WO2004058261A1

WO2004058261A1 - 抗菌性水性製剤

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Publication number: WO2004058261A1
Application number: PCT/JP2003/016451
Authority: WO
Inventors: Yoshimine Fujii; Toshiaki Tomitsuka
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2003-12-22
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2005-06-24
Also published as: JP2006151808A; TW200507845A; AU2003289478A1

Abstract

次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）キノロンカルボン酸系抗菌剤（Ｂ）糖アルコール類を含有する抗菌性水性製剤。　本発明により、抗菌性水性製剤の安定性が向上する。

Description

抗菌性水性製剤技術分野

本発明は、安定性を改善した、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する液状製剤、およびその製造方法に関する。

明

背景技術

田

キノロンカルボン酸誘導体は、抗菌活性及び安全性が高いため、医薬として有用であり、種々の誘導体が報告されている（特開平 2— 2 3 1 4 7 5号公報）。また、その中でも、シタフロキサシン [本明細書においては、国際一般名 ( I NN ： International Nonproprietary Names) に基つく名称を使用する。 ] は、特に強い抗菌活性を有するが、水溶液中では光安定性が低下するという問題点を有するところ、シタフロキサシンの水溶液中に塩化ナトリゥムを共存させることにより、その問題点を解決した液状製剤が知られている。し力し、塩化ナトリウムの共存は、全てのキノロンカルボン酸系抗菌剤について必ずしも有効な方法とはいえず、シタフロキサシン以外のキノロンカルボン酸系抗菌剤については、当該抗菌剤の光による分解を防ぐことが困難である（国際公開第 0 1 / 8 0 8 5 8号パンフレット）。また、シタフロキサシンに構造が近似した、（一）一 7— [ ( 7 S ) 一 7 _アミノー 5—ァザスピロ [ 2 . 4 ] ヘプタン一 5—ィル] 一 6—フルオロー 1— [ ( 1 R， 2 S ) 一 2 _フルオロー 1ーシクロプロピル] 一 1 , 4 ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルポン酸 1塩酸塩 1水和物（国際公開第 0 1 / 7 2 7 3 8号パンフレット）は、水溶液の安定性について光による分解や不溶性微粒子の問題があった。

そこで、本発明は、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水溶液の安定性を改善し、非経口的な使用が予定される、当該抗菌剤を含有する抗菌性水性製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。 6451 発明の開示

発明者は、キノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する抗菌性水性製剤について鋭意検討した結果、キノ口ンカルボン酸系抗菌剤に糖アルコール類を添加すれば、安定性が顕著に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち

、本発明は、次の成分（A) 及び（B ) ：

(A) キノロンカルボン酸系抗菌剤

(B ) 糖アルコール類

を含有する抗菌性水性製剤を提供するものである。

また、本発明は、キノロンカルボン酸系抗菌剤及び糖アルコール類を溶解させた水溶液を調製する工程、および上記水溶液の p Hを調整する工程を含む、抗菌性水性製剤の製造方法を提供するものである。

さらに、本発明は、糖アルコール類を添加することを特徴とするキノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水性製剤の安定化方法、および糖ァルコール類を添加することを特徴とする水性製剤における不溶十生微粒子の生成抑制方法を提供するものである。

さらにまた、本発明は、糖アルコール類を配合させることを特徴とするキノ口ンカルボン酸系抗菌剤を含有する安定ィ匕水性製剤の製造方法、および糖アルコール類を配合させることを特徴とする不溶性微粒子の生成を抑制した水性製剤の製造方法を提供するものである。発明を実施するための最良の形態

本発明の抗菌性水性製剤を構成する成分（A) としては、下記一般式（1 )

で表わされる化合物またはその塩であることが好ましい。 1

式（1 ) 中、 R ¹は、アミノ基、メチルァミノ基、水酸基、チオール基または水素原子を示し、水素原子であることが好ましい。 R ²は、下記の置換基

(式中、 R ^{1 2}及び R ^{1 3}は共同してメチレン鎖を形成し、 3〜 6員環を形成する。 ) であるか、 4位の炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した³—ヒドロキシピロリジニル基を示し、 R ²としては、 R ^{1 2}と R ^{1 3}とが共同してメチレン鎖を形成し、 3〜 6員環を形成していることが好ましく、 3員環を形成していることが特に好ましい。

Aは、 C一 X ³または窒素原子を示し、 C一 X ³が好ましい。 X ³としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec—プチル基、 t ert—プチル基、シク口プロピル基、シク口ブチル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状、分枝鎖状または環状のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ィソプロポキシ基、ブトキシ基、 sec—ブトキシ基、 tert—ブトキシ基等の炭素数 1 〜6のアルコキシ基、トリフルォロメチル基または水素原子が挙げられ、これらのうちで炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 1〜 6のアルコキシ基が好ましく、炭素数 1〜6のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基が特に好ましい。

X ¹及び X ²は、各々独立してハロゲン原子を示し、いずれもフッ素原子が好ましい。

Zとしては、水素原子、上記炭素数 1〜 6のアルキル基、上記炭素数 1〜 6のアルキル基が上記炭素数 1〜 6のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル基、メトキシェチル基、エトキシメチル基等）、上記炭素数 1〜6のアルキル基がフエニル基で置換された炭素数 1 〜 6のアルキル鎖のフエニルアルキル基（例えば、ベンジル基、フエネチル基等 ) 、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルポニルォキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基 5—置換一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ^ "ルー 4ーィルメチル基または 3—ァセトキシー 2—ォキソブチル基を示し、これらのうちで水素原子が好ましい。

式（1 )で表わされる化合物の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸の塩の他に、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸の塩、またナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属のイオンとの塩を挙げることができる。また、式（1 ) で表わされるィ匕合物は、溶媒和物またはその塩の溶媒和物の形態で使用することもで'きる。溶媒和物しては、結晶の晶出等に用いた溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるものも含む。溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、ァセトニトリル等の有機溶媒、水等を挙げることができる。本発明で使用されるキノロンカルボン酸系抗菌剤としては、下記式（2 ) ：

で表わされる（一）一7— [ ( 7 S ) —7—アミノー 5—ァザスピロ [ 2 . 4 ] ヘプタンー 5—ィル] ― 6—フルオロー 1一 [ ( 1 R, 2 S ) —2—フルオロー 1—シクロプロピル] 一 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、その塩またはそれらの溶媒和物であることが好ましく、その塩の水和物であることがより好ましい。本化合物は、強力な抗菌活性を有する合成抗菌薬として知られている（特許第 2 7 1 4 5 9 7号公報おょぴ特許第 2 9 1 7 0 1 0号公報）。

本発明のキノ口ンカルボン酸系抗菌剤を含有する水性製剤は、水溶液中に糖ァルコール類を共存させることによつて活性成分であるキノ口ンカルボン酸系抗菌剤の安定 1·生を改善するものである。糖アルコール類としては、例えば、ソノレビト 03 016451 一ノレ、マンニトーノレ、キシリトーノレ、エリスリトーノレ、マノレチトーノレ、イノシト一ル等を挙げることができ、ソルビトール、マンニトールまたはキシリトールがより好ましく、ソルビトールまたはマンニトールが特に好ましい。

水溶液中のキノ口ンカルボン酸系抗菌剤の含有量は、特に限定されることはなく、キノ口ンカルボン酸系抗菌剤の水に対する溶解度の範囲で、使用目的や使用方法に応じて設定することができる。含有量としては、例えば、 0 . ι〜ι ο ο m g /m Lの範囲を挙げることができる。

水溶液中の糖アルコール類の含有量は、 0 . 0 5〜2 0重量％の範囲であることが好ましく、 1〜2 0重量％の範囲であることがより好ましく、 1〜1 5重量 %の範囲であることがさらに好ましく、 1〜1 0重量％の範囲であることが特に好ましい。

本発明の抗菌性水性製剤は、キノロンカルボン酸系抗菌剤おょぴ糖アルコール類を溶解させた水溶液を調製する工程、およびその水溶液の p Hを p H調整剤によって調整する工程より製造することができる。例えば、以下の手順に従って行うことができる。すなわち、キノロンカルボン酸系抗菌剤および糖アルコール類を注射用水に添カ卩して、攪拌するなどして溶解後、 p H調整剤を加えて p Hの調整をした後に、注射用水を加えて液量を予め定めた量に調整し、必要に応じて p Hの最終調整をすればよ 1/、。

水溶液の p H調整剤としては、一般的には、酸、塩基、その水溶液またはこれらの組み合わせを使用することができる。塩基またはその水溶液としては、希薄水溶液を使用すればよく、 ◦. 1 m o 1 ZL程度の水溶液を使用することができる。水溶液以外に固形や粉末状の水酸ィ匕ナトリウムを使用してもよい。塩基は、水酸ィ匕ナトリウムに限定されない。酸は、塩酸に限定されず、水溶液以外に固形や粉末状のもの、例えば、クェン酸等を使用してもよい。

水溶液の p Hは、 2〜 7の範囲であることが好ましく、 3〜 7の範囲であることがより好ましく、 3 . 5〜6 . 5の範囲であることが特に好ましい。

水性製剤を製造するために使用する水は、医薬品に使用できるものであれば特に限定されない。注射用水やこれと同等の規格の水を使用することができる。本発明の水性製剤は、アンプル、バイアル、プラスチック製容器、シリンジ等 TJP2003/016451 の各種の容器に充填することができるが、水性製剤中にガラス成分が遊離するおおれがあるため、プラスチック製容器のような非ガラス容器を用いることが好ましい。プラスチック製容器の材質としては、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリ塩化ビュル樹脂、ポリ塩化ビニリデン樹脂、フッ素榭脂、ポリアクリロニトリル樹脂、ポリアクリルアミド榭脂、ポリアクリル酸樹脂、ポリメタクリル酸メチル樹脂、ポリ酢酸ビュル樹脂、環状ォレフィンコポリマー樹脂等を挙げることができる。これらの樹脂のうちでは、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂または環状ォレフィンコポリマー樹脂が好ましい。上記のようにして製造した本発明の水性製剤は、ろ過、 '加熱等の通常の方法によって滅菌することができる。また、本発明の水性製剤には、さらに溶解補助剤や緩衝液としての成分、糖アルコール類以外の安定剤等を添加してもよい。本発明の水性製剤は、その高レ、安定性から注射剤に適しているが、注射や点滴などの全身投与用としてだけでなく、外用液剤、噴霧などの局所投与用としても使用することができる。実施例

次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら制限されるものではない。

キノロンカルボン酸誘導体としては、（一）一 7— [ (7 S) 一 7—アミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5—ィノレ] ー6—フノレオロー 1一 [ (1R ， 2 S) — 2—フルオロー 1—シクロプロピル] — 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1塩酸塩 1水和物（以下、「化合物 a」とする。）を用い、塩酸、水酸ィ匕ナトリウム、塩ィ匕ナトリウム、ソルビトール、マンニトール及びグルコースは試薬特級を用いた。

実施例 1

(1) 化合物 a水溶液の調製

下記表 1に示す処方にて、注射用水に化合物 a、等張化剤としてソルビトール (またはマンニトール）を溶解し、全量 2 OmLとした。ここに、 0. lmo,l ZL水酸ィヒナトリウム水溶液を添カ卩して _PH 5. 0に調整した、下記の化合物 a の水溶液 A、 B、 C及ぴ Dを調製した。また、水溶液 Cおよび Dには比較として、それぞれ、塩ィ匕ナトリウムまたはグルコースを等張化剤として添加した。調製した各水溶液は、 20 nx L無色ガラス了ンプルに充填し、高圧蒸気滅菌を行つた

表 1

(2) 安定性評価（含有量）

高圧蒸気滅菌後の化合物 a水溶液 A〜Cを熱処理（2週間、 60°Cにて加熱) または光照射処理（D65ランプを 120万 LxZ時間にて使用）を行い、化合物 aの含有量を高速液体ク口マトグラフィ一法により測定した。尚、安定性を評価するための I n i t i a lの検体としては、高圧蒸気滅菌直後の水溶液を使用した。操作条件；カラム：シンメトリー C 18、検出波長： 295 nm、移動相： 0. 05Mリン酸塩緩衝液（pH2. 4) ：メタノール：ァセトニトリル =2 8 : 7 : 2。結果を表 2に示す。表 2

含量

水溶液保存条件

(対表示量％)

initial 99.5

A

60°C, 2W 99.9

(ソルビトール）

120万 Lx · hr 96.5

initial 99.7

B

。

(マンニトール） 60C， 2W 99.9

120万 Lx · hr 96.1

initial 98.7

C

60。C， 2W 99.4

(塩化ナトリウム）

120万 Lx · hr 93.6 その結果、熱処理においては、等張化剤としてソルビトール、マンニトールおよび塩化ナトリゥムのいずれを使用した場合にも、水溶液中の化合物 aの含有量の低下が認められなかった。一方、光照射処理においては、塩ィ匕ナトリウムを使用した場合、ソルビトールおよびマンニトールを使用した場合に比べ、化合物 a の含有量の低下が認められた。

( 3 ) 安定性評価（不溶性微粒子）

高圧蒸気滅菌処理後の前記化合物 a水溶液 A〜Dについて、 6 0°Cにて 2週間熱処理した後、各水溶液中の不溶性微粒子を評価した。結果を表 3に示す。評価は、日本薬局方に定められた注射剤の不溶性微粒子試験法第 2法（顕微鏡による方法）によるものである。不溶性微粒子の限度は、注射剤の場合は、 l m L中の個数に換算するとき、 1 0 m以上のものが 2 0個以下で、かつ 2 5 m以上のものが 2個以下であると日本薬局方に定められている。

その結果、塩ィ匕ナトリウム処方では、不溶性微粒子数の著しい増加が認められ、グルコース処方では、高圧蒸気滅菌直後において肉眼で不溶性微粒子が多く認められ、フィルタ一濾過後にフィルター上面を茶褐色物質が覆つたため計測することができなかった。表 3

実施例 2

下記表 4に示す処方にて、ィ匕合物 a水溶液 E〜Gを調製し、 2 0 m L無色ガラスアンプルに充填した。高圧蒸気滅菌を行い、 6 0 °Cおいて 2週間熱処理後、不溶性微粒子を評価した。結果を表 5に示す。表 4

表 5

ρ Η 6の水性製剤については、高圧蒸気滅菌直後において既に不溶性微粒子が認められ、熱処理後には著しい不溶性微粒子の増加が認められた。

実施例 3

下記表 6に示す処方にて、ィ匕合物 a水溶液（p H 4 ) を調製し、無色ガラスァンプルおよびプラスチックボトルにそれぞれ 1 0 O m Lずつ充填した。高圧蒸気滅菌を行い、 6 0 °Cおいて 2週間熱処理後、含有量おょぴ不溶性微粒子を評価した。結果を表 7に示す。

¾ 6

使用目的成分分量

主薬化合物 a (遊離体） 225mg(200rag)

等張化剤ソルビトール 5000rag

塩酸，水酸化ナト

pH調整剤適量 (pH4)

リゥム

溶剤注射用水全量 lOOmL JP2003/016451 表 7

ガラスパイアルに 1 0 0 m L充填した化合物 a製剤では、加熱処理後に不溶性微粒子の増加が認められたが、プラスチックボトルに充填した場合には、不溶性微粒子の増加が認められなかつた。産業上の利用可能性

本発明のキノ口ンカルボン酸系抗菌剤および糖アルコール類を含有する抗菌性水性製剤は安定性が高く、非経口的な用途に特に有用である。

Claims

請求の範囲

1. 次の成分（A) 及び（B) ：

(A) キノロンカルボン酸系抗菌剤

(B) 糖アルコール類

を含有する抗菌性水性製剤。

2. 成分（A) が下記一般式（1)

[式中、 R¹は、アミノ基、メチルァミノ基、水酸基、チオール基または水素原子を示し； R ²は、下記の置換基

(式中、 R¹²及び R¹³は、共同してメチレン鎖を形成し、 3〜6員環を形成する。）であるか、 4位の炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した 3—ヒドロキシピロリジニル基を示し； Aは、 C— X³または窒素原子を示し； X¹及ぴ X²は、各々独立してハロゲン原子を示し； X³は、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 1〜 6のアルコキシ基、トリフルォロメチル基または水素原子を示し； Zは、水素原子、炭素数 1〜 6のアルキル基、炭素数 1〜 6のアルコキシアルキル基、炭素数 1〜6のアルキル鎖のフエ-ルアルキル基、フエニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボ-ルォキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5—インダニル基、フタリジニル基、 5—置換一 2—ォキソー 1, 3—ジォキソールー 4—ィルメチル基、または 3—ァセトキシ- 2-ォキソプチル基を示す。 ] で表わされる化合物またはその塩である請求項 1記載の抗菌性水性製剤。

3. 成分（A) 力（一）一7— [ (7 S) 一 7—アミノー 5 _ァザスピロ [ 2. 4] ヘプタン一 5—ィル] 一 6—フルオロー 1一 [ (1 R, 2 S) —2—フルォ口一 1ーシクロプロピル] —1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸またはその塩である請求項 1または 2記載の抗菌性水性製剤。

4. 水溶液の p Hが 2〜 7の範囲である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の抗菌性水性製剤。

5. 成分（B) ヽソルビトールまたはマンニトールである請求項 1〜4のいずれか 1項記載の抗菌性水性製剤。

6. 成分（B) の含有量が、 0. 05〜20重量％の範囲である請求項：！〜 5 のいずれか 1項記載の抗菌性水性製剤。

7. プラスチック製容器に充填されたものである請求項 1〜 6の!/、ずれか 1項記載の抗菌性水性製剤。

8. プラスチック製容器が、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂または環状ォレフィンコポリマー樹脂よりなるものである請求項 7記載の抗菌性水性製剤

9. キノ口ンカルボン酸系抗菌剤及ぴ糖アルコール類を溶解させた水溶液を調製する工程、および該水溶液の pHを調整する工程を含む、抗菌性水性製剤の製造方法。

10. 糖アルコール類を添加することを特徴とするキノロンカルボン酸系抗菌剤を含有する水性製剤の安定化方法。

1 1. 糖アルコール類を添加することを特徴とする水性製剤における不溶性微粒子の生成抑制方法。

12. 水性製剤がキノロンカルボン酸系抗菌剤を含有するものである請求項 1 1記載の水性製剤における不溶性微粒子の生成抑制方法。

13. 糖アルコール類が、ソルビトールまたはマンニトールである請求項 10 又は 1 1記載の方法。

14. キノロンカルボン酸が、（一）一7— [ (7 S) 一 7—アミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5—ィル] 一 6—フルオロー 1一 [ (1R, 2 S ) 一 2—フルォロ一 1ーシクロプロピル] —1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸またはその塩である請求項 10または 12 記載の方法。

15. 糖アルコール類を配合することを特徴とするキノ口ンカルボン酸系抗菌剤を含有する安定化水性製剤の製造方法。

16. 糖アルコール類を配合することを特徴とする不溶性微粒子の生成を抑制した水性製剤の製造方法。

17. 水性製剤がキノ口ンカルボン酸系抗菌剤を含有するものである請求項 1 6記載の製造方法。

18. 糖アルコール類が、ソルビトールまたはマンニトールである請求項 15 または 16記載の製造方法。

19. キノロンカルボン酸が、（一）一7— [ (7 S) 一 7—アミノー 5—ァザスピロ [2. 4] ヘプタン一 5—ィル] 一 6 _フルオロー 1一 [ (1 R, 2 S ) 一 2—フノレオロー 1ーシクロプロピノレ] 一 1， 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸またはその塩である請求項 15または 17 記載の製造方法。