ES2877116T3 - Suspensión oral de temozolomida - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de suspensión acuosa que comprende: a. temozolomida o una sal de la misma; b. al menos un agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión; c. agua; d. opcionalmente al menos un ácido en una cantidad de tal manera que el pH de la composición esté por debajo de 5, en donde la concentración de temozolomida es superior a 10 mg/ml; y el agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: sílice, sílice coloidal, sílice coloidal hidrofóbica, sílice pirógena, sílice mesoporosa, silicato de magnesio y aluminio, bentonita, saponita y caolín.

Description

DESCRIPCIÓN

Suspensión oral de temozolomida

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende temozolomida. Dicha composición farmacéutica es una suspensión líquida para administración oral como se define en las reivindicaciones.

Técnica anterior

La temozolomida es un fármaco contra el cáncer comercializado con el nombre comercial Temodal® o Temodar® así como bajo nombres genéricos. Se usa para el tratamiento de cánceres del sistema nervioso tales como el glioblastoma multiforme y el astrocitoma anaplásico. También se usa a menudo para el tratamiento de neuroblastoma y sarcoma de Ewing en la práctica clínica diaria.

Actualmente se encuentran disponibles en el mercado dos formas de dosificación de temozolomida, a saber, cápsulas con una concentración de dosis que varía de 5 mg a 250 mg y un polvo para solución inyectable a 2,5 mg/ml para inyección intravenosa. La solución inyectable se prepara extemporáneamente justo antes de la inyección reconstituyendo la solución con un disolvente apropiado, es decir, agua para inyección.

Las formas de dosificación oral sólidas actualmente disponibles, es decir, cápsulas, son adecuadas para el tratamiento de pacientes adolescentes y adultos capaces de tragar. Sin embargo, no son apropiadas para el tratamiento de pacientes pediátricos o para pacientes incapaces de tragar que padecen cánceres y son tratados con temozolomida. De hecho, los niños menores de 6 años no pueden tragar las cápsulas, debido al peligro de asfixia. Esto es aún más cierto para bebés y niños pequeños. El riesgo asociado al uso de comprimidos o cápsulas en pacientes jóvenes se destaca claramente en la European Medicine Agency Guideline on Pharmaceutical Development of Medicines for Paediatric Use (EMA/CHMP/QWP/180157/2011). Por lo tanto, estos pacientes se tratan habitualmente con temozolomida rociando el contenido de las cápsulas sobre alimentos blandos como salsa de manzana o yogur. Sin embargo, este modo de administración no es aceptable considerando las siguientes razones:

- La temozolomida es un fármaco sensible al agua y se degrada rápidamente en condiciones de humedad a pH neutro o alcalino. Por lo tanto, rociar el contenido de las cápsulas sobre alimentos blandos puede desencadenar una degradación significativa de la temozolomida dando como resultado una dosificación insuficiente.

- La temozolomida tiene un fuerte sabor amargo y metálico que hace que su administración oral sea un desafío, si no se enmascara adecuadamente el sabor. Cuando el contenido de la cápsula se mezcla con alimentos blandos, la característica de enmascaramiento del sabor proporcionada por la cubierta de la cápsula ya no existe y el efecto de enmascaramiento del sabor del alimento blando puede no ser suficiente. Por lo tanto, la administración de temozolomida con alimentos blandos puede dar como resultado una administración incompleta debido a escupir y la regurgitación provocada por el mal sabor de la temozolomida enmascarado de manera inapropiada.

- La temozolomida es un fármaco altamente citotóxico y la apertura de las cápsulas expondría a los padres, los cuidadores y el ambiente a partículas de fármaco altamente tóxicas. Para evitar estos problemas de contaminación, se anima a los padres y cuidadores a seguir un procedimiento engorroso, por ejemplo, preparación con una bolsa de plástico transparente, usando guantes, gafas y traje desechable.

Los problemas anteriormente mencionados también conciernen a los pacientes adultos que no pueden tragar las cápsulas correctamente tales como los pacientes mayores y los que padecen deterioro de la deglución debido a sus cánceres del sistema nervioso.

Debido al aumento del uso de temozolomida en el tratamiento del cáncer en niños, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas formulaciones de temozolomida, especialmente de una formulación apropiada para la edad. Esta formulación permitirá un control preciso de la dosis al tiempo que asegura un manejo fácil y seguro por parte de los padres o cuidadores. Esta necesidad de una formulación de temozolomida apropiada para la edad, que permite una flexibilidad de dosis para la población de 3 meses a 6 años de edad y pacientes mayores que no pueden tragar, ha sido destacada por el European Medicine Agency Draft Inventory of paediatric therapeutic needs (e Ma /381728/2014). Actualmente no existe una formulación bebible de temozolomida disponible en el mercado.

No obstante, las suspensiones orales de temozolomida se han desarrollado como preparaciones hospitalarias sin licencia por algunos equipos de investigación.

Trissel et al. (International Journal of Compounding Pharmacy, Vol 10, N.° 5, 2006, pp 396-99) han desarrollado una suspensión oral de 10 mg/ml de temozolomida partiendo de cápsulas de Temodar®. La composición detallada se proporciona en la Tabla 1 a continuación. Para asegurar la homogeneidad de la suspensión, así como una buena aceptabilidad y palatabilidad, se han usado ORA-Plus® y ORA-Sweet® (Perrigo) como vehículos de suspensión y aromatización listos para su uso, respectivamente. Siendo la temozolomida más estable a pH bajo, se incorporó ácido cítrico a la formulación. La estabilidad química (ensayo de temozolomida > 90 % del contenido inicial) se demostró durante 14 días a temperatura ambiente (23 °C) y 60 días a 4 °C. A pesar de la concentración moderada de temozolomida, se observó recristalización durante la reconstitución de la suspensión acuosa, parcialmente resuelto mediante la adición de povidona K30.

De manera similar, Ambados et al. (Journal of Pharmacy Practice and Research, Vol. 42, N.° 2, 2012, pp 111-114) han desarrollado una suspensión oral de 10 mg/ml de temozolomida a pH 4 partiendo igualmente de cápsulas de Temodal®. También usaron vehículos ORA-Plus® y ORA-Sweet® así como ácido cítrico y povidona K30. La composición detallada se proporciona en la Tabla 1 a continuación. La estabilidad química de la suspensión se demostró durante 8 días a temperatura ambiente (22 - 23 °C) y 22 días en condiciones de refrigeración (3 - 4 °C) respectivamente.

Ambados et al. Trissel et al.

Cantidad (mg o Cantidad/ml de Cantidad (mg o ml)/100 ml Cantidad/ml de ml)/100 ml de suspensión de suspensión suspensión suspensión

Cápsulas de 10 (eq. 1000 mg TMZ) cq. 10 mg/ml 10 (cq. 1000 mg TMZ) eq. 10 mg/ml Temodal® 100 mg

Povidona K30 500 5 mg/ml 500 5 mg/ml Ácido cítrico 27,3 0,273 mg/ml

(monohidrato)

Ácido cítrico 25 0,25 mg/ml (anhidro)

Agua purificada 1,5 ml 0,015 ml 1,5 ml 0,015 ml

Ora-Plus® 45 ml 0,45 50 ml 0,50

Ora-Sweet® cs 100 ml cs 1 ml cs 100 ml cs 1 ml

Tabla 1 Composición de las suspensiones orales compuestas en hospitales de temozolomida

Las suspensiones preparadas por Trissel et al. y Ambados et al. son entonces esencialmente similares en composición y pueden usarse como una alternativa adecuada para los pacientes pediátricos. Sin embargo, es prácticamente imposible aumentar la carga de fármaco por encima de 10 mg/ml ya que estas preparaciones se preparan a partir de cápsulas de Temodar® que contienen una cantidad significativa de excipientes que influyen en la viscosidad de la suspensión oral. Por tanto, el aumento de la concentración de temozolomida en la suspensión daría como resultado un aumento de la viscosidad de la suspensión, lo que eventualmente dificultaría la administración oral usando jeringuillas orales. Además, se prefiere mantener el volumen de administración lo más bajo posible en niños, normalmente menos de 5 ml para evitar riesgos de regurgitación. Como la dosis de temozolomida puede llegar hasta aprox. 150 mg por administración en niños, esto daría como resultado la administración de 10 a 15 ml de la suspensión oral de 10 mg/ml, que no es un volumen de administración ideal. El volumen máximo de dosis única recomendado es de 5 ml para niños menores de 4 años y de 10 ml para niños de entre 4 y 12 años de acuerdo con el EMA draft guidance (EMA/CHMP/QWP/180157/2011).

Adicionalmente, parece que hay un cambio en la forma sólida de la sustancia farmacológica, que recristaliza durante la reconstitución de la suspensión oral. Dicha recristalización puede afectar a la calidad del medicamento, especialmente en lo que respecta a la precisión de la dosis dispensada, la cinética de solubilización o la obstrucción de la jeringa para administración oral, si los cristales formados son demasiado grandes. Esto sugiere que el rendimiento de las suspensiones compuestas hospitalarias, con respecto a la uniformidad de la dosis, la cinética de disolución, puede variar significativamente de un lote a otro. Esto podría dar como resultado la administración de una dosis inapropiada a los pacientes.

El documento WO2018/167627 desvela una suspensión oral de temozolomida (30 mg/ml) que comprende etanol.

Actualmente no hay ningún producto disponible en el mercado que aborde los problemas anteriormente mencionados. Especialmente, no existe una formulación bebible de temozolomida disponible en el mercado para la población pediátrica y pacientes con dificultades para tragar.

Descripción de la invención

Prosiguiendo sus esfuerzos en el desarrollo de una formulación pediátrica útil en oncología, los Solicitantes han desarrollado una composición farmacéutica particular de temozolomida. La composición de la invención es una suspensión oral estable en medio acuoso. Puede estar disponible como una suspensión oral lista para su uso o puede prepararse fácilmente de forma extemporánea a partir de una mezcla de polvos mediante la adición de agua u otro vehículo líquido apropiado. Por otra parte, además de ventajas adicionales que se detallarán a continuación, es posible por primera vez obtener una composición con una carga de fármaco superior a 10 mg/ml, ventajosamente superior a 20 mg/ml o incluso igual a o superior a 40 mg/ml.

La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

- temozolomida o una sal de la misma;

- al menos un agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión; agua como un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable; y

- opcionalmente al menos un ácido en una cantidad de tal manera que el pH de la composición esté por debajo de 5.

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier "realización" o "divulgación" que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones se mencionan solo para fines ilustrativos.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de suspensión acuosa que comprende:

a. temozolomida o una sal de la misma;

b. al menos un agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión;

c. agua;

d. opcionalmente al menos un ácido en una cantidad de tal manera que el pH de la composición esté por debajo de 5, en donde

la concentración de temozolomida es superior a 10 mg/ml; y

el agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: sílice, sílice coloidal, sílice coloidal hidrofóbica, sílice pirógena, sílice mesoporosa, silicato de magnesio y aluminio, bentonita, saponita y caolín.

Otros aspectos de la invención se refieren a composiciones de acuerdo con el primer aspecto para su uso como un medicamento, en donde la composición se administra por vía oral o por vía gástrica, y a composiciones de acuerdo con el primer aspecto para su uso en el tratamiento del cáncer.

De acuerdo con una realización de la presente divulgación, la composición farmacéutica es una suspensión líquida. En caso de que el vehículo líquido farmacéuticamente aceptable sea agua, la composición es una suspensión acuosa. De acuerdo con otra realización de la presente divulgación, la composición farmacéutica es una suspensión lista para su uso.

De acuerdo con una definición habitual, una suspensión es un líquido en el que las partículas sólidas (es decir, las partículas de temozolomida) están dispersas en una fase líquida pero no completamente disueltas.

En el marco de la presente divulgación, "un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo líquido que permite la preparación de una suspensión y con el que se administra el agente terapéutico (es decir, temozolomida). En una realización específica, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado por un organismo de control del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de EE.UU. o la Farmacopea Europea o en otra farmacopea reconocida de forma general para su uso en animales y seres humanos. Algunos vehículos farmacéuticos adecuados incluyen: agua, etanol, polietilenglicol (PEG), glicerol, propilenglicol y mezclas de los mismos.

De acuerdo con otra realización específica de la presente divulgación, pero no reivindicada, la composición farmacéutica puede estar en forma sólida, ventajosamente una combinación o mezcla en polvo. La composición es ventajosamente un polvo para la reconstitución de la suspensión que forma extemporáneamente la suspensión tras la adición del vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. En una realización de la divulgación, el vehículo de reconstitución es agua.

Por tanto y de acuerdo con otro aspecto, la presente divulgación también se refiere a una mezcla de polvos que comprende temozolomida o una sal de la misma y al menos un agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión.

De acuerdo con una realización específica de la presente divulgación, la mezcla de polvos contiene además al menos un ácido en una cantidad adecuada de modo que después de suspender la combinación en polvo en el vehículo líquido, ventajosamente agua, la suspensión así obtenida tiene un pH por debajo de 5.

Como se informa a continuación, se ha observado que la combinación de polvos para la reconstitución de la suspensión forma inmediatamente una suspensión homogénea tras la adición del vehículo.

Por otra parte, la composición de la invención permite una dosificación precisa y una fácil adaptación de la dosis variando el volumen de administración en una dosis unitaria, mientras que habitualmente se requieren múltiples cápsulas para ajustar la dosis a la superficie corporal del paciente.

Como ya se desveló, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene, como un principio activo, temozolomida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La temozolomida (o TMZ) es un principio farmacéutico activo usado en oncología y que actúa como un agente alquilante del ADN. La temozolomida se conoce como 3-metil-4-oxoimidazo [5,1-d][1,2,3,5]tetrazina-8-carboxamida y presenta la siguiente estructura química.

La temozolomida también puede usarse como sales farmacéuticamente aceptables.

La temozolomida puede obtenerse de diversas fuentes:

- de cápsulas disponibles en el mercado, conteniendo cada una de 5 mg a 250 mg de temozolomida, por ejemplo, comercializado bajo la marca Temodal®;

- como materia prima suministrada por los fabricantes de principios activos farmacéuticos.

En una realización de la divulgación, la concentración de temozolomida en la suspensión varía ampliamente, por ejemplo, varía de 5 a 100 mg/ml. Además y de acuerdo con la invención, la formulación específica reivindicada permite alcanzar concentraciones elevadas en temozolomida nunca alcanzadas en la técnica anterior al conocimiento de los Solicitantes. De acuerdo con la invención, la concentración de temozolomida en la suspensión es superior a 10 mg/ml (1 % p/v), más ventajosamente igual o superior a 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml o incluso 40 mg/ml. De acuerdo con realizaciones específicas de la invención, la concentración varía de 20 a 60 mg/ml, de 20 a 50 mg/ml o de 30 a 50 mg/ml. Se prefieren particularmente las concentraciones entre 20 mg/ml (2 % p/v) y 40 mg/ml (4 % p/v), ya que permiten administrar el medicamento en un volumen razonable de líquido a bebés y niños y limitar la regurgitación. De acuerdo con la presente divulgación, la temozolomida puede representar entre el 0,5 y el 10 % (p/v) de la composición, ventajosamente entre el 1 y el 5 % (p/v).

De manera característica, la composición de temozolomida de acuerdo con la invención contiene además al menos un agente que controla el estado sólido de temozolomida en suspensión.

De hecho y durante el desarrollo de las composiciones de la invención, los solicitantes observaron una recristalización errática de temozolomida después de la reconstitución de algunas suspensiones con agua. El proceso de recristalización formó cristales macroscópicos mayores de 500 m mientras que la sustancia de fármaco temozolomida que entraba en la composición tenía un tamaño de partícula en el intervalo micrométrico inferior (d90 < 100 pm). La recristalización provocó una falta de homogeneidad de la dosis dentro de las suspensiones, con cristales grandes que se asientan en el fondo de la botella o recipiente. Adicionalmente, los cristales grandes tienden a obstruir la jeringuilla para la administración oral. Este fenómeno de recristalización también se observó en composiciones que contenían povidona, el excipiente usado en las formulaciones hospitalarias desarrolladas por Trissel et al. y Ambados et al. De acuerdo con una realización de la presente divulgación, el agente que controla la recristalización de la temozolomida y, por lo tanto, su estado sólido en suspensión, es un agente inorgánico, ventajosamente insoluble en agua. De acuerdo con una realización específica, dicho agente contiene silicio (Si), es decir, es un derivado de silicio posiblemente en forma de sílice o silicato, ventajosamente sílice (óxido de silicio). De acuerdo con la invención, dicho agente se selecciona del grupo que consiste en: sílice, sílice coloidal, sílice coloidal hidrofóbica, sílice pirógena, sílice mesoporosa, bentonita, saponita, caolín, silicato de magnesio y aluminio, más preferentemente sílice mesoporosa y sus mezclas.

De acuerdo con una realización específica, un agente tal, especialmente sílice, representa entre el 0,05 y el 10 % (p/v) de la composición de acuerdo con la invención, ventajosamente entre el 0,1 y el 1 %, por ejemplo, el 0,1 o el 0,2 %. Como se muestra en los ejemplos a continuación, la presencia de dicho agente en la composición de la invención permite obtener una suspensión con al menos una de las siguientes características, preferentemente todas las siguientes características:

- Una suspensión que contiene temozolomida en forma de temozolomida monohidrato: se produce una rápida conversión in situ de la forma anhidra de temozolomida en temozolomida monohidrato tras la reconstitución de la suspensión con agua o el vehículo acuoso o durante la preparación de la suspensión acuosa.

- Una suspensión que contiene temozolomida monohidrato que presenta una distribución del tamaño de partícula de las partículas de temozolomida que es compatible con el uso como suspensión oral, es decir, que no se sedimenta demasiado rápido en la suspensión, o que no obstruye la jeringuilla para administración oral y mantiene la homogeneidad de la suspensión.

Junto con la investigación de la formación de cristales de temozolomida dentro de la suspensión (véase el ejemplo 3­ 1 a continuación), los Solicitantes notaron que las propiedades en estado sólido de la temozolomida cambiaban en suspensión acuosa. Las propiedades en estado sólido del fármaco de temozolomida que entra en la composición del polvo para la reconstitución corresponden al polimorfo Forma III como se desvela en el documento US 2005/0187206 (Forma III también denominada Forma 1 en Cambridge Structural Database (CCDC): ref 665060, forma anhidra), mientras que se encontró que la forma en estado sólido de temozolomida en suspensión coincidía con la temozolomida monohidrato (CCDC ref 665056).

Cabe señalar que la temozolomida monohidrato no es una nueva forma en estado sólido de temozolomida en sí misma y su preparación ya se ha desvelado, por ejemplo, en el documento WO 2008/111092, usando un proceso sintético que consistió en recristalizar temozolomida a partir de una mezcla de agua y disolventes miscibles en agua. Sin embargo, de acuerdo con el conocimiento de los Solicitantes, es la primera vez que se informa sobre la formación in situ espontánea de temozolomida monohidrato.

- Una rápida transición de temozolomida anhidra (forma III) a temozolomida monohidrato: ventajosamente en menos de 24 h, preferentemente en menos de 12 h, más preferentemente en menos de 6 horas, más preferentemente en menos de 1 hora, incluso más preferentemente en menos de 10 minutos después de la reconstitución de la suspensión (es decir, la adición del vehículo líquido, ventajosamente agua).

Como se ha mencionado anteriormente, se produjo un cambio físico de estado sólido en toda la suspensión acuosa preparada a partir de la Forma III de temozolomida (es decir, temozolomida anhidra) y se produjo una nueva forma de estado sólido única: temozolomida monohidrato. Sin embargo, se demostró que la conversión de la forma III de temozolomida en temozolomida monohidrato después de la reconstitución de la suspensión varía significativamente dependiendo de la composición de las suspensiones (véase el ejemplo 3-2). Sorprendentemente, los solicitantes descubrieron que la conversión de la Forma III de temozolomida en temozolomida monohidrato es casi instantánea en las composiciones de la invención que contienen derivados de sílice, mientras que en otras composiciones puede llevar varias horas. Habitualmente se requiere una recristalización rápida para formar cristales pequeños, mientras que una cristalización más larga tiende a formar cristales más grandes.

- Un tamaño controlado y homogéneo de las partículas de temozolomida monohidrato, con un valor d90 ventajosamente igual o inferior a 500 pm, más ventajosamente igual o inferior a 250 pm, preferentemente igual o menor que 100 pm. Como sabrá el experto en la materia, significa que el 90 % de la masa de una muestra tiene un diámetro de partícula inferior a este valor.

Como se muestra a continuación (véase el ejemplo 4), las composiciones de la invención exhiben una buena homogeneidad física y estabilidad, con un tamaño de partícula de temozolomida monohidrato por debajo de 100 pm (valor d90), permaneciendo homogéneo y sin precipitación o sedimentación irreversible durante 60 días en condiciones de refrigeración y varios días a temperatura ambiente.

Cabe señalar que el control del tamaño de partícula en la suspensión oral de temozolomida es un atributo de calidad crítico para permitir una suspensión homogénea y una precisión de la dosis dispensada.

Inesperadamente, los Solicitantes identificaron que la adición de agentes específicos como se describe anteriormente permite controlar la cinética de la conversión de temozolomida en temozolomida monohidrato y el tamaño de los cristales así obtenidos en suspensión.

De acuerdo con una realización preferida y en el marco de la presente divulgación, un agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión se define como un agente, ventajosamente un ingrediente inorgánico insoluble en agua, más ventajosamente un compuesto basado en silicio, en óxido de silicio, en sílice o en silicato, que tiene las siguientes propiedades cuando se añade en una suspensión que contiene temozolomida o en una combinación en polvo dedicada a la reconstitución de dicha suspensión:

(i) controla la cinética de recristalización de temozolomida, es decir, permite la conversión de la forma anhidra de temozolomida en temozolomida monohidrato en menos de 24 h, preferentemente en menos de 12 h, más preferentemente en menos de 6 horas, más preferentemente en menos de 1 hora, incluso más preferentemente en menos de 10 minutos después de la reconstitución de la suspensión (es decir, la adición del vehículo líquido, ventajosamente agua); y/o

(ii) controla el tamaño de los cristales de las partículas de monohidrato de temozolomida en suspensión, es decir, permite la obtención de partículas con un valor d90 igual o inferior a 500 pm o incluso 100 pm, ventajosamente incluso después de 60 días en condiciones de refrigeración (2-8 °C) y varios días a temperatura ambiente (20-25 °C).

Esta es la primera vez, de acuerdo con el conocimiento de los Solicitantes, que se informa que los derivados de silicio como la sílice afectan la recristalización de una sustancia orgánica en suspensión. De hecho, la sílice se ha informado en composiciones farmacéuticas como un excipiente que actúa como deslizante o lubricante, pero nunca para controlar el estado sólido de una sustancia orgánica en suspensión o un proceso de recristalización.

De acuerdo con una realización adicional, una composición de acuerdo con la invención, es decir, una suspensión acuosa, presenta un pH ácido inferior a 5, más ventajosamente inferior o igual a 4,5, más ventajosamente inferior o igual a 4. Un intervalo de pH preferido es de 3,8 a 2,8 o incluso de 3,6 a 3.

En una realización y especialmente cuando se usa agua como vehículo líquido, dicho intervalo de pH puede obtenerse mediante la adición de una cantidad adecuada de un ácido en la suspensión o en la mezcla de polvos. Por lo tanto, y en una realización de la invención, la composición contiene uno o más ácidos farmacéuticamente aceptables. Se seleccionan preferencialmente entre los ácidos orgánicos e inorgánicos. Ventajosamente, los ácidos orgánicos se seleccionan entre: ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido pentético, ácido succínico y ácido maleico. Ventajosamente, el ácido inorgánico se selecciona entre: ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Las sales y mezclas de las mismas también se contemplan en el marco de la invención.

De acuerdo con una realización específica, una composición de acuerdo con la invención contiene ácido cítrico y/o ácido tartárico.

En un aspecto, el ácido o ácidos representan entre el 0 y el 10 % (p/v) de la composición de acuerdo con la invención de tal manera que el pH de la suspensión es inferior a 5,0.

En otra realización de la invención, la composición comprende al menos un ingrediente o excipiente adicional. De particular interés para preparar una suspensión son los denominados agentes de suspensión. El agente de suspensión, el agente espesante y el agente que aumenta la viscosidad pueden usarse indistintamente con respecto a esta invención. Se encuentran disponibles muchos agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables, generalmente en forma de polvo.

A continuación se proporciona una lista no limitante de otros excipientes para usar solos o en combinación en una composición de acuerdo con la invención:

- Celulosa o un derivado de la misma: celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa y una sal de la misma (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica o carboximetilcelulosa cálcica) o una mezcla de los mismos, como por ejemplo, celulosa microcristalina coprocesada y carboximetilcelulosa sódica;

- Almidón o un derivado del mismo o una mezcla de los mismos: almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón de tapioca, glicolato de almidón sódico (SSG), almidón pregelatinizado, hidroxipropilalmidón, almidón de maíz coprocesado y lactosa monohidrato;

- gomas naturales basadas en polisacáridos tales como la goma xantana, tragacanto o goma guar;

- Polivinilpirrolidona (PVP o povidona), ventajosamente povidona K30;

- Poloxámeros;

- Carbómeros

- Ciclodextrinas, por ejemplo, a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, hidroxi propil-p-ciclodextrina, sulfonilbutiléter-p-ciclodextrina;

- Gelatina;

- Carrageninas;

- Ácido algínico o una sal del mismo: alginato sódico, alginato cálcico, alginato de amonio, alginato potásico; - Quitosano;

- Copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno;

- Polímeros basados en ácido acrílico;

- Policarbófilo;

- Polidextrosa;

- Polietilenglicol;

- Ácido hialurónico o una sal del mismo, tales como hialuronato sódico o hialuronato cálcico.

De acuerdo con una realización, dicho ingrediente o ingredientes adicionales representan entre el 0,1 y el 20 % (p/v) de la composición de acuerdo con la invención.

En otro aspecto de la invención, la composición puede contener edulcorantes y/o agentes aromatizantes para proporcionar a la composición propiedades enmascaradoras del sabor y facilitar la administración a los niños. Ventajosamente, los agentes aromatizantes se seleccionan de la siguiente lista de aromatizantes, pero no se limitan a ellos: cereza, naranja, cítricos, lima, menta, fresa, frambuesa, cola, plátano, vainilla, menta, caramelo. Ventajosamente, el agente aromatizante es cola, lima o menta. Más ventajosamente, el agente aromatizante es cola. Ventajosamente, el edulcorante se selecciona de la siguiente lista de edulcorantes farmacéuticamente aceptables, pero no se limita a: sacarosa, sucralosa, sacarina, sacarina sódica, acesulfamo K, xilitol.

De acuerdo con una realización, dichos edulcorantes y/o aromatizantes representan entre el 0,05 y el 5 % (p/v) de la composición de acuerdo con la invención.

En una realización, la composición puede contener ingredientes farmacéuticamente aceptables adicionales que proporcionen a la composición mejores características de estabilidad. La composición puede contener especialmente conservantes. Ventajosamente, la composición no contiene parabenos (parahidroxibenzoato de alquilo) como conservantes.

A continuación se proporciona una lista no limitante de composiciones de suspensiones de acuerdo con la presente divulgación, donde las composiciones con una concentración de temozolomida superior a 10 mg/ml están de acuerdo con la invención reivindicada:

A/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Goma xantana del 0,1 al 2 %

Povidona del 0,1 al 5 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

B/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Goma xantana del 0,1 al 2 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

C/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Goma xantana del 0,1 al 2 %

Sílice coloidal del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0,1 al 2 %

Ácido cítrico del 0 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

D/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Almidón glicolato sódico del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 %

(continuación)

Ingredientes Cantidad en % p/v Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0,1 al 2 % Ácido cítrico del 0 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina , acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

E/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Goma xantana del 0,1 al 2 % Almidón glicolato sódico del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 % Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0,1 al 2 % Ácido cítrico del 0 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

F/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Goma xantana del 0,1 al 2 % Carboximetilcelulosa sódica del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 % Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0,1 al 2 % Ácido cítrico del 0 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

G/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Carboximetilcelulosa sódica del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 % Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido cítrico del 0 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

H/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Carboximetilcelulosa sódica del 0,1 al 10 % Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0,1 al 2 % Ácido cítrico del 0 al 2 % (continuación)

Ingredientes Cantidad en % p/v Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

I/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Carboximetilcelulosa sódica del 0,1 al 10 % Sílice coloidal del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0 al 2 % Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

J/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Metilcelulosa del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 % Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0 al 2 % Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

K/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Hidroxipropilmetilcelulosa del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 % Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0 al 2 % Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

L/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Hidroxietilmetilcelulosa del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 % Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 % Ácido tartárico del 0 al 2 % Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 % Aroma del 0,05 al 1 % Agua c.s.

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Hidroxipropilcelulosa del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

N/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Etilcelulosa del 0,1 al 10 % Povidona del 0 al 10 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

O/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Celulosa microcristalina/carboximetilcelulosa sódica del 1 al 5 %

Povidona del 0 al 5 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

P/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Carbómero del 0,1 al 5 %

Povidona del 0 al 5 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

Q/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Tragacanto del 0,1 al 5 %

(continuación)

Sílice mesoporosa____________________________ del 0,1 al 10% Ingredientes Cantidad en % p/v Povidona del 0 al 5 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

R/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 %

Goma guar del 0,1 al 5 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,05 al 1 %

Aroma del 0,05 al 1 %

Agua c.s.

S/

Ingredientes Cantidad en % p/v Temozolomida del 1 al 5 % Poloxámero del 1 al 20 %

Sílice mesoporosa del 0,1 al 10 %

Ácido tartárico del 0 al 2 %

Ácido cítrico del 0,1 al 2 % Edulcorante (Sucralosa, Sacarina, acesulfamo K...) del 0,1 al 1 %

Aroma del 0,1 al 1 %

Agua c.s.

Evidentemente, la composición de la invención presenta una buena estabilidad química en temozolomida, es decir, un ensayo de temozolomida igual o superior al 90 % del contenido inicial. De acuerdo con una realización específica, se observa una estabilidad química tan buena durante más de 60 días o incluso hasta 5 meses en condiciones de refrigeración (2 - 8 °C) (véase el ejemplo 2 para ver el protocolo y los resultados). En otras palabras y ventajosamente, la temozolomida presenta un ensayo superior al 90 % del valor del ensayo inicial durante al menos 15 días, preferentemente al menos 30 días, más preferentemente al menos 60 días, más preferentemente al menos 5 meses, incluso más preferentemente 12 meses si la composición de la invención se almacena en condiciones refrigeradas (2­ 8 °C).

Además y sorprendentemente, la composición de la invención puede almacenarse más de 30 días a temperatura ambiente (20-25 °C) protegida de la luz sin degradación significativa. Esta alta estabilidad química fue inesperada considerando la estabilidad publicada de las suspensiones compuestas para hospitales desarrolladas por Ambados et al. y Trissel et al. En otras palabras, la composición presenta una buena estabilidad química en suspensión o después de la reconstitución con agua, lo que significa que al menos el 90 % del contenido inicial de temozolomida se recupera después de al menos 30 días de almacenamiento en condiciones ambientales (20 - 25 °C).

En una realización adicional de la invención, la composición es una suspensión que puede administrarse fácilmente por vía oral a cualquier tipo de población de pacientes y especialmente a niños y adultos que padecen disfagia o tienen dificultades para tragar formas de dosificación monolíticas tales como comprimidos y cápsulas. Ventajosamente, la composición de la invención permite la administración de pequeños volúmenes, lo que limita el riesgo de regurgitación y da como resultado una dosificación insuficiente.

En una realización adicional de la invención, la composición es compatible con una administración oral o gástrica usando un dispositivo médico apropiado, por ejemplo, una jeringuilla para uso oral y/o una sonda gástrica.

En una realización de la invención, la composición se administra por vía oral (per os) como una forma de dosificación bebible. En otra realización, la composición se administra por vía gástrica. Ventajosamente, la composición de la invención es compatible con los polímeros usados en la fabricación de dispositivos de administración oral como jeringuillas para uso oral o sondas de alimentación. Ventajosamente, la composición de la invención es estable en contacto con polipropileno y polietileno. De interés particular, la administración de la composición usando una jeringuilla para uso oral permite una dosificación precisa y mitiga los riesgos de un régimen de dosificación inadecuado. En una realización de la invención, la composición se almacena en jeringuillas para uso oral después de la reconstitución con agua. Ventajosamente, la jeringuilla para uso oral de acuerdo con la invención está hecha de polipropileno y/o polietileno.

Evidentemente, las jeringuillas para uso oral permiten la administración de una dosis predefinida de temozolomida al paciente en una base diaria limitando al mismo tiempo los riesgos de exposición accidental a pacientes o cuidadores. En una realización de la invención, cada jeringuilla contiene una dosis de temozolomida que varía de 10 a 250 mg. Ventajosamente, la composición de la invención muestra una buena estabilidad en jeringuilla después de la reconstitución con agua durante al menos 15 días en condiciones de refrigeración (2-8 °C).

La presente invención también se refiere al uso de las composiciones descritas en medicina, ventajosamente en oncología, más ventajosamente para tratar cánceres del sistema nervioso.

De acuerdo con realizaciones específicas, las composiciones de la invención se usan para tratar el glioma, ventajosamente glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico, neuroblastoma o sarcoma de Ewing.

De acuerdo con una realización, la suspensión líquida se produce mediante procesos de fabricación de suspensión y equipos de última generación, por ejemplo, usando un reactor farmacéutico equipado con varios módulos de agitación y/u homogeneización. Por ejemplo, los excipientes y la temozolomida se dispersan en el vehículo de suspensión y se mezclan en el reactor farmacéutico hasta que se alcanza una suspensión homogénea.

Por tanto y de acuerdo con otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica, ventajosamente una suspensión, que comprende mezclar en un reactor o recipiente:

- temozolomida o una sal de la misma;

- al menos un agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión como se define anteriormente;

- un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, ventajosamente agua; y opcionalmente antes, simultáneamente o después, añadiendo una cantidad adecuada de ácido para que el pH de la composición sea inferior a 5.

De acuerdo con otra realización, la mezcla de polvo para la reconstitución se produce usando procesos de fabricación de última generación de combinación en polvo y equipos, por ejemplo combinación en polvo en una batidora, granulación en seco con compactador de rodillos, granulación en húmedo usando un granulador de alto cizallamiento o un granulador de lecho fluido, por ejemplo.

En relación con esta realización, la presente divulgación se refiere a un método para preparar una suspensión líquida, ventajosamente una suspensión acuosa como se desvela anteriormente, que comprende:

- suspender la mezcla de polvos en un volumen adecuado del vehículo líquido, ventajosamente agua; y opcionalmente

- antes de, simultáneamente o después, añadir una cantidad adecuada de ácido para que el pH de la composición sea inferior a 5.

La invención se ilustrará adicionalmente mediante las siguientes figuras y ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos y figuras no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes del alcance de la presente invención.

Figuras:

Figura 1: Difractogramas XRPD de composición n.° 8, de TMZ anhidra (Forma III) y de TMZ monohidrato Figura 2: Difractogramas XRPD de composición n.° 9, de TMZ anhidra (Forma III) y de TMZ monohidrato Figura 3: Difractogramas XRPD de composición n.° 11, de TMZ anhidra (Forma III) y de TMZ monohidrato Figura 4: Difractogramas XRPD de composición n.° 12, de TMZ anhidra (Forma III) y de TMZ monohidrato Figura 5: Evaluación macroscópica (A) y microscópica (B) de la composición n.° 8

Figura 6: Evaluación macroscópica (A) y microscópica (B) de la composición n.° 9

Figura 7: Evaluación macroscópica (A) y microscópica (B) de la composición n.° 11

Figura 8: Evaluación macroscópica (A) y microscópica (B) de la composición n.° 12

Figura 9: Aspecto microscópico de la composición n.° 8 después de 28 días de almacenamiento a 4 °C Figura 10: Aspecto microscópico de la composición n.° 9 después de 28 días de almacenamiento a 4 °C

Figura 11: Imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) de la composición n.° 8 inmediatamente (A) y 168 h después de la reconstitución (B)

Figura 12: Imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) de la composición n.° 9 inmediatamente (A) y 168 h después de la reconstitución (B)

Figura 13: Imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) de la composición n.° 11 inmediatamente (A) y 168 h después de la reconstitución (B)

Figura 14: Imagen de microscopía electrónica de barrido (MEB) de la composición n.° 12 inmediatamente (A) y 168 h después de la reconstitución (B)

Figura 15: Perfil de disolución de las composiciones n.° 8 y n.° 9 en comparación con cápsulas de Temodal® 100 mg Ejemplos

1/Preparación de las composiciones

1-1 Combinaciones en polvo:

Las composiciones se prepararon de acuerdo con el protocolo que se detalla a continuación:

1. Los excipientes se pesaron y se mezclaron individualmente hasta que se obtuvo un polvo homogéneo. Se pesó la temozolomida y se añadió a la mezcla de excipientes.

2. La combinación en polvo se mezcló suavemente hasta que se obtuvo una combinación en polvo homogénea. 3. La combinación en polvo homogénea se vertió después en viales de color ámbar hechos de vidrio o PET.

4. A continuación, se añadió un volumen apropiado de agua a la combinación en polvo para obtener una suspensión de temozolomida de 40 mg/ml.

5. Inmediatamente después de la adición de agua, la botella se cerró y se agitó vigorosamente durante al menos 30 segundos, ya sea a mano o con dispositivos de agitación.

6. Las suspensiones se almacenaron después en vidrio ámbar o en una botella de PET en condiciones de refrigeración y se analizaron para determinar los siguientes parámetros:

o Apariencia

o Ensayo de temozolomida

o pH

o Características físicas (polimorfismo, tamaño de partícula)

En la siguiente tabla 2 a continuación se presenta una lista de las composiciones así preparadas. La sílice mesoporosa se ha utilizado como ejemplo de un agente que controla el estado sólido de la temozolomida (TMZ) en suspensión. Las composiciones n.° 1, 2, 4, 11 y 12 son composiciones de referencia.

continuación

Tabla 2: Composición de diversas formulaciones de temozolomida (concentraciones expresadas en mg/ml) C: Cumple, es decir, suspensión homogénea y ensayo de dosificación de temozolomida dentro del 90-110 % del título NC: No cumple, es decir, suspensión no homogénea con recristalización de temozolomida en cristales macroscópicos; ensayo de dosificación de temozolomida que no cumple

*Los valores bajos del ensayo están relacionados con la cristalización de la temozolomida formando cristales grandes que conducen a una suspensión no homogénea y no a una degradación química de la temozolomida.

La Tabla 2 revela que solo las composiciones que contienen sílice mesoporosa (es decir, n.° 3 y n.° 5 a n.° 10) cumplen, con una apariencia física adecuada y una concentración adecuada de temozolomida. Más específicamente:

La composición n.° 11 puede compararse con la composición n.° 8;

La composición n.° 12 puede compararse con la composición n.° 9.

1-2 Suspensiones listas para su uso:

Las suspensiones listas para su uso se prepararon de acuerdo con el proceso que se detalla a continuación.

1. Los excipientes se pesaron y se mezclaron individualmente hasta que se obtuvo un polvo homogéneo. 2. Los excipientes se añadieron al vehículo de suspensión (es decir, agua) contenido en un recipiente de agitación

3. Se pesó la temozolomida y se añadió a la dispersión acuosa de excipientes.

4. La suspensión de temozolomida se agitó durante aprox. 30 min hasta que la suspensión fue visualmente homogénea.

5. A continuación, se vertió la suspensión homogénea en viales de color ámbar hechos de vidrio.

Tabla 3: Composición de diversas suspensiones de temozolomida (TMZ) (concentraciones expresadas en mg/ml) NR: No realizado

Estos ejemplos revelan que las propiedades de la composición n.° 13 (idénticas a la composición n.° 8 excepto por el proveedor de TMZ) se conservan incluso:

- en ausencia de PVP K30;

- si se reduce la cantidad de sílice mesoporosa;

- si la sílice mesoporosa se sustituye por otra fuente de óxido de silicio, por ejemplo, sílice coloidal o sílice coloidal anhidra.

2/ Estabilidad de las suspensiones reconstituidas

La estabilidad química de algunas muestras de formulaciones compatibles se estudió durante varias semanas a 4 °C y temperatura ambiente (20 - 25 °C). Se analizó el contenido de temozolomida de las suspensiones mediante HPLC y se calculó el contenido restante frente al contenido teórico. Resultados de estabilidad de las composiciones n.° 8 (Tabla 4), n.° 9 (Tabla 5), n.° 5 (Tabla 6) y n.° 6 (Tabla 7) en % se proporcionan a continuación.

Tabla 4: Estabilidad de la composición n.° 8

Tabla 5: Estabilidad de la composición n.° 9

Adicionalmente, algunos prototipos de formulación se analizaron varios meses después de la preparación y almacenamiento a 4 °C.

Tabla 6: Estabilidad de la composición n.° 5

Tabla 7: Estabilidad de la composición n.° 6

Sorprendentemente, la estabilidad de las composiciones se confirmó durante hasta 5 meses a 4 °C y 60 días a temperatura ambiente (20 - 25 °C) considerando un criterio de aceptación del 90 - 110 % del contenido de temozolomida frente al valor teórico. Basado en datos publicados, no se podía esperar esta buena estabilidad a largo plazo. De hecho, Trissel et al. han informado de una buena estabilidad de la suspensión hospitalaria compuesta (10 mg/ml de temozolomida; véase la Tabla 1) durante 60 días a 4 °C pero solo hasta 14 días a 23 °C. Ambados et al. han informado de una estabilidad aún peor para una suspensión compuesta en el hospital esencialmente similar (10 mg/ml de temozolomida; véase la Tabla 1). Demostraron hasta 22 días de estabilidad a 4 °C y solo 8 días a 23 °C. Por tanto, las composiciones de la invención tienen una ventaja significativa con respecto a su estabilidad química después de la reconstitución sobre las composiciones publicadas.

3/Cristalización de temozolomida en las composiciones

3-1/Caracterización de la temozolomida en estado sólido en suspensión:

Se llevó a cabo una investigación de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para identificar el estado sólido de la temozolomida en suspensión. Las siguientes muestras fueron analizadas por XRPD:

- 4 lotes de API de temozolomida fabricados por 3 fabricantes (Proveedor 1, Proveedor 2 y Proveedor 3) - 4 composiciones, es decir, composiciones n.° 8, n.° 9, n.° 11 y n.° 12.

Las muestras se analizaron mediante difracción de rayos X de polvo en modo de transmisión (la muestra se coloca entre Kapton® y láminas de polipropileno). Vale la pena señalar que Kapton® exhibe una señal de baja intensidad en forma de una gran joroba alrededor de 20 = 5,5 °.

Las muestras proporcionadas como suspensiones se sometieron a centrifugación durante 30 s a 1 min, para permitir la separación de las fases líquida y sólida. Después de la retirada dela fase líquida, la fase sólida húmeda se extrae y analiza "tal cual" mediante difracción de rayos X. No se requirió preparación de muestras para las muestras de API de temozolomida.

Sorprendentemente y como lo revelan las Figuras 1 a 4, el estado sólido de la temozolomida en todas las composiciones, es decir, en suspensión, corresponde a la temozolomida monohidrato. Esto es incluso más sorprendente e inesperado ya que los patrones de temozolomida API XRPD coincidían con el polimorfo Forma III descrito en el documento US 2005/0187206 (es decir, temozolomida forma 1 en CSD) que es temozolomida anhidra. Este cambio en la forma de estado sólido de la temozolomida indica claramente una conversión in situ de la temozolomida de la forma anhidra a la forma monohidrato. Según el conocimiento de los Solicitantes, la forma monohidrato solo se ha aislado después de una ruta sintética específica y su formación espontánea in situ nunca se ha observado en composiciones farmacéuticas.

La Tabla 8 a continuación detalla los máximos principales del difractograma de temozolomida fabricado por el Proveedor 1 y el Proveedor 2 en comparación con los picos principales de la Forma III de temozolomida (es decir, temozolomida anhidra) notificados en el documento Us 2005/0187206. Todos los picos principales de API de temozolomida fabricados por el Proveedor 1 y el Proveedor 2 coinciden con los picos de la Forma III de temozolomida como se describe en el documento US 2005/0187206.

Tabla 8: Máximos característicos de temozolomida anhidra (Forma III o Forma 1 en CSD)

La comparación de patrones XRPD de todas las composiciones (n.° 8, n.° 9, n.° 11 y n.° 12) al difractograma de temozolomida monohidrato (CCDC ref 665056) claramente destaca fuertes similitudes permitiendo concluir que el estado sólido de temozolomida en suspensión es temozolomida monohidrato (Figuras 1 a 4).

Sorprendentemente, este cambio de estado sólido no afecta la estabilidad química de la suspensión. Por ejemplo, el ensayo de temozolomida de las composiciones n.° 8 y n.° 9 es aproximadamente el 100 % del contenido inicial después de 14 días (véanse las Tablas 4 y 5 anteriores). Esto es bastante inesperado ya que la temozolomida se degrada rápidamente por hidrólisis al entrar en contacto con el agua.

3-2/Cinética de conversión de temozolomida anhidra en temozolomida monohidrato:

Adicionalmente, Los resultados de estos experimentos que se muestran en las Figuras 1 a 4 destacan el sorprendente papel de la sílice en la suspensión: véanse las composiciones n.° 8 (Figura 1) y n.° 9 (Figura 2). Desencadena una rápida conversión de temozolomida anhidra (Forma III) en temozolomida monohidrato, mientras que esta conversión lleva varias horas en composiciones sin sílice: véanse las composiciones n.° 11 (Figura 3) y n.° 12 (Figura 4).

3-3/Impacto de la sílice en la homogeneidad de la suspensión:

Se prepararon las siguientes suspensiones de temozolomida. Se aplicaron diversos tiempos de agitación a la suspensión para evaluar el impacto combinado de la presencia de sílice y el tiempo de agitación sobre la homogeneidad de la suspensión. Se registró la aparición de la suspensión 24 h y 96 h después de la preparación.

(continuación)

Tabla 9: Composición de diversas suspensiones de temozolomida (TMZ) (concentraciones expresadas en mg/ml) Se prepararon y se agitaron tres fracciones de cada formulación usando un barril magnético durante 1,5 y 15 minutos respectivamente. Se evaluó la aparición de las suspensiones 24 h y 96 h después de la preparación. El aspecto de las suspensiones se detalla en la tabla 10.

Tabla 10: Aparición de suspensiones después de diversos tiempos de agitación

Los resultados proporcionados en la Tabla 10 muestran que la adición de sílice mesoporosa a 10 mg/ml permite obtener una suspensión homogénea después de un tiempo de agitación muy corto, tan corto como 5 minutos. Dado que la homogeneidad de la suspensión está relacionada con el tamaño de partícula de temozolomida en la suspensión, la presencia de sílice mesoporosa en la suspensión promueve la formación de cristales de temozolomida más pequeños y, en consecuencia, mejora la homogeneidad de la suspensión.

4/Evaluaciones macroscópicas y microscópicas de las composiciones

Las composiciones n.° 8, n.° 9, n.° 11 y n.° 12 se analizaron de 24 h a 48 h después de la reconstitución con respecto a su apariencia macroscópica y usando luz microscópica bajo luz polarizada.

Las composiciones n.° 8 (Figura 5A) y n.° 9 (Figura 6A) exhibieron una apariencia de suspensión blanca homogénea mientras que las composiciones n.° 11 (Figura 7A) y n.° 12 (Figura 8A), que no contienen sílice mesoporosa, exhibieron apariencia translúcida con presencia de cristales grandes.

El aspecto macroscópico se confirmó mediante evaluaciones microscópicas. Se informaron cristales pequeños (típicamente en el intervalo de 10 a 100 pm) para las composiciones n.° 8 (Figura 5B) y n.° 9 (Figura 6B) mientras que se informaron cristales grandes (> 500 pm) para las composiciones n.° 11 (Figura 7B) y n.° 12 (Figura 8B).

Adicionalmente, se comprobó el aspecto microscópico de las muestras de las composiciones n.° 8 (Figura 9) y n.° 9 (Figura 10) después de 28 días de almacenamiento a 4 °C. No se pudo informar visualmente ningún cambio en el tamaño de las partículas. Esto confirma que la presencia de sílice permite controlar el tamaño de los cristales de temozolomida en suspensión y evitar la formación de cristales muy grandes.

Estas composiciones también se analizaron mediante microscopía electrónica de barrido (MEB) inmediatamente y 168 h después de la reconstitución. Las imágenes MEB en T0 y T168h después de la reconstitución se proporcionan en las Figuras 11 a 14. Las composiciones n.° 8 (Figura 11) y n.° 9 (Figura 12) exhiben pequeños cristales que son más cortos de 50 pm para la gran mayoría. Además, el tamaño del cristal no cambia con el tiempo. Por otro lado, se observan cristales grandes de más de 300 pm en las composiciones sin sílice n.° 11 (Figura 13) y n.° 12 (Figura 14). Es probable que estos cristales crezcan con el tiempo como se muestra en la composición n.° 11.

Estas observaciones MEB confirman los resultados de la microscopía óptica y corroboran el inesperado papel clave de la sílice en el control de la recristalización de temozolomida monohidrato.

5/Perfil de disolución de las composiciones de acuerdo con la invención

Se evaluó la cinética de disolución de las composiciones de temozolomida de acuerdo con la invención y se comparó con la cinética de disolución de cápsulas de Temodal® 100 mg. La prueba de disolución se realizó con un Modular Dissolution System (Sotax) a 37 °C cargado con HCl 0,01 N a pH 2. Las muestras se retiraron en el momento habitual y se analizaron por HPLC para determinar el contenido de TMZ. Para composiciones de la invención, se dispersó una dosis equivalente de 250 mg en 900 ml de medio de disolución.

La Figura 15 muestra los perfiles de disolución de las composiciones n.° 8 y n.° 9, así como la de cápsulas de Temodal® 100 mg. Casi el 100 % de temozolomida se disolvió en 10 minutos para todas las formulaciones. Curiosamente, las composiciones n.° 8 y n.° 9 de la invención no muestran un tiempo de retardo para la disolución como se informa para las cápsulas de Temodal®.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica en forma de suspensión acuosa que comprende:

a. temozolomida o una sal de la misma;

b. al menos un agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión;

c. agua;

d. opcionalmente al menos un ácido en una cantidad de tal manera que el pH de la composición esté por debajo de 5, en donde

la concentración de temozolomida es superior a 10 mg/ml; y

el agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: sílice, sílice coloidal, sílice coloidal hidrofóbica, sílice pirógena, sílice mesoporosa, silicato de magnesio y aluminio, bentonita, saponita y caolín.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la concentración de temozolomida varía de 20 mg/ml a 50 mg/ml.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el agente que controla el estado sólido de la temozolomida en suspensión es sílice mesoporosa.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende además al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

- celulosa o un derivado de la misma tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa o una sal de las mismas;

- ciclodextrinas;

- almidón o un derivado del mismo tal como glicolato de almidón sódico (SSG);

- gomas naturales basadas en polisacáridos tales como la goma xantana, tragacanto o goma guar, ventajosamente goma xantana;

- polivinilpirrolidona (PVP), ventajosamente povidona K.30;

- poloxámeros; y

- carbómeros.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende al menos un ácido, ventajosamente

- un ácido orgánico seleccionado del grupo que consiste en: ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico y ácido pentético o

- un ácido inorgánico seleccionado del grupo que consiste en: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, más ventajosamente ácido cítrico y/o ácido tartárico.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pH de la composición es igual a o inferior a 4,5, preferentemente igual a o inferior a 4.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde además comprende un agente aromatizante, ventajosamente sabor a cola, lima o menta, y/o un edulcorante, ventajosamente sucralosa, acesulfamo K o sacarina sódica.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un medicamento, en donde la composición se administra por vía oral o por vía gástrica.

9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de cáncer.

10. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el cáncer es un glioma, ventajosamente glioblastoma multiforme, astrocitoma anaplásico, neuroblastoma o sarcoma de Ewing.