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WO2004054574A1 - 経口固形医薬 - Google Patents

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WO2004054574A1
WO2004054574A1 PCT/JP2003/015837 JP0315837W WO2004054574A1 WO 2004054574 A1 WO2004054574 A1 WO 2004054574A1 JP 0315837 W JP0315837 W JP 0315837W WO 2004054574 A1 WO2004054574 A1 WO 2004054574A1
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WO
WIPO (PCT)
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minutes
medicament according
dissolution
test
capsule
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2003/015837
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tsuyoshi Naganuma
Mitsuo Muramatsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32588229&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2004054574(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Priority to ES03780719.5T priority patent/ES2544560T3/es
Priority to MEP-2008-108A priority patent/ME00076B/me
Priority to BR0317349-6A priority patent/BR0317349A/pt
Priority to MEP-108/08A priority patent/MEP10808A/xx
Priority to HRP20050544AA priority patent/HRP20050544B1/hr
Priority to HK06105339.3A priority patent/HK1085131B/xx
Priority to NZ540664A priority patent/NZ540664A/en
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Priority to MXPA05006513A priority patent/MXPA05006513A/es
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    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Definitions

  • the present invention relates to an oral solid medicine for treating dysuria. Specifically, as an active ingredient, it has an adrenergic receptor (hereinafter referred to as —AR) blocking action, and the formula (I):
  • AR adrenergic receptor
  • KMD — 3213 An indoline compound represented by the following formula (hereinafter referred to as KMD — 3213), its prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
  • the drug for the treatment of micturition disorders contains 85% dissolution time in a dissolution test using water as a test solution and 50 revolutions in the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method). It is related to an oral solid medicine that is 60 minutes or less.
  • the present invention also provides, as an active ingredient, KMD-3213, a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof.
  • a drug for the treatment of micturition disorders containing at least one selected from the group consisting of i-adrenergic receptor blockers other than KMD—3213, anticholinergic drugs, anti-inflammatory drugs and antibacterial drugs.
  • i-adrenergic receptor blockers other than KMD—3213 i-adrenergic receptor blockers other than KMD—3213
  • anticholinergic drugs anti-inflammatory drugs
  • antibacterial drugs antibacterial drugs.
  • the present invention further comprises KMD-3213, a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof as an active ingredient.
  • KMD-3213 a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof as an active ingredient.
  • Dyuria which is based on the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method 2 (Paddle Method) in a dissolution test in which water is used as a test solution and the number of revolutions is 50 times Z minutes.
  • Elution time is 60 minutes or less, and at least selected from the group consisting of adrenergic receptor blockers, anticholinergics, anti-inflammatory drugs and antibacterial drugs other than KMD-321
  • the present invention relates to an oral solid drug which can be used in combination with a drug containing at least one as an active ingredient, and a kit drug comprising the combination.
  • the oral solid drug for treating micturition disorder of the present invention has a concentration of 85% in a dissolution test using water as a test solution and a rotation speed of 50 times / min according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method).
  • the elution time (hereinafter, referred to as T85%) may be 60 minutes or less, but the test solution is the first solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method (hereinafter, referred to as the first solution) and the number of rotations is 5 It is desirable that the 85% in the dissolution test at 0 times is also 60 minutes or less, and the water or the first solution is used as the test solution and the rotation speed is 50 times / minute. More preferably, 85% is 30 minutes or less, and most preferably, 85% is 15 minutes or less.
  • the first solution of the test solution used in the dissolution test of the present invention means the first solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test Method, and 2.0 ml of sodium chloride is added with 7.0 ml of hydrochloric acid and water. This is a test solution made up to 100 ml.
  • KMD-3213 contained as an active ingredient in the oral solid medicine for treating dysuria of the present invention has a selective urethral smooth muscle contraction inhibitory action, and induces a strong blood pressure lowering action or orthostatic hypotension. It is known that the compound is a very useful compound as a therapeutic agent for dysuria without the need to perform it.
  • Patent Document 1 does not specifically disclose a preparation containing KMD-3 2 13 as an active ingredient. W
  • KMD—3 2 13 is relatively unstable to light, and depending on the type of excipient, can easily change its composition to produce degraded products. In addition, it is the most commonly used excipient. It has poor compatibility with lactose, and when lactose is used, it has problems that it is difficult to obtain good dissolution characteristics and the hardness of tablets becomes low. In addition, KMD-3213 has strong adhesion, and a lubricant is indispensable in the production of tablets or capsules. However, there is a problem that the addition of the lubricant tends to delay the dissolution time. ing.
  • oral solid pharmaceuticals containing KMD-3213 or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof may not be practically used depending on a usual production method. It is difficult to produce a formulation that can be used.
  • Patent Literature 1 and Patent Literature 2 do not report or suggest any of these problems nor a method for solving them. Further, Patent Document 2 describes a method for producing a capsule containing musculin hydrochloride or alfuzosin hydrochloride as an active ingredient, but the composition is completely different from the pharmaceutical composition of the present invention. Therefore, the medicament of the present invention cannot be obtained by the production method, and a person skilled in the art cannot make the present invention based on the invention.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-220015 (page 12, column 21)
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-128815 (page 3) , Columns 3-4) [Disclosure of the Invention]
  • An object of the present invention is to provide KMD-3213, a prodrug thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacology thereof, which has little effect on blood pressure and is extremely useful as a therapeutic agent for dysuria.
  • the Pharmacopoeia stipulates a test method for disintegration and dissolution of solid dosage forms as a standard for managing a certain level of quality and bioequivalence, and pharmaceuticals are set based on those tests. It is required to conform to the standard.
  • dissolution tests have become important as a means of predicting efficacy and safety. Particularly for poorly soluble drugs, dissolution is considered to be a more important quality characteristic than disintegration.
  • test solution for the dissolution test a pH test solution ( ⁇ ⁇ 1 to 7) or water in a physiological fluctuation range is used, but a test solution having a slow dissolution rate, that is, a test solution with poor dissolution is usually used between the preparations. Difference is easy to detect.
  • water has the disadvantage that pH is easily fluctuated, but it is a test solution that is sensitive to differences in formulation and manufacturing method.If water can be tested, use water as much as possible. It is recommended from the viewpoint of economy, environment and so on.
  • KMD-3213 is relatively soluble in acidic liquids, but hardly soluble in neutral water. I can say. Therefore, as for an oral solid preparation containing KMD-3213 as an active ingredient, a preparation with good dissolution characteristics in water is required.
  • at least T85% is 60 minutes in a dissolution test in which water is used as a test solution and the number of rotations is 50 times according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method).
  • T85% is less than or equal to 30 minutes, more preferably T85% is less than or equal to 15 minutes.
  • KMD—3 2 13 is stable against acids
  • KMD—3 2 13 It is desirable that the oral solid preparation containing the active ingredient be good in the dissolution test in the first liquid corresponding to gastric juice. Specifically, in the dissolution test for the first liquid, as in the dissolution test for water, at least T85% is desirably 60 minutes or less, and T85% is 30 minutes or less. Is more desirable, and most preferably, T85% is 15 minutes or less.
  • the active ingredient contained in pharmaceuticals generally exerts a strong effect in a small amount, in order to always exert a certain effect, it is needless to say that the content of the active ingredient is constant. It is important to minimize the decrease in the content of the active ingredient during storage. For this reason, it is required that there is no variation in the content between lots of the preparation and that the storage stability is high.
  • KMD-3213 contained as an active ingredient in the oral solid pharmaceutical preparation of the present invention has a strong adhesive property and is easily charged with static electricity. Easily charged by physical stimulus in the operation of granulation, etc., the fluidity of the milled material, mixture or granulated material is reduced, the operability is poor, and the filling amount varies, and the accuracy of the active ingredient content is low. Problems easily occur.
  • a lubricant is added in the filling step or the tableting step in view of operability and filling accuracy.
  • KMD-3213 which is contained as an active ingredient in the oral solid pharmaceutical preparation of the present invention, has a strong adhesive property, so that the addition of a lubricant is indispensable. Is generated.
  • KMD-3213 which is contained as an active ingredient in the oral solid drug of the present invention, is relatively unstable to light, so care must be taken when handling it.
  • opaque light-shielding packaging it is difficult to determine the presence of foreign matter, and it is expected that patients who actually take the medicine will be taken out of the light-shielding packaging and stored.
  • a highly photostable formulation that does not require light-shielding packaging is desired.
  • KMD-321 a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, which is extremely useful as a therapeutic agent for dysuria.
  • a drug that contains a substance as an active ingredient has a high accuracy of content, and has excellent elution characteristics in water or water and the first liquid, and is stable Intensive research to develop oral solid medicines with high quality.
  • lactose which is commonly used as an excipient, tends to delay the dissolution time and has many problems, such as low tablet hardness, and when lactose is used as an excipient, It has been found that it is difficult to obtain a suitable preparation.
  • the present inventors have made intensive studies on excipients, and as a result, have found that the use of D-mannitol as an excipient can ensure extremely good elution characteristics.
  • the present inventors further studied the method of manufacturing the preparation, prepared granules by a wet method, and adjusted the amount of the lubricant added and the mixing time to reduce the variation in the filling amount due to electrostatic charging. It is possible to obtain a stable and excellent dissolution property of the preparation without causing any problem.
  • a solid hydrophilic or surfactant additive and a lubricant are mixed at a specific ratio. Titanium oxide has a very good inhibitory effect on the photodegradability of KMD-3 2 13 with regard to the photostability of the drug product. Using a capsule containing titanium or a coating agent containing titanium oxide, a formulation having high photostability can be obtained, and the present invention has been accomplished.
  • KMD-3 2 13 contained as an active ingredient in the medicament of the present invention was subjected to a confirmation test for the interaction with various pharmaceutical excipients used in the production of solid preparations, and discoloration or decomposition, etc. Pharmaceutical excipients that did not cause harm were selected, and then their combinations and their suitability for production were further investigated.
  • lactose which is the most commonly used, does not change the formulation, but tends to lower the dissolution characteristics, and furthermore has a number of problems, such as lower tablet hardness. It was difficult to obtain a suitable formulation.
  • starch for example, corn starch, and as partially pregelatinized starch, for example, "Starch 150 (registered trademark)” (manufactured by Nippon Colorcon Co., Ltd.), "PCS (registered trademark)” (manufactured by Asahi Kasei Corporation), etc. Can be mentioned.
  • hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose both undergo some degree of formulation change and are not preferred.
  • magnesium stearate, calcium stearate and talc can be used without any particular change in formulation.
  • macrogol polyethylene glycol
  • polyoxyethylene [105] polyoxypropylene [5] glycol and triethyl citrate are unsuitable because of their large change in blending.
  • a lubricant is used in order to improve operability and filling accuracy in the capsule filling step or tablet tableting step.
  • KMD—3 2 13 has inherently strong adhesion, and in the case of the dry method, it is also charged with static electricity as described above, and the fluidity of the mixture or granulated material is further reduced. Although more is required, this lubricant generally causes a delay in dissolution time due to water repellency.
  • the delay of the elution time due to the lubricant can be improved to some extent by reducing the amount of the lubricant used and shortening the mixing time.
  • the amount of the lubricant used can be reduced to about 1% or less, It has been found that good dissolution characteristics can be maintained by mixing preferably in a short period of time, preferably in a range of about 3 to about 5 minutes, preferably to about 0.6 to about 0.8%. Therefore, granulation is performed by replacing the dry method with the wet method, the amount of lubricant used is reduced to about 1% or less, and the mixing time is reduced to about 3 minutes, so that the fluidity of the mixture is good and the operability is improved. It was possible to manufacture a preparation with good filling accuracy.
  • KMD-3213 which is contained as an active ingredient in the drug of the present invention, has a strong adhesive property, and particularly in the case of capsules, when the lubricant is suppressed to about 1% or less, such as stateing, etc.
  • the potential for filling problems is high, and keeping lubricants below about 1% can be dangerous.
  • further investigation was conducted to find a method that could improve the elution time delay even when about 1% or more of a lubricant was added.As a result, the elution time was increased by adding a solid hydrophilic or surface active additive. It has been found that the delay in the dissolution is remarkably suppressed, and a formulation having good dissolution characteristics can be produced.
  • the effect of the additive on improving the elution time delay differs depending on the combination with the lubricant.
  • sodium lauryl sulfate is most preferred, sucrose fatty acid esters, light anhydrous
  • the effect is weak with keic acid, polyoxyethylene [105] polyoxypropylene [5] glycol, etc.
  • Sodium lauryl sulfate can exert a sufficient improvement effect by adding about 2 to about 0.1 part, preferably about 0.5 part with respect to 1 part of magnesium stearate, and maintain good dissolution characteristics. it can.
  • KMD-3213 contained as an active ingredient in the oral solid pharmaceutical preparation of the present invention is relatively unstable to light, and the content of the active ingredient decreases over time depending on the storage method. Careful handling is required. Therefore, in the case of ordinary preparations, storage in light-shielding packaging is essential, but in opaque packaging, it is difficult to determine the inclusion of foreign substances, etc., and there is a high risk of impairing the inspection of defective products. However, it is expected that patients who actually take the medicine will be kept in a state where they are removed from light-shielding packaging.
  • titanium oxide is most preferred as the light-shielding substance, and a capsule containing titanium oxide or a core containing titanium oxide is preferred. It has been found that the use of a thickening agent makes it possible to produce extremely good capsules or tablets having high light stability.
  • the amount (%) of each photodegradation product (related substance, hereinafter referred to as “related substance”) and the total amount (%) of all related substances. Is determined to be less than or equal to the set standard.
  • the standard of light for hospital pharmacies is set at 300 to 750 lux / hour in the JIS standard.
  • the irradiation time is considered to be about 8 hours per day on average, and the storage period of the drug is considered to be a maximum of 6 months.Therefore, the standard exposure light amount is set to the maximum value of 7500 lux / hour.
  • the irradiation time per day is about 8 hours, about 180,000 lux, equivalent to 180 days of light exposure, and about 120,000 lux / hour, taking into account measurement errors, the amount of exposure for Z hours It is said that.
  • the guidelines for ethical drugs specify that the total light intensity of 120,000 lux Z hours or more should be used as the light exposure in the photostability test. Therefore, in the case of ethical drugs, it is required to be stable in a stability test at an exposure of about 120,000 lux Z hours.
  • KMD-3213 contained as an active ingredient in the oral solid pharmaceutical preparation of the present invention.
  • provisional specifications have been tentatively set, and the largest related substance a is 4 1% or less, other related substances b to f are each 1% or less, and the total amount of all related substances including other trace amounts of related substances is 5% or less.
  • a study was conducted to produce capsules or coating agents having a light-shielding property that can be adapted to the amount of exposure light over time.
  • titanium oxide is most suitable as a light-shielding substance, and that a solid drug having high light stability can be produced by using a capsule or a coating agent containing titanium oxide.
  • blending amount of titanium oxide the higher the light-shielding property.
  • the greater the blending amount the lower the strength of the capsule.
  • a suitable amount is appropriately determined depending on the size of the preparation and the like. For example, in the case of a capsule, about 3% or more, preferably about 3.4
  • a suitable light-shielding property can be exhibited by adding up to 3.6%.
  • it is determined by the surface area of the tablet, the amount of the coating agent, etc.
  • the surface area of the tablet should be at least 0.5 mgZcm2, preferably at least 1.1 mgZcm2. Thereby, more suitable light shielding properties can be exhibited.
  • compositions containing KMD-3213, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof as an active ingredient have been disclosed, for example, in Patent Documents.
  • Patent Document 1 or Patent Document 2 only a very general description is made, and no specific report is made.
  • oral solid pharmaceuticals containing KMD-3213, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof as an active ingredient are generally used.
  • Patent Document 1 or Patent Document 2 does not report or suggest any of these problems nor any method for solving them.
  • KMD-3213 contained as an active ingredient in the oral solid pharmaceutical preparation of the present invention is a known compound, and can be produced by a method described in a literature, for example, a method described in Patent Document 1.
  • the pharmacologically acceptable salts of KMD-3213 contained as an active ingredient in the oral solid pharmaceutical preparation of the present invention include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphorus Acid addition salts with mineral acids such as acids, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, malonic acid, maleic acid, malic acid, lactic acid, adipic acid, benzoic acid, salicylic acid , Methanesulfonic acid, benzenesulfone Acid addition salts with organic acids such as acid, p-toluenesulfonic acid, glutamic acid, and aspartic acid can be mentioned.
  • the solvate include a solvate with water or ethyl alcohol.
  • the oral solid medicine of the present invention for example, a capsule can be produced as follows. That is, an excipient, preferably D-mannitol, is added to KMD-321, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof, and If necessary, an appropriate binder and disintegrant are added, an aqueous solution of an appropriate concentration of the binder is added, and the mixture is kneaded, and if necessary, sieved to produce granules.
  • an excipient preferably D-mannitol
  • magnesium stearate and a solid hydrophilic or surface active additive preferably sodium lauryl sulfate, in a ratio of 10: 1 to 1; L0: 20, more preferably 10: 5 to; L0: 10, still more preferably in a ratio of 10: 5, and mix with appropriate capsules, preferably titanium oxide, at about 3% or more, more preferably about 3. It is manufactured by filling into a force capsule with 4 to 3.6%.
  • Tablets can be manufactured as follows. That is, a granule is prepared in the same manner as a capsule, and a lubricant, preferably magnesium stearate, is used in an amount of 1% or less, preferably about 0.6 to about 0.8%, more preferably about 0%. Add 7%, mix and compress by standard methods to produce uncoated tablets. Further, a film-coating agent, a light-shielding agent, preferably titanium oxide, and a plasticizer are added to an appropriate solvent, and if necessary, an appropriate lubricant, an anti-agglomeration agent, and a coloring agent are added, and then dissolved or dissolved. Disperse to produce a coating solution, which is spray-coated on plain tablets to produce. It is sufficient that the amount of titanium oxide is at least 0.5 mgZ square cm, preferably at least 1.1 mgZ square cm, based on the surface area of the tablet.
  • a lubricant preferably magnesium stearate
  • ⁇ 10-3 2 13 is an extremely effective compound as a therapeutic agent for dysuria due to benign prostatic hyperplasia, which has an effect of blocking AR and has little effect on blood pressure.
  • prazosin hydrochloride and muscoscine hydrochloride which have an AAR blocking effect, are effective for urinary disorders such as bladder neck sclerosis, chronic prostatitis, and neurogenic bladder.
  • KMD-3 2 1 3 can be used for prostatic hypertrophy, urethral stenosis, urethral stones, tumors, etc.
  • urinary disorders due to organic obstruction of the urethra hereinafter referred to as benign prostatic hyperplasia
  • urinary disorders due to abnormalities in the urinary nervous system and none of them, bladder neck sclerosis, chronic It can be expected as a therapeutic agent for urinary disorders due to functional obstruction of the urethra such as prostatitis and unstable bladder.
  • Urinary disturbances associated with abnormalities of the urinary nerves include nervous system disorders such as cerebrovascular disorders and brain tumors, spinal cord disorders such as spinal cord injury, and peripheral nerve disorders such as diabetes and lumbar spinal canal stenosis. It is urinary dysfunction caused by dysfunction, which occurs in both genders, and is collectively called neuropathic bladder.
  • dysuria associated with functional obstruction of the urethra includes the above-mentioned bladder neck sclerosis, chronic prostatitis, unstable bladder, dysuria, Bladder neck obstruction, urethral syndrome, detrusor-sphincter dysfunction, chronic cystitis, prostate pain, Hinman syndrome, Fowler syndrome, psychogenic voiding, drug-induced voiding, aging It is a dysuria and is generally called lower urinary tract disease.
  • the medicament of the present invention has a high precision of the content of the active ingredient, and is excellent in dissolution characteristics, and can effectively exert the action of KMD-3213. Therefore, the medicament of the present invention can be used for neuropathic bladder or urinary dysfunction caused by functional obstruction of the urethra due to urinary dysfunction due to abnormal urinary nervous system, such as prostatic hypertrophy due to organic urethral obstruction. It is extremely useful as a therapeutic agent for urinary tract diseases.
  • the dose of the active ingredient is appropriately determined according to the sex, age, weight, degree of disease, etc. of the patient. It is administered in a dose of 50 mg, preferably in the range of 4 to 20 mg.
  • the medicament of the present invention contains, as an active ingredient, KMD-3213, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable solvate thereof.
  • a t other than 3 2 1 3 may contain at least one selected from the group consisting of AR blockers, anticholinergics, anti-inflammatory drugs and antibacterial drugs.
  • the medicament of the present invention is further combined with a medicament containing at least one selected from the group consisting of an AR blocker other than KMD-3213, an anticholinergic agent, an anti-inflammatory agent and an antibacterial agent as an active ingredient. May be used.
  • FIG. 1 is a diagram showing the mixing time and dissolution time delay effect of magnesium stearate.
  • Prescription A is Prescription A
  • 110 is Prescription B for 1 minute mixing time (Prescription B ⁇ 1 minute)
  • 1 Bit is Prescription B for 3 minutes mixing time (Prescription B ⁇ 3 minutes)
  • 101 Indicates formulation B (formulation B ⁇ 7 minutes) with a mixing time of 7 minutes
  • the vertical axis indicates dissolution rate (%)
  • the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of various additives on the elution time delay of magnesium stearate.
  • -Hataichi is prescription A
  • bite one is prescription B
  • - ⁇ one is prescription (
  • one ⁇ one is prescription D
  • - ⁇ one is prescription E
  • one ten is prescription F
  • one is prescription G.
  • the vertical axis shows the dissolution rate (%)
  • the horizontal axis shows time (minutes).
  • FIG. 3 shows the relationship between the mixing ratio of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate and the dissolution characteristics.
  • prescription H is prescription H
  • bite one is prescription I
  • one is prescription J
  • one is prescription K:
  • one is prescription L
  • the vertical axis is the dissolution rate (%).
  • the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 4 is a diagram showing dissolution characteristics of each preparation of Examples 1 to 3.
  • 1-1 is the preparation of Example 1
  • 1 is the preparation of Example 2
  • 1-1 is the preparation of Example 3
  • the vertical axis shows the dissolution rate ()
  • the horizontal axis shows time. (Minutes).
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the amount of titanium oxide and the photostability in the titanium oxide compounding force cell.
  • ⁇ refers to the control (preserved in a light-shielded container)
  • ⁇ refers to capsule A (containing 1.2% titanium oxide)
  • ⁇ refers to capsule B (containing 2.4% titanium oxide)
  • ⁇ refers to Capsule C (containing 3.6% of titanium oxide)
  • the vertical axis shows all related substances i (%)
  • the horizontal axis shows exposure light (1,000 lux Z hours).
  • the most used excipients, disintegrants and binders are 1: 1 and the other less used excipients are 10: After mixing at a ratio of 1 and storing under the following storage conditions (1) and (2), a change in the composition was confirmed.
  • the decomposition products were quantified by the following HP LC analysis method, and the discoloration was performed by visual observation.
  • a mixed powder equivalent to 5 mg of KMD-3213 was taken, dissolved in 10 mL of methanol, and shaken for 10 minutes using a shaker. 4 mL of this solution was taken, and methanol was added to make 5 mL. The solution was filtered through a membrane filter having a pore size of 0.45 m, and the filtrate was used as a sample solution.
  • HPLC measurement was carried out under the following conditions with a sample solution of 5 zL, and the percentage of each related substance peak area to the total peak area excluding the solvent peak was determined.
  • Mobile phase 6.8 g of potassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate monobasic ⁇ 12 hydrates A mixture of 17.9 g of water to make a total volume of 100 OmL, and a 7: 3 mixed solution with acetonitrile .
  • D-mannitol was the most preferred excipient, and crystalline cellulose was unsuitable due to a change in formulation.
  • starch corn starch
  • calcium carboxymethylcellulose and carboxymethylcellulose were unsuitable because of a large change in the composition.
  • the binders hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose both changed the formulation to some extent and were not very good.
  • Surfactant macrogol, polyoxyethylene [105] polyoxypropylene [5] glycol, triethyl citrate, and the like were largely unsuitable for compounding.
  • Temperature 40 ° (:, relative humidity 75%, change in formulation after storage for 4 months
  • D-mannitol was selected as an excipient, and partially pregelatinized starch “Starch 1500 (registered trademark)” (manufactured by Nippon Colorcon Co., Ltd.) was selected as a disintegrating agent. Magnesium stearate as a lubricant was added at about 1%. The correlation between the mixing time and the elution time delay upon addition was confirmed.
  • Capsules were manufactured according to the formulation shown in Table 3, and the dissolution time was measured by the following dissolution test method.
  • test preparation was placed in a sinker and submerged in the center of the container. Using 50 OmL of purified water as the test solution, the number of rotations was 50 times by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method). 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, and 30 minutes after the start of the test 5 mL of the eluate was collected, and immediately supplemented with the same volume of the test solution. The collected eluate was filtered with a 0.45 / zm membrane filter, and the remaining 1 mL of filtrate except 4 mL of the first filtrate was used as a sample solution.
  • KMD-3213 standard was precisely weighed and dissolved in purified water to make exactly lOOmL. 8 mL of this solution was accurately measured, and purified water was added to make exactly 10 OmL, which was used as a standard solution.
  • Liquid chromatography was performed under the following conditions at 10 O L of the sample solution and the standard solution, and the elution rate was calculated from the KMD-3213 peak areas of the sample solution and the standard solution.
  • the dissolution rate was determined by randomly extracting 6 samples from each formulation, conducting tests, and taking the average.
  • Mobile phase Sodium dihydrogen phosphate dihydrate 3.9 g and dilute phosphoric acid aqueous solution (1 ⁇ 20) 2.
  • a 5 2 mixed solution of a solution obtained by adding water to 5 mL to make a total volume of 100 OmL, and acetonitrile
  • the mixing time was 1 minute (Formulation B ⁇ 1 minute), 3 minutes (Formulation B ⁇ 3 minutes) and 7 minutes (Formulation B ⁇ 7 minutes). Each mixture was removed and filled into capsules. The capsule was filled by hand.
  • Capsules were prepared by adding (Table 4) the same amounts of various additives as magnesium stearate to Formulation B in 2, and the dissolution time was measured by the same dissolution test method as in Test Example 2.
  • Each additive was prepared by a late addition method in which the granules were added together with magnesium stearate after production.
  • the mixing time was 5 minutes.
  • test preparation was placed in a sinker and submerged in the center of the container. Using 90 O mL of purified water as the test solution, the number of revolutions was 50 min.
  • Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method). After 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes and 30 minutes after the start of the test, 5 mL of the eluate was collected, and the same volume of the test solution was immediately supplemented. The collected eluate was subjected to centrifugal separation (30000 times, Z minutes, 5 minutes or more), and 10 L of concentrated hydrochloric acid was added to the supernatant to obtain a sample solution.
  • about 0. Olg of KMD-3213 standard was precisely dissolved in 0. IN hydrochloric acid to make exactly lOOmL. 2 mL of this solution was accurately adjusted to exactly 10 OmL by adding 0.1 IN hydrochloric acid, and used as a standard solution.
  • each additive was a late addition method in which the granules were added together with magnesium stearate after the production of the granules, and the mixing time was 5 minutes.
  • the dissolution rate was determined by randomly extracting six samples from each formulation and conducting a test, and taking the average. '
  • the granulated product was dried with a fluidized bed granulating dryer at an air supply of 60 ° C and an exhaust of 40 ° C, dried, ground, sized, and sieved to produce granules. To this is added 1.0 part of magnesium stearate, mixed for 3 minutes, compressed into tablets, coated with a coating agent, and coated with a coating agent. 4. Tablets containing Omg KMD-3213 in 1 tablet Made. Test example 5
  • the dissolution time of the preparations of Examples 1 to 3 was measured by the following dissolution test method. W
  • test preparation Place one test preparation as it is for tablets, put it in a sinker for capsules, sink it in the center of the container, and use 90 OmL of purified water as the test solution.
  • the test was carried out at 50 revolutions / minute according to the method described above, and 5 mL, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, and 30 minutes after the start of the test, 5 mL of the eluate was collected, and the same volume of the test solution was immediately supplemented.
  • the collected eluate was centrifuged (3000 times / min, 5 minutes or more), and 1 OL of concentrated hydrochloric acid was added to the supernatant to prepare a sample solution.
  • KMD-3213 standard was precisely weighed and dissolved in 0.1 N hydrochloric acid to make exactly 10 mL.
  • Example 1 (2 mg formulation), accurately weigh 2 mL of this solution, and for the formulations of Examples 2 and 3 (4 mg formulation), accurately weigh 4 mL of this solution, and add 0.1 N hydrochloric acid each. In addition, it was adjusted to exactly 10 OmL, and used as a standard solution.
  • HPLC HPLC was measured under the following conditions for 100 ⁇ L of the sample solution and standard solution, and the elution rate was calculated from the peak area of KMD-3213 of the sample solution and standard solution.
  • the dissolution rate was determined by randomly extracting 6 samples from each formulation and conducting the test, and taking the average. HP LC measurement conditions
  • Liquid volume 1. OmL / min
  • Flow rate Adjust the retention time of KMD-3213 to about 7 minutes.
  • capsule A containing 1.2% titanium oxide
  • the capsule B containing 2.4% titanium oxide
  • the exposure limit is incompatible with the specified limit or non-conformity.
  • Capsule C containing 3.6% titanium oxide
  • the oral solid pharmaceutical preparation of the present invention is a practical solid oral treatment preparation for treating urinary disorders, which has no manufacturing problems such as operability and content variation in the production process, and has excellent dissolution characteristics.
  • the oral solid medicine of the present invention has good operability in a capsule or tablet filling step or tableting step, high filling accuracy, a constant active ingredient content, and good stability. Extremely good dysuria treatment with constant and good dissolution characteristics in dissolution tests in water with little change in the active ingredient content and in water that is the least soluble and most easily biologically non-equivalent It is an oral solid preparation for use.

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Description

経口固形医薬 〔技術分野〕
本発明は排尿障害治療用経口固形医薬に関するものである。 詳しくは、 活性成 分として、 一アドレナリン受容体 （以下、 — A Rという） 遮断作用を有 する、 式 （I)：
Figure imgf000003_0001
で表されるインドリン化合物 （以下、 KMD _ 3 2 1 3という）、 そのプロドラ ッグ、 若しくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許 容される溶媒和物を含有する排尿障害治療用医薬であって、 日本薬局方溶出試験 法第 2法 （パドル法） で、 水を試験液とし、 回転数を 5 0回 分とする溶出試験 における 8 5 %溶出時間が 6 0分以下である経口固形医薬に関するものである。 本発明はまた、 活性成分として、 KMD— 3 2 1 3、 そのプロドラッグ、 若し くはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶 媒和物の他に、 さらに、 KMD— 3 2 1 3以外のひ i一アドレナリン受容体遮断 薬、 抗コリン薬、 抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも 1種を含有 する排尿障害治療用医薬であって、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） で、 水を試験液とし、 回転数を 5 0回 Z分とする溶出試験における 8 5 %溶出時間が 6 0分以下である経口固形医薬に関するものである。
本発明はさらに、 活性成分として KMD— 3 2 1 3、 そのプロドラッグ、 若し くはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶 媒和物を含有する排尿障害治療用医薬であって、 日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法） で、 水を試験液とし、 回転数を 5 0回 Z分とする溶出試験における 8 5 %溶出時間が 6 0分以下であり、 且つ、 KMD— 3 2 1 3以外のひェ—アド レナリン受容体遮断薬、 抗コリン薬、 抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少 なくとも 1種を活性成分として含有する医薬とを組み合わせて使用できる経口固 形医薬およびその組み合わせによりなるキット医薬に関するものである。
本発明の排尿障害治療用経口固形医薬は、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パド ル法） で、 水を試験液とし、 回転数を 5 0回/分とする溶出試験における 8 5 % 溶出時間 （以下、 T 8 5 %という） が 6 0分以下であればよいが、 試験液を日本 薬局方崩壊試験法試験液第 1液 （以下、 第 1液という） とし、 回転数を 5 0回 Ζ 分とする溶出試験における Τ 8 5 %も 6 0分以下であることが望ましく、 試験液 を水または第 1液とし、 回転数を 5 0回/分とする溶出試験のいずれにおいても、 Τ 8 5 %が 3 0分以下であるものがより望ましく、 Τ 8 5 %が1 5分以下である ものが最も望ましい。
本発明の溶出試験において用いられる試験液の第 1液とは、 日本薬局方崩壊試 験法の試験液第 1液を意味し、 塩化ナトリウム 2 . 0 gに塩酸 7 . 0 m lおよび 水を加えて 1 0 0 0 m lにした試験液である。
〔背景技術〕
本発明の排尿障害治療用経口固形医薬に活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3は、 選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、 強力な血圧低下作用または 起立性低血圧を惹起することのない排尿困難治療剤として極めて有用な化合物で あることが知られている。
これまで、 KMD— 3 2 1 3またはその薬理学的に許容される塩またはそれら の薬理学的に許容される溶媒和物を包含する当該化合物を活性成分として含有す る医薬品組成物については、 KMD— 3 2 1 3を含む一般式で表されるィンドリ ン化合物に関する特許出願明細書において、 インドリン化合物全体を対象とした 一般的な記載の中で、 経口固形製剤の剤形が例示され、 一般の製剤学的手法で調 製できると記載されている （例えば、 特許文献 1参照)。
しかしながら、 本特許文献 1には KMD— 3 2 1 3を有効成分として含む製剤 に関する具体的な記載は全くなされていない。 W
3 また、 KMD— 3 2 1 3を含む — A R遮断藥を有効成分として含有する下 部尿路症治療剤に関する特許出願明細書において、 医薬品組成物に関する一般的 な記載の中で、 経口固形製剤の剤形が例示され、 医薬品添加物の例示と共に、 公 知方法によって製造できると記載されている （例えば、 特許文献 2参照)。
しかしながら、 本特許文献 2にも、 KMD— 3 2 1 3を活性成分として含有す る医薬品組成物に関する具体的な'記載は全くなされていない。
KMD— 3 2 1 3は光に対して比較的不安定であり、 また、 医薬品添加物の種 類によっては配合変化を起こして分解物を生じやすく、 さらに、 賦形剤として最 も一般的な乳糖との相性も悪く、 乳糖を使用した場合、 良好な溶出特性が得られ にくく、 錠剤の硬度が低くなるなどの問題を有している。 また、 KMD—3 2 1 3は付着性が強く、 錠剤またはカプセル剤の製造において滑沢剤が不可欠である 一方で、 この滑沢剤添加による溶出時間の遅延を生じやすいなどの問題を有して いる。 従って、 KMD— 3 2 1 3若しくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの薬理学的に許容される溶媒和物を含有する経口固形医薬は、 通常の製造 方法によっては、 実用に供されうる製剤を製造することが困難である。
特許文献 1および特許文献 2にはこれらの問題点についても、 それを解決する 方法についても全く報告も示唆もされていない。 また、 特許文献 2には、 塩酸夕 ムス口シンまたはアルフゾシン塩酸塩を有効成分として含有するカプセル剤の製 造方法が記載されているが、 本発明の医薬組成物とは組成を全く異にするもので あり、 当該製造方法では本発明の医薬を得ることはできず、 さらに、 当該発明に 基づいて当業者が本発明を成すことができるものではない。
特許文献 1 ： 特開平 6— 2 2 0 0 1 5号公報 （第 1 2頁、 第 2 1欄） 特許文献 2 ： 特開 2 0 0 1 - 2 8 8 1 1 5号公報 （第 3頁、 第 3〜4欄） 〔発明の開示〕
本発明の目的は、 血圧に対する影響が少なく、 排尿障害治療剤として極めて有 用な、 KMD—3 2 1 3、 そのプロドラッグ、 若しくはそれらの薬理学的に許容 される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物を活性成分として含有 する医薬であって、 活性成分の含有量の精度がよく、 安定でしかも溶出特性が優 れた、 実用的な経口固形医薬を提供することである。
経口医藥では活性成分をいかに効率よく体内に吸収させるかが重要な問題にな るが、 一方で、 常に一定の効果を発揮させることも重要である。 このため、 製造 ロット間の均質性、 すなわち、 各製剤間で、 生物学的同等性を確保することが求 められる。 薬局方には、 一定水準の品質と生物学的同等性の管理基準として、 固 形製剤の崩壊性および溶出性の試験方法が規定されており、 医薬品は、 それらの 試験に基づいて設定された規格に適合することが求められている。
最近では、 溶出試験が有効性および安全性を予測する手段として重要視される ようになつており、 特に難溶性薬剤では崩壊性よりも溶出性が意義のある品質特 性と考えられている。
溶出試験は、 生物学的同等性確保の点からできるだけ多くの試験条件で行う方 が望ましいが、 現実には多くの条件下での規格設定は困難であるため、 生物学的 非同等性を最も捉えやすい試験条件で試験される。 溶出試験の試験液としては、 生理学的変動範囲の p H試験液 （ρ Η 1〜7 ) または水が用いられるが、 通常、 溶出速度が遅い、 すなわち溶出性が悪い試験液の方が製剤間の差を検出しやすい。 また、 水は p Hが変動しやすいという欠点をもつ一方で、 処方、 製法の差に鋭敏 に反応しやすい試験液であり、 水で試験できる場合はできるだけ水を使用するこ とが、 試験効率、 経済性、 環境面などから推奨されている。
KMD - 3 2 1 3は酸性の液には比較的溶解性が高いが、 中性の水には難溶で あることから、 水における溶出試験が最も生物学的非同等性を捉えやすい条件と いえる。 従って、 KMD— 3 2 1 3を有効成分として含有する経口固形製剤につ いては、 水における溶出特性が良好な製剤が求められる。 本発明の医薬において は、 日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法) で、 水を試験液とし、 回転数を 5 0回 Z分とする溶出試験において少なくとも T 8 5 %が 6 0分以下であることが 望ましく、 T 8 5 %が 3 0分以下であることがより望ましく、 T 8 5 %が 1 5分 以下であることが最も望ましい。
また、 経口固形製剤の場合、 酸に対して不安定であることなどにより腸溶性製 剤が求められるなどの特別の場合を除き、 胃内での溶出性が良好であることが望 まれるが、 KMD— 3 2 1 3は酸に対して安定であるので、 KMD— 3 2 1 3を 有効成分として含有する経口固形製剤については、 胃液に相当する第 1液におけ る溶出試験においても良好であることが望ましい。 具体的には、 第 1液における 溶出試験においても、 水における溶出試験と同様に、 少なくとも T 8 5 %が 6 0 分以下であることが望ましく、 T 8 5 %が 3 0分以下であることがより望ましく、 T 8 5 %が 1 5分以下であることが最も望ましい。
医薬品において含有される活性成分は、 一般的に、 微量で強い作用効果を発揮 するため、 常に一定の効果を発揮させるためには、 活性成分の含有量が一定であ ることは勿論のこと、 保存における活性成分の含有量の低下を最小限に抑えるこ とが重要であり、 このために製剤ロット間での含有量のバラツキがなく、 且つ、 保存における安定性が高いことが求められる。
本発明の経口固形医薬に活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3は付着性 が強く、 また静電気を帯びやすく、 特に、 乾式法で製造する場合、 製剤製造にお ける粉碎、 攪拌混合、 造粒等の操作における物理的刺激により容易に帯電して、 粉碎物、 混合物または造粒物の流動性が低くなり、 操作性が悪く、 しかも充填量 がばらついて活性成分含有量の精度が低くなる等の問題を生じやすい。
また、 カプセル剤および錠剤の場合、 操作性や充填精度などの面から、 充填ェ 程または打錠工程において滑沢剤が添加される。 特に本発明の経口固形医薬に活 性成分として含有される KMD— 3 2 1 3は付着性が強いため、 滑沢剤の添加が 必須であるが、 この滑沢剤添加によっても溶出時間の遅延を生じる。
さらに、 本発明の経口固形医薬に活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3 は光に対して比較的不安定なため取扱いに注意を要し、 通常の製剤の場合、 遮光 包装での保存が必須であるが、 不透明の遮光包装の場合、 異物等の混入の判別が 困難であり、 さらに、 実際に服用する患者は、 遮光包装から取り出した状態で保 管することも予想されるため、 遮光包装の必要のない光安定性の高い製剤が望ま れる。
本発明者らは、 排尿障害治療剤として極めて有用な、 KMD— 3 2 1 3、 その プロドラッグ、 若しくはそれらの薬理学的に許容される塩、 またはそれらの薬理 学的に許容される溶媒和物を活性成分として含有する薬剤であって、 含有量の精 度がよく、 水、 または水および第 1液における溶出特性が優れ、 しかも、 安定性 が高い、 経口固形医薬を開発すべく鋭意研究を行った。
その結果、 賦形剤として一般的に用いられる乳糖は、 溶出時間を遅延させる傾 向があり、 また、 錠剤の硬度が低くなるなどの問題点が多く、 賦形剤として乳糖 を使用した場合、 好適な製剤が得られにくいことを見出した。 本発明者らは、 賦 形剤について鋭意検討を加えた結果、 賦形剤として D—マンニトールを使用する ことによって極めて良好な溶出特性が確保できることを見出した。
本発明者らは、 さらに製剤の製造方法について検討を加え、 湿式法により顆粒 を調製し、 滑沢剤の添加量と混合時間を調整することにより、 静電気の帯電によ る充填量のばらつきを生じることなく、 安定でしかも溶出特性の優れた製剤が得 られること、 特にカプセル剤の場合は、 固形の親水性あるいは界面活性作用を示 す添加剤と滑沢剤とを特定の比率で混合して添加することにより溶出特性の優れ た製剤が得られること、 さらに、 製剤の光安定性について、 KMD— 3 2 1 3の 光分解性に対して酸化チタンが極めて良好な防止効果を示し、 酸化チタンを配合 したカプセルまたは酸ィ匕チタンを配合したコーティング剤を用いることにより光 安定性の高い製剤が得られること、 等の知見を得、 本発明を成すに至った。 活性成分として含有される化合物は比較的不安定であることが多く、 固形製剤 の製造に使用される各種医薬品添加物の種類によっては相互作用を起こし、 変色 あるいは分解等を生じる可能性があるため、 使用できる医薬品添加物に制限があ るが、 その適否を予測することは困難である。
この事から先ず、 本発明の医薬に活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3 について、 固形製剤の製造で使用される各種医薬品添加剤との相互作用について 確認試験を行い、 変色あるいは分解等を生じさせない医薬品添加剤を選別し、 次 いで、 それらの組み合わせおよび製造上の適否についてさらに検討を行った。 先ず賦形剤について検討した結果、 最も一般的に用いられる乳糖は、 配合変化 は起こさないものの溶出特性を低下させる傾向があり、 さらには錠剤の硬度が低 くなるなど、 問題点が多く、 好適な製剤を得ることが困難であった。 この乳糖に よる溶出遅延は結晶セルロースを添加することによつて改善できるものの、 錠剤 の硬度は改善されず、 しかも結晶セルロースは KMD— 3 2 1 3と相互作用を起 こして分解物が生じやすいなどの問題点があり、 本発明の経口固形医薬において は不適である。 本発明者はさらに検討を進め、 賦形剤については、 D—マンニト ールが相互作用も少なく、 製造上の問題もなぐ 極めて良好な溶出特性を確保で き、 最も好適であることを見出した。
また、 崩壊剤では、 カルポキシメチルセルロースカルシウムおよびカルポキシ メチルセルロースは配合変ィヒが大きく不適であり、 デンプン、 低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、 部分ひ化デンプンなどが好適である。 デンプンとしては、 例えばコーンスターチなど、 部分 α化デンプンとしては、 例えば 「スターチ 1 5 0 0 (登録商標)」 （日本カラコン株式会社製)、 「P C S (登録商標)」 （旭化成株 式会社製） などを挙げることができる。
結合剤では、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピル セルロースはいずれもある程度配合変化を起こし、 好適ではない。
滑沢剤では、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウムおよびタル クはいずれも特に配合変化を起こさず、 使用可能である。
界面活性剤では、 マクロゴール （ポリエチレングリコール）、 ポリオキシェチ レン [ 1 0 5 ] ポリオキシプロピレン [ 5 ] グリコールおよびクェン酸トリェチ ルなどは配合変化が大きく不適である。
以上のような知見に基づいて良好と考えられる添加剤を選定し、 通常の方法に より製剤を製造すべく検討を行った。 まず、 操作が簡便で工程も少ない乾式法で 製造したところ、 粉碎、 混合または造粒工程において、 粉碎物、 混合物または造 粒物が静電気を帯びて流動性が低下し、 特にカプセル剤の充填工程における操作 性が極めて悪く、 しかも充填量のバラツキが大きくなり、 充填精度が低くなるこ とが判明した。
このような、 カプセル剤の充填工程または錠剤の打錠工程における操作性ゃ充 填精度を向上させるために滑沢剤が使用される。 KMD— 3 2 1 3は元々付着性 が強く、 さらに、 乾式法の場合、 上記のように静電気の帯電も加わり、 混合物ま たは造粒物の流動性がさらに低下するため、 滑沢剤がより多く必要となるが、 こ の滑沢剤は一般に撥水性のため溶出時間の遅延を引き起こす。
本発明者らは、 上記のような知見の下に、 添加剤の種類、 組み合わせ、 使用比 率、 製造方法等につき鋭意検討を加え、 製造工程における操作性もよく、 含有量 の精度も高く、 溶出特性に優れ、 KMD— 3 2 1 3の作用を効果的に発揮させう る、 極めて実用性の高い製剤を得ることができた。
先ず、 滑沢剤による溶出時間の遅延は、 滑沢剤の使用量を抑え、 混合時間を短 縮することによってある程度改善できること、 具体的には、 滑沢剤の使用量を約 1 %以下、 好ましくは約 0 . 6〜約 0 . 8 %に抑え、 短時間で、 好ましくは約 3 分〜約 5分で混合することによって良好な溶出特性を保持することができること を見出した。 そこで、 乾式法を湿式法に換えて造粒し、 滑沢剤の使用量を約 1 % 以下とし、 混合時間を約 3分とすることによって、 混合物の流動性も良好で、 操 作性もよく、 充填精度の高い製剤を製造することができた。
しかしながら、 本発明の医薬に活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3は 付着性が強いため、 特にカプセル剤については、 滑沢剤を約 1 %以下に抑えた場 合、 ステイツキングなどの充填障害を起こす可能性が高く、 滑沢剤を約 1 %以下 に抑えることには危険性が伴う。 このことから、 滑沢剤を約 1 %以上添加した場 合でも溶出時間遅延を改善できる方法を見出すべくさらに検討した結果、 固形の 親水性または界面活性作用を示す添加剤を加えることにより溶出時間の遅延が顕 著に抑えられ、 良好な溶出特性を持つ製剤を製造できることを見出した。
この添加剤の溶出時間遅延改善効果は滑沢剤との組み合わせによつて異なり、 例えば滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用した場合、 ラウリル硫酸ナ トリウムが最も好ましく、 ショ糖脂肪酸エステル類、 軽質無水ケィ酸、 ポリオキ シエチレン [ 1 0 5 ] ポリオキシプロピレン [ 5 ] グリコールなどでは効果が弱 い。 ラウリル硫酸ナトリウムは、 ステアリン酸マグネシウム 1部に対して約 2〜 約 0 . 1部、 好ましくは約 0 . 5部の添加で十分な改善効果を発揮し、 良好な溶 出特性を維持することができる。
また、 ラウリル硫酸ナトリゥム添加による溶出時間遅延改善効果は添加方法に よつて大きく異なり、 顆粒製造工程においてラウリル硫酸ナトリゥムを水に溶解 し、 結合水と合わせて添加 （以下、 顆粒内添加という） すると、 溶出試験開始直 後 （5分値） の溶出率が低くなる傾向がある。 この立ち上がりの遅延を解消すベ く検討した結果、 ラウリル硫酸ナトリウムを、 顆粒製造後滑沢剤と合わせて添加 (以下、 後末添加という） することにより解消できる事を見出した。
本発明の経口固形医薬に活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3は光に対 して比較的不安定で、 保存方法によっては経時的に活性成分の含有量が減少する ため、 保存及び取扱いに注意を要する。 従って、 通常の製剤の場合、 遮光性の包 装での保存が必須であるが、 不透明の包装では異物等の混入の判別が困難で、 不 良品の検査に支障をきたす危険性が高く、 さらに、 実際に服用する患者は、 遮光 包装から取り出した状態で保管することも予想されるため、 遮光包装の必要のな い光安定性の高い製剤が望まれる。
このため、 カプセルまたはコーティング剤に配合させるに好適な遮光性物質に ついて検討した結果、 遮光性物質としては酸化チタンが最も好適であり、 酸化チ タンを配合したカプセルまたは酸化チタンを配合したコ一ティング剤を使用する ことによって、 極めて良好な、 光安定性の高いカプセル剤または錠剤を製造でき ることを見出した。
光安定性は、 各光分解物 （類縁物質、 以下類縁物質という） の量 （％) および 全類縁物質の総量 (%) について各々上限規格を設定し、 基準曝光量における類 縁物質の生成量が設定規格以下であるかなどによって判定される。 病院薬局の照 明の基準は、 J I S規格に、 3 0 0〜 7 5 0ルクス/時間とされている。 照射時 間は 1日平均約 8時間程度と考えられ、 医薬品の保存期間は最大 6ヶ月と考えら れる事から、 基準曝光量としては、 光量を最大値の 7 5 0ルクス/時間とし、 1 日の照射時間を約 8時間とした時の、 1 8 0日間の曝光に相当する約 1 0 8万ル クス Z時間の曝光量に、 測定誤差を考慮した約 1 2 0万ルクス/時間程度とされ ている。 一方、 医療用医薬品のガイドラインには、 光安定性試験の曝光量として、 総照度 1 2 0万ルクス Z時間以上とされている。 従って、 医療用医薬品の場合、 この約 1 2 0万ルクス Z時間の曝光量での安定性試験において安定であることが 求められる。
本発明の経口固形医薬に活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3について は約 6種の類縁物質が確認されているが、 暫定的に規格を、 その中の最大の類縁 物質 aが 4 %以下、 それ以外の類縁物質 b〜 fが各々 1 %以下で、 その他の微量 の類縁物質を含めた全類縁物質の総量が 5 %以下と設定し、 約 1 2 0万ノ 時間の曝光量で適合できる遮光性を有するカプセルまたはコ一ティング剤を製造 すべく検討を行った。
その結果、 遮光性物質として酸化チタンが最も好適であり、 酸化チタンを配合 したカプセルまたはコーティング剤を使用することにより光安定性の高い固形医 薬を製造できることを見出した。
酸化チタンの配合量は多い程遮光性は高くなるが、 特にカプセルの場合、 配合 量が多くなるとカプセルの強度が低下する。 好適な配合量は、 製剤の大きさなど により適宜決定される。 例えばカプセルの場合、 約 3 %以上、 好適には約 3 . 4
〜3 . 6 %配合する事により好適な遮光性を発揮することができる。 錠剤の場合 は、 錠剤の表面積、 コーティング剤の量などにより決定されるが、 概ね、 錠剤の 表面積に対して 0. 5 m gZ平方 c m以上， 好適には 1 . l mgZ平方 c m以上 コーティングすることにより好適な遮光性を発揮することができる。
これまで、 KMD—3 2 1 3、 若しくはその薬理学的に許容される塩、 または それらの薬理学的に許容される溶媒和物を活性成分として含有する医薬品組成物 については、 例えば、 特許文献 1または特許文献 2のように、 極めて一般的な記 載がなされているにすぎず、 具体的には全く報告されていない。
しかしながら、 上記のとおり、 活性成分として KMD— 3 2 1 3、 若しくはそ の薬理学的に許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物を含 有する経口固形医薬は、 一般的な製造方法で調製した場合、 問題点が多く、 実用 に供されうるものではない。 特許文献 1または特許文献 2にはこれらの問題点に ついても、 それを解決する方法についても全く報告も示唆もされていない。
本発明の経口固形医薬において活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3は 公知の化合物であり、 文献記載の方法、 たとえば特許文献 1記載の方法により製 造することができる。
本発明の経口固形医薬において活性成分として含有される KMD— 3 2 1 3の 薬理学的に許容される塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 蓚酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 マロン酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 乳 酸、 アジピン酸、 安息香酸、 サリチル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸などの有機酸との 酸付加塩を挙げることができる。 また、 溶媒和物としては、 水またはェチルアル コ一ルなどとの溶媒和物を挙げることができる。
本発明の経口固形医薬、 例えば、 カプセル剤は以下のようにして製造すること ができる。 すなわち、 KMD— 3 2 1 3、 若しくはその薬理学的に許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物に、 賦形剤、 好ましくは D—マン 二トールを加え、 さらに必要に応じて適当な結合剤および崩壊剤を加え、 適当な 濃度の結合剤の水溶液を加えて練合し、 必要に応じ篩過して顆粒を製し、 これに 滑沢剤、 好ましくは 0 . 5〜 2 . 0 %のステアリン酸マグネシウム、 および固形 の親水性または界面活性作用を示す添加剤、 好ましくはラウリル硫酸ナトリゥム を、 使用比率 1 0 ： 1〜； L 0 ： 2 0、 さらに好ましくは 1 0 ： 5〜； L 0 ： 1 0、 なおさらに好ましくは 1 0 ： 5の割合で加えて混合し、 適当なカプセル、 好まし くは酸化チタンを約 3 %以上、 さらに好ましくは約 3 . 4〜 3 . 6 %配合した力 プセルに充填して製造する。
また、 錠剤は以下のようにして製造することができる。 すなわち、 カプセル剤 と同様にして顆粒を製し、 これに滑沢剤、 好ましくはステアリン酸マグネシウム を、 使用量 1 %以下、 好ましくは約 0 . 6〜約 0. 8 %、 さらに好ましくは約 0 . 7 %加えて混合し、 一般的な方法により打錠して素錠を製造する。 さらに、 適当 な溶媒に、 フィルムコ一ティング剤、 遮光剤、 好ましくは酸化チタン、 および可 塑剤を加え、 また必要に応じて適当な滑沢剤、 凝集防止剤、 着色剤を加えて溶解 または分散させてコーティング溶液を製し、 これを素錠に噴霧コ一ティングして 製造する。 酸化チタンの量は、 錠剤の表面積に対して 0 . 5 mgZ平方 c m以上, 好適には 1 . l mgZ平方 c m以上であれば十分である。
^10—3 2 1 3は、 ひェ一 AR遮断作用を有し、 しかも血圧に対する影響が 少なく、 前立腺肥大症等に起因する排尿障害の治療剤として極めて有用な化合物 である。 また、 aエー A R遮断作用を有する塩酸プラゾシンや塩酸夕ムス口シン が膀胱頸部硬化症、 慢性前立腺炎、 神経因性膀胱などの排尿障害に有効であるこ とも報告されている。
従って、 KMD— 3 2 1 3は、 前立腺肥大症、 尿道狭窄、 尿道結石や腫瘍など (以下、 前立腺肥大症等という） の尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害はいうまで もなく、 排尿支配神経の異常に伴う排尿障害およびその何れにも該当しない、 膀 胱頸部硬化症、 慢性前立腺炎、 不安定膀胱などの尿道の機能的閉塞に伴う排尿障 害の治療剤として期待できる。
排尿支配神経の異常に伴う排尿障害とは、 脳血管障害や脳腫瘍などの脳障害、 脊髄損傷などの脊髄障害、 糖尿病、 腰部脊柱管狭窄症などの末梢神経障害などに よる尿道または膀胱の支配神経の不調によって生じる排尿障害であり、 男女共通 に生じ、 神経因性膀^^と総称される。
また、 尿道の器質的障害及び排尿支配神経の異常がなく、 尿道の機能的閉塞に 伴う排尿障害とは、 上記の膀胱頸部硬化症、 慢性前立腺炎、 不安定膀胱のほか、 排尿困難症、 膀胱頸部閉塞症、 尿道症候群、 排尿筋—括約筋協調不全、 慢性膀胱 炎、 前立腺痛、 ヒンマン （H i nm a n) 症候群、 ファウラー症候群、 心因性排 尿障害、 薬剤性排尿障害、 加齢による排尿障害などであり、 下部尿路症と総称さ れる。
本発明の医薬は前記したように、 活性成分の含有量の精度が高く、 しかも溶出 特性に優れており、 KMD— 3 2 1 3の作用を効果的に発揮させることができる。 従って、 本発明の医薬は、 尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害の前立腺肥大症等、 排尿支配神経の異常に伴う排尿障害の神経因性膀胱または尿道の機能的閉塞に伴 う排尿障害の下部尿路症の治療剤として極めて有用である。
本発明の上記医薬を実際の治療に使用する場合、 活性成分の投与量は、 患者の 性別、 年齢、 体重、 疾患の程度等によって適宜決定されるが、 概ね成人 1日あた り、 l〜5 0 m g、 好ましくは 4〜2 O m gの範囲で投与する。
本発明の医薬には、 活性成分として、 KMD—3 2 1 3、 若しくはその薬理学 的に許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物の他に、 さら に KMD—3 2 1 3以外の a t— A R遮断薬、 抗コリン薬、 抗炎症薬および抗菌 薬の群から選ばれる少なくとも 1種を含有させてもよい。
本発明の医薬はさらに、 KMD— 3 2 1 3以外のひ ェ一 A R遮断薬、 抗コリン 薬、 抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれる少なくとも 1種を活性成分として含 有する医薬と組み合わせて使用してもよい。 このような場合、 活性成分として含有させる KMD— 3 2 1 3、 若しくはその 薬理学的に許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物および KMD— 3 2 1 3以外の — A R遮断薬、 抗コリン薬、 抗炎症薬および抗菌薬 の使用量を適宜低減してもよい。
〔図面の簡単な説明〕
図 1は、 ステアリン酸マグネシウムの混合時間と溶出時間遅延作用を示す図で ある。 図中、 ー秦一は処方 A、 一〇一は混合時間 1分の処方 B (処方 B · 1分） 、 一口一は混合時間 3分の処方 B (処方 B · 3分） 、 一◊一は混合時間 7分の処方 B (処方 B ■ 7分） であり、 また、 縦軸は溶出率 ( %) を示し、 横軸は時間 (分） を示す。
図 2は、 ステアリン酸マグネシウムの溶出時間遅延に対する各種添加剤の作用 を示す図である。 図中、 ー秦一は処方 A、 一口一は処方 B、 —〇一は処方 ( 、 一 ■一は処方 D、 —♦一は処方 E、 一△—は処方 F、 一◊—は処方 Gであり、 また、 縦軸は溶出率 （％) を示し、 横軸は時間 （分） を示す。
図 3は、 ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリゥムの配合比率と溶 出特性の関係を示す図である。 図中、 ー參一は処方 H、 一口一は処方 I、 一▲一 は処方 J、 一〇—は処方 K：、 一令一は処方 Lであり、 また、 縦軸は溶出率 （％) を示し、 横軸は時間 （分） を示す。
図 4は、 実施例 1〜3の各製剤の溶出特性を示す図である。 図中、 一〇一は実 施例 1の製剤、 一 ·一は実施例 2の製剤、 一△一は実施例 3の製剤であり、 縦軸 は溶出率 ( ) を示し、 横軸は時間 （分） を示す。
図 5は、 酸化チタン配合力プセルにおける酸化チタン配合量と光安定性の関係 を示す図である。 図中、 ー參一は対照 （遮光容器保存）、 一△一はカプセル A (酸化チタン 1 . 2 %配合)、 ー騸一はカプセル B (酸化チタン 2 . 4 %配合)、 一〇—はカプセル C (酸化チタン 3 . 6 %配合） であり、 また、 縦軸は全類縁物 i (%) を示し、 横軸は曝光量 （千ルクス Z時間） を示す。 〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の試験例および実施例によりさらに詳細に説明する。
試験例 1
配合変化確認試験
KMD-3213および経口固形製剤の製造に用いられる各種医薬品添加物に ついて、 使用量の多い賦形剤、 崩壊剤および結合剤は 1 ： 1、 使用量の少ないそ の他の添加剤は 10 ： 1の比率で混合し、 下記①及び②の保存条件で保存した後、 配合変化を確認した。 なお、 分解物は下記 HP LC分析方法により定量し、 変色 は肉眼観察で行った。
保存条件
①温度 60 °C、 相対湿度 80%、 3週間
②温度 40°C、 相対湿度 75%、 4ヶ月間
HP LC分析方法
KMD- 3213 5mgに相当する混合末を採り、 メタノール 10mL に溶 かし、 振とう器を用いて 10分間振とうした。 この液 4mL を採り、 メタノール を加えて 5mL とした液を、 孔径 0. 45 mのメンブランフィルタ一でろ過し、 ろ液を試料溶液とした。
試料溶液 5 zL にっき、 次の条件で H PLC測定を行ない、 溶媒ピークを除い た総ピーク面積に対する各類縁物質ピーク面積の百分率を求めた。
HP LC測定条件
測定波長： 225 nm
カラム： Cap c e i l Pac k C18 UG120 (株式会社資生堂） カラム温度：約 25°C
移動相： リン酸 2水素カリウム 6. 8 gとリン酸 1水素 2ナトリウム · 12水 塩 17. 9 gに水を加えて全量を 100 OmLとした液と、 ァセトニトリルとの 7 ： 3の混合溶液。
液量： 1. OmLZ分
測定時間： 40分
結果は、 ①の保存条件での結果が表 1に示すとおりであり、 ②の保存条件での 結果が表 2に示すとおりである。
表 1および表 2に示すとおり、 賦形剤では D—マンニトールが最も好ましく、 結晶セルロースは配合変化を起こし不適であった。 崩壊剤ではデンプン （コーン スターチ） が最も好ましく、 カルポキシメチルセルロースカルシウムおよびカル ポキシメチルセルロースは配合変化が大きく不適であった。 結合剤のヒドロキシ プロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースはいずれもある 程度配合変化を起こし、 あまり良好な結果でなかった。 界面活性剤のマクロゴー ル、 ポリオキシエチレン [105] ポリオキシプロピレン [5] グリコールおよ びクェン酸トリェチルなどは配合変ィ匕が大きく不適であった。
〔表 1〕
温度 60 、 相対湿度 80% 3週間保存後の配合変化
変色 分解物 医薬品添加物
(退色） (%)
D—マンニ 1 ル 賦形剤 +0.44 乳糖 +0.54 結晶セルロース +1.01 コーンスターチ 崩壊剤 +0.23 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース +0.55 カルボキシメチルセルロース C a + + + +3.57 カルボキシメチルセルロース 〃 + + + +8.24 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 結合剤 +0.83 ヒドロキシプロピルセルロース 〃 + +0.76 ステアリン酸マグネシウム 滑沢剤 +0.92 ステアリン酸カルシウム // +0.61 タルク // +0.38 マクロゴール （ポリエチレングリコール） 界面活性剤 + +1.55 ポリオキシエチレン [105] ポリオキシプロピレン + +0.73 [5] グリコール
クェン酸トリェチル 可塑剤 + + +2.37 〔表 2〕
温度 4 0 ° (：、 相対湿度 7 5 %、 4ヶ月間保存後の配合変化
Figure imgf000018_0001
試験例 2
ステアリン酸マグネシウムの混合時間と溶出時間遅延作用確認試験
賦形剤として D—マンニトールを、 崩壊剤として部分 α化デンプン 「スターチ 1 5 0 0 (登録商標)」 （日本カラコン株式会社製） をそれぞれ選択し、 滑沢剤の ステアリン酸マグネシウムを約 1 %添加したときの、 混合時間と溶出時間遅延と の相関について確認した。
表 3に示す処方によりカプセル剤を製造し、 以下の溶出試験方法により、 溶出 時間を測定した。
溶出試験方法
被験製剤 1個をシンカーに入れて容器の中央底部に沈め、 試験液に精製水 5 0 O mLを用い、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） により、 回転数 5 0回 試験を行い、 試験開始後 5分、 1 0分、 1 5分、 2 0分および 3 0分後に 溶出液 5mLを採取し、 直ちに同容量の試験液を補充した。 採取した溶出液を 0. 45 /zmのメンブランフィルターでろ過し、 最初のろ液 4mLを除いた残りのろ 液 lmLを試料溶液とした。
別に、 KMD— 3213標準品約 0. O l gを精密に量り、 精製水に溶解し、 正確に l O OmLとした。 この液 8 mLを正確に量り、 精製水を加えて正確に 1 0 OmLとし、 標準液とした。
試料溶液および標準液 10 O Lにっき下記条件で液体クロマトグラフ測定を 行い、 試料溶液および標準液の KMD— 3213のピーク面積から溶出率を算出 した。 なお、 溶出率は、 各製剤について無作為に 6個抽出して試験を行い、 その 平均を取った。
HP LC測定条件
測定波長： 270 nm
カラム： I ne r t s i l ODS— 3 (ジ一エルサイエンス株式会社） カラム温度：約 25°C
移動相： リン酸 2水素ナトリウム 2水塩 3. 9 gおよび希リン酸水溶液 （1→ 20) 2. 5mLに水を加えて全量 100 OmLとした液と、 ァセトニトリルと の 5 ： 2混合溶液
液量： 1. OmLZ分
なお、 ステアリン酸マグネシウムを添加した処方 （処方 B) については、 混合 時間 1分 （処方 B · 1分)、 3分 （処方 B · 3分） および 7分 （処方 B · 7分） の時点でそれぞれ混合物を取り出し、 カプセルに充填した。 また、 カプセル充填 は手充填により行った。
試験結果は図 1に示すとおりである。 図 1に示すとおり、 処方 B · 1分でも多 少の溶出時間の遅延が認められ、 処方 B · 3分ではかなりの溶出時間の遅延が認 められた。 〔表 3〕
Figure imgf000020_0001
試験例 3
ステアリン酸マグネシウムの溶出時間遅延に対する各種添加剤の作用確認試験 各種添加剤について、 カプセル剤における、 滑沢剤のステアリン酸マグネシゥ ム約 1 %添加による溶出時間遅延に対する改善作用の確認試験を行った。 試験例
2における処方 Bに、 ステアリン酸マグネシウムと同量の各種添加物を加えた処 方 （表 4) によりカプセル剤を製造し、 試験例 2と同様の溶出試験方法により、 溶出時間を測定した。
なお、 各添加剤は、 顆粒製造後、 ステアリン酸マグネシウムと合わせて添加す る後末添加法によった。 また、 混合時間は 5分とした。
試験結果は図 2に示すとおり、 ラウリル硫酸ナトリウム （処方 C) のみがステ ァリン酸マグネシウム添加による溶出時間遅延を殆ど解消し、 ステアリン酸マグ ネシゥム無添加 （処方 A) とほぼ同等の溶出特性を示した。
〔表 4〕
Figure imgf000021_0001
試験例 4
ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリゥム配合比率と溶出特性確認試 ステアリン酸マグネシウム添加による溶出時間遅延に対し良好な改善効果を示 したラウリル硫酸ナトリゥムについて、 配合比率と溶出特性改善効果の相関を確 認した。 表 5に示す処方によりカプセル剤を製造し、 日本薬局方溶出試験法第 2 法 （パドル法） により、 水における溶出時間を測定した。 以下の溶出試験方法に より、 溶出時間を測定した。 なお、 H P L C測定条件は試験例 2と同じである。 溶出試験方法
被験製剤 1個をシンカーに入れて容器の中央底部に沈め、 試験液に精製水 9 0 O mLを用い、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） により、 回転数 5 0回 Z分で試験を行い、 試験開始後 5分、 1 0分、 1 5分、 2 0分および 3 0分後に 溶出液 5 mLを採取し、 直ちに同容量の試験液を補充した。 採取した溶出液を遠 心分離 （3 0 0 0回 Z分、 5分以上） した後， その上澄みに濃塩酸 1 0 Lを加 え試料溶液とした。 別に、 KMD— 3213標準品約 0. O l gを精密に り、 0. IN塩酸に溶 かし、 正確に l O OmLとした。 この液 2mLを正確 り、 0. IN塩酸を加 えて正確に 10 OmLとし、 標準液とした。
なお、 各添加剤は、 顆粒製造後、 ステアリン酸マグネシウムと合わせて添加す る後末添加法とし、 混合時間は 5分とした。
また、 溶出率は、 各製剤について無作為に 6個抽出して試験を行い、 その平均 を取った。 '
試験結果は図 3に示すとおり、 ステアリン酸マグネシウムに対しラゥリル硫酸 ナトリウム約 10%添加 （処方 I) で良好な溶出特性改善効果を発揮し、 溶出時 間遅延を殆ど解消できた。
〔表 5〕
Figure imgf000022_0001
実施例 1
KMD- 3213 2. Omg含有カプセル剤
KMD- 3213 2. 0部、 D—マンニトール 134. 4部、 部分《化デ ンプン 「PCS (登録商標)」 （旭化成株式会社製） 26. 0部および部分 化 デンプン 「スターチ 1500 (登録商標)」 （日本カラコン株式会社製） 9. 0 部の混合物をよく混合し、 これに適量の水を加えて練合し、 造粒した。 造粒物を 流動層造粒乾燥機により、 給気 60°Cで排気 40°Cまで乾燥し、 篩過して顆粒を 製した。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 8部およびラウリル硫酸ナトリ ゥム 1. 8部の混合物を添加し、 5分間混合し、 カプセルに充填して、 1カブ セル中 2. 01118の ]^0— 3213を含有するカプセル剤を製した。 実施例 2
KMD-3213 4. Omg含有カプセル剤
KMD- 3213 4. 0部、 D—マンニト一ル 132. 4部、 部分 α化デ ンプン 「PCS (登録商標)」 （旭化成株式会社製） 26. 0部および部分 α化 デンプン 「スターチ 1500 (登録商標)」 （日本カラコン株式会社製） 9. 0 部の混合物をよく混合し、 これに適量の水を加えて練合し、 造粒した。 造粒物を 流動層造粒乾燥機により、 給気 60°Cで排気 40°Cまで乾燥し、 篩過して顆粒を 製した。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 8部およびラウリル硫酸ナトリ ゥム 1. 8部の混合物を添加し、 5分間混合し、 カプセルに充填して、 1カブ セル中 4. 0111 の¾：1^0—3213を含有するカプセル剤を製した。 実施例 3
KMD-3213 4. Omg含有錠剤
KMD- 3213 4. 0部、 D—マンニトール 1 17. 0部、 コーンス夕 —チ 7. 0部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （「L— HPC (登録商標)」、 信越化学株式会社製） 7. 0部の混合物をよく混合し、 これに 約 12%のヒドロキシプロピルセルロース水溶液 （ヒドロキシプロピルセルロー ス 4. 0部、 水 約 30部） を加えて練合し、 造粒した。 造粒物を流動層造粒 乾燥機により、 給気 60°Cで排気 40°Cまで乾燥し、 乾燥後粉碎、 整粒し、 篩過 して顆粒を製した。 これにステアリン酸マグネシウム 1. 0部を添加し、 3分 間混合し、 打錠して素錠を製し、 コーティング剤でコーティングして 1錠中 4. Omgの KMD— 3213を含有する錠剤を製した。 試験例 5
溶出時間確認試験
実施例 1〜 3の製剤について、 以下の溶出試験方法により、 溶出時間を測定し W
22 た。 なお、 HP LC測定条件は試験例 2と同じである。
溶出試験方法
被験製剤 1個を、 錠剤の場合はそのまま、 カプセル剤の場合はシンカーに入れ て容器の中央底部に沈め、 試験液に精製水 90 OmLを用い、 日本薬局方溶出試 験法第 2法 （パドル法） により、 回転数 50回/分で試験を行い、 試験開始後 5 分、 10分、 15分、 20分および 30分後に溶出液 5mLを採取し、 直ちに同 容量の試験液を補充した。 採取した溶出液を遠心分離 （3000回/分， 5分以 上） した後， その上澄みに濃塩酸 1 O Lを加え試料溶液とした。
別に、 KMD— 3213標準品約 0. O l gを精密に量り、 0. 1 N塩酸に溶 かし、 正確に 10 OmLとした。 実施例 1の製剤 （2mg製剤） については、 こ の液 2mLを芷確に量り、 実施例 2および 3の製剤 （4mg製剤） については、 この液 4mLを正確に量り、 それぞれ 0. 1N塩酸を加えて正確に 10 OmLと し、 標準液とした。
試料溶液および標準液 100 ^ Lにっき下記条件で H P L C測定を行い、 試料 溶液および標準液の KMD— 3213のピーク面積から溶出率を算出した。 なお、 溶出率は、 各製剤について無作為に 6個抽出して試験を行い、 その平均を取った。 HP LC測定条件
測定波長： 270 nm
カラム： I ne r t s i l ODS— 3 (ジ一エルサイエンス株式会社） カラム温度：約 25°C
移動相： リン酸 2水素ナトリウム 2水塩 3. 9 gおよび希リン酸水溶液 （1→ 20) 2. 5mLに水を加えて全量 100 OmLとし、 この液とァセトニトリル との 5 ： 2混合溶液
液量： 1. OmL/分
結果は図 4に示すとおり、 実施例 1〜3の全ての製剤において、 撹拌時間 10 分で 90%以上の溶出率を示し、 T85%は10分以下であった。 試験例 6
酸化チタン配合力プセルの光安定性試験 酸化チタン 1. 2%配合カプセル （カプセル A)、 酸化チタン 2. 4%配合力 プセル （カプセル B) および酸化チタン 3. 6%配合カプセル (カプセル C) を 用い、 実施例 1記載の方法に従ってそれぞれのカプセルに充填したカプセル剤に ついて光安定性試験を行った。 対照として、 酸化チタン 1. 2%配合カプセル (カプセル A) の P TP包装品をアルミ袋に入れて遮光したものを同様に試験し た。
各カプセル剤について、 試験開始前、 約 67. 2万ルクス/時間の曝光後およ び約 120万ルクス/時間の曝光後、 内容物を取り出し、 外観観測および光分解 物 （類縁物質） の定量を行った。 なお、 光分解物は下記 H PLC分析方法により 定量し、 変色は肉眼観察で行った。
光分解物 （類縁物質） 定量試験
被験製剤 5カプセルをとり、 カプセルの内容物を 5 OmLのメスフラスコに入 れた。 また内容物を取出したカプセルは移動相で 2回洗浄し、 この時の洗浄した 液は内容物を入れたメスフラスコに入れた。 メスフラスコ容量の約 3分の 2まで 移動相を加え、 15分間振とうを行った後、 移動相で 5 OmLとした。 この液を 0. 45 mのメンブランフィルターでろ過し、 最初のろ液 2〜3mLを除き、 次のろ'液を試料溶液とした。 試料溶液 25 Lにっき、 次の条件で H P L C測定 を行ない、 自動積分法により各ピークの面積を求め、 KMD— 3213ピーク面 積に対する個々の類縁物質ピーク面積の百分率を算出した。
HP LC測定条件
測定波長： 225 nm
カラム： I ne r t s i l ODS- 3 (ジーエルサイエンス株式会社） カラム温度：約 25°C
移動相： リン酸 2水素ナトリウム 2水塩 3. 9 gおよび希リン酸水溶液 (1→ 20) 2. 5mLに水を加えて全量 100 OmLとし、 この液とァセトニトリル との 5 ： 2混合溶液
流速： KMD— 3213の保持時間を約 7分に調整。
面積測定範囲：約 30分間
結果は図 5および表 6に示すとおり、 カプセル A (酸化チタン 1. 2%配合） では、 約 6 7 . 2万ルクス/時間の曝光量でも外観および類縁物質総量において 設定規格に適合せず、 カプセル B (酸化チタン 2 . 4 %配合） では、 約 1 2 0万 ルクス/時間の曝光量で設定規格限界乃至は不適合であり、 カプセル C (酸化チ タン 3 . 6 %配合） では、 1 2 0万ルクス 時間の曝光量でも外観および類縁物 質総量共に安定で、 設定規格に適合した。
〔表 6〕
Figure imgf000026_0001
〔産業上の利用可能性〕
本発明の経口固形医薬は、 製造工程における操作性や含有量のバラツキなどの製 造上の問題がなく、 しかも溶出特性の優れた、 実用性の高い排尿障害治療用経口 固形製剤である。 本発明の経口固形医薬は、 カプセル剤または錠剤の充填工程あ るいは打錠工程における操作性がよく、 充填精度が高く、 活性成分の含有量が一 定であり、 また、 安定性もよく、 活性成分の含有量の変化も少なく、 さらには、 最も難溶で、 生物学的非同等性が最も捉えやすい水における、 溶出試験において、 一定で良好な溶出特性を示す、 極めて優れた排尿障害治療用経口固形製剤である。

Claims

請求の範囲
1 . 活性成分として —アドレナリン受容体遮断作用を有する、 式：
Figure imgf000027_0001
で表されるインドリン化合物、 そのプロドラッグ、 若しくはそれらの薬理学的に 許容される塩、 またはそれらの薬理学的に許容される溶媒和物を含有する排尿障 害治療用医薬であって、 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） で、 水を試験 液とし、 回転数を 5 0回/分とする溶出試験における 8 5 %溶出時間が 6 0分以 下である経口固形医薬。
2 . 日本薬局方溶出試験法第 2法 （パドル法） で、 日本薬局方崩壊試験法試験 液第 1液を試験液とし、 回転数を 5 0回/分とした溶出試験における 8 5 %溶出 時間が 6 0分以下である、 請求項 1記載の医薬。
3 . 8 5 %溶出時間が、 3 0分以下である、 請求項 1または 2記載の医薬。
4. 8 5 %溶出時間が、 1 5分以下である、 請求項 3記載の医薬。
5 . 賦形剤として D—マンニトールを含むことを特徴とする、 請求項 1〜4 のいずれか一項記載の医薬。
6 . さらに滑沢剤を含むことを特徴とする、 請求項 5記載の医薬。
7 . 前記滑沢剤が、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウムまた はタルクである、 請求項 6記載の医薬。 .
8 . 前記滑沢剤が、 ステアリン酸マグネシウムである、 請求項 6記載の医薬。
9 . ステアリン酸マグネシウム 1部に対して、 さらに 0 . 1〜 2部のラウリル 硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、 請求項 8記載の医薬。 '
10. 剤型が、 カプセル剤または錠剤である、 請求項 1〜 9のいずれか一項記載 の医薬。
11. 遮光性カプセルに充填されたカプセル剤、 または遮光性のコーティング剤 でコ一ティングされた錠剤である、 請求項 1 0記載の医薬。
12. 前記遮光性カプセルが、 酸化チタンを配合したカプセルである、 請求項 1 1記載の医薬。
13. 前記遮光性のコーティング剤が、 酸化チタンを配合したコーティング剤で ある、 請求項 1 1記載の医薬。
14. 活性成分として、 さらに、 請求項 1記載のインドリン化合物以外の 1— アドレナリン受容体遮断薬、 抗コリン薬、 抗炎症薬および抗菌薬の群から選ばれ る少なくとも 1種を含有することを特徴とする、 請求項 1〜1 3のいずれか一項 記載の医薬。
15. 請求項 1〜 1 4のいずれか一項記載の医薬と、 請求項 1記載のィンドリン 化合物以外の α ΐ—アドレナリン受容体遮断薬、 抗コリン薬、 抗炎症薬および抗 菌薬の群から選ばれる少なくとも 1種を活性成分として含有する医薬とを組み合 わせてなる排尿障害治療用医薬。
16. 排尿障害を改善するために使用される、 請求項 1〜1 5のいずれか一項記
17. 前記排尿障害が、 尿道の器質的閉塞に伴う排尿障害、 排尿支配神経の異常 に伴う排尿障害または尿道の機能的閉塞に伴う排尿障害に起因するものである、 請求項 1 6記載の医薬。
18. 前記排尿障害が、 前立腺肥大症等、 神経因性膀胱または下部尿路症に起因 するものである、 請求項 1 6記載の医薬。
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