CN114601826B - 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 - Google Patents
一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114601826B CN114601826B CN202210333238.0A CN202210333238A CN114601826B CN 114601826 B CN114601826 B CN 114601826B CN 202210333238 A CN202210333238 A CN 202210333238A CN 114601826 B CN114601826 B CN 114601826B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- silodosin
- preparation
- prostatic hyperplasia
- percent
- mannitol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 68
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title abstract description 33
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 claims abstract description 92
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 64
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 43
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 41
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 41
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 37
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 35
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 29
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 claims description 26
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 24
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 23
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 18
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 18
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 17
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011112 process operation Methods 0.000 abstract description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 5
- JNYIQRMXGCWKOU-UHFFFAOYSA-M sodium methanol chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC JNYIQRMXGCWKOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- -1 silodosin compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 3
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KPCOLEDDUNYSQA-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethylphenyl)carbamic acid Chemical group CC1=CC(C)=CC(NC(O)=O)=C1 KPCOLEDDUNYSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- DPUFSSYRLDUXPL-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-5-methylphenyl) carbamate Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(OC(N)=O)=C1 DPUFSSYRLDUXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100024349 Alpha-1A adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710144806 Alpha-1A adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010005060 Bladder obstruction Diseases 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法，它涉及药物制剂领域，本发明要解决制备赛洛多辛原料的难溶性和粘冲性，提高产品质量的稳定均匀，工艺操作复杂，不宜于工业化生产的问题，该制剂是由赛洛多辛、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和余量的甘露醇组成，方法为：原辅料预处理、预混、制粒、干燥、整粒、制胶囊。本发明通过高效液相色谱进行质量检测。本发明将治疗前列腺增生的药物制成胶囊剂，解决可压性粘冲、溶出不完全等问题，质量稳定均匀，工艺操作简单。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法。
背景技术
良性前列腺增生症(benignprostatic hyperplasia，BPH)简称前列腺增生。主要表现为膀胱刺激症状和梗阻症状，是引起老年男性排尿障碍发病频率较高的疾病。最初常发生在40岁以后的男性，一般到了60岁以后，60％的男性有前列腺增生，70岁之后有70％的男性患有前列腺增生，80岁之后的男性前列腺增生发病率高达83％，说明随着年龄的增长前列腺增生是自然发生的疾病。
人体有3种α1肾上腺素受体亚型：α1A，α1B和α1D。其中，α1A亚型分布于人体的前列腺、膀胱基底部、膀胱颈、前列腺囊和前列腺尿道，介导平滑肌收缩运动；α1B亚型主要在血管上表达，参与血压调节；α1D亚型主要在膀胱、脊髓和鼻腔内表达。早期的ɑ肾上腺素受体阻滞剂属于非选择性，容易引发直立性低血压等血压相关不良反应。分子生物学研究揭示前列腺主要分布α1A亚型肾上腺素受体。赛洛多辛胶囊的主要成分是赛洛多辛，赛洛多辛对位于前列腺和膀胱颈的α1A-受体有高度选择性，可改善膀胱功能，对缓解良性前列腺肥大相关症状也有效。赛洛多辛阻滞前列腺和膀胱颈部位的α1A-受体，松弛平滑肌，导致尿流速改善和良性前列腺增生(BPH)症状减轻。对α1A-肾上腺素受体亚型具有高度亲和性，还可抑制去甲肾上腺素引起的人前列腺平滑肌的收缩。对下尿路组织中去甲肾上腺素引起的收缩具有强效拮抗作用。在低于降血压作用的剂量下即可选择性抑制去氧肾上腺素和腹部神经电刺激引起的前列腺部尿道内压的升高。还可抑制蓄尿时产生的膀胱刺激症状。
赛洛多辛胶囊由日本Kissei药品工业株式会社研究开发，于2006年2月在日本获得上市批准，赛洛多辛胶囊剂也已在美国批准上市，规格为4mg、8mg，商品名为 用于治疗良性前列腺增生(BPH)，又称良性前列腺肥大。
赛洛多辛是第三代治疗BPH的药物，为高选择性α1A-受体拮抗剂。由于α1A-受体主要分布于前列腺基质，在血管中存在较少，因此这类药物或化合物的心脑血管不良反应较小。赛洛多辛对尿道平滑肌的收缩具有选择性抑制活性，不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。
国外多项研究证实了赛洛多辛在治疗良性前列腺增生(BPH)/下尿路症状(LUTS)症状中的有效性和安全性。
因此赛洛多辛制备工艺是目前主要的研究方向。但是目前的制备赛洛多辛以及质量检测方法还存在如下问题：
公开号为CN111388435 A的专利，公开了一种赛洛多辛化合物的制备方法以及药物组合物。步骤a：将抗氧剂溶解于蒸馏水中，搅拌均匀备用；步骤b：将赛洛多辛原料在研磨器中进行粉碎研磨，且利用筛子进行筛选至80-140目备用；步骤c：按重量配比分别称取填充剂和润滑剂进行充分混合备用；步骤d：按重量配比分别称取赛洛多辛和粘合剂进行充分混合备用；步骤e：按重量配比分别称取预胶化淀粉进行充分混合，之后再加入取赛洛多辛和粘合剂进行搅拌充分混合，然后湿法制粒；步骤f：将步骤e中所得粒化物压片成型。该赛洛多辛化合物的制备方法以及药物组合物生产工艺简单，生产效率较高，同时生产的杂质较少，提高赛洛多辛化合物以及药物组合物的产量，进一步的降低生产的成本。
由于赛洛多辛为难溶性原料，其溶解速度较慢，在片剂中常常表现溶出不好，同时，赛洛多辛具有强粘性，压片过程中易粘冲，因此CN111388435 A的专利需要加入大量的润滑剂解决粘冲问题，润滑剂大多为疏水性，大量的润滑剂的加入反过来会使溶出延迟或不完全，降低药效。
公开号为CN108685867 A的专利，公开了一种赛洛多辛薄膜衣片及其制备方法。该赛洛多辛薄膜衣片处方中组成为赛洛多辛2mg，淀粉4mg，预胶化淀粉15mg，甘露醇60mg，硬脂酸镁适量，粘合剂适量，其中赛洛多辛原料的粒径D90为20-70μm。原料粒径变小，表面积呈几何数级增长，与水接触的面积扩大，增加溶出。赛洛多辛为难溶性原料，其溶解速度较慢，在片剂中常常表现溶出不好，解决了难溶性原料的溶出问题。该专利原料药粒径减小对溶出率是有一定的提高，但是粒径进一步减小，产生粘冲现象严重，同时对于溶出的改善作用不大。粘冲导致大生产困难，无法实现商业化生产。
公开号为CN101069685采用湿法制粒工艺制备赛洛多辛口服片剂，选用甘露醇作为填充剂，解决相容性问题。用羟丙基纤维素为粘合剂，用硬脂酸镁作为润滑剂，将其用量降至0.6～0.8％，解决溶解不完全等问题。该专利润滑剂含量低于1％时容易导致粘冲，且对混合时间要求较高，在大生产产业化过程中存在问题。
公开号为CN110376295A的专利，公开了一种赛洛多辛对映异构体的检测方法及应用，该方法包括：制备赛洛多辛供试品溶液与对照溶液；制备赛洛多辛及赛洛多辛对映异构体的系统适用性溶液；将所述供试品溶液、所述对照溶液与所述系统适用性溶液进行反相高效液相色谱检测，检测条件如下：色谱柱包括以硅胶表面共价键合有直链淀粉-三(3-氯-5-甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂的手性色谱柱；流动相包括磷酸氢二铵溶液-乙腈，所述流动相的流速为0.7mL/min；检测波长为270nm，所述色谱柱的柱温不大于30℃。本发明提供的赛洛多辛对映异构体的检测方法灵敏性较好、冲洗时间较短重现性良好且耐用性良好。该专利以磷酸氢二铵溶液-乙腈做流动相，磷酸盐遇乙腈很容易析出，使用次数容易造成色谱柱堵了，压力升高，柱效下降，色谱柱不耐受，减少色谱柱使用寿命。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法，以解决制备赛洛多辛原料的难溶性和粘冲性，提高产品质量的稳定均匀，工艺操作复杂，不宜于工业化生产的问题。
本发明的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂，它按照重量百分含量是由赛洛多辛1.0～5.0％、预胶化淀粉15～35％、十二烷基硫酸钠0.5～2.0％、硬脂酸镁0.6～2.0％和余量的甘露醇组成。
进一步地，所述的预胶化淀粉是由PC-10预胶化淀粉和预胶化淀粉组成。
进一步地，按照重量百分含量计，赛洛多辛为1.8～3.0％、预胶化淀粉为15～35％、十二烷基硫酸钠为0.5～1.8％，硬脂酸镁为0.6～1.5％和余量的甘露醇；其中，预胶化淀粉是由PC-10预胶化淀粉为12～25％和预胶化淀粉为3～10％组成。
本发明的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，它是按照以下步骤进行的：
一、原辅料预处理：甘露醇过100目筛粉碎，收集粉碎后的甘露醇；
二、按照重量百分含量称取赛洛多辛1.0～5.0％、PC-10预胶化淀粉为10～20％、预胶化淀粉为2～8％、十二烷基硫酸钠0.5～2.0％、硬脂酸镁0.6～2.0％和余量的甘露醇；将称取的甘露醇与赛洛多辛，过筛分散；
三、预混：将分散后的赛洛多辛、甘露醇与PC-10预胶化淀粉、预胶化淀粉加入湿法制粒机内设置搅拌桨转速为150～200rpm和切割刀转速为150～200rpm，预混时间3～10min；在预混第5min取样测定混合均匀度；
四、制粒：调节搅拌转速为150～200rpm，切割转速为1500～2500rpm，加入干品重量20％的纯化水，并加入十二烷基硫酸钠，溶解后，使用喷枪控制3min～5min加入湿法制粒机中制粒；
五、干燥：使用流化床，进行流化干燥，控制颗粒水分在2.0％以内；
六、整粒；
七、将整粒后物料与称取的硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置混合转速为8～12rpm，混合8～10min后，进行胶囊填充；其中，胶囊壳中二氧化钛含量在3.0％～3.59％。
进一步地，步骤二中使用装有1.57mm孔径筛网的粉碎整粒机在转速1000rpm的条件下过筛分散。
进一步地，步骤三预混中在预混第3min时打开锅盖，将锅壁上的原辅料刮下去后继续进行预混。
进一步地，步骤五中流化床进风温度为55～65℃，物料温度为35～45℃。
进一步地，步骤六的整粒是使用装有0.61mm筛网的粉碎整粒机，设置整粒转速为1000rpm进行整粒。
本发明的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的质量检测方法，它是按照以下步骤进行的：
一、供试品制备：精密称取治疗前列腺增生的药物制剂，加溶剂，进行超声溶解，滤过，取滤液，作为供试品；其中，前列腺增生的药物制剂与溶剂的质量体积比为300～350mg：200mL；所述的溶剂为氯化钠溶液；
二、对照品溶液配制：精密称取赛洛多辛对照品，加入溶剂溶解，其中，赛洛多辛对照品与溶剂的质量体积比为1mg：2.5mL；将溶解的溶液稀释10倍，作为对照品；
三、系统适用性溶液配制：取赛洛多辛，在玻璃器皿上摊开，置于4000～4500Lux光照条件下破坏16h以上，取光照破坏后样品用稀释溶剂溶解并稀释，摇匀，即得；破坏后样品与稀释溶剂质量体积比8～12mg：50mL；
四、采用液相色谱对样品进行检测：
流动相A：磷酸盐缓冲液
流动相B：乙腈
洗脱方式：等度洗脱
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 73 27
15 73 27
色谱柱：十八烷基硅烷基硅胶的不锈钢色谱柱
流速：0.8～1.2ml/min；柱温：38-42℃；检测波长：252-284nm；进样量：20～30μl；供试品浓度：0.04mg/ml；
溶剂：甲醇-氯化钠溶液，甲醇与氯化钠溶液的体积比为7:3。进一步地，
本发明的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的异构体测定方法，它是按照以下步骤进行的：
一、供试品制备：精密称取治疗前列腺增生的药物制剂，加流动相，进行超声溶解，滤过，取滤液，作为供试品；其中，前列腺增生的药物制剂与溶剂的质量体积比为400～440mg：10mL；
二、对照溶液配制：精密量取供试品溶液按照体积比为1:100的比例加入流动相溶解，并取溶解后的供试品溶液按照体积比为3:20的比例加入流动相稀释，作为对照溶液；
三、系统适用性溶液配制：取赛洛多辛与S-对映体对照品；分别按照质量体积比为1mg:1ml的比例加入流动相溶解；然后分别取溶解后的赛洛多辛溶液和S-对映体对照品溶液稀释2倍，分别作为赛洛多辛系统适用性溶液和S-对映体对照品系统适用性溶液；
所述的流动相是由正己烷、异丙醇、三氟乙酸和二乙胺按体积比为700：300：0.5:1的比例混合而成；
四、采用液相色谱对样品进行检测：
流动相：由正己烷、异丙醇、三氟乙酸和二乙胺按体积比为700：300：0.5:1的比例混合而成；
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶柱；
流速：0.6～1.0ml/min；柱温：25-35℃；检测波长：250-284nm；进样量：15～25μl；供试品浓度：0.04mg/ml；
溶剂：甲醇-氯化钠溶液，甲醇与化钠溶液的体积比为7:3。
本发明包含以下有益效果：
1.本发明将治疗前列腺增生的药物制成胶囊剂，解决可压性粘冲、溶出不完全等问题，质量稳定均匀，工艺操作简单。
2.本发明的治疗前列腺增生的药物制剂主要经预混、制粒、干燥、整粒、总混等工艺制得。工艺操作简单、生产周期短，质量均匀，适合工业化大生产。
3.本发明选用硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠2种润滑剂，硬脂酸镁具有润滑、抗粘、助流的作用，十二烷基硫酸钠为表面活性剂，处方中选择两者合用一方面提高口服制剂稳定性及溶出要求，另一方面改善粘冲问题的同时也不会服用过多的表面活性剂，保证了用药安全。
4.本发明研究了不同混合时间对颗粒的溶出影响，结果表明，不同混合时间对颗粒的溶出有影响，混合时间过短会使药物混合不均匀，由于润滑剂硬脂酸镁具有疏水性，混合时间过长会阻滞药物从固体剂型中溶出，影响药物的崩解和释放，预混物混合5min，总混物混合10min为最优选的混合时间，混合效果更佳，提高生产效率。
5.本发明建立了完整的高效液相含量、有关物质、溶出测定方法，可有效，快速，准确地测定出赛洛多辛含量和杂质情况，保证了产品的质量和药效。
6.本发明建立了赛洛多辛对映异构体的检测方法，既能满足重现性良好、操作方便且耐用性良好，同时降低平衡难度、延长色谱柱使用寿命，对于有效控制制剂的质量具有重要的意义。
7.本发明对十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁的用量进行了研究，实验结果表明，润滑剂使用量过多会导致溶出度下降，十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁的用量均为1.0％时，制剂溶出效果较好，质量稳定，能够更好的起到保护主药的作用。
8.本发明产品联合肾康宁胶囊能有效改善良性前列腺增生症引起的尿频、尿急、尿失禁、夜尿多、排尿困难、血尿等症状和体征。
与CN111388435 A专利相比，本发明为赛洛多辛原料与甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠辅料充填于空心硬胶囊中制成的固体制剂，选用两种润滑剂合用，每种润滑剂各占1％，改善粘冲问题的同时也不会因润滑剂多导致溶出不完全。
与CN108685867 A专利相比，本发明因赛洛多辛原料药对光敏感，本发明选用肽含量3.0％的胶囊壳，将药物以粉末或颗粒填充于胶囊中，达到遮光效果的同时与片剂、丸剂等相比，制备过程未受机械压力等因素影响，药物可在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，解决了赛洛多辛原料的难溶性。
与CN101069685B专利相比，本发明硬脂酸镁具有疏水性和极强的吸附作用，十二烷基硫酸钠为表面活性剂，可提高赛洛多辛口服制剂稳定性及溶出要求。本发明选用硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠两种润滑剂，用量各占1％，通过多次混合均匀度试验，确定预混物混合时间5分钟，总混物混合时间10min，质量稳定均匀，工艺操作简单，提高生产效益，宜于工业化生产。
与CN110376295A专利相比，本发明选用色谱级正己烷、异丙醇、三氟乙酸和二乙胺混合做流动相，既能满足重现性良好、操作方便且耐用性良好，同时降低平衡难度、延长色谱柱使用寿命，对于有效控制赛洛多辛制剂的质量具有重要的意义。
本发明以赛洛多辛为原料、以甘露醇、预胶化淀粉、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠为辅料，制备一种赛洛多辛胶囊，赛洛多辛质量均匀稳定、不易粘冲且溶出性好、制备工艺操作简单。
附图说明
图1为本发明用于治疗前列腺增生的药物制剂的工艺流程图；
图2为参比制剂(BT022K2)、自研制剂(SDA201223020)在纯化水介质中溶出曲线测定图，其中，为自研制剂(SDA201223020)，为参比制剂(BT022K2)。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
具体实施例1
本实施例的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂，通过前期研究发现，影响含量、有关物质、溶出的关键因素为润滑剂、混合均匀度、搅拌桨转速、切割刀转速、空心胶囊壳的不同，因此本实施例对上述关键工艺参数进行了小试研究。并确认了最佳实验条件，具体实验结果和结论如下所示：
1.不同润滑剂对产品特性的影响
选用硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠作为润滑剂，通过考察不同润滑剂及用量对产品的影响，设计实验方案及结果如下：
表1不同润滑剂及用量对溶出度的影响
由上表可知，休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，不同润滑剂及用量对药物溶出度也有影响，当两种润滑剂各占比1％时溶出效果及流动性都是最好的，后续实验选用润滑剂用量为硬脂酸镁1.0％、十二烷基硫酸钠1.0％。
2.不同润滑剂对不同药物溶出的影响
选用硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉作为润滑剂，通过考察不同润滑剂及用量对不同药物溶出的影响，设计实验方案及结果如下：
表2不同润滑剂及用量对不同药物溶出度的影响
由表2可知，将十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁的用量均为1.0％的润滑剂用量与其他药物合用时并不能发挥出较好的溶出效果，既本发明的“十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁的用量均为1.0％”仅对赛洛多辛有效。
3.十二烷基硫酸钠加入顺序对产品收率的影响
研究过程中发现润滑剂十二烷基硫酸钠的加入顺序不同，流化床干燥时会导致物料不同程度的吸附在流化床内壁，因此本发明对十二烷基硫酸钠的加入顺序进行考察试验，设计实验方案及结果如下：
表3不同润滑剂及用量对溶出度的影响
由表3可知，总混时加入十二烷基硫酸钠，因静电原因导致大量物料吸附在流化床内壁，流化床干燥10分钟后加入十二烷基硫酸钠，流化床内壁上部仍有吸附，湿法制粒时加入十二烷基硫酸钠待干燥时消除静电，流化床内壁仅有少量吸附，增加了药品的收率。
4.混合均匀度不同对产品特性的影响
不同混合时间对颗粒的溶出会有一定的影响，因此本发明对预混物、总混物不同的混合时间进行考察，选出最优的混合方案。
(1)预混物混合均匀度
目标预混物为混合均匀度RSD值≤3.0％
表4预混物混合时间对含量的的影响
结论：结果表明，混合3min～10min，物料混合均匀度均合格，为提高生产效率，优选5min。
(2)总混物混合均匀度
目标总混物为混合均匀度RSD值≤3.0％。
表5总混物混合时间对含量的的影响
结果表明，混合8min～12min，物料混合均匀度均合格，混合10min、12min效果更佳，为提高生产效率，优选10min。
5.搅拌桨转速、切割刀转速不同对产品特性的影响
通过前期研究表明，搅拌桨、切割刀的转速不同，对治疗前列腺增生的药物制剂的溶出度会有影响，对已公开发明和相关文献进行查阅，未见相关报道。因此本发明对不同的搅拌桨、切割刀转速进行了溶出度考察。结果如下所示：
表6搅拌桨、切割刀不同转速对溶出度的影响
| 序号 | 搅拌桨转速 | 切割刀转速 | 水介质中平均溶出(％) |
| 1 | 150rpm | 2500rpm | 89.8 |
| 2 | 180rpm | 2000rpm | 95.7 |
| 3 | 200rpm | 1500rpm | 92.3 |
结论：实验结果表明，不同的搅拌桨、切割刀转速对治疗前列腺增生的药物制剂的溶出度有影响，这可能与润滑剂的疏水性有关，不同的转速会影响药物的溶出和释放。当搅拌桨转速为180rpm，切割刀转速2000rpm，制得的药物制剂溶出度效果最好，满足目标处方要求。
6.空心胶囊壳对产品特性的影响
本发明品种为胶囊剂，胶囊壳中含有二氧化钛，二氧化钛在胶囊当中有着色剂、包衣剂、紫外线稀释剂的作用，除此以外，二氧化钛还具有非常好的防腐、遮光的效果。由于赛洛多辛原料药对光敏感，且空心胶囊壳的材料影响药物崩解速率，因此在制剂研究过程中，本发明对不同的二氧化钛含量的空心胶囊崩解时限及有关物质进行考察，取同一批制剂分别置于不通肽含量的胶囊壳中，置于光照条件下(4500Lux)进行考察，考察结果如下所示：
表7空心胶囊壳中二氧化钛不同含量在水中的崩解时限
表8空心胶囊壳中二氧化钛不同含量的有关物质检测结果
由表7和8可知，空心胶囊壳中不同的占比的二氧化钛含量对治疗前列腺增生的药物制剂的崩解时限及有关物质有一定的影响，使用3.0％和3.59％的二氧化钛含量的胶囊壳后制剂的有关物质无明显差异，说明遮光性能相接近，说明胶囊壳二氧化钛含量在3.0％～3.59％范围可行。崩解时限考察中二氧化钛含量3.0％优于二氧化钛含量在3.59％，为确保质量稳定，选用二氧化钛占比3.0％的空心胶囊壳效果最佳，符合目标产品要求。
具体实施例2
1.目标处方工艺的确定
根据以上实施例中筛选结果确定此次目标处方工艺如下：
表9目标工艺处方用量表
赛洛多辛的制备工艺流程如图1所示。
一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的制备工艺如下：
(1)原辅料预处理：甘露醇过100目筛粉碎，收集粉碎后的甘露醇；
(2)按照所述的重量份称取各原辅料；
(3)将称取的处方量的甘露醇与赛洛多辛，使用装有1.57mm(157R型)孔径筛网的粉碎整粒机1000rpm转速过筛分散。
(4)预混：将分散后的原料药、甘露醇与处方量的PC-10预胶化淀粉、预胶化淀粉加入湿法制粒机锅内，盖上锅盖，设置搅拌桨180rpm和切割刀转速180rpm，预混时间5min(3min时打开锅盖，将锅壁上的原辅料刮下去)。依次开启搅拌和切割刀，记录现象，采用快速水分仪测定水分，取样送检混合均匀度。于5min取样测定混合均匀度，每份取样量175mg～525mg，RSD≤3.0％。
(5)制粒：调节搅拌转速为180rpm，切割转速为2000rpm，加入干品重量20％的纯化水，加入十二烷基硫酸钠，溶解后，使用喷枪控制3min～5min加入湿法制粒机中制粒。
(6)干燥：使用流化床，设置进风温度为60℃，物料温度为40℃对物料进行流化干燥，控制颗粒水分在2.0％以内。
(7)整粒：使用装有0.61mm(061R型)筛网的粉碎整粒机，设置整粒转速为1000rpm进行整粒，收集整粒后物料。
(8)总混：将干整粒后物料、硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置混合转速为10rpm，混合8～10min。(RSD≤3.0％)。
(9)胶囊填充：控制理论装量为175mg进行胶囊填充，内控装量差异±5％。
2.自研制剂与参比制剂检测结果对比
对具体实施例2制备的用于治疗前列腺增生的药物自研制剂的粒径分布、含量、有关物质、空心胶囊溶出进行检测，并与参比制剂(第一三共制药(北京)有限公司的赛洛多辛胶囊)进行对比，实验结果如下：
⑴自研制剂与参比制剂粒径分布结果对比
表10自研制剂与参比制剂内容物粒径分布对比
实验结论：参比制剂内容物粒径主要集中在150目以下，自研制剂内容物粒径分布在过150目筛颗粒占比72.89％，优于参比制剂。
(2)自研制剂与参比制剂含量、有关物质检测结果对比
表11自研制剂与参比制剂含量、有关物质检测结果对比表
实验结论：自研制剂与参比制剂含量检测结果相接近，自研制剂杂质A和总杂均小于参比制剂，满足可接受标准。
(3)自研制剂与参比制剂溶出结果
①表12自研制剂与参比制剂在纯化水介质中溶出测定结果
| 时间(min) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 10 | 15 | 30 |
| 自研制剂 | 0.2 | 4.7 | 31.0 | 50.0 | 68.0 | 92.9 | 94.0 | 94.4 |
| 参比制剂 | 0.0 | 6.5 | 30.4 | 53.5 | 67.6 | 89.6 | 92.3 | 94.8 |
②参比制剂(BT022K2)、自研制剂(SDA201223020)在纯化水介质中溶出曲线测定如图
2所示。
实验结论：自研制剂与参比制剂溶出结果相比较，当溶出时间为1-30min内，两者溶出含量相近，由此说明自研制剂和参比制剂的溶出曲线均具有较高的相似性。
具体实施例3
本实施例治疗前列腺增生的药物制剂由以下重量百分百含量的各组分组成：赛洛多辛1.8～3.0％，PC-10预胶化淀粉10～20％、预胶化淀粉2～8％，十二烷基硫酸钠0.5～1.8％，硬脂酸镁0.6～1.5％，余量的甘露醇。
所述治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：甘露醇过100目筛粉碎，收集粉碎后的甘露醇；
(2)按照所述的重量份称取各原辅料；
(3)将称取的处方量的甘露醇与赛洛多辛，使用装有1.57mm(157R型)孔径筛网的粉碎整粒机1000rpm转速过筛分散。
(4)预混：将分散后的原料药、甘露醇与处方量的PC-10预胶化淀粉、预胶化淀粉加入湿法制粒机锅内，盖上锅盖，设置搅拌桨180rpm和切割刀转速180rpm，预混时间3～10min(3min时打开锅盖，将锅壁上的原辅料刮下去)。依次开启搅拌和切割刀，记录现象，采用快速水分仪测定水分，取样送检混合均匀度。于5min取样测定混合均匀度，每份取样量175mg～525mg，RSD≤3.0％。
(5)制粒：调节搅拌转速为180rpm，切割转速为2000rpm，使用喷枪控制3min～5min内加入干品重量20％的纯化水进行湿法制粒。
(6)干燥：使用流化床，设置进风温度为60℃，物料温度为40℃对物料进行流化干燥，控制颗粒水分在2.0％以内。
(7)整粒：使用装有0.61mm(061R型)筛网的粉碎整粒机，设置整粒转速为1000rpm进行整粒，收集整粒后物料。
(8)总混：将干整粒后物料、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置混合转速为10rpm，混合8～10min。(RSD≤3.0％)。
(9)胶囊填充：控制理论装量为175mg进行胶囊填充，内控装量差异±5％。
具体实施例4
本实施例治疗前列腺增生的药物制剂由以下重量百分百含量的各组分组成：赛洛多辛1.8～2.2％，PC-10预胶化淀粉10～13％、预胶化淀粉2～4％，十二烷基硫酸钠0.5～0.9％，硬脂酸镁0.6～0.9％，余量的甘露醇。
所述治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：甘露醇过100目筛粉碎，收集粉碎后的甘露醇；
(2)按照所述的重量份称取各原辅料；
(3)将称取的处方量的甘露醇与赛洛多辛，使用装有1.57mm(157R型)孔径筛网的粉碎整粒机1000rpm转速过筛分散。
(4)预混：将分散后的原料药、甘露醇与处方量的PC-10预胶化淀粉、预胶化淀粉加入湿法制粒机锅内，盖上锅盖，设置搅拌桨180rpm和切割刀转速180rpm，预混时间3～10min(3min时打开锅盖，将锅壁上的原辅料刮下去)。依次开启搅拌和切割刀，记录现象，采用快速水分仪测定水分，取样送检混合均匀度。于5min取样测定混合均匀度，每份取样量175mg～525mg，RSD≤3.0％。
(5)制粒：调节搅拌转速为180rpm，切割转速为2000rpm，使用喷枪控制3min～5min内加入干品重量20％的纯化水进行湿法制粒。
(6)干燥：使用流化床，设置进风温度为60℃，物料温度为40℃对物料进行流化干燥，干燥10分钟后加入十二烷基硫酸钠继续干燥，控制颗粒水分在2.0％以内。
(7)整粒：使用装有0.61mm(061R型)筛网的粉碎整粒机，设置整粒转速为1000rpm进行整粒，收集整粒后物料。
(8)总混：将干整粒后物料、硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置混合转速为10rpm，混合8～10min。(RSD≤3.0％)。
(9)胶囊填充：控制理论装量为175mg进行胶囊填充，内控装量差异±5％。
具体实施例5
本实施例一种治疗前列腺增生的药物制剂由以下重量百分百含量的各组分组成：赛洛多辛2.2～2.6％，PC-10预胶化淀粉13～16％、预胶化淀粉4～6％，十二烷基硫酸钠0.9～1.3％，硬脂酸镁0.9～1.2％，余量的甘露醇。
所述治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：甘露醇过100目筛粉碎，收集粉碎后的甘露醇；
(2)按照所述的重量份称取各原辅料；
(3)将称取的处方量的甘露醇与赛洛多辛，使用装有1.57mm(157R型)孔径筛网的粉碎整粒机1000rpm转速过筛分散。
(4)预混：将分散后的原料药、甘露醇与处方量的PC-10预胶化淀粉、预胶化淀粉加入湿法制粒机锅内，盖上锅盖，设置搅拌桨180rpm和切割刀转速180rpm，预混时间3～10min(3min时打开锅盖，将锅壁上的原辅料刮下去)。依次开启搅拌和切割刀，记录现象，采用快速水分仪测定水分，取样送检混合均匀度。于5min取样测定混合均匀度，每份取样量175mg～525mg，RSD≤3.0％。
(5)制粒：调节搅拌转速为180rpm，切割转速为2000rpm，加入干品重量20％的纯化水，加入十二烷基硫酸钠，溶解后，使用喷枪控制3min～5min加入湿法制粒机中制粒。
(6)干燥：使用流化床，设置进风温度为60℃，物料温度为40℃对物料进行流化干燥，控制颗粒水分在2.0％以内。
(7)整粒：使用装有0.61mm(061R型)筛网的粉碎整粒机，设置整粒转速为1000rpm进行整粒，收集整粒后物料。
(8)总混：将干整粒后物料、硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置混合转速为10rpm，混合8～10min。(RSD≤3.0％)。
(9)胶囊填充：控制理论装量为175mg进行胶囊填充，内控装量差异±5％。
具体实施例6
本实施例治疗前列腺增生的药物制剂由以下重量百分百含量的各组分组成：赛洛多辛2.6～3.0％，PC-10预胶化淀粉16～20％、预胶化淀粉6～8％，十二烷基硫酸钠1.3～1.8％，硬脂酸镁1.2～1.5％，余量的甘露醇。
所述治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)原辅料预处理：甘露醇过100目筛粉碎，收集粉碎后的甘露醇；
(2)按照所述的重量份称取各原辅料；
(3)将称取的处方量的甘露醇与赛洛多辛，使用装有1.57mm(157R型)孔径筛网的粉碎整粒机1000rpm转速过筛分散。
(4)预混：将分散后的原料药、甘露醇与处方量的PC-10预胶化淀粉、预胶化淀粉加入湿法制粒机锅内，盖上锅盖，设置搅拌桨180rpm和切割刀转速180rpm，预混时间3～10min(3min时打开锅盖，将锅壁上的原辅料刮下去)。依次开启搅拌和切割刀，记录现象，采用快速水分仪测定水分，取样送检混合均匀度。于5min取样测定混合均匀度，每份取样量175mg～525mg，RSD≤3.0％。
(5)制粒：调节搅拌转速为180rpm，切割转速为2000rpm，加入干品重量20％的纯化水，加入十二烷基硫酸钠，溶解后，使用喷枪控制3min～5min加入湿法制粒机中制粒。。
(6)干燥：使用流化床，设置进风温度为60℃，物料温度为40℃对物料进行流化干燥，控制颗粒水分在2.0％以内。
(7)整粒：使用装有0.61mm(061R型)筛网的粉碎整粒机，设置整粒转速为1000rpm进行整粒，收集整粒后物料。
(8)总混：将干整粒后物料、硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置混合转速为10rpm，混合8～10min。(RSD≤3.0％)。
(9)胶囊填充：控制理论装量为175mg进行胶囊填充，内控装量差异±5％。
具体实施例7
本实施例一种治疗前列腺增生的药物制剂的质量检测方法
1.一种治疗前列腺增生的药物制剂含量测定，色谱条件如下：
流动相A：磷酸盐缓冲液
流动相B：乙腈
洗脱方式：等度洗脱
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 73 27
15 73 27
色谱柱：十八烷基硅烷基硅胶的不锈钢色谱柱
流速：1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：270nm；进样量：25μl；供试品浓度：0.04mg/ml
溶剂：甲醇-氯化钠溶液(1→200)(7:3)
系统适用性溶液配制：取赛洛多辛适量，摊开在玻璃器皿上(厚度1mm以下)，置于4500Lux光照条件下破坏16小时以上，取光照破坏后样品适量(约相当于赛洛多辛4mg)置100ml量瓶中，用稀释溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液配制：精密称取赛洛多辛对照品约10mg，置25ml量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，作为对照品储备液。精密量取上述溶液5ml置于50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。作为对照品溶液。平行配制两份。
供试品溶液配制：取治疗前列腺增生的药物制剂20粒，精密称定，倾出内容物，精密称定壳重量，计算平均装量，取内容物混匀，精密称取内容物适量(约相当于赛洛多辛8mg)，置200ml量瓶中，加溶剂适量，超声使赛洛多辛溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。作为供试品溶液。平行配制两份。
表13治疗前列腺增生的药物制剂的具体实施例3至6的含量检测结果
结果：含量测定方法应用于具体实施例中，主峰峰纯度合格(纯度角度＜纯度阈值)，主峰与相邻峰间分离度＞1.5，故均能满足含量检测。
2.一种治疗前列腺增生的药物制剂溶出方法：
溶出条件以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时取样。
色谱条件
流动相：以磷酸盐缓冲液(称取二水合磷酸二氢钠3.9g，用1000ml水溶解后，用磷酸调节pH值至3.4)-乙腈(73:27)
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：十八烷基硅烷基硅胶的不锈钢色谱柱
流速：0.8～1.2ml/min；柱温：40℃；检测波长：270nm；进样量：50μl
溶剂：甲醇-氯化钠溶液(1→200)(7:3)
对照品溶液配制：精密称取赛洛多辛对照品约22mg，置50ml棕色量瓶，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液；精密量取对照品储备液1ml置100ml棕色量瓶，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含赛洛多辛4.4μg的溶液，平行配制两份分别作为对照品溶液S1和S 2。
供试品溶液配制：取供试品6粒，将其分别投入6个溶出杯内，开始溶出并计时，至15分钟时，取溶出液5ml，滤过，取续滤液。
表14治疗前列腺增生的药物制剂的具体实施例3至6的溶出度检测结果
结果：溶出方法应用于具体实施例中，溶出介质为水，体积为900ml，桨法，4个具体实施例15分钟平均溶出度均＞90％，限度要求为：15分钟溶出80％以上，故此方法适用于赛洛多辛胶囊溶出度检测。
3.一种治疗前列腺增生的药物制剂有关物质检测，色谱条件如下：
色谱条件
流动相A：以磷酸盐缓冲液流动相B：乙腈
洗脱方式：梯度洗脱
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 75 | 25 |
| 15 | 75 | 25 |
| 25 | 50 | 50 |
| 35 | 50 | 50 |
| 35.1 | 75 | 25 |
| 40 | 75 | 25 |
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(岛津Intersil ODS-3色谱柱，250*4.6mm，5μm或效能相当的色谱柱)的色谱柱
流速1.0ml/min；柱温：40℃；检测波长：225nm；进样量：25μl
溶剂：甲醇-氯化钠溶液(1→200)(7:3)
系统适用性溶液配制：取赛洛多辛适量，摊开在玻璃器皿上(厚度1mm以下)，在光照强度为4000Lux的光源下(D65或者相当于D65发射标准光源)进行照射，不少于24小时。取光照破坏后的赛洛多辛约10mg置于50ml量瓶，加溶剂适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。
供试品溶液配制：取治疗前列腺增生的药物制剂内容物适量(约相当于赛洛多辛10mg)，置50ml量瓶中，加溶剂适量，超声使赛洛多辛溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。
对照溶液配制：精密量取1ml供试品溶液，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。
表15治疗前列腺增生的药物制剂的具体实施例3至6的有关物质检测结果
结果：应用本方法对赛洛多辛胶囊的具体实施例有关物质检测，检测时间短，且主峰与杂质峰之间、杂质峰与杂质峰之间分离度良好，其中赛洛多辛的峰与杂质B(RRT1.3)杂质峰之间的分离度均≥6，系统适用性符合要求。赛洛多辛主峰前与主峰前、后未知杂质峰不重合，赛洛多辛峰纯度、杂质情况检测结果准确。综上，采用此方法作为赛洛多辛胶囊有关物质检测方法。
具体实施例8
本实施例一种治疗前列腺增生的药物制剂的异构体测定方法：
色谱条件
流动相：取色谱级正己烷700ml，色谱级异丙醇300ml，三氟乙酸0.5ml和二乙胺1ml混合均匀。
洗脱方式：等度洗脱
色谱柱：用直链淀粉－三(3,5－二甲苯基氨基甲酸酯)键合硅胶柱(DaicelCHIRALPAKAD-H手性色谱柱，250×4.6mm,5μm，或效能相当的色谱柱)
检测波长：270nm；进样体积：20μl；流速：0.8ml/min；柱温：30℃
稀释剂：流动相
对照溶液：精密量取供试品溶液1ml置100ml棕色量瓶中，用流动相定量稀释至刻度，摇匀。再精密量取该溶液3ml至20ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
系统适用性溶液：精密称取赛洛多辛与S-对映体对照品各约5mg，分别置5ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为赛洛多辛溶液和S-对映体溶液。分别取2.5ml赛洛多辛溶液和S-对映体溶液置5ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
供试品配制：取胶囊内容物适量，置10ml棕色量瓶中，加流动相适量，超声5-15分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，用有机滤膜进行过滤，即得。
表16治疗前列腺增生的药物制剂的具体实施例3至6的异构体检测结果
结果：应用本方法对赛洛多辛胶囊的具体实施例进行异构体检测，系统适用性与混杂溶液中各杂质不影响S-对映体的出峰，且主峰与S-对映体分离度达到3以上，重现结果较好，操作方便且耐用性良好，同时降低平衡难度、延长色谱柱使用寿命，有效控制赛洛多辛制剂的S-异构体含量，可采用此方法进行赛洛多辛胶囊异构体检测。
具体实施例9
本发明产品的应用
一、受试人群
成年良性前列腺增生症患者。主要表现为膀胱刺激症状和梗阻，伴有排尿困难、尿频、尿急等症状。
二、纳入标准
①采用直肠指诊或超声检查均符合良性前列腺增生症的相关诊断标准；
②受试者试验前心电图、血压、血尿常规、肝肾功能检查均正常，无药物过敏史，无慢性疾病史；
③试验前2周未使用过其他任何药物的患者；
④年龄≥50岁的患者；
⑤患者本人或者其法律监护人知情同意且签署知情同意书者。
三、排出标准
①既往有膀胱、前列腺或尿道外伤或手术病史患者；
②与良性前列腺增生症无关的膀胱梗阻患者；
③试验前2周使用过其他药物治疗的患者；
④有影响膀胱功能既往病史或现病史的患者，如神经性膀胱、膀胱颈纤维化、尿道狭窄等；
⑤有良性前列腺增生症相关并发症的患者或有肿瘤以及肿瘤病史的患者；
⑥有高血压、糖尿病、冠心病、脑血栓等慢性疾病及精神疾病患者。
四、症状量化评分表
参考《中药新药临床研究指导原则(试行)2002》制定：
表17临床症状、体征积分表(总分30分)
五、疗效判定
临床治愈：临床症状、体征消失或基本消失，临床症状、体征积分减少≧95％。
显效：临床症状、体征明显改善，临床症状、体征积分减少≧60％，＜95％。
有效：临床症状、体征有好转症临床症状、体征积分减少≧30％，＜60％。
无效：临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，临床症状、体征积分减少小于30％或无变化。
注：计算公式
积分减少指数＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]*100％
总有效率＝(临床治愈+显效+有效)/总例数×100％。
六、受试者分组
选取患者72例，采取随机原则抽取病例，随机分为对照组与实验1组、实验2组各24例。
七、实验方法
对照组：服用盐酸特拉唑嗪胶囊，一次2粒(1mg/粒)，一日1次，睡前服用。
实验A组：服用本发明产品(实施例5)，一次1粒，一日2次，早晚餐后口服。
实验B组：服用本发明产品(实施例5)，一次1粒，一日2次，早晚餐后口服；服用肾康宁胶囊，一次5粒，一日3次，三餐后口服。
每4周为一疗程，观察2个疗程。
八、观察结果
(1)三组患者在治疗前、后24小时临床症状、体征积分变化见下表：
表18三组患者在治疗前、后24小时临床症状、体征平均积分
通过实验结果可以看出，三组患者在治疗4周后的24小时临床症状、体征积分与治疗前相比较有改善，三组患者在治疗8周后的24小时临床症状、体征积分与治疗前相比改善更为显著。实验A组和实验B组的治疗效果均优于对照组。
(2)三组患者治疗前后总有效率、治疗前后症状积分比较见下表：
表19三组患者治疗临床疗效总有效率比较
通过三组患者治疗前后总有效率比较可知，实验A组和实验B组治疗4周的临床治疗总有效率均超过85％，高于对照组的79.17％；治疗8周的临床治疗总有效率均超过90％，高于对照组的83.33％；通过三组患者治疗4周、8周临床总有效率比较可知，实验B组治疗后症状、体征改善效果明显优于对照组、实验A组。由此说明本发明产品联合肾康宁胶囊对于治疗良性前列腺增生症引起的症状和体征有较好的治疗效果。
Claims (5)
1.一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，其特征在于它是按照以下步骤进行的：
一、原辅料预处理：甘露醇过100目筛粉碎，收集粉碎后的甘露醇；
二、按照重量百分含量称取赛洛多辛 1.0～5.0％、PC-10预胶化淀粉为10～20％、善达®1500预胶化淀粉为2～8％、十二烷基硫酸钠0.5～2.0％、硬脂酸镁0.6～2.0％和余量的甘露醇；将称取的甘露醇与赛洛多辛，过筛分散；
三、预混：将分散后的赛洛多辛、甘露醇与PC-10预胶化淀粉、善达®1500预胶化淀粉加入湿法制粒机内设置搅拌桨转速为150~200rpm和切割刀转速为150~200rpm，预混时间3~10min；在预混第5min取样测定混合均匀度；
四、制粒：调节搅拌转速为150~200rpm，切割转速为1500~2500rpm，加入干品重量20%的纯化水，并加入十二烷基硫酸钠，溶解后，使用喷枪控制3min～5min加入湿法制粒机中制粒；
五、干燥：使用流化床，进行流化干燥，控制颗粒水分在2.0%以内；
六、整粒；
七、将整粒后物料与称取的硬脂酸镁置于料斗混合机中，设置混合转速为8~12rpm，混合8~10min后，进行胶囊填充；其中，胶囊壳中二氧化钛含量在3.0%~3.59%。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，其特征在于步骤二中使用装有1.57mm孔径筛网的粉碎整粒机在转速1000rpm的条件下过筛分散。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，其特征在于步骤三预混中在预混第3min时打开锅盖，将锅壁上的原辅料刮下去后继续进行预混。
4.根据权利要求1所述的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，其特征在于步骤五中流化床进风温度为55~65℃，物料温度为35~45℃。
5.根据权利要求1所述的一种用于治疗前列腺增生的药物制剂的制备方法，其特征在于步骤六的整粒是使用装有0.61mm筛网的粉碎整粒机，设置整粒转速为1000rpm进行整粒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210333238.0A CN114601826B (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210333238.0A CN114601826B (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114601826A CN114601826A (zh) | 2022-06-10 |
| CN114601826B true CN114601826B (zh) | 2024-06-04 |
Family
ID=81867485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210333238.0A Active CN114601826B (zh) | 2022-03-31 | 2022-03-31 | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114601826B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1694867A (zh) * | 2002-09-06 | 2005-11-09 | 橘生药品工业株式会社 | 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 |
| CN1726028A (zh) * | 2002-12-16 | 2006-01-25 | 橘生药品工业株式会社 | 固体口服剂型药物 |
| CN102283816A (zh) * | 2011-08-05 | 2011-12-21 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 西洛多辛缓释片剂及其制备方法 |
| CN103159664A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-19 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物 |
| CN103933001A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-07-23 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法 |
| EP3354283A2 (en) * | 2017-06-20 | 2018-08-01 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2009009230A (es) * | 2007-02-28 | 2009-11-26 | Kissei Pharmaceutical | Uso de silodosina en una administracion diaria para tratar hiperplasia prostatica benigna. |
-
2022
- 2022-03-31 CN CN202210333238.0A patent/CN114601826B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1694867A (zh) * | 2002-09-06 | 2005-11-09 | 橘生药品工业株式会社 | 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 |
| CN1726028A (zh) * | 2002-12-16 | 2006-01-25 | 橘生药品工业株式会社 | 固体口服剂型药物 |
| CN102283816A (zh) * | 2011-08-05 | 2011-12-21 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 西洛多辛缓释片剂及其制备方法 |
| CN103159664A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-06-19 | 深圳市海滨制药有限公司 | 一种赛洛多辛原料药及其制备方法、药物组合物 |
| CN103933001A (zh) * | 2014-05-09 | 2014-07-23 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法 |
| EP3354283A2 (en) * | 2017-06-20 | 2018-08-01 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical capsule composition comprising silodosin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114601826A (zh) | 2022-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2014360040B2 (en) | Desmodium styracifolium (Osb.) Merr. flavonoids capsule, method of preparing same, and application thereof | |
| CN101816637B (zh) | 来氟米特片制剂及其制备方法 | |
| CN114601826B (zh) | 一种用于治疗前列腺增生的药物制剂及其制备方法和质量检测方法 | |
| CN102228450B (zh) | 尼麦角林胶囊及其生产方法 | |
| CN101653580B (zh) | 一种治疗胃病的药物及其制备方法 | |
| CN110960501B (zh) | 一种诺氟沙星胶囊及其制备方法 | |
| CN113069434A (zh) | 一种枸橼酸托法替布控释胶囊及其制备方法 | |
| CN106511291A (zh) | 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法 | |
| CN106551927A (zh) | 包含维格列汀和盐酸二甲双胍的药物组合物及其制备方法 | |
| CN111000812B (zh) | 一种拉考沙胺片的制备方法 | |
| CN100358543C (zh) | 一种治疗骨质疏松症的药物组合物及其制备方法 | |
| CN100577157C (zh) | 含有降血脂成分的分散片及其制备方法 | |
| CN115998687A (zh) | 一种姜黄素衍生物的固体分散体及其制备和应用 | |
| CN114344306A (zh) | 含苯基嘧啶酮盐酸盐的药物组合物，包含其的药物制剂，及其制备方法和用途 | |
| WO2022063097A1 (zh) | 匹莫范色林固体制剂的制备方法 | |
| TWI893107B (zh) | 藥物配製物 | |
| RU2840786C1 (ru) | Лекарственное вещество лемборексант и лекарственная композиция, содержащая его | |
| CN114917213B (zh) | 包含阿米替林的精神疾病治疗剂和治疗精神疾病的方法 | |
| CN111568873A (zh) | 一种环苯扎林固体口服制剂及其制备方法 | |
| Chaudhari et al. | Formulation and in vitro evaluation of bilayer tablets of bicalutamide and koenimbine | |
| CN115501190B (zh) | 一种儿童用螺内酯掩味干混悬剂及其制备方法 | |
| CN115919867A (zh) | 一种枸橼酸爱地那非口服缓释制剂及其制备方法和用途 | |
| EP4059504A1 (en) | Drug substance of lemborexant and medicinal composition comprising same | |
| Sharma et al. | Design and Performance Evaluation of Tamsulosin Prolonged Release Matrix Tablets Using Different Polymers | |
| HK40085107A (zh) | 药物配制品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |