CN100577157C - 含有降血脂成分的分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含苯扎贝特的药物口服制剂，具体地说是涉及增强苯扎贝特有益效果的分散片剂型。它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。

Description

含有降血脂成分的分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及包含苯扎贝特的药物口服制剂，具体地说是涉及增强苯扎贝特有益效果的分散片剂型。

背景技术

苯扎贝特为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，可以降低血低密度脂蛋白和胆固醇，机理是通过加强对受体结合的低密度脂蛋白的清除。

本领域技术人员熟知，固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是十分不利的，而口服液无法准确分割剂量、携带不方便且不稳定。不幸的是，苯扎贝特即属于水溶性较差的药物，在消化道中将溶出有限，进一步影响患者对苯扎贝特有效成分吸收，最终导致疗效下降。药代动力学显示：口服苯扎贝特后，2小时左右血药浓度达峰值，这难以满足患者对尽快缓解症状的迫切需求。因此，开发出能够快速发挥治疗作用的苯扎贝特口服制剂成为本领域技术人员面临的技术问题。

片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服用与贮运方便和药物稳定的优点，但常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物被充分吸收，即，普通片剂的缺点是溶出速度慢，首过效应强，半衰期短，生物利用率低；同时，当剂量较大而需一次服药较多时，对于老人、儿童和吞咽困难的患者常带来麻烦。多年临床应用的结果显示，传统的苯扎贝特片存在上述的缺憾。

本发明中的分散片似乎是一种解决上述问题技术方案。分散片处方的特点是片剂遇水后在尽可能短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，分散片药物具有溶出速度快、吸收快、生物利用率高、不良反应小等优点。但是药物的溶出度与其采用的药物辅料、颗粒的粒径大小均有关，辅料佐配合理并且粒径越小，药物溶出越快，针对不同的药物，二者的关系也是有很大差异的。所以将一种常规药物作成分散片需要大量的试验和探索，包括原料药的粒度确定、辅剂(例如填充剂、崩解剂)的选择、以及制备工艺等。已经发现，不同的药物，尤其是对于水溶性较差的药物，如果辅剂的选择不当，药物的溶出速度可能达不到预期效果；具有相同辅料的处方，但制备方法不同，药物的溶出速度也是千差万别的。所以，只有辅料佐配合理、选择优良的制备工艺，药物溶出才越快。

所以，将药物改良为分散片剂型除了生产成本相对较高外，其质量的要求更高，质量标准的控制难度也很大，工业上往往难以实现，这些无疑增加了分散片生产工艺操作难度。虽然分散片的各项研究一直没有中断过，如何提高难溶性药物溶出度的研究也一直在进行，然而，迄今为止，没有人对苯扎贝特分散片剂型的研制、提高其溶出速度以及如何提高提供科学的依据。

本领域技术人员虽然可能知道如何将普通药物开发成分散片剂型，但对于活性成份为苯扎贝特来说，其不确定性因素很多而且难以预测，例如包括原料药的粒度确定、辅料(例如填充剂、崩解剂)的选择等。研究发现，如果辅料的选择和搭配不当，药物的溶出速度可能达不到预期效果。例如以含本品200mg来设计其分散片处方发现：苯扎贝特遇水粘度极强，压片时极易粘冲，进一步的结果就是崩解缓慢，从而导致溶出速度下降。如果采用流动性强大的辅料进行干粉直接压片，虽然可以成功避让开上述难题，但是由于苯扎贝特原料使用量大、自身流动性差，无结晶且极具蓬松、漂浮的弱点，使得难以达到干粉直接压片对流动性的要求。若加入大量的助流剂，一方面成本升高，另一方面片子的外尺寸过大，加大患者服用的难度。采用干法制粒的技术虽然可以实现制剂，但是这种技术相对于湿法制粒技术并不普遍。

故考虑除了加入辅料外，选择适量和适当的粘合剂和润滑剂以使本品成型，成为本发明的一个难点。所以，要想解决上述问题，必须筛选一种可以促进崩解的辅料。然而，针对其实际操作存在的例如粘冲、崩解时限超时等难于逾越的障碍，已有技术中未发现相关解决方案的明确教导。

因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出苯扎贝特类药物的分散片剂型，它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。

发明内容

本发明目的是提供了一种分散片剂，包括治疗有效量的苯扎贝特作为活性成分的药物组合物，组合物包括填充剂、崩解剂和促崩解剂。我们对苯扎贝特的理化性质进行了深入的研究，特别是通过对分散片中辅料的筛选和组方，有效地解决上述问题，在此基础上的进一步研究即完成了本发明。与现有的剂型相比，本发明分散片崩解迅速、口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，这种效果是本领域技术人员无法预测的。

在先导试验中，本发明人对常规辅料做了大量试验筛选，对采用常规辅料制备苯扎贝特分散片的可能性进行了研究处方如下表，采用大量现实中制备片剂和分散片常用的辅料和制备方法，选择能够通常满足一般分散片崩解要求的崩解剂-羧甲基淀粉钠，同时选择能够通常满足一般分散片压片要求的润滑剂-硬脂酸镁，二者的使用量也按常规要求进行。常规辅料如下：糊精、各种淀粉、蔗糖粉、各种盐类、乳糖、各种纤维素、甘露醇。90％乙醇溶液为润湿剂，采用湿法制粒的制备工艺。

我们同时对试验的样品进行了检测，分别以片剂硬度、脆碎度、崩解时间、分散性、体外溶出度为主要考察指标。其中，脆碎度、崩解时间和分散性的测定方法全部参照中国药典2000版二部附录中的要求进行试验，硬度采用片剂硬度测定仪器直接测定，体外溶出度按照对比试验1中的方法进行。

处方筛选以及考查结果

从上述采用常规料和工艺制备分散片的结果看，效果并不理想。由于苯扎贝特原料自身的独特性质，决定我们要做更细致、不同于常规方法的深入研究。

苯扎贝特在水中不溶，其溶出度普遍偏低，一方面应强调改善其疏水性，另一方面需加入有利于提高苯扎贝特溶出的亲水性辅料。针对其崩解时间过长，一方面选择复合崩解剂，另一方面采取内外加入的方法来加以改善。分散性差也是由于其强烈的疏水性造成的，一方面选择更精细的辅料，另一方面加强润湿剂的筛选工作。试验结果显示：单一的抗粘合润滑剂不能很好的解决粘冲问题，即使加大使用量，而混合润滑剂的效果出乎意料，例如：微粉硅胶与滑石粉、硬脂酸镁的任意组合混合。其中的微粉硅胶，由于其自身亲水的优势，不但是良好的润滑剂，更有利于改善疏水性活性成分的性质，在不需要大量使用的情况下就可以帮助快速崩解和提高溶出速度。而润湿剂的选择宜在大量乙醇存在的条件下加以改善，以防止苯扎贝特遇水粘度太强而无法制粒，同时在乙醇中加入像纤维素或者聚维酮类的物质，不但可以避免大量使用乙醇造成的颗粒松软以至于难以压片，同时可以改善制剂在分散状态下的均匀性。

下面将进一步对本发明作非限制性描述。

活性成分

在上下文中，可以理解的是，所述活性成分不限于苯扎贝特的盐酸盐，并包括药学上可以接受的盐。按苯扎贝特重量计，每片含50～1000mg，优选100～600mg，和更优选200～400mg。为更有效的达到提高制剂的溶出速度，更有利的是对活性成分进行预处理，将其粉碎至80目以上，优选100目以上，甚至微粉化。

填充剂

若活性成分按100份计算，则

填充剂为1～500份，优选：5～200份，更优选10～100份。填充剂选自：乳糖、微晶纤维素以及其他水溶性纤维素、可压性淀粉、无机钙盐、甘露醇的一种或它们的混合。优选乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、硫酸钙、无水磷酸氢钙。

崩解剂：包括崩解剂和促崩解剂

崩解剂为1～100份，优选：5～50份，更优选10～30份。崩解剂选自：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的一种或它们的混合，。

促崩解剂为0.1～100份，优选：1～50份，更优选5～30份。促崩解剂选自：选自微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、月桂醇磺酸钠、吐温-80及磺基丁二酸二辛醋钠中的一种或它们的混合。优选微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、吐温-80。

润滑剂为0.1～50份，优选：0.5～30份，更优选1～10份。润滑剂包括：微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁一种或它们的混合。

我们惊奇地发现，在制备本发明分散片时加入上述辅料，不仅使该分散片稳定，而且还崩解迅速，起效快。稳定性试验结果表明，所述分散片剂长期放置后没有出现崩解迟缓、溶出下降等不利现象，这对保持药物的生物利用度极为有利。由此可以认为，本发明制剂除了具有分散片制剂本身所具有的特点之外，还具有活性成分稳定、迅速达峰值和生物利用度显著提高的优点。

其他辅料

有利地，为使分散片更稳定以及各方面感觉更好，本发明还可任选进一步加入矫味剂，例如阿斯巴甜、甜菊素、蛋白糖等。其含量占总片重的0.5～5％

由此，本发明提供了一种含有苯扎贝特的分散片，其中包括：

a.按苯扎贝特计，含量为每片含50～1000mg的苯扎贝特或其可药用盐或酯；优选100～600mg，和更优选200～400mg。

b.若活性成分按100份计，则辅料含量为1～250份。优选10～200份，更优25～150份。

上述辅料包括填充剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂、润湿剂。

本发明对分散片的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法，例如湿法制粒。所述分散片的外观形状不作特定限制，可以是现有的任意形状。

以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

具体实施方案

实施例1：处方(以单片计算)

工艺：

取苯扎贝特原料，粉碎，过120目筛后，备用。

按处方量，称取苯扎贝特、乳糖、羟丙纤维素、硫酸钙、阿斯巴甜和处方量2/3的羧甲基淀粉钠过100目筛混合均匀，倒入粘合剂和吐温-80制软材，过40目筛制粒，55℃干燥，40目整粒，加入经过100目筛的微粉硅胶、硬脂酸镁及余下的羧甲基淀粉钠，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。

实施例2：处方(以单片计算)

工艺：

取苯扎贝特原料，微粉化后，备用。

按处方量，称取苯扎贝特、乳糖、微晶纤维素、甜菊素和2/3的低取代羟丙基纤维素过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，20目整粒，加入经过100目筛的微粉硅胶、滑石粉及剩余的低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。

实施例3：处方(以单片计算)

工艺：

取苯扎贝特原料，粉碎，过180目筛后，备用。

按处方量，称取苯扎贝特、甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠、蛋白糖，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过18目筛制粒，60℃干燥，20目整粒，加入经过100目筛的微粉硅胶、滑石粉及交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。

实施例4：处方(以单片计算)

工艺：

按处方量，称取苯扎贝特、可压性淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、甜菊素，过80目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过24目筛制粒，55℃干燥，24目整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。

实施例5：处方(以单片计算)

工艺：

取苯扎贝特原料，粉碎，过150目筛后，备用。

按处方量，称取苯扎贝特、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、甜菊素，过100目筛混合均匀，倒入粘合剂制软材，过40目筛制粒，55℃干燥，40目整粒，加入硬脂酸镁和低取代羟丙基纤维素，混合均匀，检测，调节片重，压片，检验，包装，即得。

比较试验1：体外溶出度实验

溶出度测定方法：取试验样品，照溶出度测定方法(中国药典2000年版二部附录X C第二法)测定，以磷酸盐缓冲溶液(pH7.6)900ml为溶剂，温度37℃，转速50转/分钟，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液5ml，加磷酸盐缓冲溶液(pH7.6)稀释至100ml，摇匀，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在228nm波长处测定吸收度；另取苯扎贝特对照品适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.6)溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定吸收度，按标示量计算两者比值，计算每片溶出量

检测结果如下表

不同处方的试验样品，均在1分钟时溶出量已达标示量的40％以上，5分钟时，溶出量已达标示量的90％以上，10分钟时。溶出已接近100％的完全溶出。而苯扎贝特普通片10分钟溶出刚刚达80％，二者差别显著。

比较试验2生物利用度

用反相高效液相色谱测定苯扎贝特血药浓度，用3P87药代动力学程序计算有关药代动力学参数，其主要药代动力学参数经三因素方差分析，随机交叉口服单剂量200mg的苯扎贝特，分别选择实例1样品与参比制剂(江苏先声汉合的苯扎贝特片)进行试验，对二者的相对生物利用度进行评价。结果表明，本发明制剂显著改善体内吸收利用，显著提高生物利用度，显著优于现有片剂。

表1：比较试验结果

项目	市售片剂	实施例1的处方
			主药含量(苯扎贝特)	200mg	200mg
体外崩解时间	8分钟	1分钟
			5分钟体外溶出度	39％	87％
30分钟体外溶出度	94％	99％
			体内生物利用度试验的达峰时间	2.39±0.82hr	1.85±0.96hr
相对生物利用度	-----	121.8±10.92％

Claims (2)

1.一种苯扎贝特的分散片，其特征在于：其中含有治疗有效量的苯扎贝特和药用辅料，

a.按苯扎贝特计，每片含量为200～400mg的苯扎贝特或其可药用盐或酯；

b.药用辅料包括填充剂、崩解剂、促崩解剂、润滑剂，

其中填充剂选自乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、硫酸钙、无水磷酸钙的一种或它们的混合；

崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠的一种或它们的混合；

促崩解剂选自微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、吐温80的一种或它们的混合；

润滑剂选自微粉硅胶与滑石粉、硬脂酸镁的任意组合混合；

按苯扎贝特100份计，

填充剂为5～200份，

崩解剂为5～50份，

促崩解剂为1～50份，

润滑剂为0.5～30份。

2.根据权利要求1所述的苯扎贝特分散片，其特征在于：

按苯扎贝特100份计，

填充剂为10～100份，

崩解剂为10～30份，

促崩解剂为5～30份，

润滑剂为1～10份。