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WO2004048360A1 - マクロスフェライド類の合成方法 - Google Patents

マクロスフェライド類の合成方法 Download PDF

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WO2004048360A1
WO2004048360A1 PCT/JP2002/012304 JP0212304W WO2004048360A1 WO 2004048360 A1 WO2004048360 A1 WO 2004048360A1 JP 0212304 W JP0212304 W JP 0212304W WO 2004048360 A1 WO2004048360 A1 WO 2004048360A1
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WO
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tert
give
alcohol
synthesizing
Prior art date
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Application number
PCT/JP2002/012304
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hideo Nemoto
Yu-Ji Matsuya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lead Chemical Co Ltd
Original Assignee
Lead Chemical Co Ltd
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Publication date
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Priority to JP2004554934A priority patent/JPWO2004048360A1/ja
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Priority to PCT/JP2002/012304 priority patent/WO2004048360A1/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for synthesizing macrospherides, which has cell adhesion inhibitory activity and has attracted attention as a lead compound for the development of novel anticancer agents.
  • Macrosphlides are macrolide compounds having a 16-membered ring structure. They are isolated from the ⁇ column Microsphaeropsis sp. F0-5050 and ctO Periconia byssoides OPUS—N133. Macrosferride AL is known.
  • MACROSS Blow Lee de K: OC 2 H 5
  • MACROSS Fe Ride acids is to inhibit contact bonding with human leukemia cells and human vascular endothelial cells in a concentration-dependent manner is shown by the cell adhesion inhibition experiments.
  • the point of action is a molecule called Sialyl Lewis, a molecule involved in the loosening and adhesion between leukocytes and cancer cells and vascular endothelial cells. Have been.
  • macrosulfides do not show significant growth inhibition or toxicity in various mammals, and are expected to be highly practical specific cancer metastatic inhibitors. ing.
  • macrosferides are being studied for their structure-activity relationship not only for their bioadhesion inhibitory activity, but also for their antiviral and immunosuppressive activities.
  • the synthesis of natural or unnatural macrospherides including derivatives and stereoisomers is indispensable.
  • all of the above synthesis methods utilize asymmetric induction reactions such as asymmetric oxidation and kinetic optical resolution, and use specific macrosulfides as synthesis targets. Not applicable to the synthesis of macrospherides.
  • the yield of the above synthesis method is as low as about 10%, which is problematic in this respect.
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and an object of the present invention is to provide a novel method for synthesizing a macrosulfide skeleton, which is a nucleus for obtaining a variety of macrosulfide derivatives, with high yield. To provide. Disclosure of the invention
  • the present inventors have proposed the construction of a macrosulfide skeleton using methyl 3-hydroxybutyrate as a chiral terrorisming block, which is commercially available and easily available for both enantiomers. investigated.
  • a macrospheride skeleton using macrolatatatonization as a key reaction, a macrospheride skeleton that can be used as a raw material for various derivatives can be synthesized in high yield, and it is also possible to synthesize stereoisomers and the like.
  • the invention according to claim 1 of the present application is a method for synthesizing macrospherides, wherein the following formula I Prepare methyl 3-hydroxybutyrate represented by
  • the compound is further reacted with an aldehyde represented by the formula ⁇ to form a gesture, followed by deprotection.
  • S-form macrosulfurides can be synthesized by using S-form methyl 3-hydroxybutyrate as a starting material, while R-form macrospheride can be synthesized by using R-form starting material. Can be synthesized.
  • the invention according to claim 2 of the present application relates to a method for synthesizing a macrospheride enantiomer, characterized in that a desired enantiomer is used for methyl 3-hydroxybutyrate as a starting material according to the synthesis method described in claim 1. .
  • the macrosulfides obtained by the above method can easily oxidize the aryl position to produce an oxidized aryl position.
  • the invention according to claim 3 of the present application relates to a method for synthesizing an oxidized macrospheride allylic compound, which comprises oxidizing the aryl position of the macrospheride obtained according to the synthesis method according to claim 1. .
  • the synthesis method of the present invention uses methyl 3-hydroxybutyrate as a starting material.
  • the compound both enantiomers of the S-form and the R-form are commercially available, and both are easily available.
  • this protection can be performed by, for example, introducing a tert-butyldimethylsilyl group.
  • Deprotection by removal of the tertiary butyldimethylsilyl group can be carried out, for example, using trifluoroacetic acid in the presence of thioisole.
  • the oxidation for forming the aldehyde is preferably performed by a method that can easily remove by-products derived from the oxidizing agent, for example, Swern oxidation.
  • the aldehyde represented by the formula ⁇ ⁇ ⁇ generated by Swern oxidation can be used for the next reaction without column purification.
  • the step of forming is preferably performed by a Horner-Emmons reaction. By using this reaction, the product can be obtained in a high yield, particularly in the former step, and the desired stereoisomer can be selectively produced.
  • the method for synthesizing macrosulfides of the present invention comprises all 11 steps, and the total yield is about 35%. This is much higher than about 10% of the conventional synthesis method described above.
  • the macrosulfides obtained by the synthesis method of the present invention can be used as starting materials for synthesizing various macrospheride derivatives.
  • many macrosprides have an oxygen functional group at the aryl position of the macrospheride skeleton, but the oxidation of the aryl group of the macrospheride represented by the formula VI can be easily performed.
  • the aryl oxidation is carried out, for example, by heating and refluxing at 85 for two days in a 1,2-dichloroethane solvent using selenoxide as an oxidizing agent.
  • unnatural macrosulfides which are stereoisomers such as enantiomers, can be synthesized.
  • (+)-methyl 3 -— (tert-butyldimethylsilyloxybutyrate (1.5 g, 6.5 mmo 1)) obtained in 1) in dichloromethane (30 ml) was added 0 under an argon atmosphere.
  • a solution of diisobutylaluminum hydride (DI BAL) in hexane (1.0 M, 16 ml, 16 mmo 1) was added dropwise at ° C, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature.
  • DI BAL diisobutylaluminum hydride
  • reaction solution was diluted with getyl ether, added with water, and extracted with getyl ether. Thereafter, the organic layer washed sequentially with 10% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline was dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off. After confirming that the product was the title compound by 1 H-NMR measurement of the residue, it was used for the next reaction without further purification.
  • natural or unnatural macrosulfides can be synthesized in each step at an improved yield as compared with the related art.
  • the macrosulfides can be used as a nucleus for producing various derivatives, and stereoisomers such as enantiomers can be easily synthesized by changing the starting materials.
  • the macrosulfides thus produced, and their derivatives and stereoisomers, are useful for examining the detailed structure-action relationship of macrosulfides, and have not only their cell adhesion inhibitory activity but also antiviral activity. It is hoped that the immunosuppressive effect will be clarified and that it will help to find new uses for macrosulfides.

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Description

明細書 マクロスフヱライド類の合成方法 技術分野
本発明は、 細胞接着阻害活性を有し、 新規な抗癌剤開発のためのリード化合物 として注目されているマクロスフェライド類の新規な合成方法に関する。 背景技術
マクロスフヱライド類は 1 6員環構造を有するマクロクライド化合物であり、 ί列 ^ΐ Microsphaeropsis sp. F0-5050 お ctO Periconia byssoides OPUS— N133 より単離 ·構造決定がされた次式で表されるマクロスフェライド A Lが知られ ている。
マク
マク
マク
マク
マク
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
マクロスフエライド H マクロスフエライ ド J ： R=OCH3
マクロスフェライ ド K： = OC2H5 これらのマクロスフェライド類は、 ヒト白血病細胞とヒ ト血管内皮細胞との接 着を濃度依存的に阻害することが細胞接着阻害実験により示されている。 そして その作用点は、 白血球や癌細胞と血管内皮細胞との緩レ、接着に関わる分子である シァリル .ルイス （Sialyl Lewis) と呼ばれる分子であることが、 モノクローナ ル抗体を用いた実験より推測されている。 さらにマクロスフヱライド類は、 種々 の哺乳類に対して有意な成長阻害や毒性を示さないことも明らかにされており、 実用性の高い特異的な癌転位抑制剤のリ一ド化合物として期待されている。
上記のようにマクロスフヱライド類の注目すべき生物活性が明らかになるに連 れ、 それらの全合成研究が近年報告されるようになった。 現在、 二つの研究ダル ープにより以下に示すような集束的合成戦略を用いるマクロスフェライド A、B、 Cおよび Fの不斉全合成が達成されている。
- - Bu
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
マクロスフェライ ド C ： R = a-M
マクロスフェライド F ： R = j3 -M 現在、 マクロスフエライド類について、 その生物接着阻害活性のみならず抗ゥ ィルス活性や免疫抑制作用に関する構造一活性相関の検討が行われつつある力 そのためには誘導体、 立体異性体を含む天然または非天然のマクロスフェライド 類の合成が必要不可欠である。 しかしながら、 上記の合成方法はいずれも不斉酸 化、 速度論的光学分割等の不斉誘起反応を利用し、 そして特定のマクロスフエラ ィド類を合成ターゲットとするものであるため、 それ以外のマクロスフェライド 類の合成には適用できない。 また上記の合成方法の収率は 1 0 %程度と低く、 こ の点でも問題がある。
本発明はこのような状況に鑑みてなされたものであり、 その課題は多種多様な マクロスフヱライド誘導体を得るための核となるマクロスフヱライド骨格を高収 率で合成する新規な方法を提供することにある。 発明の開示
本発明者等は、 マクロスフヱライド類を合成する新たな方法として、 両ェナン チォマーが市販で容易に入手可能である 3—ヒドロキシ酪酸メチルをキラルビル デイングブロックとしたマクロスフヱライド骨格の構築を検討した。 その結果、 マクロラタトン化を鍵反応としてマクロスフェライド骨格を合成することにより、 様々な誘導体の原料となり得るマクロスフェライド骨格を高収率で合成でき、 さ らに立体異性体等をも合成できることを見出して本発明を完成させた。
従って本願請求項 1に係る発明は、マクロスフェライド類の合成方法であって、 次式 I
Figure imgf000006_0001
で表される 3—ヒドロキシ酪酸メチルを出発物質として用意し、
該 3—ヒドロキシ酪酸メチルのヒドロキシ基を保護した後にアルコールへと還 元し、 そして該アルコールを酸ィヒして、 次式 Π
Figure imgf000006_0002
で表される 3— (第三プチルジメチルシリルォキシ)ブチルアルデヒドを形成し、 該アルデヒ ドと第三ブチルジェチルホスホノアセテートとを反応させてォレフ ィンを形成した後に脱保護し、 次いでジェチルホスホノ酢酸と脱水縮合させて、 次式 m
Figure imgf000007_0001
で表される第三プチル 5 _ [ 2 - (ジェチルホスホノィル) ァセトキシ] へキセ ― 2一エノエートを形成し、
該化合物にさらに式 Πで表されるアルデヒ ドを反応させてジェステルを形成し た後に脱保護して、 次式 IV
Figure imgf000007_0002
で表されるアルコールを形成し、
該アルコールに 3— (第三: 'ォキシ） 酪酸を脱水縮合させ てトリエステルを形成した後に脱保護して、 次式 V V
C02H
ひ で表されるヒドロキシカルボン酸を形成し、 そして
該ヒドロキシカルボン酸のマクロラタトン化により、 次式 VI
Figure imgf000008_0001
で表されるマクロスフェライド骨格を得る
ことを特^:とする方法に関する。
前記の方法では、 出発物質として S体の 3—ヒドロキシ酪酸メチルを用いるこ とにより S体のマクロスフエライド類を合成でき、 一方、 R体の出発物質を用い ることにより R体のマクロスフェライド類を合成できる。
従って本願請求項 2に係る発明は、 請求項 1記載の合成方法に従い、 出発物質 である 3—ヒドロキシ酪酸メチルに所望のェナンチォマーを用いることを特徴と する、 マクロスフェライド類のェナンチォマーの合成方法に関する。
さらに、 前記の方法で得られたマクロスフエライド類は、 容易にァリル位を酸 化してァリル位酸化体を製造することができる。
従って本願請求項 3に係る発明は、 請求項 1記載の合成方法に従い得られたマ クロスフェライド類のァリル位を酸ィ匕することを特徴とする、 マクロスフェライ ドアリル位酸化体の合成方法に関する。 発明を実施するための最良の形態
本発明の合成方法は、 出発物質として 3—ヒドロキシ酪酸メチルを用いる。 該 化合物は S体おょぴ R体の双方のェナンチォマーが市販されており、 双方とも容 易に入手できる。
本発明の合成方法では、 しばしばヒドロキシル基を保護する必要が生じるが、 該保護は例えば第三プチルジメチルシリル基を導入することにより行うことがで きる。 そして第三プチルジメチルシリル基の除去による脱保護は、 例えばチオア 二ソールの存在下、 トリフルォロ酢酸を用いて行うことができる。
式 Πで表されるアルデヒドはシリカゲルに対して不安定であるため、 カラム精 製を行うと収率が低下してしまう。 従って、 該アルデヒドを形成するための酸化 には、 酸化剤由来の副生成物の除去が容易な方法、 例えば Swern酸化により行う ことが好ましい。 Swern酸化により生成した式 Πで表されるアルデヒドは、 カラ ム精製を行うことなしに次の反応に用いることができる。
式 Πで表されるアルデヒドと第三ブチルジェチルホスホノアセテートとを反応 させてォレフィンを形成する工程、 および式 πで表されるアルデヒドと式 mで表 される化合物とを反応させてジエステルを形成する工程は、 好ましくは Horner- Emmons反応により行われる。該反応を用いると、特に前者の工程において生成物 を高収率で得ることができ、 しかも所望の立体異性体みのを選択的に生成するこ とができる。
本発明のマクロスフヱライド類の合成方法は全 1 1工程からなるが、 その全収 率は 3 5 %程度となる。 これは上記した従来の合成方法の 1 0 %程度と比較して 格段に高い。
また本発明の合成方法により得られたマクロスフヱライド類は、 様々なマクロ スフェライド誘導体を合成するための出発物質として用いることができる。 例え ば、 マクロスフヱライ ド類にはマクロスフェライ ド骨格のァリル位に酸素官能基 を有するものが多いが、 式 VIで表されるマクロスフェライド類のァリル基の酸ィ匕 は容易に行うことができる。 ァリル酸化は例えば、 1 , 2—ジクロロェタン溶媒 中、 セレンジォキシドを酸化剤として 8 5でで 2日間加熱還流することにより行 われる。 さらにェナンチォマ一等の立体異性体である非天然のマクロスフヱライド類を も合成できる。 実施例
以下の例により本発明をより具体的に説明するが、 本発明の内容がこれらに限 定されるものではない。 得られた生成物は1 N_NMR、 13C— NMR、 I R、 質量スぺク トル、 質量分析、 旋光度および元素分析による分析を行った。 実施例 1 ：マクロスフヱライド骨格の合成
工程 1) (+ ) —メチル 3— （第三プチルジメチルシリルォキシ） プチレート の合成
Figure imgf000010_0001
(+ ) - (S) —メチル 3—ヒ ドロキシブチレート (1. 18 g、 1 Ommo 1)、 トリェチルァミン （3ml) および 4—ジメチルァミノピリジン （触媒量） のジクロロメタン （30ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 0 °Cで第三ブチルジ メチルシリルクロライド （ 1. 8 g、 12 mm o 1 ) を添カ卩し、 室温で 13時間 撹拝した。 その後、 反応溶液をジクロロメタンで希釈し、 10%塩酸、 飽和重曹 水、飽和食塩水で順次洗浄した有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、濾過後溶媒を 留去した。 この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェ チル =99 ： 1) で分離し、 無色油状物質 （2. 2 g、 95%) として表題化合 物を得た。
XH-NMR (30 OMH z) (CDC 13) δ ： 4. 26 (1 H， m, 3一 H)、 3. 66 (3H, s， COOMe), 2. 48 ( 1 H, d d, J=7. 7H z, 1 4Hz， 2— H)、 2. 37 (1 H, d d, /= 5. 2H z , 14H z , 2— H)ヽ 1. 1 9 (3H， d, /=6. OH z , CH3)、 0. 86 (9H， s, t— Bu -S i), 0. 06 (3H， s , Me 2— S i)ヽ 0. 04 (3H, s, Me 2- S i)
13C-NMR (75MHz) (CDC 13) δ : 172. 03 (s)、 66. 02 (d)、 51. 59 (q)、 44. 94 (t)ヽ 25. 96 (q)、 18. 19 (s) 一 4. 22 (q)、 -4. 78 (q)
I R (ニート） ： 1742 cm—1 (C = 0)
質量スペクトル： 217 (M+— 15)、 175 (M+—57)
分子量分析： C10H21O3S iについての計算値 217. 1210 (M+— 15)、 実測値 217. 1235； C7H1503 S iについての計算値 175. 0844 (M + _ 57)、 実測値 175. 0817
旋光度： [a] D 26+24. 9 (c = 0. 925, CHC 13)
'工程 2) ( + ) —3— (第三プチルジメチルシリルォキシ） プタノー 1ーォー ルの合成
OTBS
人 02OH
1) で得た （+ ) —メチル 3— （第三プチルジメチルシリルォキシブチレ一ト (1. 5 g、 6. 5 mm o 1 ) のジクロロメタン （30ml) 溶液に、 アルゴン 雰囲気下、 0°Cでジイソブチルアルミニウムヒドリ ド （D I BAL) のへキサン 溶液 （ 1. 0 M、 16 m 1、 16 mm o 1 ) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 その後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水を添加し、 ジェチルエーテルで希釈 してセライト濾過を行い、 濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) で分離し、 無色油状物質 （1. 2 g、 92%) として表題化合物を得た。 ^-NMR (300MHz) (CDC 13) δ : 4. 06 ( 1 H， m, 3— Η)、 3. 79 (1 H, m， 1一 Η)ヽ 3. 68 (1Η, m， 1— H)、 2. 71 (1H， s， 〇H)、 1. 73 (1 H, m， 2— H)ゝ 1. 60 (1 H, m, 2_H)ヽ 1. 16 (3H， d， ゾ =6. 0Hz, 4_H)、 0. 86 (9H， s, t_Bu_S i)、 0. 06 (3H， s, Me 2— S i)ヽ 0. 04 (3H， s, Me2— S i) 13C-NMR (75MH z) (CDC 13) δ : 68. 37 (d)、 60. 52 ( t) 40. 76 (t)、 26. 02 (q)、 23. 69 (q)、 18. 19 (s)、 一 4.
07 (q)、 一 4. 67 (q) '
1 R (ニート） ： 3384 c m— 1 (OH)
質量スぺク トル： mZz 147 (M+— 57)
質量分析： C6H15〇2S iについての計算値 147. 0835 (M+—57)、 実 測値 147. 0838
旋光度： [a] D 26+24. 1 (c = 0. 99、 CHC 13) 工程 3) ( + ) — 3— (第三プチルジメチルシリルォキシ) ブチルアルデヒ ド の合成
Figure imgf000012_0001
(a) 工程 2) で得た （+ ) -3- (第三プチルジメチルシリルォキシ） ブタ ノー 1ーォーノレ （200 m g、 0. 98mmo 1 ) のジクロロメタン （10m l) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cでモレキュラーシーブ 4 A (45. 2mg)、 ピリ ジニゥムジクロメート （PDC) (45. 2mg、 1. 2mmo 1 ) を添カ卩し、 室 温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去しジェチルエーテルで希釈し、 セ ライト濾過を行った。 その濾液の溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 100 ： 1) で分離し、 無色油状物質
(79. 1 m g、 40%) として表題化合物を得た。
(b) アルゴン雰囲気下、 室温でジメチルスルホキシド （DMSO) (1. 08 m 1、 15. 12mmo 1 ) をジクロロメタン （28m l) に溶解させ、 その溶 液に一 78 °Cでォキサリルクロリ ド （0. 88ml、 10. 08 mm o 1 ) を添 加して 10分間攪拌し、 (+ ) -3- (第三プチルジメチルシリルォキシ) プタノ 一 1一オール （ 1. 03 g、 5. 04 mm o 1 ) を徐々に添カ卩し、 1時間攪拌し た。 その後、 トリェチルァミン （4. 29m l , 3 5. 3 mm o 1 ) を添カロし、 0°Cに昇温しさらに 1 5分間攪拌した。 その反応溶液をジェチルエーテルで希釈 し、水を添加しジェチルエーテルで抽出した。 その後、 1 0%塩酸、飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濾過後溶媒を留 去した。 残留物の1 H— NMR測定により生成物が表題化合物であることを確認 後、 これ以上の精製は行わずに次の反応に用いた。
iH—NMR (300MHz) (CDC 13) δ ： 9. 76 (1Η, d d, J= 2. 2H z , 2. 7Hz, CHO)、 4. 33 ( 1 H， m, 3— H)、 2. 5 3 (1 H, d d d, /= 2. 7H z , 6. 9H z , 1 6H z , 2— H)ヽ 2. 44 (1H， d d d, ゾ =2. 2Hz, 4. 9Hz, 1 6Hz)ヽ 1. 2 1 (3H, d， ゾ =6. 3H z， 4_H)、 0. 8 5 (9 H, s , t一 B u— S i)、 0. 05 (3H， s , Me 2—S i)、 0. 04 (3 H, s， Me 2— S i )
13C— NMR (7 5MH z) (CDC 1 3) δ ： 202. 0 7 (t)、 64. 7 3 (d)、 5 3. 1 7 (t)、 25. 98 (q)、 24. 42 (q)、 1 8. 2 3 (s)、
-4. 0 7 (q)、 一 4. 64 (q)
I R (ユート） ： 1 726 cm—1 (C = 0)
質量スぺクトル： mZz 1 45 (M+— 5 7)
質量分析： C6H13〇2S iについての計算値 14 5. 06 8 5 (M+_5 7)、 実 測値 1 45. 0 6 6 5
旋光度： [a] D 25+ 1 3. 0 (c = 0. 9 5、 CHC 13) 工程 4) ( + ) —第三プチル 5— （第三プチルジメチルシリルォキシ） へキセ ー2—エノエートの合成
Figure imgf000013_0001
アルゴン雰囲気下、 塩ィヒリチウム （256mg、 6. 05mmo l ) のァセトニ トリル溶液に 0°Cで第三ブチルジェチルホスホノアセテート (1. 3 1 m l , 5. 55mmo l)、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー7—ェン （0.
693m 1 N 5. 04mmo 1 ) を添加し 30分間攪拌した後、 上記工程 3) の (b) で得た （+ ) — 3— (第三プチルジメチルシリルォキシ） ブチルアルデヒ ドを添カ卩し 1時間、 室温で攪拌した。 その後反応溶液を濃縮、 ジェチルエーテル で希釈し 10%塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム で乾燥、 濾過後溶媒を留去した。 その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル = 50 : 1) で分離し、 無色油状物質 （1. 18 g、 工程 2) からの二工程収率 77%) として表題化合物を得た。
XH-NMR (300MHz) (CDC 13) δ ： 6. 82 (1H， d t, ゾ =7. 7, 15Hz, 3—H)ヽ 5. 73 (1H, d t, ゾ = 1. 4, 15Hz, 2— H)、 3. 89 (1 H, m， 5— H)ヽ 2. 26 (2H, m, 4_H)ヽ 1. 47 (9H, s， C〇2— t— Bu)、 1. 1 5 (3H, d， /= 6. 0Hz， 6— H)、 0. 87 (9H, s , t— Bu— S i)、 0. 04 (6H, s, Me2— S i)
13C— NMR (75MH z) (CDC 13) δ ： 165. 82 (s)、 144. 8 1 (d)、 125. 04 (d)、 80. 15 (s)、 67. 96 (d)、 42. 58 (t)、 28. 42 (q)ヽ 26. 1 1 (q)、 24. 1 3 (q)、 18. 39 (s)、 一 4. 20 (q)、 一 4. 50 (q)
I R (ニート） ： 1 716 cm—1 (C = O)、 1655 cm—1 (C = C) 質量スぺク トル： inZz 187 (M+— 57)
質量分析： C8H1503S iについての計算値 187. 0860 (M+- 57)、 実 測値 187. 0835
旋光度： [ひ] D 25+ 1 1. 9 (c = l. 27， CHC 13) 工程 5) ( + ) 一第三ブチル 5—ヒ ドロキシへキセ一 2—エノエートの合成
OH
工程 4) で得た (+ ) 一第三ブチル 5— (第三プチルジメチルシリルォキシ) へキセー 2—エノエート （1. 76 g、 5. 86mmo 1) の THF ( 12m l) 溶液にアルゴン雰囲気下、室混で第三プチルアンモニゥムフルオリ ド（TBAF) の THF溶液 （1M、 7. 03ml , 7. 03 mm o 1 ) を添加し、 室温で 6時 間攪拌した。 その後反応溶液を濃縮、 ジェチルエーテルで希釈し、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後溶媒を留去した。 その残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で分 離し、 無色油状物質 （1. 02 g、 95%) として表題化合物を得た。
'H-NMR (300MHz) (CDC 13) δ ： 6. 83 ( 1 H, d t , /= 7. 4, 1 5H z , 3—H)ゝ 5. 71 ( 1 H, d t , /= 1. 4， 1 5Hz， 2— H). 3. 94 (1 H, m, 5—H)ヽ 2. 32 (2H, d d d, ゾ = 1. 4, 6. 3, 7. 4Hz， 4一 H)、 1. 47 (9H， s, C〇2— t一 Bu)、 1. 22 (3 H, d， J=ら. 3Hz， 6 -H)
13C— NMR (75MH z) (CDC 13) δ ： 165. 75 (s)、 143. 7 3 (d)、 125. 74 (d)、 80. 50 (s)、 66. 93 (d)、 41 96 (t). 28. 37 (q)、 23. 44 (q)
I R (ニート） ： 3751 cm— 1 (〇H)ヽ 1 709 cm"1 (C = 0)、 1 653 c m"1 (C = C)
質量スペクトル： 142 (M+—44)、 130 (M+—56)
質量分析： C8H14〇2S iについての計算値 142. 0994 (M+—44)、 実 測値 142. 0992 ； C6H10O3についての計算値 130. 0630 (M+— 56)、 実測値 1 30. 0623
旋光度： [ひ] D 26+l 0. 2 (c = l. 17、 CHC 13) 工程 6) (一） 一第三プチル 5— [2- (ジェチルホスホノィル) ァセトキシ] へキセー 2—ェン才エートの合成
Figure imgf000016_0001
工程 5)で得た（+ ) —第三プチル 5—ヒドロキシへキセ一 2—エノエート （9
50 m g、 5. 10 mm o 1 )、 ジェチノレホスホノ酢酸 (0. 98ml、 6. 12 mmo l)、 4ージメチルァミノピリジン （DMAP) (62. 3 m g、 0. 51 mmo 1 ) のジクロロメタン （50ml) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0 で1， 3—ジシクロへキシルカルボジイミ ド（DCC) (1. 48 g、 7. 14 mmo 1 ) を添加し、 室温で 30分間攪拌した。 反応溶液の溶媒を留去した後、 ジェチルェ 一テルで希釈し、 セライト濾過を行った。 その濾液を濃縮し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で分離し、 無色 油状物質 （1. 78 g、 97%) として表題化合物を得た。
'H-NMR (300MHz) (CDC 13) δ ： 6. 77 ( 1 H， d t , /= 7. 5, 15Hz)、 5. 80 (1H， d， J=l 5H z), 5. 04 (1H, m)、 4. 17 (4H, d q, J=7. 1， 8. 1 H z), 2. 95 (2H, d, 21 H z)、 2. 45 (2H, m)、 1. 48 (9H， s, t— Bu)、 1. 35 (6H， t , J=7. lHz)、 1. 27 (3H， d, /= 6. 3Hz)
13C-NMR (75MH z) (CDC 13) δ ： 165. 23 (s)、 165. 0 9 (s)、 165. 01 (s)、 141. 63 (d)、 126. 01 (d)、 80. 32 (s)、 70. 73 (d)ヽ 62. 74 (t)、 62. 66 (t)、 38. 08 (t)、 35. 49 (t)、 33. 73 (t)、 28. 21 (q)、 19. 52 (q)ゝ 16. 49 (q)、 16. 41 (q)
I R (ニート） ： 1733 cm—1 (C = O)、 1654 cm—1 (C = C) 質量スぺクトル： mZz 364 (M+)
質量分析： C16H2907Pについての計算値 364. 1651 (M+)、 実測値 3
64. 1634
旋光度： [a] D 25- 8. 56 (c = 1. 32、 CHC 13) 工程 7) (+) — 1一第三ブトキシカルボニルペンテ一 1ーェニー 4ーィル 5
Figure imgf000017_0001
へキセー 2—エノエートの合成
Figure imgf000017_0002
アルゴン雰囲気下、 塩ィ匕リチウム （1 1 2mg、 2. 6mmo 1 ) のァセトニ トリル （3 0m l ) 溶液に 0。Cで工程 6) で得た （一） 一第三プチル 5— [2— (ジェチルホスホノィル） ァセトキシ] へキセー 2—エノエート （9 6 0mg、 2. 6mmo 1)、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェン （4 0 0mg、 2. 6mmo 1 ) を添カ卩し 3 0分間撲拝した後、 工程 3) で得た （+ ) 一 3— (第三ブチルジメチルシリルォキシ） プチルアルデヒド （ 4 5 0 m g、 2. 2mmo 1 ) を添加し 0. 5時間、 室温で攪拌した。 その後反応溶液を濃縮、 ジ ェチルエーテルで希釈し 1 0%塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥、 濾過後溶媒を留去した。 その残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 5 ： 5) で分離し、 無色油状物 質 （ 9 7 8 m g、 9 0%) として表題化合物を得た。
XH-NMR (3 00 MH z) (CDC 1 3) δ ： 6. 9 1 (1 H, d t , J= 7. 5, 1 5 H z)、 6. 8 5 (1 H, d t , /= 7. 5, 1 5 H z)、 5 , 7 8 (2 H， d t , /= 1. 4， 1 5 H z)ヽ 5. 0 3 (1 H， m)、 3. 9 0 ( 1 H, m)、 2. 44 (2H， m)、 2. 2 9 (2H, m)、 1. 4 5 (9H, s)、 1. 24 (3 H， d, J= 6. 3H z)、 1. 1 4 (3H， d , ゾ = 6. OH z) 0. 8 6 (9 H, s)、 0. 0 3 (3H， s)、 0. 0 2 (3H, s)
13C— NMR (7 5MH z) (CDC 1 3) δ ： 1 6 5. 7 2 ( s)、 1 6 5. 5 2 ( s)、 1 4 6. 3 5 (d)、 1 4 2. 3 1 (d)、 1 2 5. 9 2 (d)、 1 2 3. 3 3 (d)、 8 0. 4 0 ( s)、 6 9. 1 8 (d)、 6 7. 8 0 (d)、 4 2. 6 7 (t)、 3 8. 53 (t)、 28. 37 (q)ヽ 26. 06 (q)ヽ 24. 1 0 (q) 1 9. 8 9 (q)ゝ 1 8. 34 (s)、 一 4. 22 (q)、 —4. 5 1 (q) I R (ニート） ： 1 71 9 cm—1 (C =〇）、 1 6 5 5 cm—1 (C = C) 質量スぺクトル： mZz 41 2 (M+)
質量分析： C22H4。05S iについての計算値 4 1 2. 2646 (M+)、 実測値 41 2. 266 7
旋光度： [ひ] D 24+5. 92 (c = l. 0 7、 CHC 13) 工程 8) ( + ) 一 1—第三ブトキシカルボニルペンテ一 1ーェニー 4ーィル 5 ーヒ ドロキシへキセー 2—エノエートの合成
Figure imgf000018_0001
工程 7) で得たシリルエーテル （5. l l g、 1 2. 4mmo 1 ) を Ac OH /THF/H20 (3 : 1 : 1、 248m l ) 溶液中で 3日問室温で攪拌した。 その後、 反応溶液を CHC 1 3で 3回抽出した。 その有機層を飽和重曹水で洗浄 し硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後溶媒を留去した。 その残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で分離し、 無色油状 物質 （3. 50 g、 95%) として表題化合物を得た。
^-NMR (300MHz) (CDC 13) δ ： 6. 9 3 (1H， d t , 7. 4, 1 5Hz)、 6. 75 ( 1 H, d t , J=7. 5, 1 5Hz)、 5. 8 5 (1 H, d， ゾ =1 5Hz)、 5. 7 6 (1 H, d, ゾ = 1 5H z)、 5. 1 4 ( 1 H, m)、 3. 94 (1H, m)、 2. 45 (2H, m)、 2. 3 3 (2H, m)、 2. 20 (1 H， b r, OH)、 1. 45 ( 9 H, s)、 1. 24 (3H, d， =6. 3Hz)、 1. 22 (3H, s)、 1. 20 (3H， s) 13C-NMR (75MHz) (CDC 13) δ 165. 68 (s)、 165. 6 1 (s)、 145. 41 (d)、 142. 27 (d)、 125. 95 (d)、 123. 91 (d)、 80. 53 (s)、 69. 38 (d)、 66. 82 (d)、 42. 06 (t)、 38. 48 (t)ヽ 28. 35 (q)、 23. 47 (q)、 19. 89 (q) I R (ニート） ： 3456 cm—1 (〇H)、 1 712 cm—1 (C =〇）、 1654 cm—1 (C = C)
質量スぺク トル： mZz 298 (M+)
質量分析： C16H2605についての計算値 298. 1781 (M+)、 実測値 29 8. 1 779
旋光度： [a] D 26+5. 57 (c = 0. 86、 CHC 13) 工程 9) (-) 一 1—第三ブトキシカルボニルペンテ一 1—ェェ _ 4ーィル 5 - [3- (第三プチルジメチルシリルォキシ） プチリルォキシ] へキセ一 2—ェ ノエ一トの合成
Figure imgf000019_0001
工程 8) で得たアルコール （50mg、 0. 17mmo 1)、 3— （第三ブチル ジメチルシリルォキシ） 酪酸 （43mg、 0. 20mmo l)、 4ージメチルアミ ノビリジン（DMAP) (2. 0mg、 0. 01 7mmo 1 )のジクロロメチノレ（2 m 1 ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cで 1 , 3—ジシクロへキシルカルボジィミ ド （DCC) (54. 7m g、 0. 265 mm o 1 ) を添カ卩し、 室温で 3時間攪拌 した。 反応溶液の溶媒を留去した後、 ジェチルエーテルで希釈し、 セライ ト濾過 を行つた。その濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 20 : 1) で分離し、無色油状物質（80. 6 m g、 94%) として表題化合物を得た。
^-NMR (3 0 OMH z) (CDC 1 3) δ ： 6. 9 5 (1 H, d t , J= 7. 5 , 1 5 H z)、 6. 7 5 (1 H, d t， J= 7. 7, 1 5H z)、 5. 8 3 ( 1 H， d, ゾ = 1 5H z)、 5. 7 7 (1 H, d, /= 1 5H z)N 4. 9 7 (2H, m)、 4. 2 3 (1 H, m)、 2. 4 5 (2H, m)、 2. 3 3 (2H， m)、 2. 3 0 (2H， m)、 1. 4 6 (9H， s)、 1. 2 5 (3H， d, /= 6. 8H z)ヽ 1. 2 2 (3H, d， J=Q. 6H z), 1. 1 6 (3H, d, J= 6. 0H z)、 0. 84 (9H, s)、 0. 0 5 (3 H, s)、 0. 0 3 (3H, s )
13C— NMR (7 5MH z) (CDC 1 3) δ : 1 7 0. 8 8 ( s)、 1 6 5. 5 1 ( s)、 1 6 5. 4 1 ( s)、 1 4 3. 7 3 (d)、 1 4 2. 1 9 (d)、 1 2 5. 9 5 (d)、 1 24. 3 3 (d)、 8 0. 4 5 ( s)、 6 9. 4 3 (d)、 6 9. 2 2 (d)、 6 5. 8 5 (d)、 4 5. 1 9 ( t), 3 8. 5 6 ")、 3 8. 4 6 ( t)、 2 8. 3 5 (q)、 2 6. 0 1 (q)、 24. 0 3 (q)、 1 9. 8 8 (q)、 1 9. 7 8 (q)ヽ 1 8. 2 3 ( s)、 —4. 2 2 (q)、 一 4. 6 2 (q)
I R (ニート） ： 1 7 2 2 c m— 1 (C = 0)、 1 6 5 6 c m—1 (C = C) 質量スぺクトル： mZz 4 9 8 (M+)
質量分析： C26H46O7 S iについての計算値 4 9 8. 3 0 1 3 (M+)、 実測値 4 9 8. 3 0 1 2
旋光度： [a] D 25— 1. 34 (c = 0. 8 8、 CHC 1 3) 工程 1 0) (—） 一 5— [5— （3—ヒ ドロキシブチルォキシ） へキセー 2— エノィルォキシ] へキセー 2—ェン酸の合成
Figure imgf000020_0001
工程 9) で得たシリルォキシエステル （500mg、 1. O Ommo l) のジ クロロメチル （12. 5m 1 ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cでチオア二ソール
(12. 5m l), トリフルォロ酢酸 （2. 5m 1 ) を添加し、 室温で 1時間攪拌 した。 その後反応溶液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム ： メタノ一ル= 20 : 1) で分離し、 無色の油状物質 （273. 4mg、 83%) として表題化合物を得た。
XH-NMR (30 OMHz) (CDC 13) δ ： 6. 97 (1 H, d t , /= 7. 1 , 1 5Hz)、 6. 85 (1 H, d t , J=7. 5， 1 5Hz)、 5. 88 ( 1 H， d, /= 1 5Hz) 5. 83 (1 H, d, /= 15Hz), 5. 12 (2H, m)、 4. 28 (1H， m)、 2. 44 (6H， m)、 1. 28 (3H， d , J=6. 3Hz)、 1. 26 (3H, d, /= 5. 7Hz)、 1. 22 (3H, d, /= 6 3H z)
13C_NMR ( 75 MH z ) (CDC 13) δ ： 1 72. 22 (s)、 1 70. 3 1 (s)、 165. 48 (s)、 146. 13 (d)、 143. 89 (d)、 124. 27 (d)、 1 23. 67 (d)、 69. 76 (d)、 69. 24 (d)、 64. 5 9 (d)、 43. 16 (t)、 38. 64 (t)ヽ 38. 77 (t)、 22. 66 (q)、 20. 05 (q)、 20. 01 (q)
I R (ニート） ： 3455 cm— 1 (OH), 2978 cm—1 (C〇2H)、 1 71 3 cm—1 (C = 0)、 1656 cm—1 (C = C)
質量スぺク トル： in 328 (M+)
質量分析： C i 6 H 24 O 7についての計算値 328. 1 522 (M+)、 実測値 32 8. 151 1
旋光度： [ひ] 。25— 8. 31 (c = 1. 43、 CHC 13) 工程 1 1) マクロスフヱライド骨格の合成
Figure imgf000022_0001
工程 1 0 ) で得た （一） 一 5— [5— （3—ヒ ドロキシブチルォキシ) へキセ —2—エノィルォキシ] へキセ一 2—ェン酸 （4 Omg、 0. 1 2mmo l ) の トルエン (1 0m l ) 溶液にアルゴン雰囲気下、 室温でトリェチルァミン （ 7 3 mg、 0. 72mmo 1 )、 2, 4, 6—トリクロ口べンゾイルクロリ ド （ 146 mg、 0. 6mmo 1 ) を添加し、 1時間撹拝した。 その後、 反応溶液をトルェ ン （20m l ) で希釈し、 その希釈液を 80°Cに加熱した。 4—ジメチルァミノ ピリジン （DMAP) (1 7 Omg、 1. 4mmo 1 ) のトルエン （1 0m l ) 溶 液に 2時間かけて徐々に滴下した。 滴下終了後、 反応溶液を冷却、 飽和重曹水を 添加し、 酢酸ェチルで抽出を行った。 その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、 濾 過後溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で分離し、 無色固体物質 （34mg、 9 0%) と して表題化合物を得た。 融点 94〜9 5°C (無色薄片状晶、 へキサン)。
一 NMR (3 00MH z) (CDC 13) δ ： 6. 88〜6. 74 (2Η, m) 5. 78 (2H, d t , ゾ = 1. 5， 1 5Ηζ)、 5. 3 5 ( 1 Η, m)、 5. 1 3〜5. 0 1 (2Η, m)、 2. 6 2〜2. 25 (6Η， m)、 1. 34 (3Η， d, J= 6. 3H z), 1. 29 (3Η, d， ゾ =6. 3H z), 1. 26 (3H, d, /= 6. 3 H z)
13C-NMR (7 5 MH z) (CDC 13) δ ： 1 70. 1 5 (s)、 1 6 5. 3 3 (s)、 1 64. 94 (s)、 144. 62 (d)、 143. 5 2 (d)、 1 24. 9 5 (d)、 1 2 3. 7 7 (d)、 70. 26 (d)、 68. 75 (d)、 6 7. 8 5 (d)、 4 1. 72 (t)、 3 9. 62 (t)、 3 9. 1 0 (t)、 2 1. 30 (q) 20. 8 3 (q)、 20. 3 5 (q)
I R (ニート） ： 1 727 cm—1 (C =〇）、 1 6 5 7 cm—1 (C = C) 質量スぺク トル： ∞ノ2310 (M+)
質量分析： C16H2206についての計算値 310. 141 7 (M+)、 実測値 31
0. 1404 '
旋光度： [a] D 25+ 15. 9 (c = 0. 82、 CHC 13)
元素分析： C16H2206についての計算値、 C 61. 92、 H7. 15 ；実測値、 C 61. 91, H 7. 00 産業上の利用分野
本発明の合成方法によれば、 天然または非天然のマクロスフヱライド類を従来 と比較して各段に向上した収率で合成することができる。 該マクロスフヱライド 類はさらに様々な誘導体を製造する核として用いることができ、 また出発物質を 変更することによりェナンチォマー等の立体異性体の合成も容易に行うことがで さる。
こうして製造したマクロスフヱライド類、 並びにその誘導体および立体異性体 は、 マクロスフエライド類の構造一作用相関を詳細に検討するために役立ち、 そ の細胞接着阻害活性のみならず、 抗ウィルス活性や免疫抑制作用についても明ら かにして、 マクロスフヱライド類の新たな用途を見出す助けとなることが期待さ れる。

Claims

請求の範囲
1 . マクロスフエライド類の合成方法であって、
次式 I
OH
^C02Me 1
で表される 3—ヒドロキシ酪酸メチルを出発物質として用意し、
該 3—ヒ ドロキシ酪酸メチルのヒ ドロキシ基を保護した後にアルコ
元し、 そして該アルコールを酸ィ匕して、 次式 Π
Figure imgf000024_0001
で表される 3— (第三プチルジメチルシリルォキシ)ブチルアルデヒドを形成し、 該アルデヒドと第三プチルジェチルホスホノアセテートとを反応させてォレフ ィンを形成した後に脱保護し、 次いでジェチルホスホノ酢酸と脱水縮合させて、 次式]!
Figure imgf000024_0002
で表される第三ブチル 5 - [ 2— (ジェチルホスホノィル) ァセトキシ] へキセ 一 2一エノエートを形成し、
該化合物にさらに式 Πで表されるアルデヒ ドを反応させてジエステルを形成し た後に脱保護して、 次式 IV
Figure imgf000025_0001
で表されるアルコールを形成し、
該アルコールに 3— （第三： 酪酸を脱水縮合させ てトリエステルを形成した後に脱保護して、 次式 V
Figure imgf000025_0002
で表されるヒ ドロキシカルボン酸を形成し、 そして
該ヒドロキシカルボン酸のマクロラクトン化により、 次式 VI
Figure imgf000025_0003
で表されるマクロスフヱライド骨格を得る
ことを特徴とする方法。
2 . 請求項 1記載の合成方法に従い、 出発物質である 3—ヒ ドロキシ酪酸メ チルに所望のェナンチォマーを用いることを特徴とする、 マクロスフェライド類 のェナンチォマーの合成方法。
3 . 請求項 1記載の合成方法に従レ、得られたマクロスフヱライ ド類のァリル 位を酸化することを特徴とする、マクロスフエライ ドァリル位酸化体の合成方法。
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