WO2003105903A1

WO2003105903A1 - 抗真菌医薬組成物

Info

Publication number: WO2003105903A1
Application number: PCT/JP2003/007366
Authority: WO
Inventors: 円伊藤; 英明笹川; 中島　琢自; 野沢　暁
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 2002-06-18
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2004-12-18
Also published as: JPWO2003105903A1; AU2003242235A1

Abstract

　本発明は、厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬組成物を提供することを目的とし、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩とを含有する抗真菌医薬組成物を提供する。

Description

明細書

抗真菌医薬組成物技術分野

本発明は、医薬組成物に関し、更に詳しくは真菌症の治療や予防に有用な医薬組成物に関する。背景技術

水虫、カンジダ膣炎等に代表される真菌症は一昔前までは完全治癒の困難な疾病であり、水虫、治療は永遠のテーマであった。

近年になり、ビフォナゾ一ルを筆頭に、ブテナフィン、テルビナフインなどの種々の薬剤が開発され、水虫などの通常の皮膚の真菌症に関しては、完全治癒も可能となってきた。しかしながら、真菌症の内、爪や皮膚の肥厚部、角化昂進部内部にまで至った真菌症は、経皮投与では薬剤の到達が困難であり、外用による治療は殆ど不可能である事態に変わりはない。この為、この様な真菌症の治療においては、経口投与で数ケ月以上に亘る長期間テルビナフインなどの抗真菌剤を投与する方法のみが行われている。この様な経口投与は全身投与であるため、長期間にわたるとその経済的な負担は大きい。また副作用などの発現の可能性も高くなり、人命に影響の少ない爪白癬においては適用し難い面があった。

即ち、爪や皮膚の肥厚部、角化昂進部内部の様な厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療手段は、従来の方法では充分ではなかった。そこで、この様な厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬の開発が望まれていた。

一方、抗真菌化合物を特定の被膜形成剤や 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤と組み合わせて抗真菌医薬組成物を得ることは全く知られておらず、この様な構成を採る抗真菌医薬組成物が爪白癬や角化昂進部、皮膚肥厚部における真菌症の治療に有用であることも全く知られていない。発明の開示本発明はこの様な状況下為されたものであり、厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、この様な状況に鑑みて、厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、 1 ) 被膜形成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤と 3 ) 抗真菌化合物とを含有することを特徴とする抗真菌医薬組成物が、その様な特性を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。

( 1 ) 1 ) 被膜形成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤と 3 ) 抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容される塩とを含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。

( 2 ) 被膜形成剤が、水難溶性又は水不溶性のものであることを特徴とする、（ 1 ) に記載の抗真菌医薬組成物。

( 3 ) 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びァクリル樹脂エマルションからなる群より選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、（2 ) に記載の抗真菌医薬組成物。

( 4 ) 水難溶 ½Ξ又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロースであることを特徴とする、（2 ) に記載の抗真菌医薬組成物。

( 5 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がポリォキシエチレン基及び Z又はポリォキシプロピレン基を有する化合物であることを特徴とする、

( 1 ) 〜（4 ) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。

( 6 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がォキシエチレンォキシプロピレン共重合体であることを特徴とする、（5 ) に記載の抗真菌医薬組成物。

( 7 ) 抗真菌化合物がテルビナフイン、ブテナフィン、ビフォナゾール、フルコナゾ一/レ、ィトラコナゾ一ノレ、クロトリマゾーノレ、ペンタクロノレフエノー/レ、トリクロノレフエノーノレ力プロエート、トリブロムフエノーノレ力プロエート、ラウリルトリフエ二ノレホスホニゥムブロミド、塩酸ジアンタゾー Λ^、パラァセチノレアミノフエニルロダン、チメロサール、ゥンデシレン酸、ゥンデシレン酸亜鉛、デルマシド、バリチオン、ピロ一/レエトリン、シッカニン、ミコナゾーノレ、ェコナゾ一ノレ、イソコナゾ一ノレ、スノレコナゾ一ノレ、チォコナゾール、ォキシコナゾノレ、ケトコナゾーノレ、シクロピロックスォラミン、トルシクレート、ナフティフィン、グリセオルビン、 5—フルォロシトシンからなる群より選択されることを特徴とする、（1) 〜 (6) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。

(8) 更に、界面活性剤を含有することを特徴とする、（1) 〜（7) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。

(9) 界面活性剤がァ-オン界面活性剤であることを特徴とする、（8) に記載の抗真菌医薬組成物。 ■

(10) ァユオン界面活性剤がポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び/又はポリオキシエチレン基を有していてもよいアルキル燐酸塩であることを特徴とする（9) に記載の抗真菌医薬組成物。

(1 1) 前記抗真菌医薬組成物を塗布対象に塗布したときに可塑性を有する被膜を形成することを特徴とする、（1) 〜（10) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。

(1 2) 前記可塑性を有する被膜が粘性を有するガラス状態を示すことを特徴とする、（11) に記載の抗真菌医薬組成物。

(1 3) 前記抗真菌医薬組成物は重ね塗りが可能であることを特徴とする、（1 1) 又は（1 2) に記載の抗真菌医薬組成物。

(14) 前記抗真菌医薬組成物の被膜は水性溶媒を用いた膨潤手段と物理的擦過手段により除去し得ることを特徴とする、（1 1) 〜（1 3) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。

(1 5) 前記抗真菌医薬組成物は爪、皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部を塗布対象として使用されることを特徴とする、（1 1) 〜（14) の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を詳細に説明する。本発明の抗真菌医薬組成物は、 1 ) 被膜形成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤と 3 ) 抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容される塩とを含有することを特徴とする。

本発明の抗真菌医薬組成物に含有される被膜形成剤としては、通常医薬組成物などで使用されるものであって、水に不溶性のもの又は難溶性のものが好ましく例示できる。

ここで、水に不溶又は難溶とは、例えば 2 0 ± 5 °Cの水に対する飽和濃度が、 1 g / 1 0 L程度、好ましくは 1 g / 5 0 L程度以下のものをいう。

この様な被膜形成剤としては、ェチルセルロースゃヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに代表されるアルキルセルロース類、ァクリル酸ェチル■ メタタリル酸メチルコポリマー分散液であるオイドラギット（登録商標） N E 3 0 Dの名で樋口商会より市販されているものなどの、ァクリル樹脂系エマルション等が好ましく例示できる。これらは唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。これらの中で特に好ましいものは、ェチルセルロースを単独で使用することである。

本発明の抗真菌医薬組成物における被膜形成剤の好ましい含有量は、総量で医薬組成物全量に対して、 0 . 1〜1 0重量対容量％が好ましく、更に好ましくは、 0 . 3〜 5重量対容量％である。これは被膜形成剤が少なすぎると、充分な強度の被膜が得られない場合があり、多すぎると薬物の移行が阻害される場合があるからである。

本発明の医薬組成物に含有される 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤としては、ォキシエチレン、ォキシプロピレンなどのォキシアルキレンの重合体又は共重合体が例示でき、より好ましくは重合度の大きいものである。ォキシアルキレンとしては、炭素数 1〜4のものが好ましく、より好ましくはォキシエチレン及び Z又はォキシプロピレンが例示できる。

かかるポリオキシアルキレンの好ましい重合度は、総和で 7 0以上が好ましく、中でもォキシエチレンのみであれば少なくとも 8 0以上、ォキシプロピレンのみであれば少なくとも 7 0以上、ォキシエチレンとォキシプロピレンの組み合わせであれば、ォキシプロピレンが 3 0 ~ 8 0であって、ォキシエチレンが 3 5〜 4 0 0であり、且つ、両者の総和が 7 0以上の条件が好ましく例示できる。

より好ましくはォキシエチレンとォキシ口ピレンを有する共重合体であり、中でもポリオキシエチレン鎖が 1 0 0〜3 0 0の重合度で、ポリオキシプロピレン鎖が 2 5〜8 0の重合度のものである。

また、上記ォキシアルキレンの重合体又は共重合体は唯一種を含有することもできるし、二種以上組み合わせて含有させることもできる。但し、二種以上を組み合わせた場合に於いては、かかる組み合わせの混合物も 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の状態を維持している必要がある。 ' · この様な可塑剤の組み合わせの内、特に好ましいものはポリオキシエチレン部の重合度が 1 4 0〜1 8 0であって、ポリオキシプロピレン部の重合度が² 0〜 4 0のポリォキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルのみを有する共重合体である。

本発明の抗真菌医薬組成物における可塑剤の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、総量で 1〜 1 0重量対容量％が好ましく、更に好ましくは 3〜 8重量対容量％である。更に、前記被膜形成剤に対しては、 1〜1 0倍量、更に好ましくは 3〜 8倍量含有することが好ましい。

本発明に含有される抗真菌化合物は、皮膚真菌症又は深部真菌症などの原因になる菌、例えばメンタグロフアイト又はカンジダなどの病 1^性真菌に対して、抗真菌作用を発揮するものであれば特段の限定無く使用でき、例えば、下記一般式

( 1 ) で表される化合物ゃ該一般式（1 ) で表される化合物を除く他の抗真菌化合物が適用できる。

(但し、式中 Rは、炭素数 1〜8のアルキル基、炭素数 3〜 6のシクロアルキル基、メチレン基、.低級アル.ケニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ァルキルチオ基で置換された低級アルキル基、又は次に示す一般式（2 ) で表される基を表す。）

(伹し、式中は水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖状の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、又はメチレンジォキシ基を示し、 mは 1〜3の整数を表す。）

本発明に含有される抗真菌化合物の具体例としては、テルビナフイン（化合物 1 ) 、ブテナフィン (化合物 2 ) 、ビフォナゾール (化合物 3 ) 、フルコナゾ一ノレ (化合物 4 ) 、ィトラコナゾーノレ、クロトリマゾーノレ、ペンタクロノレフエノール、トリクロルフエノールカプロエート、トリブロムフエノールカプロエート、ラウリルトリフエニルホスホニゥムブロミド、塩酸ジアンタゾール、パラァセチルァミノフエニルロダン、チメロサール、ゥンデシレン酸、ゥンデシレン酸亜鉛、デ /レマシド、バリチオン、ピロ一ノレ二トリン、シッカニン、ミコナゾーノレ、ェコナゾ一ノレ、ィソコナゾーノレ、スノレコナゾ一ノレ、チォコナゾール、ォキシコナゾ一ノレ、ケトコナゾール、シク口ピロックスオラミン、トルシクレート、ナフティフィン、グリセオルビン、 5—フルォロシトシン等が挙げられる。より好ましくは、テルビナフインとプテナフィンである。これらの化合物は、既に抗真菌薬として用いられており、その製法も既に知られているものである。

また、上記「その生理的に許容される塩」としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩. 等の鉱酸塩、クェン酸塩、蓚酸塩、？し酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、 'メシル酸塩、トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。安全性、溶解性の面からより好ましくは、塩酸塩である。

本発明の抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容される塩は唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。

本発明の抗真菌医薬組成物における抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容される塩の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して総量で 0 . 1〜 3 0重量対容量⁰ /₀が好ましく、更に好ましくは 0 . 5〜 1 5重量対容量％である。かかる抗真菌化合物の量は、生成される被膜特性との関係を考慮しつつ決定するとよい本発明の医薬組成物は、上記の必須成分以外に通常皮膚外用剤などで使用される任意の成分を含有することができる。

かかる成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステ/'レ類、牛脂、ォリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、ォレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、ォレイン酸等の脂肪酸、エタノールやイソプロパノールなどのァルコール類、グリセリンや 1 , .3 _ブタンジオール等の多価アルコーノレ類、水、非イオン界面活性剤、ァ-オン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類或いは有機溶剤等が例示できる。

これらの内、本発明の医薬組成物に含有させる成分として特に好ましいものは、ァニオン界面活性剤と有機溶剤である。

ァニオン界面活性剤は、特に爪或いは硬化した皮膚内部への薬物の浸透を促進する作用を有しており、この意味で好ましい。これらァユオン界面活性剤は唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。

ァニオン界面活性剤としては、硫酸系ァユオン界面活性剤、リン酸系ァ-オン界面活性剤の何れもが使用可能であり、ポリオキシエチレン鎮を有していても、有していなくても良い。 'より好ましいものとしては、ポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び Z又はポリォキシエチレン基を有してもよいアルキル燐酸塩が挙げられる。さらに好ましくは、アルキル硫酸エステル塩及ぴ Z又はポリォキシエチレン付加アルキルトリリン酸エステル塩であり、前記ポリォキシエチレンの総付加モル数は 2〜 1 6が特に好ましい。前記アルキル基としては炭素数 1 0〜 2 0のものが好ましく、具体的にはラウリル基、パルミチル基或いはステアリル基などが好ましく例示できる。特に好ましいものの組み合わせとしては、ラウリル硫酸塩とトリポリォキシエチレン（トリ P O Eともいう）（4 ) ラウリルエーテルリン酸塩の両者を含有させる形態が例示できる。尚、これらのァニオン界面活性剤の塩としては、例えば、ナトリゥムゃ力リゥムなどのアル力リ金属塩、モノエタノールァミン、トリエタノールァミン、トリェチルァミンなどの有機アミン塩、アンモ-ゥム塩、アルギニンやリジンなどの塩基性アミノ酸等の塩が好ましく例示でき、中でもアルカリ金属の塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。

本発明の抗真菌医薬組成物における上記ァ-オン界面活性剤の好まし、含有量は、医薬組成物全量に対して総量で 0 . 5〜1 0重量対容量。/。であり、更に好ましくは、 1〜 5重量対容量％である。又、本発明の抗真菌医薬組成物 1 0 0容量部に対し、ラウリル硫酸塩 1〜5重量部とトリ P O E ( 4 ) ラウリルエーテルリン酸塩 0 . 5〜 3重量部を含有させる形態も好ましく例示できる。

本発明の医薬組成物は、上記の必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。

かくして得られた本発明の医薬組成物は、塗布対象に塗布したときに、可塑性を有する被膜を形成する。この被膜は、粘性のあるガラス状態を示す。より詳しくは、この被膜そのものは固体であるが、内部の成分の移動は行われている状態である。

この被膜は、重ね塗りが可能な膜となっている。すなわち、治療を継続する目的で、再度、この医薬組成物を投与して被膜を形成した場合、前に塗布乾燥した被膜が、新たに塗布した被膜の薬物の患部への移動を阻害することがない。

また、本発明の医薬組成物を爪や皮膚の患部に塗布した場合、通常知られているラッカー製剤と異なり、この被膜は通常は剥がれないが、水性溶媒による膨潤手段と物理的擦過手段により除去できる。具体的には、水などの加湿状態で、所望により石けんなどの界面活性剤を付けて擦過すると、本発明の医薬組成物の被膜は容易に除去することができる。

加えて、この被膜は、ガラス状態であるために被膜から患部への薬物の移動が容易に起こるため、患部に常に一定の濃度で供給されることになり、この為、通 7366

常のラッカー製剤よりも薬物利用率が高まる。この為、通常外用抗真菌医薬組成物の剤形では薬物の投与効果が得られにくい、皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部における真菌症の治療にも外用で有用に使用することができる。よって、本発明の抗真菌医薬組成物は、爪、皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部の患部に対して使用可能なものとなる。

尚、本発明の抗真菌医薬組成物の対象となる真菌としては、白癬菌（トリコフイトン属）、カンジダ症の原因菌（カンジダ属）、クリプトスポリジゥム病の原因菌（タリプトスポリジゥム属）あるいは酵母類（ァスペルギルス属）などが挙げられる。 .

本発明の医薬組成物は、通常の方法により製造できるが、好ましい形態に於ける、好ましい製造例を挙げると以下のようになる。

1 ) ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びァクリル樹脂エマルシヨンからなる群より選択される 1種又は 2種以上と 2 ) ォキシエチレン及び Z又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重合体と 3 ) 抗真菌化合物及び Z又はその生理的に許容される塩とを含有する抗真菌医薬組成物を製造する場合に、ポリオキシエチレン基を有してもよいァルキル硫酸塩及び Z 又はポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル燐酸塩と、ォキシエチレン及ぴ z又はォキシプロピレンからなる重合体又は共重合体とをァセトン又はメチルェチルケトンを含んだ溶媒に溶解させ、この溶液にェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びァクリル榭脂エマルションからなる群より選択される 1種又は 2種以上を加えて溶解させ、それに抗真菌化合物及び /又はその生理的に許容される塩を加えて溶解させる。この方法で製造すると、抗真菌化合が含水系の溶媒に対しても結晶が析出せず安定性よく製剤化できるこれにより、本発明の抗真菌医薬組成物の好ましい製造法が提供できる。実施例

以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。尚、各実施例又は表中に記載の略号は次のものを示す。

プノレロエック F— 6 8 ：ポリォキシエチレン（160)ポリ

リコール

マクロゴーノレ 4 0 0 ：ポリエチレングリコーノレ 4 0 0

ぐ実施例 1〉

下記表 1に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物を製造した。 aの成分を攪拌可溶化し、これに bの成分を加えて可溶化し、更に cの成分を加えて可溶化した後、 dの成分を加えた。続いて eを加えて全量が 1 0 O m Lになるように調整して、抗真菌医薬組成物を得た。

成分

メチノレエチノレケトン 3 5 m L a エタノーノレ 3 5 m L

プノレロエック F— 6 8 5 g ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g b ェチノレセノレロース 1 . 5 g

c テルビナフイン（化合物 1 ) の塩酸塩 2 g

d 水 1 5 g

e エタノーノレ全量が 1 0 O m Lになるように

<実施例 2 >

実施例 1と同様な順序で成分 a〜 eを加えて、以下の表 2に示す本発明の抗真菌医薬組成物を作製した。また、表 3〜表 5にそれぞれ示すように本発明の抗真菌医薬組成物に属さない近似技術の組成物（比較例 1〜3 ) も実施例 1と同様な順序で成分 a ~ eを加えて作製した（伹し、比較例 1には bはなく、比較例 3には cはない）。 0307366

11

成分

メチルェチルケトン 35 mL a エタノーノレ 35 mL

プル口ニック F— 68 5 g ラウリル硫酸ナトリウム 2 g b ェチノレセノレ口—ス 1. 5 g

c ブテナフィン (化合物 2) の塩酸塩 5 g

d 水 15 g

e エタノール全量が 10 OmLになるように

成分

メチノレエチルケトン 35 mL a エタノ一ノレ 35 mL

プル口ニック F— 68 5 g ラウリル硫酸ナトリウム 2 g c テルビナフイン（化合物 1) の塩酸塩 2 g

d 水 15 g

e エタノーノレ全量が 10 OmLになるように

成分

メチノレエチルケトン 35 mL a タノーノレ 35 mL

ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g b ェチノレセノレロース 1. 5 g

c ブテナフィン（化合物 2) の塩酸塩 5 g

d 水 15 g

e エタノール全量が 10 OmLになるように表 5 成分 '

メチノレエチノレケトン 3 5 m L a エタノーノレ 3 5 m L

プノレロニック F— 6 8 5 g ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g b ェチノレセノレロース 1 . 5 g

d 水 1 5 g

e ェタノ一/レ全量が 1ひ 0 m Lになるようにぐ実施例 3 >

上記実施例 1、 2の本発明の抗真菌外用医薬組成物及び比較例 1〜 3の組成物について、爪投与に於ける皮膜の特性を調べた。

皮膜特性としては、塗布後乾燥して皮膜を形成するまでの時間（秒）、塗布後 1 2時間の皮膜の状態、塗布後 1 2時間に於ける皮膜の水での除去のしゃすさを評価項目とした。皮膜の状態の判定基準は、 ◎：皮膜が取れていない、〇：皮膜がー部取れている、 △：皮膜が半分ほど取れている、 X ：皮膜が半分以上取れているを用いた。又、除去のしゃすさは、 ◎：皮膜を簡単に洗い流せる、〇：皮膜を洗い流すためにこすり洗いが必要、 X ：流水洗浄では皮膜を洗い流すことができないの基準を用いた。結果を表 6に示す。これより、本発明の抗真菌外用剤の被膜は、密着性と持ちが良く、しかも、水などで容易に除去しうることが判る。表 6

<実施例 4 > in vitro薬効評価試験

トリコフィトンメンタグロフアイテス（Trichophyton mentagrophytes) の分生子を 2 X 1 0 ⁵/ml含んだ栄養源のない寒天培地上に爪甲表面（ヒト）にシリコン性円柱リングをシリコンボンドで固定した爪をのせ、 7日間 28°Cで培養した。培養後、爪床側に菌が増殖しているのを確認し、円柱リング中に各薬剤を 5 1 投与した。投与後、 7日間 28°Cで培養し、爪を培地から取り外し、爪床側を有柄針で軽く削った。

その際、でてきた爪屑をサブロー寒天培地上にまき、 28°Cで 143間培養し、菌の増殖を確認した。菌の増殖が認められない爪を菌陰性とした。菌陰性となった爪屑の比率（％) を求めた。結果を表 7に示す。

これより、本発明の抗真菌医薬組成物は、その優れた薬剤ストア性と薬剤放出性により、爪のような厚いケラチンに阻まれて、通常外用での治療の難しい真菌症に対しても優れた効果を発揮することが明白である。表 7

<実施例 5 >

実施例 1と同様に下記表 8に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物を作製した。このものを実施例 3の方法に従って評価したところ、乾燥時間は 4 5 秒であり、塗布後 1 2時間の膜の状態は◎、水による洗浄性は◎であった。また、表 9に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物に属さない比較例 4の組成物を実施例 1と同様にして作製した。この比較例 4の組成物を実施例 3の方法に従って評価したところ、乾燥時間は 4 5秒であり、塗布後 1 2時間の膜の状態は X、水による洗浄性は◎であった。表 8 成分

メチノレエチノレケトン 3 5 m L a エタノール 3 5 m L

プル口ニック F— 6 8 5 g

ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g

b ェチノレセノレロース 1 . 5 g

c ビフォナゾール (化合物 3 ) 2 g

d 水 1 5 g

e エタノーノレ全量が 1 0 O m Lになるように

成分

メチノレエチノレケトン 3 5 m L a ェタノ一ノレ 3 5 m L

マク口ゴーノレ 4 0 0 · 5 g

ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g

b ェチノレセノレ口—ス 1 . 5 g

c ビフォナゾール (化合物 3 ) 2 g

d 水 1 5 g

e ェタノ一ノレ全量が 1 0 O m Lになるように

<実施例 6 >

実施例 1と同様に下記表 1 0に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物を作製した。このものを実施例 3の方法に従って評価したところ、乾燥時間は 4 0秒であり、塗布後 1 2時間の膜の状態は◎、水による洗浄性は◎であった。表 1 0 成分

メチルェチルケトン 3 5 m L a エタノーノレ 3 5 m L

プル口ニック F— 6 8 ' 5 g

ラウリル硫酸ナトリゥム 2 g

b ェチノレセノレロース · 1 . 5 g

c フノレコナゾール (化合物 4 ) 2 g

d 水 1 5 g

e エタノーノレ全量が 1 0 O m Lになるように

産業上の利用の可能性

本発明によれば、厚いケラチンの下部に至つた真菌症の外用による治療に有用な医薬組成物を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 1 ) 被膜形成剤と 2 ) 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤と 3 ) 抗真菌化合物及び/又はその生理的に許容される塩とを含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。

2 . 被膜形成剤が、水難溶性又は水不溶性のものであることを特徴とする、請求項 1に記載の抗真菌医薬組成物。

3 . 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びァクリル樹脂エマルションからなる群より選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とする、請求項 2に記載の抗真菌医薬組成物。

4 . 水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がェチルセル口ースであることを特徴とする、請求項 2に記載の抗真菌医薬組成物。

5 . 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がポリォキシェチレン基及ぴ Z又はポリオキシプロピレン基を有する化合物であることを特徴とする

、請求項 1〜4の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。

6 . 1気圧 2 0 °Cで固体又はペースト状の水溶性可塑剤がォキシエチレンォキシプロピレン共重合体であることを特徴とする、請求項 5に記載の抗真菌医薬組成物。

7 . 抗真菌化合物がテルビナフイン、ブテナフィン、ビフォナゾール、フルコナゾ一ノレ、ィトラコナゾーノレ、クロトリマゾーノレ、ペンタクロノレフエノーノレ、トリクロルフエノールカプロエート、トリブロムフエノールカプロエート、ラウリルトリフエュルホスホユウムブロミド、塩酸ジアンタゾール、パラァセチルァミノフエ-ルロダン、チメロサール、ゥンデシレン酸、ゥンデシレン酸亜鉛、デノレマシド、バリチオン、ピロ一ノレエトリン、シッカニン、ミコナゾーノレ、ェコナゾーノレ、ィソコナゾーノレ、スノレコナゾ一ノレ、チォコナゾーノレ、才キシコナゾ一ノレ、ケトコナゾール、シクロピロックスォラミン、トルシクレート、ナフティフィン、グリセオルビン、 5—フルォロシトシンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項 1〜 6の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。

8 . 更に、界面活性剤を含有することを特徴とする、請求項 1〜 7の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。

9 . 界面活性剤がァユオン界面活性剤であることを特徴とする、請求項 8に記載の抗真菌医薬組成物。

1 0 . ァ-オン界面活性剤がポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び Z又はポリオキシエチレン基を有していてもよいアルキル燐酸塩であることを特徴とする請求項 9に記載の抗真菌医薬組成物。

1 1 . 前記抗真菌医薬組成物を塗布対象に塗布したときに可塑性を有する被膜を形成することを特徴とする、請求項 1〜1 0の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。

1 2 . 前記可塑性を有する被膜が粘性を有するガラス状態を示すことを特徴とする、請求項 1 1に記載の抗真菌医薬組成物。

1 3 . 前記抗真菌医薬組成物は重ね塗りが可能であることを特徴とする、請求項 1 1又は 1 2に記載の抗真菌医薬組成物。

1 4 . 前記抗真菌医薬組成物の被膜は水性溶媒を用いた膨潤手段と物理的擦過手段により除去し得ることを特徴とする、請求項 1 1〜1 3の何れか 1項に記載の抗真菌医薬組成物。

1 5 . 前記抗真菌医薬組成物は爪、皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部を塗布対象として使用されることを特徴とする、請求項 1 1〜1 4の何れか 1 項に記載の抗真菌医薬組成物。