WO2003101419A1

WO2003101419A1 - Produit d'injection a liberation soutenue contenant des substances anti-parasites

Info

Publication number: WO2003101419A1
Application number: PCT/CN2003/000389
Authority: WO
Inventors: Yuwan Wang; Zhende Pan; Xiaoxi Dai; Yan Xue
Original assignee: Eco Animal Health Ltd
Current assignee: Eco Animal Health Ltd
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-26
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2004-11-30
Also published as: CN1275589C; CN1461640A; AU2003234894A1

Description

含抗寄生虫药物的緩释注射剂技术领域

本发明涉及一种兽用制剂，具体地说，是一种含抗寄生虫药物的緩释注射剂，制剂是由抗寄生虫药物与氢化蓖麻油（Hydrogenated Castor Oil，筒称 HCO )组成的固体分散体制备的，这是本发明的突出特征。含 HCO和抗寄生虫药物的固体分散体可采用溶剂蒸发法或熔化分散冷凝法或溶剂-非溶剂法制备。

背景技术

在以往的药物制剂制备中，用 HCO制备的固体分散体主要是用于制备供口服使用的制剂，如片剂、颗粒剂或胶嚢剂等。专利 WO99/27906和专利 EP0535734公开了将 HCO用于緩释注射剂的制备，优化的制剂组成为：伊维菌素 3.15%、 HCO 1.5%、疏水性液体介质如甘油三乙酸酯 40%、乙酰化单甘油酯 60%。由于甘油三乙酸酯对伊维菌素有一定的溶解能力（3%左右）和乙酰化单甘油酯（非离子亲油性表面活性剂）对 HCO有很强的分散能力，因此，制剂中的活性成份与 HCO被均匀地分散于甘油三乙酸酯和乙酰化单甘油酯中，制剂外观呈胶体状态。

本发明制剂组成及制备不同于专利 WO99/27906和 EP0535734 中描述的制剂组成及制备方法。

本发明是将 HCO与大环内酯类驱虫药或 N-苯基吡唑类驱虫药或其它驱虫药组合成固体分散体微粒（以下筒称 HCO载药微粒），并将 HCO 载药微粒分散于以水或其它亲水性液体为主体的分散介质中，制备成注射剂，该制剂实质上是一种含载药微粒的混悬注射剂。治疗药物被分散于 HCO中，两者组成载药微粒，由于 HCO的强疏水性和緩慢的可生物降解性，因此，用 HCO载药微粒制备的注射剂既具有很好的緩释作用 ,又没有持久性残留，载药微粒本身生物相容性好，对注射部位刺激性很小。

为使制剂达到一定的緩释作用和较好的稳定性及较好的生物相容性，除了要求严格控制载药微粒的组成及粒径大小外，作为组成制剂的液体分散介质同样对制剂的緩释效果、稳定性、生物相容性有很大的影响，液体分散介质选择不当时，载药微粒中的药物可能会被溶出，或部分溶出，这样对緩释效果影响很大，还可能会导致药剂分层，甚至于导致载药微粒解体。因此，用 HCO载药微粒制备緩释注射剂时，选择合适的液体分散介质，对于保证制剂的稳定性、临床效果和生物相容性同样是至关重要的。本发明特别优选以水或 1 , 2-丙二醇等为制剂的主要分散介质，所制备的制剂生物相容性好，理化性状稳定，緩释效果好，皮下注射本剂，一次用药，持效期可达 50-90天或更长。

制备含 HCO载药微粒的緩释注射剂，其技术关键有以下几个方面：

( 1 )、通过调整载药微粒中 HCO与药物的比例来调整制剂的缓释效果。

( 2 )、通过改变给药剂量来控制制剂的药效维持时间。 ( 3 )、通过调整 HCO与药物的比例，使之在保证期望的緩释效果的同时，尽可能地使载药微粒的比重接近于液体介质的比重，这有助于保持制剂的稳定性。

( 4 )、通过调整介质的比重近似于载药微粒的比重，可在少加入助悬剂的情况下，仍能保证制剂的稳定性。制剂介质的比重可通过加入适量的有机物质进行调整，如加入比重较小的乙醇或二曱基乙酰胺，或加入比重较大的 1 , 2-丙二醇、丙三醇、曱醛缩甘油或三梨醇等。

发明内容

本发明的制剂组成如下：

a、活性成份 /疏水性载体材料固体分散体微粒；

b、液体分散介质；

c、制剂中还可加入其它助剂，包括表面活性剂、助悬剂、抗氧化剂和局部疼痛减轻剂；

d、还可加入其它驱虫药组成复方制剂。

本发明制剂的制备方法如下：

方法（ 1 将低沸点的有机溶剂溶解的或微粉状态的活性化合物 (如大环内酯类驱虫药或 N-苯基吡唑类驱虫药）与已融化的 HCO混匀，在搅拌条件下，迅速降温至 45 °C以下，使之固化，之后自然干燥或减压干燥，除去溶媒，将所得的活性成份 I HCO固体分散体粉碎至小于 250μπι, 即得活性成份 /固体分散体微粒（载药微粒）；定量取上述制得的载药微粒，加非离子表面活性剂，加适量的水制备成粘稠液体之后，过胶体磨，进一步研磨至载药微粒细度小于 ΙΟΟμιη, 之后加入水溶性抗氧剂、防腐剂和注射用水至终体积即得。

方法（2 ): 将过饱和的活性成份溶液（含或不含助悬剂）或含高浓度抗寄生虫药物的溶液（含或不含助悬剂）或微粉状态的活性成份与已融化或溶解的 HCO或其它疏水性载体材料均匀混合，加或不加非离子表面活性剂，之后控制一定温度，在搅拌条件下与水或其它对活性成份溶解能力差的液体混合，待体系中固体分散体形成后，研磨，加入剩余介质，必要时，加入其它助剂（如非离子表面活性剂、助悬剂、抗氧剂等），即得含活性成份 /疏水性载体材料固体分散体的緩释注射剂。或将体系中固体^:体分离，干燥，粉碎后，加入液体介质分散，均质化，即得混悬注射剂。

所述的抗寄生虫药物或活性成份包括抗原虫药物、抗蠕虫药物和抗外寄生虫药物；优选大环内酯类驱虫药（阿维菌素 abamectin、伊维菌素 ivermectin、爱玛菌素 emamectin、艾普瑞菌素 eprinomectin、道拉菌素 doramectin、莫西菌素 moxidectin )、水扬酰苯胺类抗寄生虫药物（优选氯氰碘柳胺及其钠盐）、有机碑类抗寄生虫药物、四咪唑类（如左旋咪唑）、 N-苯基吡唑类驱虫药（如氟虫腈 fipronil )、昆虫生长调节剂（如杀铃脲、环丙氨嗪）、三嗪类药物（如地克珠利、百球清）。

所述的疏水性载体材料包括动物蜡、植物蜡、 45°C以下为固体状态的烷烃类化合物、 45°C以下为固体状态的脂肪酸或脂肪酸酯类化合物、 45°C以下为固体状态的由一元醇或多元醇合成的酯类化合物、氢化植物油、松香及其衍生物、乙基纤维素、聚乙烯、聚乙烯醇缩丁醛；优选氢化蓖麻油（Hydrogenated Castor Oil，筒称 HCO )、巴西蜡、乙基纤维素、松香季戊四醇酯等松香酯类，它们可两种或两种以上一起使用。

所述的液体分散介质或制备活性成份过饱和溶液的溶剂或对活性成份溶解能力差的液体包括：水、亲水性有机液体、酯类化合物；优选水、 1 , 2-丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、曱醛缩甘油、二曱基乙酰胺、 N-曱基小吡咯烷酮、苯曱酸苄酯、甘油三乙酸酯。所述的低沸点有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇等。在制剂制备过程中，以上亲水性有机液体介质与水组合一起使用，可收到更好的效果。

所述的非离子表面活性剂为医药上可用的非离子表面活性剂；优选聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯（Tween 系列）、失水山梨醇脂肪酸酯（Span系列）、蓖麻油聚氧乙烯醚（EL系列）；它们可单一应用，可联合应用。特别选择 Span、 Tween系列乳化剂。

所述的助悬剂优选羧曱基纤维素（钠）、曱基纤维素、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮。分子量大于 1000的聚乙二醇、海藻酸钠、丙二醇海藻酸钠等。这些助悬剂都是本专业所熟知的。

HCO与伊维菌素（简称 IVM )等疏水性抗寄生虫药物有良好的 "亲和性"，因此，本发明特别选择 HCO为固体分散介质制备含抗寄生虫药物的固体分散体微粒，微粒中抗寄生虫药物含量为 5-90% ( W/W ), HCO含量为 10-95% ( W/W ); 组成固体分散体微粒的抗寄生虫药物可以是一种或一种以上；含 HCO的固体分散体微粒中尚可加入乙基纤维素或松香季戊四醇酯；可由含不同抗寄生虫药物的

HCO固体分散体微粒组合成复方緩释制剂。

本发明优选的制剂组成及制备方法为：

制剂 A: 含伊维菌素 /HCO载药微粒的緩释注射剂

(1)制剂组成：

a、 IVM 0.5-10% ( W/V)

b、 HCO 1-25% (WV)

c、聚乙烯吡咯烷酮 0-10% (WV)

d、二曱基乙酰胺或 N-曱基 -吡咯烷酮或 1, 2-丙二醇或曱醛缩甘油或两种或两种以上联合使用 5-30% ( V/V)

e、苯曱醇 1% (V/V)

f、水或水 /甘油及助剂加至 100% ( V/V)

(2)制备方法：将 IVM和聚乙烯吡咯烷酮（也可不加入）用 1, 2-丙二醇或其它溶剂加热溶解，之后与已经融化的 HCO 混合，加水并研磨，均盾化后，加入剩余介质及助剂至终体积。

制剂 B: 含 IVM/HCO 载药微粒的緩释注射剂

( 1 )制剂组成：

a、 IVM 0.5-5% ( W/V ) b、 HCO 1-15% (W/V) c、非离子表面活性剂 5-20% (V/V) d、 1, 2-丙二醇或丙三醇 0-30% (VV) e、水溶性抗氧剂 0.1-0.5% (W/V) f、苯曱醇 1-2% ( V/V)

g、水加至 100% (V/V)

(2)制备方法：取 IVM加 2倍左右的乙酸乙酯加热溶解，与已融化的 HCO充分混匀，迅速冷至 40°C以下，使 IVM与 HCO 固化成固体分散体，自然干燥或减压干燥，除去乙酸乙酯，将所获得的 IVM /HCO固体分散体粉碎成 250μιη以下的颗粒，即得 IVM/HCO 固体分散体微粉；取 IVM/HCO 固体分散体微粉，加非离子表面活性剂浸润，加水后过胶体磨，研磨至 IVM I HCO凝:粒的细度小于 150 μηι ，加水至终体积，即得含 IVM/HCO 固体分散体微粒的緩释注射剂。

制剂 C: 含氟虫腈 /HCO 载药微粒的緩释注射剂

制备方法（ 1 ): 取氟虫腈用丙酮溶解，在搅拌条件下加入到含或不含 PVP的水溶液中，使之快速析晶，离心或过滤，除去水 /丙酮，将获得的氟虫腈 ^啟粉分散于已融化的 HCO中，冷至半固化时，加水研磨，之后加（也可不加）非离子表面活性剂，并加剩余介质至终体积，即得含氟虫腈微粉的缓释注射剂。

制备方法（2): 将氟虫腈用少量的可注射使用的溶剂溶解，制成过饱和溶液或高浓度溶液，再与已融化的 HCO混合均匀，之后在控制温度和搅拌速度的条件下，与水混合使之固化，研磨，均质化，加入（也可不加）非离子表面活性剂，再加入剩余介质至终体积。

制备方法（3): 用沸点小于 100°C的溶剂（如丙酮）溶解氟虫腈制备过饱和溶液，之后与已熔化的 HCO混合均勾，在搅拌条件下冷却，使之固化，得氟虫腈 /HCO固体分散体，自然干燥或减压干燥后粉碎，可得氟虫腈 /HCO固体分散体微粒，取该固体分散体微粉，分散于介质中即得含氟虫腈 /HCO固体分散体微粒的緩释注射剂。

本发明特别优选的制剂组成和制备方法为：

制剂 A: 含 2-10% IVM 16-20% HCO载药微粒的緩释注射剂 ( 1 )制剂组成：

a、 IVM 2-10% (W/V)

b、 HCO 6-20% (WV)

c、二曱基乙酰胺或 1， 2-丙二醇或甲醛缩甘油或联合使用 5-30 (V/V)

d、苯甲醇 1% (V/V)

e、硫代硫酸钠 0.2-0.4%(WA

f、丙三醇 0-10% (VV)

g、水及助剂加至 100% (V/V)

(2)制备方法：将 IVM用二曱基乙酰胺或 1， 2-丙二醇或其它溶剂溶解，之后与已经融化的 HCO混合,在与甘油和水混合并研磨（过胶体磨或采用其它研磨方法），均质化后，加水及助剂至终体积。

制剂 B: 含氟虫腈 /HCO载药微粒的緩释注射剂，制备方法为将氟虫腈用 1-3倍左右的溶剂（丙酮、乙醇、 1， 2-丙二醇、曱醛缩甘油、二曱基乙酰胺或 N-曱基 -吡咯烷酮）溶解，在与已融化的 HCO混合均匀，之后在控制温度和搅拌速度的条件下，与水混合使之固化，研磨，均质化，加剩余介质及助剂至终体积。本发明所述的含抗寄生虫药物的緩释制剂既可注射，又可口服，用于防治动物寄生虫病，选择皮下注射，给药剂量为 0.4-4mg (大环内酯类驱虫药） /每公斤体重，适宜的给药剂量为： 0.7-1.5mg大环内酯类驱虫药 /每公斤体重。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明制剂，但实例不限制本发明的范围，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

实例 1、

( 1 )取 lOOglVM和 0.5gBHT/BHA, 加入 170ml乙酸乙酯，回流使之溶解，之后加入到 200g已融化的 HCO中，在搅拌条件下，迅速降温，使之固化，得 HCO/IVM固体分散体。

( 2 )将上述制得的 HCO/ IVM固体分散体减压干燥，并粉碎至 150μιη以下，得 HCO/ IVM (2 : 1) 固体分散体微粒。

( 3 )定量称取 HCO/ IVM (2 : 1) 固体分散体微粒 300g, 加入 350gTween-80和 350g司盘 -80, 调匀后加注射用水 1-1.5L, 混匀，过胶体磨，得乳膏状物。

(4) 向制得的膏状物中加入含硫代硫酸钠和三氯叔丁醇的水溶液至 4L, 即得含 IVM 2.5%的緩释注射剂。

上述操作均应在无菌条件下进行，所用试剂及药品均应符合注射液的制备要求。

实例 2、制备含 7% IVM /14% HCO固体微粒的緩释注射剂取 lkgIVM、 2 kg HCO, 用二曱基乙酰胺或 1， 2-丙二醇加热至 95。C溶解，待溶液温度降至室温并凝固时，力口入 6 L水，研磨，然后加 Tween-80和 Span-80，研磨并搅拌 2-4小时，之后加水至终体积即得。也可先加入乳化剂，之后加水，搅拌均质化，再加入剩余介质至终体积。

实例 3、制备含 5% IVM 15% HCO固体微粒的緩释注射剂取 lkglVM, 加入 1, 2-丙二醇， 90°C溶解，加入 lkgHCO, 融化后，于室温待其刚刚凝固时，加入水和甘油三乙酸酯，研磨，之后加入 Tween-80 和 Span-80，搅拌 2-4小时后加水至终体积即得。

实例 4、制备含 3% IVM /6% HCO固体微粒的緩释注射剂取已超微粉碎 (小于 2μιη) 的 IVM 1 kg, 加入到已冷却至 60 °C 左右的 2 kg HCO液中，混匀，加入 1， 2-丙二醇 /水（1 : 1 )溶液 5 L, 研磨，加入 OP-10, 加水至终体积即得。

实例 5、制备含 6% IVM 16%EC-6%HCO的緩释注射剂

取 IVM3g、 EC(RT10)3g, 加 10ml二曱基乙酰胺，加热溶解，加入 3 g HCO，融化、均质化后加入 20ml水，研磨，均质化，加入一定量的甘油或一定量的 OP-10, 加水至终体积即得。

实例 6、制备含杀铃脲的緩释注射剂

取 2 g杀铃脲，加 2ml二曱基乙酰胺，加热溶解，加 2mlOP-10，再加入 l g HCO, 熔化后加入 15ml水，均盾化即得。

实例 7、制备含杀铃脲的缓释注射剂

取 lgHCO,加 2mlOP-10,加热熔化，之后加入 2 g杀铃脲微粉，均盾化，再加 10ml水，均质化即得。实例 8、制备含 7% IVM 1 14% HCO固体微粒的緩释注射剂取 3.5 kg IVM, 用 6L曱醛缩甘油加热至 90°C溶解，与 7 kg已融化的 HCO混匀，在与 24 L冷水混合，研磨，再加 10L含 0.5 L笨甲醇、 1.5公斤 PVP的 1， 2-丙二醇溶液，即得。

实例 9、用甘油三乙酸酯制备含 HCO/ IVM载药微粒的混悬注射剂

取 HCO I IVM ( 0.5： 1 ) 固体分散体微粉，加入 3-6倍量（重量 / 体积之比）的甘油三乙酸酯和占制剂体积比为 5-20%的乙醇 /水（2 ： 1 )溶液，制备成混悬液注射剂。本制剂用于动物寄生虫病防治，皮下注射给药剂量为 1-2 mg IVM /公斤体重。药效持续时间为 60天以上。

实例 10、含 10% IVM的緩释注射剂

取 1 g IVM、 1.5 g氢化蓖麻油、 1ml二甲基乙酰胺，于 90°(溶（熔）解，加 lml丙三醇， 3ml水，研磨，加入 0.3g PVP K-30、 0.2ml Tween-80 和 2ml水，混匀 , 即得。

实例 11、含 2%阿维菌素（AVM ) 的緩释注射剂

取阿维菌素，加入二曱基乙酰胺溶解，而后加入 HCO, 熔化，倾入水中，使之固化，过滤，取固体物，即得含 AVM / HCO ( 1 : 1 ) 的固体体，加入 1， 2-丙二醇，用胶体磨研磨，均质化，使固体分散体细度小于 ΙΟΟμιη, 再加入 1， 2-丙二醇和注射用水（占终体积 10%左右）至终体积。

实例 12、制备含 5% IVM 1 15% HCO的緩释注射剂取 IVM 5g, 加二甲基乙酰胺 10ml、苯曱醇 lml，搅拌使 IVM溶解，加入 15g已融化的 HCO混匀，在搅拌条件下与 30-40ml的注射用水混合，研磨，均质化，加入 10-20ml丙三醇和含 0.3g硫代硫酸钠、 3g 聚乙烯吡咯烷酮的水溶液至终体积即得。

实例 13、将实例 12的制剂用于绵羊体内线虫和痒螨的防治。选择自然感染线虫和痒螨的羊 200只，其中对照羊 20只，其余各组均为 60只羊，用药组 1注射 lml/50kgb.w.实例 12的制剂；用药组 2注射 2ml/50kg b.w.实例 12的制剂；第 3组注射常规 1%伊维菌素注射液 5ml/50kg, 以上 4组实验羊混群饲养。

实验结果：（1 ) 以上 3组用药羊于给药后第 3-5天开始不啃咬， 10-20天左右患处长出新毛，对照组没有一只痊愈。（2 ) 于给药后第 20天每组取 5只羊进行剖解，检查寄生于胃肠道的血矛线虫、奥斯特线虫、类圓线虫、古柏线虫、毛首线虫的幼虫和成虫，结果表明，对照组检出五种线虫总数为 1483条 /5只羊，用药组未检出虫体。 ( 3 ) 药物对照组（第 3组）在第 31天又有 8只羊发生啃咬，于第 50天共有 37只羊发生啃咬，镜检均检出活螨； 1、 2组羊均未发生啃咬和检出活螨；第 1组于第 55天有 4只羊发生啃咬，检出活螨；第 2组于第 85天有 4只羊发生啃咬，检出活螨；由此可见， a )实例 9制剂具有很好的緩释作用； b) 随着用药剂量的增加，持效期延长。（4 ) 于第 95天每组取出 10只羊剖解，对照组和第 3组均检出虫体，虫体数平均为 272条 /每只羊，第 1组和第 2组均未检出线虫虫体。

实例 14 将实例 13的用药组羊于用药后第 1、 2、 3、 4、 5、 6、 20、 40、 60、 80、 95、 110天取血样，分析血浆中伊维菌素含量，每组取 3只羊，实验结果表明，用药组血药高峰时间为 2-6天，血药高峰浓度分别为第 1组 19-23ng/ml，第 2组 24-30ng/ml，第 3组 85-94ng/ml，于第 40天第 1组血药浓度降至 2-4 ng/ml, 第 3组血药浓度降至 lng/ml 以下；第 60天第 1组血药浓度降至 2 ng/ml以下，第 3组血药浓度降至 0.3ng/ml以下，而第 2组血药浓度在 5ng/ml左右，第 95天血药浓度仍维持在 2 -3 ng/ml。

Claims

权利要求

1、一种含兽用抗寄生虫药物的緩释注射剂，其特征在于制剂中的抗寄生虫药物是与疏水性载体材料组成固体分散体微粒状态存在的。所述的抗寄生虫药物包括抗原虫药物、抗蠕虫药物和抗外寄生虫药物；所述的疏水性载体材料包括动物蜡、植物蜡、 45°C以下为固体状态的脂肪酸酯类化合物、 45 °C以下为固体状态的由一元醇或多元醇合成的酯类化合物、松香及其衍生物、乙基纤维素。

2、按权利要求 1所述的緩释注射剂，其特征在于：

( 1 )、所述的抗寄生虫药物优选大环内酯类驱虫药（阿维菌素 abamectin、伊维菌素 ivermectin 爱玛菌素 emamectin、艾普瑞菌素 eprinomectiru 道拉菌素 doramectin, 莫西菌素 moxidectin )、 7j扬醜苯胺类抗寄生虫药物（优选氯氰碘柳胺及其钠盐）、有机磷类抗寄生虫药物、四咪唑类驱虫药（如左旋咪唑）、 N-苯基吡唑类驱虫药（如氟虫腈 fipronil )、昆虫生长调节剂类杀虫药物（如杀铃脲、环丙氨嗪）、三嗪类药物（如地克珠利、百球清）。

( 2 )、所述的疏水性载体材料选择氢化蓖麻油（ Hydrogenated Castor Oil ,简称 HCO )、巴西蜡、乙基纤维素、松香季戊四醇酯等，它们可一种以上一起使用。

3、按权利要求 1和 2所述的緩释注射剂，其特征在于：

( 1 )、特别选择 HCO为固体分散介质，用于制备含抗寄生虫药物的固体分散体微粒，组成微粒的抗寄生虫药物含量为 5-90% (W/W), HCO含量为 10-95% (W/W)。

( 2 )、组成固体分散体 t粒的抗寄生虫药物可以是一种或一种以上。

(3)、含 HCO的固体分散体微粒中尚可加入乙基纤维素或松香季戊四醇酯。

(4)、可由含不同抗寄生虫药物的 HCO固体分散体微粒组合成复方緩释制剂。

( 5 )、制剂中尚可有部分溶解状态的或微粉状态的抗寄生虫药物存在。

4、按权利要求 1-3所述，其特征在于选择的制剂组成和制备方法为：

(1)制剂组成：

a、由抗寄生虫药物与 HCO组成的固体分散体微粒或由抗寄生虫药物与 HCO和其它疏水性载体材料共同组成的固体分散体微粒； b、水和亲水性有机液体分散介质或疏水性液体介质； c、制剂中还可加入其它助剂，包括抗氧化剂、局部疼痛减轻剂、表面活

性剂、助悬剂及其它稳定剂；

d、还可加入其它驱虫药组成复方制剂。

(2)制备方法，优选以下两种方法：

方法 a、将用低沸点的有机溶剂溶解的或微粉状态的抗寄生虫药物，如大环内酯类驱虫药或 N-苯基吡唑类驱虫药，与已融化的 HCO 混匀，或将活性成份与 HOC—起用低沸点的有机溶剂溶解或熔化，在搅拌条件下，降温至 45 °C以下，使之固化，之后自然干燥或减压干燥，除去溶媒，将所得的抗寄生虫药物 / HCO固体分散体粉碎至细度小于 250μιη，即得抗寄生虫药物 / HCO 固体分散体微粒（载药微粒）；定量取上述制得的载药微粒，加或不加非离子表面活性剂，加少量的水或其它液体，制备成粘稠液体后，进行研磨（如过胶体磨），使载药微粒细度小于 150μιη，之后加入抗氧剂、防腐剂、局部疼痛减轻剂和注射用水或其它液体分散介质及助剂至终体积即得。或将干燥的抗寄生虫药物 / HCO固体分散体粉碎至细度小于 ΙΟΟμπι,而后分散于液体分散介质和助剂中，均质化，即得。

方法 b、将含抗寄生虫药物的溶液或过饱和溶液或抗寄生虫药物微粉与融化或溶解的 HCO或其它疏水性载体材料均匀混合，加或不加非离子表面活性剂，控制一定温度，在搅拌条件下与水或其它对抗寄生虫药物和 HCO溶解能力差的液体混合，抗寄生虫药物便与 HCO 或与其它疏水性载体材料凝聚一起形成固体分散体颗粒。通过以下三种途径将获得的固体分散体进一步制备成制剂。（a ): 将上述含固体分散体颗粒的液体均质化，使固体分散体颗粒的细度小于 150μηι后，加入剩余介质和助剂即得；（b ): 将上述含固体分散体颗粒的液体过滤或离心，取获得的固体物加入液体分散介质后研磨，研磨至固体物的细度小于 150μπι时，加入分散介质和助剂至终体积，即得混悬注射剂。（c ): 将获得的固体物干燥，粉碎至小于 150μηι，取之加入液体分散介质及助剂，均质化，制备成混悬注射剂。 5、按权利要求 4所述的制剂，其特征在于：

( 1 )、所述的亲水性或疏水性液体分散介质、或制备含抗寄生虫药物的溶液或过饱和溶液的溶剂、或对抗寄生虫药物溶解能力差的液体介质包括：水、 1， 2-丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、曱醛缩甘油及其同系物、二曱基乙酰胺、 N-曱基小吡咯烷酮、苯曱酸苄酯、甘油三乙酸酯、合成的或从植物中提取的脂肪酸酯类化合物。

( 2 )、所述的低沸点有机溶剂为：乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯曱烷或三氯曱烷。

在制剂制备过程中 ,以上液体分散介质或溶剂可两种或两种以上一起使用。

( 3 )、所述的助悬剂及其它稳定剂为医药上可用的助悬剂及其它稳定剂；优选的助悬剂及其它稳定剂包括：曱基纤维素、羧曱基纤维素及其钠盐、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、丙二醇海藻酸钠、聚丙烯酸钠、山梨醇、甘露醇、偏碑酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、分子量大于 1000的聚乙二醇、黄原胶。

( 4 )、所述的表面活性剂为医药上可用的非离子表面活性剂；优选的非离子表面活性剂包括：甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、去水山梨醇高级脂肪酸酯 Span、聚氧乙烯去水山梨醇高级脂肪酸酯缩合物 Tween、聚氧乙浠高级脂肪酸的缩合物 Myrjs、聚氧乙烯与高级脂肪醇的缩合物 Brijs、平平加 Paregal、乳化剂 OP、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、普流罗尼 Pluronic。

( 5 )、所述的局部疼痛减轻剂优选苯曱醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、丁卡因或利多卡因。

(6)、所述的抗氧化剂为水溶性抗氧化剂或油溶性抗氧化剂；优选含石克元素的抗氧化剂。

6、特别优选 1, 2-丙二醇、丙三醇、曱醛缩甘油、二曱基乙酰胺或 N-曱基吡咯烷酮这些有机溶剂中的一种或一种以上与水以一定的体积比或重量比组合，用于制备权利要求 4所述的制剂；特别选择大环内酯类驱虫药或 N-苯基吡唑类驱虫药与 HCO组成的固体分散体微粒，分散于以上所述的生物相容性好的液体介质中，制备成緩释注射剂。

7、按权利要求 1-6所述，其特征在于优选的制剂组成及制备方法如下：

制剂 A: 含伊维菌素 /HCO载药^：粒的緩释注射剂

(1) 制剂组成：

a、伊维菌素 0.5-10% (W/V) b、 HCO 1-25% (W/V) c、二甲基乙酰胺或 N-甲基 -吡咯烷酮或 1， 2-丙二醇或曱醛缩甘油或一种以上联合使用 5-30% ( V/V )

d、苯曱醇 1% (V/V) f、水及助剂或水和甘油及助剂至 100% ( V/V )

(2) 制备方法：将伊维菌素和聚乙烯吡咯烷酮（也可不加入）用 1, 2-丙二醇或二曱基乙酰胺或其它溶剂溶解，之后与已经融化的 HCO 混合，加水或加甘油和水后，研磨，均质化后，加入剩余介质及助剂至终体积。

制剂 B: 含伊维菌素 /HCO载药微粒的緩释注射剂

(1) 制剂组成：

a、伊维菌素（IVM) 0.5-5% ( W/V )

b、 HCO 1-15% (W/V)

c、非离子表面活性剂 5-20% (V/V)

d、 1， 2-丙二醇或丙三醇 0-30% (V/V)

e、水溶性抗氧剂 0.1-0.5% (W/V)

f、苯曱醇 1-2% (V/V)

g、水加至 100% (V/V)

(2)制备方法：取 IVM加 2倍左右的乙酸乙酯溶解，与已融化的 HCO充分混勾，迅速冷至 40°C以下，使 IVM与 HCO固化成固体分散体，自然干燥或减压干燥，除去乙酸乙酯，将所获得的 IVM/HCO 固体分散体粉碎成 250μηι以下的颗粒，即得 IVM I HCO固体分散体微粉；取 IVM / HCO固体分散体微粉，加非离子表面活性剂浸润，加水后过胶体磨，研磨至 IVM I HCO微粒的细度小于 100 μτη , 力口水和助悬剂至终体积，即得含 IVM I HCO固体分散体微粒的緩释注射剂。必要时，需加入少量的 1， 2-丙二醇或丙三醇。

制剂 C: 含氟虫腈 /HCO载药 ^敖粒的緩释注射剂，优选的制备方法有三种：

方法（1): 将氟虫腈孩分分散于已融化的 HCO中，冷至半固化时，加水研磨，之后加或不加非离子表面活性剂，加剩余介质及助悬剂至终体积，即得含氟虫腈的緩释注射剂。

方法（2): 将氟虫腈用少量的可注射使用的溶剂溶解，制成过饱和溶液或高浓度溶液，再与已融化的 HCO混合均匀，之后在控制温度和搅拌速度的条件下，与水混合使之固化，研磨，均质化，加入或不加非离子表面活性剂 , 加剩余介质及助悬剂至终体积。

方法（3): 用沸点小于 100°C的溶剂（如丙酮）溶解氟虫腈制备过饱和溶液，之后与已熔化的 HCO混合均匀，在搅拌条件下冷却，使之固化，得氟虫腈 /HCO固体分散体，自然干燥或减压干燥后粉碎，可得氟虫腈 /HCO固体分散体微粒，取该固体分散体微粉，分散于液体介质中，均质化，即得含氟虫腈 / HCO固体分散体微粒的緩释注射剂。

8、按权利要求 7所述制剂，其特征在于特别优选的制剂组成和制备方法为：

( 1)制剂组成：

a、伊维菌素 2-10% (W/V)

b、氢化蓖麻油（HCO) 3-16% ( W/V)

c、二曱基乙酰胺或 1， 2-丙二醇或曱醛缩甘油或联合使用 3-30 (V/V)

d、苯曱醇 1% (V/V)

e、石克代石克酸钠 0.2-0.4%(W/V)

f、丙三醇 0-30% (VV)

g、注射用水及助剂加至 100% ( VV) (2)制备方法：将伊维菌素用二曱基乙酰胺或其它溶剂溶解，之后与已经融化的 HCO混合,在与丙三醇和注射用水混合，研磨，均质化后，加含^ <代硫酸钠的注射用水及助剂至终体积。

9、按权利要求 4和 5所述，其特征在于优选的制剂组成及制备方法为：

(1)、制剂组成：

a、阿维菌素 /HCO (1 : 1) 固体分散体 7-14% ( W/V ) b、注射用水 10-20% (V/V)

c、苯曱醇 1% (V/V)

d、硫代硫酸钠 0.3% (W/V)

e、 1, 2-丙二醇至 100% (V/V)

(2)、制备方法：

取阿维菌素 / HCO固体分散体微粉，加适量 1, 2-丙二醇调成浓稠状液体，过胶体磨，研磨至成膏状，加入剩余分散介质及助剂，混匀，即得。

10、按权利要求 8和 9所述的制剂，其特征在于所述的制剂既可注射，也可口服，用于防治动物寄生虫病，选择皮下注射，每公斤体重给药剂量为 0.4-4mg (有效成份），适宜的给药剂量为 0.7-2mg伊维菌素或阿维菌素 /公斤体重，一次用药，防治期可维持 50-90天或更长。