WO2003031455A1

WO2003031455A1 - Optically active dihydroxycyclohexane compounds and process for producing optically active hydroxyethylenedihydroxycycohexane compound

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Publication number: WO2003031455A1
Application number: PCT/JP2002/010216
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Inventors: Fumie Sato; Sentaro Okamoto
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Description

明細書

光学活性ジォキシシクロへキサン化合物および光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシク口へキサン化合物の製造方法技術分野

本発明は、光学活性ジォキシシクロへキサン化合物、および該化合物を用いた

1 9一ノル一活性型ビタミン D誘導体合成の重要中間体である光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物の製造方法に関する。背景技術

従来から、活性型ビタミン D₃ ( 1 , 2 5—ジヒドロキシコレカルシフエ口一ル）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。

また、その 1 9—ノル—体には、血中のカルシウムイオン濃度を増加させることなく、腫瘍細胞の増殖抑制を行うという選択的な生理活性作用が報告されており、腎不全による続発生副甲状腺機能亢進症に対する臨床開発がなされている（ Te trahedron Let ters, 31, 1823 (1990)、 Tetrahedron Let ters, 32, 7663 (199 1)， Tetrahedron Let ters, 33, 2937 (1992)等）。

一般式 ( 3 ) で示される光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物、例えば、下記化合物丄（X = Y= t _プチルジメチルシリル基）は、 1 9一ノル一活性型ビタミン D誘導体を製造する際の最も重要な中間体の 1つである A環部分前駆体としてよく知られている。

(式中、 T B Sは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

この A環部分前,駆体の製造方法としては、現在までのところ、例えば、スキーム 1に示すように、 ①プロピオ一ル酸のアルキルエステルとホモアリリックなェ一テルとから 1 1工程で製造する方法 (Tetrahedron Letters, 39, 3359 (1998) ， Tetrahedron Letters, 39, 3363 (1998)) 、 ②ジエポキシペンタンとプロパルギルエーテルとから 5工程で製造する方法（Tetrahedron Letters, 37, 7637

(1996)) 等が知られている。

スキーム 1

(式中、 Bnはべンジル基、 TBSは t—プチルジメチルシリル基、 MPMは p ーメトキシフエ二ルメチル基、 TBDP Sは t一プチルジフエニルシリル基を表す。 )

しかしながら、上記スキーム 1に記載されている製造方法は、いずれも出発物質からの工程数が長く、しかも、全工程のトータル収率が低い等の課題を抱えており、より実用的な製造方法の開発が望まれている。

そして、現在も A環部分前駆体の効率的製造方法の確立を目指して研究が盛んに行われているのが現状である。発明の開示

本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、 19一ノル一活性型ビタミン D誘導体を製造する際の重要中間体である A環部分前駆体に効率的に変換可能な鍵中間体となる光学活性ジォキシシクロへキサン化合物、および該化合物を用いた A環部分前駆体である光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシク口へキサン化合物の効率的な製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、一般式（1 ) および一般式（2) で示される光学活性ジォキシシクロへキサン化合物が、 1 9一ノル一活性型ビタミン D誘導体製造における A環部分前駆体の重要な鍵中間体となり得ることを見いだすとともに、該化合物をヒドロキシメチル化することで A環部分前駆体である光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

[1] 下記一般式（1)

(1 )

xひ、、， V ，_0γ

(式中、 Rはハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基または置換スズ基を表す。 Xおよび Υは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）

で表されることを特徴とする光学活性ジォキシシク口へキサン化合物またはその鏡像体、

[2] 前記 Rがハロゲン原子であることを特徴とする [1] の光学活性ジォキシシク口へキサン化合物またはその鏡像体、

[3] 下記一般式（2)

(2)

XO v ，OY

(式中、 R' および R〃は互いに独立して置換アルキル基、ハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基または置換スズ基を表す。 Xおよび Yは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。 )

[4] 前記 R' および R〃がハロゲン原子であることを特徴とする [3] の光学活性ジォキシシクロへキサン化合物またはその鏡像体、 [ 5 ] 下記一般式（1 )

( 1

Χ0、、、. ^ν ，0Υ

(式中、 Rはハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基または置換スズ基を表す。 Xおよび Yは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）

で表される光学活性ジォキシシクロへキサン化合物に、ヒドロキシメチル化反応を行い、下記一般式（3 )

广 OH

(式中、 Xおよび Υは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。）

で表される化合物を得ることを特徵とする光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシク口へキサン化合物の製造方法、

[ 6 ] 前記 Rがハロゲン原子であることを特徴とする [ 5 ] の光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物の製造方法

を提供する。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明についてさらに詳しく説明する。

なお、本明細書中において、「η」はノルマルを、「 i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「t」は夕一シャリ一を、「c」はシクロを、「o」はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを意味する。

上記一般式（1 ) において、置換基 Rはハロゲン原子、置換シリル基、置換ホゥ素基または置換スズ基を表す。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

置換シリル基としては、例えば、アルキル基、およびフエニル基（該フエニル基は、アルコキシ基で置換されていてもよい）から選ばれる 3個の基によって置換された三置換シリル基が挙げられ、具体的には、トリメチルシリル、トリェチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジェチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、 t一プチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、 t一プチルジフエニルシリル、 t—ブチルジメトキシフエニルシリル、トリフエニルシリル等を例示できる。

置換ホウ素基としては、ジアルキルホウ素基（例えば、ジメチルホウ素、ジェチルホウ素、ジ— n -ブチルホウ素等が挙げられる) 、ジァリールホウ素基（例えば、ジフエ二ルホウ素等が挙げられる) 、ジアルコキシホウ素基 (例えば、ジイソプロポキシホウ素、エチレンジォキシホウ素、テトラメチルエチレンジォキシホウ素等が挙げられる) 等が挙げられる。

置換スズ基としては、トリアルキルスズ基 (例えば、トリメチルスズ、トリェチルスズ、トリ _ n—プロピルスズ、トリ— n—ブチルスズ、トリ— c—へキシルスズ等が挙げられる) 、トリァリ一ルスズ基 (例えば、トリフエニルスズ等が挙げられる）等が挙げられる。

これらの中でも、置換基 Rとして、ハロゲン原子、トリメチルシリル、テトラメチルエチレンジォキシホウ素、トリー n—プチルスズを用いることが好ましく、より好ましくはハロゲン原子、特に臭素原子が好適である。

上記一般式（2 ) における置換基 R ' および R〃は、互いに独立して置換アルキル基、ハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基、または置換スズ基を表すここで、ハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基、および置換スズ基については、上記と同様のものを用いることができる。

置換アルキル基としては、直鎖、分岐または環状の C 1〜6のアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）が挙げられ、例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 c一プロピル、 n—ブチル、 iーブチル、 s—ブチル、 t—ブチル、 cーブチル、 1—メチル _ c一プロピル、 2—メチルー c一プロピル、 n—ペンチル、 1一メチル—n—ブチル、 2 - メチルー n—ブチル、 3—メチル—n—ブチル、 1 , 1ージメチル _ n—プロピル、 1， 2—ジメチルー n—プロピル、 2 , 2—ジメチル— n—プロピル、 1一ェチル—n—プロピル、 c—ペンチル、 1ーメチルー cーブチル、 2—メチルー c一プチル、 3—メチルー c—ブチル、 1 , 2 _ジメチルー c _プロピル、 2， 3—ジメチル— c—プロピル、 1ーェチルー c—プロピル、 2—ェチルー c—プ口ピル、 n—へキシル、 1ーメチルー n—ペンチル、 2一メチル—n—ペンチル、 3—メチルー n—ペンチル、 4ーメチルー n—ペンチル、 1， 1—ジメチルー n—プチル、 1 , 2—ジメチルー n—ブチル、 1 , 3—ジメチルー n—ブチル、 2， 2—ジメチル— n—プチル、 2， 3—ジメチルー n—プチル、 3， 3—ジメチルー n—ブチル、 1一ェチル _ n—ブチル、 2—ェチル—n—ブチル、 1， 1 ， 2—トリメチルー n—プロピル、 1， 2， 2—トリメチル _ n—プロピル、 1 —ェチル一 1一メチル—n—プロピル、 1—ェチル— 2—メチル—n—プロピル、 c一へキシル、 1—メチルー c一ペンチル、 2—メチル— c—ペンチル、 3— メチル _ c一ペンチル、 1一ェチル—c—ブチル、 2—ェチルー c—ブチル、 3 ーェチルー cーブチル、 1， 2—ジメチルー c—ブチル、 1 , 3—ジメチルー c —ブチル、 2， 2—ジメチル— cーブチル、 2， 3—ジメチルー cーブチル、 2 ， 4—ジメチルー c—ブチル、 3， 3—ジメチル— c—ブチル、 1一 n—プロピル— c—プロピル、 2— n—プロピル _ c—プロピル、 1一 i 一プロピル一 c一プロピル、 2— i—プロピル _ c—プロピル、 1 , 2， 2—トリメチル—c—プ口ピル、 1， 2 , 3—トリメチルー c—プロピル、 2， 2 , 3 _トリメチル—c —プロピル、 1—ェチルー 2—メチル— c—プロピル、 2—ェチルー 1一メチル —c一プロピル、 2—ェチルー 2—メチル _ c—プロピル、 2—ェチルー 3—メチル— C -プロピル等が挙げられる。

置換基 R ' および R〃として、両方ともハロゲン原子、一方がメチルで他方がハロゲン原子、一方がェチルで他方がハロゲン原子、一方が n—ブチルで他方がハロゲン原子のものを用いることが好ましく、より好ましくは両方ともハロゲン原子のもの、特に、両方とも臭素原子のものが好適である。上記一般式（1 ) および一般式（2 ) において、置換基 Xおよび Yは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。

水酸基の保護基としては、例えば、 C l〜7ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、フルォロアセチル、ジフルォロアセチル、トリフルォロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ビバロイル、チグロィル等が挙げられる）、ァリ一ルカルポニル基（例えば、ベンゾィル、ベンゾィルホルミル、ベンゾィルプロピオニル、フエニルプロピオニル等が挙げられる）、 C 1〜4アルコキシ力ルポニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル、 n _プロポキシ力ルポニル、 i—プロポキシ力ルポニル、 n—ブトキシカルボニル、 i—ブトキシカルポニル、 t一ブトキシカルポニル、 tーァミルォキシカルボニル、ビニルォキシ力ルポニル、ァリルォキシ力ルポ二 Jk 2 - (トリメチルシリル）エトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリクロロェトキシカルポニル等が挙げられる）、ァリールォキシ力ルポニル基（例えば、ベンジルォキシ力ルポニル、 p—ニトロベンジルォキシカルポニル、 p—メトキシベンジルォキシカルポニル等が挙げられる）、 C 1〜4アルキルアミノカルポ二ル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、 n—プロピル力ルバモイル等が挙げられる）、ァリ一ルァミノ力ルポニル基（例えば、フエニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリェチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジェチルイソプロビルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ一 t—ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 t一プチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルァリールシリル基（例えば、ジフエニルメチルシリル、 t— ブチルジフエニルシリル、 t一プチルジメトキシフエ二ルシリル、トリフエニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。

水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、力ルポニル基樹脂末端、力ルポニルォキシ基樹脂末端、力ルポニルァミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。

用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、 P E G—ポリスチレン樹脂、 P G A樹脂等が挙げられる。これらの中でも、置換基 Xおよび Yとして、 C l〜7ァシル基、 C l〜4アルコキシカルポニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルァリ一ルシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルァリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。

なお、置換基 Xおよび Yは、互いに同一でもよく異なっていてもよい。

次に、上記一般式（1 ) で示される光学活性ジォキシシクロへキサン化合物の製造方法について説明する。

この化合物は従来知られていない新規な化合物であり、例えば、化合物 (R

=臭素原子、 X = Y= t—プチルジメチルシリル基）は下記スキーム 2に示す方法により製造することができる。

スキーム 2

(式中、 T B Sは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

すなわち、出発原料である光学活性シクロへキセノン化合物をエポキシ化し、シクロへキセノンォキシド体 Aとした後、ケトンにブロムメチレン化導入反応をしてブロムメチレンシクロへキセンォキシド体とし、最後にエポキシドを還元し、生じた水酸基をシリル化することにより製造することができる。

最初のエポキシ化反応の酸化剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、過酢酸、過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸等の過酸類、過酸化水素、酸素等が挙げられ、好ましくは、過酸化水素である。酸化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 8〜 5 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜 2 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、以下に示す溶媒を用いることができる。

具体的には、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノ —ル、ブ夕ノール、ォクタノール等）、セロソルブ類（例えば、メトキシェタノ —ル、エトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルァセトアミド、テトラメチルゥレア、スルホラン、 N—メチルピロリドン、 N， N _ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類 (例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 t 一プチルメチルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、脂肪族炭化水素類 (例えば、ペンタン、へキサン、 c—へキサン、オクタン、デカン、デカリン、石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロ口ベンゼン、 o—ジクロ口ベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、テトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルェチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソプチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プチル、プロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えば、ジメトキシェタン、ジエトキシェタン等）、二トリル類（例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、プチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、 1種単独でまたは 2種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤をにより水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。

反応温度は、通常、一 1 0 0 °Cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは一 5 0〜 5 0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なシクロへキセノンォキシド体 Aを単離することがでさる。

次に、ケトンへのブロムメチレン化導入反応としては、例えば、ブロムメチルトリフエニルホスホニゥムブロマイドを用いたウィティッヒ反応、または、例えばジイソプロピルブロムメチルホスホネ一トを用いたホ一ナ一 ·エモンズ反応等が挙げられ、好ましくは、ブロムメチルトリフエニルホスホニゥムブロマイドを用いたウィティッヒ反応である。

この場合、ブロムメチルトリフエニルホスホニゥムブロマイドの使用量は、通常、基質に対して 0 . 8〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜5 . 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、ケトン類溶媒以外の溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、 — 1 0 0 °Cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは— 5 0〜 5 0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムメチレンシクロへキセンォキシド体 Aを単離することができる。還元、水酸基をシリル化することにより化合物が得られる。

エポキシドの還元剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチゥム、水素化ビスメトキシェトキシアルミニウムナ卜リゥム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。

還元剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜 2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜 1 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン類、エステル類溶媒以外の溶媒を用いることができる。反応温度は、通常、ー1 0 0 から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは一 8 0〜 5 0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なヒドロキシル体を単離することができる。

上記のようにして得られたヒドロキシル体の水酸基を保護する保護試剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、ァシル化剤、ォキシ力ルポ二ル化剤、アミノカルポニル化剤、シリル化剤等が挙げられ、好ましくはシリル化剤である。

このようなシリル化剤としても、特に限定はなく、例えば、トリメチルシリルクロライド、 t—プチルジメチルシリルクロライド、ジフエ二ルー t一プチルシリルクロライド等が挙げられる。

シリル化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜 1 0モル倍の範囲が好ましい。

この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、このような塩基としては、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリー n—プロピルァミン、トリ— n—プチルァミン、 D B U、 N—メチルモルホリン、 N, N ージメチルァニリン等のアミン類、ピリジン、メチルェチルピリジン、ルチジン、 4 - N, N―ジメチルァミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾ一ルである。

塩基の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜1 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類以外の溶媒を用いることができる。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物を単離することができる。キシドを還元した後、生じた水酸基を、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物 A (R =臭素原子、 Xまたは

Yのどちらか一方 = t _プチルジメチルシリル基、他方 =シリル基樹脂末端）を' 製造することができる。

このような化合物 Aは、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき

、コンビナ卜リアルケミストリ一ゃ自動合成装置による高速合成に適している。

(式中、 T B Sは t一プチルジメチルシリル基を表わす。

E tは、ェチル基を表わす。③は、固相担体を表わす。）また、上記一般式（1 ) で示される化合物として、例えば、化合物丄（ =テトラメチルエチレンジォキシホウ素、 X = Y= t—プチルジメチルシリル基）は下記スキーム 3に示す方法により製造することができる。

スキ

(式中、 T B Sは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

すなわち、上記で得られた化合物を原料として、該化合物をリチォ化した後ホウ素化剤で処理することにより製造することができる。リチォ化剤としては、例えば、 n—ブチルリチウム、 s—プチ Jレリチウム、 t 一ブチルリチウム等を挙げることができる。

リチォ化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜1 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、ケトン類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、一 1 0 0 °Cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは一 8 0〜0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

リチォ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより、化合物丄を合成することができる。

ここでホウ素化剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシポラン、トリエトキシポラン、トリイソプロポキシポラン等が挙げられる。ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜1 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチォ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。

反応温度は、通常、 _ 1 0 0 °Cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは _ 8 0〜5 0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。

さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物丄を単離することができる。

また、一般式（1 ) で示される化合物として、例えば、化合物リメチルシリル、 X = Y= t一プチルジメチルシリル基) は下記スキーム 4に示す方法により製造することができる。スキーム 4

SiMec

TBSO、、、、OTBS

5 8

(式中、 T B Sは t—プチルジメチルシリル基、 M eはメチル基を表す。）すなわち、上記で得られた化合物を原料として、リチォ化した後、シリル化剤で処理することにより製造することができる。

リチォ化剤としては、上記と同様の試剤を挙げることができる。

リチォ化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜2 0モル倍の範囲であり

、特に、 1 . 0〜 1 0モル倍の範囲が好ましい。

反応温度は、通常、ー1 0 0 °Cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは— 8 0〜0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

リチォ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままシリル化剤を加えてシリル化する。

シリル化剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、クロルトリメチルシラン、クロルトリ一 n—プチルシラン、ブロムトリ一 n—プチルシラン、クロルトリー n—ォクチルシラン、ブロムトリ— n—ォクチルシラン、クロルトリフエニルシラン、ブロムトリフエ二ルシラン等が挙げられる。

シリル化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜1 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチォ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。反応温度は、通常、一 1 0 o°cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは— 8 0〜 5 0 の範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物 Aを単離することができる。

なお、一般式（1 ) で示される光学活性ジォキシシクロへキサン化合物を製造する際の出発原料となる光学活性シクロへキセノン化合物は、スキーム 5に示されように Tetrahedron Let ters, 38, 8299 (1997)、 J. Am. Chem. Soc. , 121,

3640 (1999)に記載の方法にしたがって製造することができる。

スキーム 5

(式中、 T B Sは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

すなわち、光学活性クロルヒドリンエステルをヨウ素化して、ョードヒドリン体 1 0とし、次いで水酸基をシリル化して、シロキシ体 1 1とし、さらにビニルグリ二ヤール試剤を反応させてホモアリルエーテル体 1 2とし、最後に T iで環化することにより製造することができる。

次に、一般式（2 ) で示される光学活性ジォキシシクロへキサン化合物の製造方法について説明する。

この化合物も従来知られていない新規な化合物であり、例えば、化合物 1 4 ( R ' = R" =臭素原子、 X = Y= t—プチルジメチルシリル基）は、下記スキーム 6に示す方法により製造することができる。スキーム 6

3 13

14

(式中、 T B Sは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

すなわち、出発原料である光学活性シクロへキセノン化合物をエポキシ化し、シクロへキセノンォキシド体 Aとした後、ケトンにジブロムメチレン化導入反応をしてジブロムメチレンシクロへキセンォキシド体 1 3とし、最後にエポキシドを還元、水酸基をシリル化することにより製造することができる。

最初のエポキシ化反応の酸化剤としては、一般式（1 ) で示される化合物で示したものと同様のものを用いることができる。

酸化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 8 5 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0 2 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、一 1 0 0 °Cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは一 5 0 5 0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1 1 0 0 0時間である。

さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なシクロへキセノンォキシド体 Aを単離することができる。次に、ケトンへのジブロムメチレン化導入反応としては、特に限定されるものではなく、例えば、四塩化炭素およびトリフエニルホスフィンを用いたウィティッヒ反応が挙げられる。

四塩化炭素の使用量は、通常、基質に対して 0 . 8〜 2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜5 . 0モル倍の範囲が好ましい。

トリフエニルホスフィンの使用量は、通常、基質に対して 0 . 8〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜5 . 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、ケトン類以外の溶媒を用いることができる。

反応温度は、通常、一 1 0 O tから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは _ 5 0〜5 0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0 . 1〜1 0 0 0時間である。

さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なジブロムメチレンシクロへキセンォキシド体 1 3を単離することがでさる。ドを還元、水酸基をシリル化することにより化合物 1 4が得られる。

ここで、エポキシドの還元剤としては、前述と同様のものが挙げられるが、特に、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることが好ましい。

還元剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜1 0モル倍の範囲が好ましい。

反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン類、エステル類以外の溶媒を用いることができる。反応温度は、通常、一 1 0 o °cから使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは— 8 0〜 5 0 °Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0. 1〜 1 0 0 0時間である。反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。

さらに、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なヒドロキシル体を単離することができる。

水酸基を保護する保護試剤としては、上記と同様のものが挙げられるが、シリル化剤を用いることが好ましい。

ここで、シリル化剤の種類およびその使用量、反応促進剤としての塩基の種類およびその使用量、ならび反応条件についても、上記と同様である。

シリル化反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。

さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物 1 4を単離することができる。

次に、一般式 ( 3 ) で示される光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物の製造方法について説明する。

当該化合物は、上記で得られた、一般式 ( 1 ) で示される光学活性ジォキシシクロへキサン化合物に、ヒドロキシメチル化反応を行うことにより製造することができる。

例えば、化合物丄（X = Y= t—プチルジメチルシリル基）は、上記化合物をリチォ化後、ホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができるリチォ化剤としては、例えば、 n—ブチルリチウム、 s 一ブチルリチウム、 t —プチルリチウム等が挙げられる。

リチォ化剤の使用量は、通常、基質に対して 0 . 5〜 2 0モル倍の範囲であり、特に、 1 . 0〜； L 0モル倍の範囲が好ましい。

反応温度は、通常、 _ 1 0 0 から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは一 8 0〜0 °Cの範囲で行うのがよい。反応時間は、通常、 0. 1〜1000時間である。

リチォ化した化合物は単離せず、反応系にそのままホルムアルデヒド加え、ヒドロキシメチルイ匕を行う。

ホルムアルデヒドの使用量は、通常、基質に対して 0. 5〜20モル倍の範囲であり、特に、 1. 0〜10モル倍の範囲が好ましい。

反応温度は、通常、 _ 10 から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは一 80〜 50°Cの範囲で行うのがよい。

反応時間は、通常、 0. 1〜 1000時間である。

さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことすることができる。

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

[実施例 1 ] シク口へキセノンォキシド体の合成

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

氷冷した光学活性 5—シロキシー 2—シクロへキセノン (226mg, 1. Ommo l) と 35%過酸化水素水（0. 8mL， 1 Ommo 1 ) との混合液に、メタノール（38mL) および 3モル ZL水酸化ナトリウム水溶液（33mL , 0. lmmo l) を加えた。混合溶液を氷冷下で 6時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（3mL) を加えた。その後、エーテル（5mL) で 3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、光学活性 5—シロキシー 2， 3—エポキシシクロへキサノンを収率 83% (204mg) で得た。

Ή NMRおよび GC分析から立体異性体比は >95 : <5であった。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) (54. 2-4.33 (m, 1H， CHOSi), 3.54-3.59 (m, 1 H, CH₂ CHO) , 3.26 (d, J=3.9Hz, 1H, CH) CHO), 2.77 (dd， J=3.0, 15.3Hz, 1H, one of CH₂CH)), 2.39 (dd， J=4.2, 15.3Hz, 1H, one of CH₂), 2.19 (dd， J =4.2, 15.3Hz, 1H, one of CH₂C(=0)), 2.00 (dt, J=15.3, 3.3Hz, 1H, one of CH ₂), 0.85 (s， 9H, t-Bu), 0.04 and 0.03 (2s, 6H, 2SiCH₃).

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃) 6204.8, 67.3, 55.4, 54.7,44.9, 32.9, 25.5, 1 7.8, -5.0, -5.1.

IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472, 1406, 1361, 1331， 1255, 1075, 10 31, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm"¹.

[実施例 2 ]

Of,

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

ブロムメチルトリフエニルホスホニゥムブロマイド（567mg, 1. 3 mm o 1) のトルエン（2mL) 縣濁液に、室温下でカリウムピストリメチルシリルアミド (0. 5 M/トルエン液， 2. 6mL, 1. 3 mm o 1 ) を加え、そのまま室温下で 30分撹拌した。

この混合溶液を 0°Cに冷却した後、 5—シロキシー 2, 3 _エポキシシクロへキサノン 3 (242mg, 1. 0 mm o 1 ) のトルエン溶液を加え、その反応液を 30分かけて室温まで昇温した。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテル（2mL) とへキサン（40mL) とを加え、析出した結晶をセライトでろ過した。

ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 1一ブロムメチレン一 5—シロキシ一 2， 3—エポキシシクロへキサン _ を収率 82% (262mg) で得た。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 50.06 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.81 (ddd, J = 2 .4, 6.9, 15.0 Hz, 1H)， 2.16 (ddd, J = 2.1， 8.4, 15.9 Hz, 1H)， 2.27 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.38-3.45 (m， 1H), 3 .49 (d, 4.2 Hz, 1H), 3.87- 4.02 (m, 1H)， 6.48 (br s, 1H).

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ-4.7, —4.6， 18.1, 25.8, 33.9, 35.4, 54.1, 54 .7， 64.3, 109.2, 137.5.

IR (neat) 2928, 2856, 1621, 1471, 1360, 1254, 1092, 876, 836, 777 cm一¹

[実施例 3 ] 光学活性ジォキシシク口へキサン化合物 5の合成

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表す。 )

氷冷下、 1一ブロムメチレン— 5—シロキシ— 2, 3—エポキシシクロへキサ y (1 00 m g , 0. 313mmo 1 ) の THF (3mL) 溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（1. 0M/へキサン液， 0. 94mL, 0. 94 mm o 1) を加え、そのまま 0°Cで 15時間攪拌した。

反応液に、水（0. 18mL) 、フッ化ナトリウム（1 g) 、セライト（1 g ) を加えて、その混合液をセライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた 1一ブロムメチレン一 3—ヒドロキシー 5—シ口キシシクロへキサンの粗生成物は、そのまま次の反応に用いた。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (50.07 and 0.09 (2s, 6H)， 0.88 (s, 9H), 1.42 ( d, J = 5.1Hz, 1H， OH), 1.74 (ddd, J = 3.6, 7.2, 13.2 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J = 3.9， 6.9, 13.2 Hz, 1H)， 2.15 (dd， J - 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.43-2.54 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 6.02 (brs).

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃) 5 - 4.9, -4.7, 18.1, 25.8, 39.2, 42.5, 43.1, 66 .9 (two carbons), 101.9, 138.8.

上記で得られた 1—ブロムメチレン一 3—ヒドロキシー 5—シロキシシクロへキサンの粗生成物とイミダゾ一ル（43mg， 0. 6 3 mm o 1 ) とのジメチルホルムアミド（lmL) 溶液に、 0でで t—プチルジメチルシリルクロライド（ 7 lmg, 0. 47mmo 1) を加え、室温で 1 2時間攪拌した。

飽和重曹水（3mL) を加えた後、へキサン（4mL) で 3回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで精製し、 1—ブロムメチレン — 3， 5 _ジシロキシシクロへキサンを収率 6 8 % (9 3mg) で得た。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 0.04 (s, 6H), 0.06 and 0.09 (2s, each 3H), 0 .87 and 0.89 (2s, each 9H), 1.62-1.84 (m, 2H)， 2.09 (ddd, J = 0.9, 7.5, 13.5 Hz, 1H), 2.30-2.48 (m, 3H), 4.02-4.15 (m, 2H), 5.94 (br s， 1H). 1³ C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ-4.86, -4.74, -4.67, -4.64, 18.16, 18.20, 25 .87, 25.90, 39.2, 43.2, 43.6, 67.1, 67.4, 101.2, 139.3.

IR (neat) 2953, 2857, 1637, 1471, 1361, 1255, 1099, 1025, 914, 836, 775 cm—¹.

[実施例 4 ] 光学活性ジォキシシク口へキサン化合物 7の合成

(式中、 TBSは t _プチルジメチルシリル基を表す。）

1一ブロムメチレン— 3， 5—ジシロキシシクロへキサン (348mg, 0 . 8 Ommo 1 ) のジェチルエーテル（3mL) 溶液に、 t一ブチルリチウム（ 1. 35M/ペンタン液， 1. 30mL， 1. 76mmo 1 ) を— 78 で加え、そのまま— 78°Cで 1時間撹拌した。

トリイソプロポキシポラン (2. 0 MZジェチルェ一テル液， 0. 6mL， 1 . 2 mm o 1 ) を、 — 78°Cで加え、反応液を 4時間かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（8mL) と酢酸ェチル（8mL) とを加えた。続いて、酢酸ェチル（6mL) で 2回抽出し、有機層を減圧下濃縮した。

残渣に酢酸ェチル（3mL) を加えて溶解し、これに、ピナコ一ル（1 13m g， 0. 96mmo 1 ) と硫酸マグネシウム（1. 0 g) とを加えて、室温下 1 2時間携拌した。

ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、化合物を収率 93 % (415mg) で得た。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 5.12 (s， 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 2.67 (dd， J = 3.6, 13.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 6.9,13.2, Hz, 1H)， 2.36 (dd, J = 3.6 ， 12.9 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 7.5, 12.9 Hz, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.22 (s， 6H)， 1.21 (s, 6H)， 0.86 (s， 9H), 0.84 (s, 9H), 0.043, 0.036, 0.008 and 0.004 (4s, each 3H).

1³ C NMR (75 MHz, CDC1₃) (5160.1, 115.6 (br s)， 82.5, 68.3, 67.9, 48.0, 43.1, 0.8, 25.8, 25.7, 24.9, 24.6, 18.1, 17.9, -4.9, -5.0, -5.1， -5.2. IR (neat) 2954, 2856, 1645, 1471, 1386, 1256, 1096, 1028, 837, 775 cm一

[実施例 5 ] 光学活性ジォサン化合物の合成

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基、 Meはメチル基を表す。） 1一ブロムメチレン一 3， 5 _ジシロキシシクロへキサン (174mg, 0 . 40 mm o 1 ) のジェチルェ一テル (2mL) 溶液に、 t一ブチルリチウム ( 1. 35MZペンタン液， 0. 65mL, 0. 88mmo 1 ) を一 78 で加え、そのまま一 78 X：で 1時間撹拌した。

次に、クロルトリメチルシラン（76 L， 0. 6mmo 1 ) を、 — 78°Cで加え、反応液を 3時間かけて室温に昇温した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 4mL) を加えた。

続いて、ジェチルエーテル（3mL) で 2回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシゥム）した。

ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、化合物を収率 89% (1 53mg) で得た。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 55.22 (s， 1H)， 4.01-4.13 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 3.0, 13.2 Hz, 1H), 2. 08-2. 17 (m, 2 H)， 1. 73—1. 83 (m, 1H), 1. 56-1. 67 (m， 1H), 0.89 and 0.86 (2s, each 9H ), 0.097 (s， 9H)， 0.06 and 0.03 (2s, each 6H).

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃) 5152.3, 126.0, 68.1， 67.6, 47.9, 43,1， 42.8, 26.0, 25.8, 18.3， 0.5, -4.5, -4.59, -4.62, -4.7.

IR(neat) 2952, 2857, 1624, 1472, 1362, 1250, 1098, 1028, 836， 774, 691 cm"¹.

[実施例 6 ] 'ォキシド体 1 3の合成

(式中、 TBSは t—プチルジメチルシリル基を表す。）四臭化炭素（830mg, 2. 5mmo 1 ) のジクロルメタン（3mL) 溶液に、 0°Cでトリフエニルホスフィン（1. 31 g 5. Ommo l) を加え、そのまま 0°Cで 5分撹拌した。

2—メチル一2—ブテン（1. 4mL 12. 5mmo 1 ) を加え 5分撹拌した後、 5—シロキシー 2 3—エポキシシクロへキサノン (242mg 1. Ommo l) のジクロルメタン（3mL) 溶液を 0°Cで加え、その反応液を 30 分撹拌した。

その後、反応液をへキサン（30mL) で希釈し、セライトでろ過した。

ろ液を減圧下濃縮して得られた 1—ジブロムメチレン— 5—シロキシ _ 2 3 —エポキシシクロへキサンの粗生成物は、そのまま次の反応に用いた。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 3.85-3.95 (m, 2H)， 3. 0-3. 4 (m, 1H), 2.52 ( dd, J = 3.6, 15.3Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 4.5, 15.0 Hz, 1H)， 2.11 (dd, J = 6.0, 15.3 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 2.7,7.8, 15.0 Hz, 1H)， 0.87 (s, 9H)， 0.061 (s 3H), 0.05 (s, 3H).

1³ C NMR (75 MHz, CDC1₃ ) (5137.0, 93.6, 64.3, 54.6, 53.8, 39.2, 33.5, 2 5.8, 18.1 -4.66, -4.74.

[実施例 7 ] 光学活性ジォキシシクロへキサン化合物 14の合成

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

氷冷下、実施例 6で得られた 1一ジブロムメチレン一 5—シロキシ— 2, 3 - エポキシシク口へキサン粗生成物のへキサン (5mL) 溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（0. 96MZへキサン液， 2. 08mL, 2. 0 mm o 1 ) を加え、そのまま 0°Cで 1時間攪拌した。反応液に、水（0. 36mL) を 0°Cで注意深く加えた後 30分撹拌し、フッ化ナトリウム（l g) とセライト（l g) とを加えて、その混合液をセライトでろ過した。

ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 1一ジブロムメチレン— 3—ヒドロキシー 5—シロキシシクロへキサンを収率 74% (287mg) で得た。

[a]₂₄ ^D = +10.68 (cl.47 CHC1₃).

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) 54.80-4.20 (m, 2H), 2.73 (dd, J= 3.9, 13.5 Hz ， 1H), 2.42-2.56 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 7.5， 3.5 Hz, 1H), 1.68-1.86 (m, 2H), 1.58 (s， 1H), 0.88 (s, 9H), 0.081 (s, 3H), 0.064 (s, 3H) .

¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃ ) (5139.3, 85.8, 66.8, 66.6， 42.4, 42.2, 41.9, 2 5.7, 17.9, -5.07, -5.14.

IR (neat) 3350, 2928, 2856， 1470, 1254, 1103, 908， 837, 776 cm—

Anal. Calc. for C, ₃H₂₄Br₂0₂ Si : C, 39.01; H, 6.04. Found: C, 38.91; H, 5.94.

上記で得られた 1一ジブロムメチレン— 3—ヒドロキシー 5—シロキシシクロへキサン（272mg， 0. 7mmo 1 ) とイミダゾ一ル（95mg, 1. 4m mo 1 ) とのジメチルホルムアミド (2mL) 溶液に、 0°Cで t一ブチルジメチルシリルクロライド (136mg, 0. 9mmo 1 ) を加え、室温で 12時間攪拌した。

水 (2mL) を加えた後、ジェチルエーテル (6mL) で 3回抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 1一ジブロムメチレン— 3， 5—ジシロキシシクロへキサン 14を収率 96 % (348mg) で得た

[a] ₃₀ ^D = +2.27 (cl.21 CHC1₃).

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) (54.06-4.14 (m, 2H), 2.56 (dd, J=3.3, 13.5Hz,

2H), 2.37 (dd, J = 7.2, 13.8 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 0.892 (s

， 9H), 0.889 (s, 9H), 0.079 (s， 3H)， 0.062 (s， 3H). ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃ ) (5139.9, 85.1, 67.0, 42.8， 42.5, 18.0， -5.08, -5.14.

IR (neat) 2928, 2856, 1471, 1362, 1256, 1092, 1027, 958， 838, 695 cm ¹ Anal. Calc. for C₁₉H₃₈Br₂0₂ Si₂ ： C, 44.36; H, 7.44. Found: C, 44.40; H ,7.45.

[実施例 8] 光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物丄の合成

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表す。）

1一ブロムメチレン一 3， 5—ジシロキシシクロへキサン（40. 3mg, 0. Immo l) のジェチルェ一テル（lmL) 溶液に、 — 78°Cで t—ブチルリチウム (1 · 7 M/ペンタン液， 0. 14mL， 0. 24mmo 1 ) を加え、 1時間かけて一 20°Cまで昇温した。

これに、過剰量のホルムアルデヒド（ジェチルェ一テル溶液）を加えた後、室温に昇温した。

飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）した。

ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 1— (2—ヒドロキシェチリデン）一3， 5—ジシロキシシクロへキサン丄を収率 52% (17. 7mg) で得た。

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃ ) (55.60 (t, J = 7.2 Hz, vinylic), 3.95-4.20 (m , 4H， CH0 and CH₂0) , 2.25-2.40 (m, 2H), 2.18 (dd, J=3.3, 13.2Hz, 1H, al lylic), 2.05 (dd, J=8.1, 13.2Hz, 1H, allylic), 1.75- 1.86 (ra， 1H), 1.69 (br s， 1H, OH), 1.63 (dd， J=3.0, 9. OHz, 1H, C¾)， 0.87 (s， 18H, t一 Bu)， 0.06 (s， 6H, SiCH₃), 0.05 and 0.04 (2s, each 3H, SiCH₃).

¹³ C NMR (75 MHz, CDC1₃) d 138.2, 125.2, 68.1, 67.9, 58.4, 45.6, 43.4, 36.6, 25.9, 18.2, -4.57, -4.66, - 4· 70， -4.74.

IR (neat) 3367, 2928, 2856, 1654, 1472, 1361, 1253, 1109, 1084, 1082,83 5, 774 cm" ¹.

[実施例 9 ] 光学活性ジォキシシクロへキサン化合物 1 5の合成

(式中、 TBSは tーブチルジメチルシリル基を表す。 Buは、 n_ブチル基を表す。 )

1—ブロムメチレン一 3， 5—ジシロキシシクロへキサン（348mg， 0 • 80 mm o 1 ) のジェチルエーテル (3mL) 溶液に、 t—ブチルリチウム ( 1. 35 M/ペンタン液， 1. 3 OmL, 1. 76 mm o 1 ) を— 78 °Cで加え、そのまま— 78 °Cで 1時間撹拌した。

続いて、クロルトリ— n—ブチルスズ（0. 434mL, 1. 2 mm o 1 ) を、 _78°Cで加え、反応液を 3時間かけて室温に昇温した。

飽和重曹水（1 OmL) を加えた後、反応液をへキサン（1 OmL) で 2回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）した。

硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物 1 5を収率 93% (48 1 mg) で得た。

Ή NMR (CDC1₃) δ 5.47 (s, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.22 (dd, J=3.9, 13.5Hz, 1H), 2.11 (dd, J=9.6, 12.9Hz, 1H), 1.82-1.90 (m , 1H), 1.43-1.61 (m, 7H), 1.24 - 1.38 (m, 6H), 0.78-1.06 (m, 6H), 0.89 (t, 9H), 0.90 (s, 18H), 0.067 and 0.062 (2s, each 3H)， 0.030 (s, 6 H);

¹³ C NMR (CDC1₃) (5 152.1， 124.1, 68.3, 67.7, 47.1, 46.5, 43.1, 29.3, 2 7.4, 26.0, 25.8, 18.2, 18.1, 13.8, 10.3, —4.5， -4.6, -4.8;

IR (neat) 2926, 2862, 1613, 1463, 1376, 1361, 1255, 1099, 836, 775, 69

1;

[a 3²⁵ _D -14.3 (c 7.90, CHC1₃);.

Anal. Calcd. for C₃₁H₆₆0₂ Si₂Sn: C, 57.66; H, 10.30. Found: C, 57.28; H , 10.32.

[実施例 l o ] 光学活性ジォキシシク口へキサン化合物 Aの合成

TBSO 、、、

(式中、 TBSは t一プチルジメチルシリル基を表わす。

E tは、ェチル基を表わす。③は、固相担体を表わす）

5 OmLシユレ一力一反応チューブ（アルドリッチ社製）に、 PS— DESレジン（ァルゴノート製， 0. 6〜1. Ommo lZg, 1. 00 g) を仕込み、減圧下 30分乾燥した後、アルゴンでパージした。

これに、 1, 3—ジクロ口一 5, 5—ジメチルヒダン卜イン（443mg， 2 . 25 mm 01 ) の塩化メチレン（1 ImL) 溶液を加え、室温下 2時間ゆつくり撹拌した。

アルゴン下で反応液をろ過し、得られた樹脂を塩化メチレン（2 OmL) で 3 回、さらに THF (2 OmL) で 3回洗浄した後、減圧下乾燥した。

続いて、樹脂を入れた反応チューブに、実施例 3で得られた 1一ブロムメチレン— 3—ヒドロキシー 5—シロキシシクロへキサン（723mg, 2. 25mm o 1 ) とイミダゾ一ル（18 Omg, 2. 63mmo 1 ) の塩化メチレン（25 mL) 溶液を加え、室温下 4時間ゆっくりと撹拌した。

反応液をろ過し、得られた樹脂をエーテル（18mL) で 2回洗浄した。ろ液を水（20mL) で 2回洗浄した後、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理して原料の 1 _ブロムメチレン一 3—ヒドロキシ— 5—シロキシシクロへキサン（382mg， 1. 19 mm o 1 ) を回収した。

樹脂は、 THF—水（3/1 (v/v) ， 12mL) で 3回、エタノール (1 2mL) で 2回、さらにエーテル（18mL) で 2回洗浄した後、減圧下終夜で乾燥し、シリル基樹脂末端を持つ固相担持光学活性ビニリデンシクロへキサン化合物 5を回収原料からの基準による収率 90% (1. 31 g) で得た。

得られた樹脂のローディングは、樹脂をフッ化水素酸一ピリジンで分解した後、生成したアルコール体を¹ HNMRで分析することにより、 0. 738mmo lZgと決定した。

すなわち、シリンジ型の PP反応器（EYELA RT 5 -S 100, 武田理化製）に樹脂（144mg) と THF (3mL) を仕込み、これにフッ化水素酸一ピリジン（0. lmL) を加え、室温下 6時間撹拌した。

反応液に、内部標準物質として 1， 4—ジブロモベンゼン（25. 6mg) を加えた後、 THF (3mL) でろ過した。

ろ液に酢酸ェチル（4mL) を加え、飽和重曹水（3mL) で洗浄し、さらに水層より酢酸ェチル（3mL) で 2回抽出した。

合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を ¹ H NM Rで分析した。

その結果、ブロモメチレンシクロへキサンジォ一ルは 0. 1063mmo 1であり、樹脂のローデイングは 0. 738mmo lZgと計算された。

本発明によれば、 19一ノル一活性型ビタミン D誘導体および活性型ビタミン D₃誘導体を製造する際の重要中間体である光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物を、光学活性ジォキシシクロへキサン化合物を用いることで、比較的簡便に、かつ、効率的に製造することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 下記一般式（1 )

で表されることを特徴とする光学活性ジォキシシクロへキサン化合物またはその鏡像体。

2 . 前記 Rがハロゲン原子であることを特徴とする請求項 1記載の光学活性ジォキシシク口へキサン化合物またはその鏡像体。

3 . 下記一般式（2 )

(式中、 R ' および R〃は互いに独立して置換アルキル基、ハロゲン原子、置換シリル基、置換ホウ素基または置換スズ基を表す。 Xおよび Yは水素原子、水酸基の保護基または該保護基を末端に有する固相を表す。 )

4. 前記 R ' および R〃がハロゲン原子であることを特徴とする請求項 3記載の光学活性ジォキシシクロへキサン化合物またはその鏡像体。

5 . 下記一般式（1 )

XO

で表される化合物を得ることを特徴とする光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物の製造方法。

6 . 前記 Rがハロゲン原子であることを特徴とする請求項 5記載の光学活性ヒドロキシエチレンジォキシシクロへキサン化合物の製造方法。