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WO2003026645A1 - Tetrapeptide derivative crystals - Google Patents

Tetrapeptide derivative crystals Download PDF

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WO2003026645A1
WO2003026645A1 PCT/JP2002/009628 JP0209628W WO03026645A1 WO 2003026645 A1 WO2003026645 A1 WO 2003026645A1 JP 0209628 W JP0209628 W JP 0209628W WO 03026645 A1 WO03026645 A1 WO 03026645A1
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WO
WIPO (PCT)
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crystal
tzt
methoxy
methyl
crystals
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PCT/JP2002/009628
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French (fr)
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WO2003026645A8 (en
Inventor
Koichi Miyazaki
Katsuyuki Keino
Arihiro Kanada
Nobuyoshi Minami
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Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
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Publication date
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Priority to DK02799487T priority patent/DK1428530T3/da
Priority to US10/490,340 priority patent/US7008928B2/en
Priority to EP02799487A priority patent/EP1428530B1/en
Priority to JP2003530282A priority patent/JP4060794B2/ja
Priority to AU2002362579A priority patent/AU2002362579B2/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
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    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a new tetrabeptide derivative useful as an active ingredient in a pharmaceutical composition.
  • N 2 (N, N-dimethyl-L-valyl) -N — [(1S, 2R) —2-Methoxy-1-41 ((2S) —2 — [(1R, 2R) — 1-Methoxy-1- 2-Methoxy-3-oxo-3 -— [(2-Phenylethyl) amino] propyl] 1-1-Pyrrolidinyl] 1-1 — [(S) —1-Methylpropyl] 1-41-oxo Butyl N-methyl-L-Valinamide (hereinafter referred to as “TZT-1027”).
  • (I) is a tetrapeptide derivative having a strong antitumor effect, and is expected to be used as an anticancer agent and the like.
  • TZT—1027 itself, for example,? 11 International Publication 093 030540, in which the crude product of TZT-1027 is purified using thin-layer chromatography and column chromatography to obtain an amorphous (amorphous) powder. It is stated that TZT-1027 was obtained. Also, in Chera. Pharm. Bull., 43 (10), 1706-1718 (1995), the crude product was treated by flash chromatography or thin-layer chromatography, and further purified by column chromatography. It is described that ⁇ -1027 of amorphous powder was obtained. Further, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-2894 also discloses 102-1027, and also in this reference, the crude product of ⁇ —: I 027 is purified by column chromatography and thin-layer chromatography. , Soft solid
  • a compound when a compound is in an amorphous form, its purification operation is more complicated than in the case of a crystalline form, and it is often not sufficient in terms of stability. In particular, it is used as an active ingredient of a pharmaceutical composition. In some cases, its purity is not sufficient.
  • amorphous powder when formulating a compound, there is a problem that the amorphous powder is likely to rise when the compound is in an amorphous form, and more careful handling is required than when the compound is in a crystalline form. For these reasons, when ⁇ -1027 having a strong antitumor effect is used as an active ingredient of a pharmaceutical composition, it is considered that a crystalline form is more preferable than a known amorphous form.
  • the present inventors have made various attempts to crystallize 10-1027, but ⁇ -1027 is very difficult to crystallize because it is a peptide compound.
  • ⁇ -1027 is very difficult to crystallize because it is a peptide compound.
  • solvents such as alcohols, nitriles, ketones, organic acids, and water.
  • crystallization was attempted using ethers such as diisopropyl ether and tetrahydrofuran, and hydrocarbons such as II-pentane, ⁇ -hexane and cyclohexane.
  • hydrocarbons such as II-pentane, ⁇ -hexane and cyclohexane.
  • ⁇ -1027 or a salt thereof can be mixed with a single solvent of dimethyl ether or ethyl acetate, or a mixture of esters and hydrocarbons and ⁇ or ethers. They found that crystals of ⁇ ZT-1027 or a salt thereof can be easily obtained by treating with a solvent, and succeeded in providing ⁇ -1027 or a salt thereof as crystals for the first time in the world.
  • the present invention provides a crystal of TZT-1027 or a salt thereof.
  • TZT-1027 or a salt thereof can be obtained with a sufficient purity of 99% or more as a drug by a simple purification operation such as crystallization or recrystallization.
  • TZT-1027 or its salt has less variation in quality and is more stable than the amorphous form.
  • FIG. 1 shows the IR spectrum of the TZT-1027 crystal
  • Figure 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the TZT-1027 crystal.
  • TZT-1027 Since TZT-1027 has a strong antitumor effect and is extremely toxic to normal cells, it requires careful attention in its purification and formulation operations. — Exercise extreme care in handling exposure to 1027, as it poses a potential health risk. In the conventional purification operation using the chromatographic method and the formulation operation using the amorphous form of the drug substance, there is an extremely high risk that workers will be exposed to the dust of TZT-1027.
  • TZT-1 1027 is easier to purify than amorphous form, less scattered dust, easier to formulate, and significantly improves handling of TZT-1027.
  • the TZT-1027 crystal of the present invention has a lattice spacing (d) of 14.72, 12.27, 9.84, 9.28, 8.68, 7. It has characteristic peaks at 39, 6.11, 5.32, 5.10, 4.90, 4.61, 4.47 and 4.36 angstroms.
  • the term “characteristic peak” is used to mean “a relatively strong peak” in a powder X-ray diffraction pattern, and in this specification, the value of IZI 0 in Table 1 below is 90 or more. Are listed as characteristic peaks.
  • TZT-1027 can be crystallized in free base form or Alternatively, crystallization may be carried out after forming a pharmaceutically acceptable salt with an inorganic or organic acid.
  • the inorganic acid used to form the salt include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • the organic acid include acetic acid, propionic acid, maleic acid, and the like. Examples include fumaric acid, malonic acid, succinic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, and methanesulfonic acid.
  • TZT-10 as a solvent for crystallization using a single solvent of getyl ether or ethyl acetate or a mixed solvent of esters and hydrocarbons and / or ethers.
  • crystals of TZT-107 can be obtained not only by crystallization from such a solution but also by methods such as crystallization from a melt. .
  • crystallization means an operation of changing a compound other than a crystal form into a compound in a crystal form
  • recrystallization means that a compound in a crystal form is further purified It means an operation to make a compound in a crystalline form.
  • Solvents that can be used in these crystallization methods include getyl ether or ethyl acetate in the case of a single solvent, and in the case of a mixed solvent, a mixture of esters and hydrocarbons and / or ethers. Solvent mixture.
  • the esters include, for example, ethyl acetate and methyl acetate
  • the hydrocarbons include, for example, n-hexane, n-heptane, cyclohexane, toluene, xylene, and the like.
  • ethers include getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and the like.
  • the mixed solvent is particularly preferably a combination of ethyl acetate / n-pentane, ethyl ethyl acetate-hexane, and ethyl acetate / getyl ether.
  • the proportion of each solvent used is not particularly limited, but the proportion of esters Z hydrocarbons or ethers generally falls within the range of 1 Z 1 to 1 Z 100. Appropriate.
  • the amorphous form of TZT—107 Crystallization can be carried out by dissolving in a solvent such as the above, for example, getyl ether under heating at about 40 ° C., and then cooling or cooling the solution after concentration.
  • concentration of TZT-107 in the solution is preferably about 15 to 30% by weight, and is preferably cooled to about 0 to about 25 ° C.
  • a non-crystalline form of the copolymer is dissolved in an ester solvent such as ethyl acetate at a temperature of about 40 to 7 ° C., and then the solvent is dissolved in the ester solvent.
  • the crystallization can be carried out by adding about 0.5 to 5 times the amount of a hydrocarbon solvent, for example, n-pentane, n-hexane or the like to the solution.
  • a hydrocarbon solvent for example, n-pentane, n-hexane or the like
  • concentration of the solution in which TZT-1027 is dissolved in an ester solvent is preferably about 10 to 40% by weight, and when the hydrocarbon solvent is added, the solution temperature is 0 to 30 °. Cooling to about C is preferred. This makes it possible to industrially crystallize TZT-127.
  • crystallization method from the melt examples include a normal freezing method (pulling method, temperature gradient method, and the Pridgman method), a zone melting method (zone leveling method, float zone method), and a special growth method (VLS). Method, liquid phase epitaxy method).
  • the crystals thus obtained can be recrystallized if their purity is not sufficient. Recrystallization can be carried out by repeating the above-mentioned crystallization method or by appropriately combining the above-mentioned crystallization methods.
  • the crystals of TZT-1 0 27 thus obtained may contain solvent molecules used for crystallization or recrystallization, especially in the case of crystallization from a solution.
  • solvent molecules in the crystals need to be removed.
  • the solvent can be removed, for example, by crushing the crystals and drying them under reduced pressure. Therefore, the crystal of TZT-1027 of the present invention includes, besides a so-called single crystal, a form of crystal f raw powder which is advantageously used as an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • the crystals of TZT-107 or a salt thereof of the present invention can be used in solid form (eg, tablets, hard capsules). , Soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, troches ), Semisolid forms (eg, suppositories, ointments, etc.) or liquid forms (eg, injections, emulsions, suspensions, elixirs, lotions, sprays, etc.).
  • solid form eg, tablets, hard capsules.
  • Semisolid forms eg, suppositories, ointments, etc.
  • liquid forms eg, injections, emulsions, suspensions, elixirs, lotions, sprays, etc.
  • Additives that can be used in the manufacture of such formulations include, for example, starch, glucose, sucrose, lactose, fructose, maltose, mannite, sorbitol, cyclodextrin, gay acid derivatives, 'methylcellulose, carboxymethylcellulose or Its salts, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, arabia gum, polyethylene glycol, alkyl p-hydroxybenzoate, cetyl alcohol, syrup, ethanol, propylene Glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid, lactic acid, polylactic acid, polylactic acid monoglycolic acid, etc. It is below.
  • the content of TZT-107 or its salt in the above-mentioned preparations can be changed according to the dosage form, etc., but in the case of solid and semi-solid forms, it is generally 0.1 to 50% by weight. It is desirable to contain TZT-107 or a salt thereof at a concentration in the range, and in liquid form, in a range from 0.05 to 10% by weight.
  • the crystals of TZT-127 or a salt thereof are preferably used as an active ingredient of an antitumor agent, particularly in the form of an injection preparation or an oral administration preparation.
  • melting points were measured using a Yamato melting point measuring apparatus (MP-21 type).
  • the infrared absorption spectrum was measured by the Perkin-Elmer FT-IR spectroraeter (1600 Series) by the Japanese Pharmacopoeia general test method paste method.
  • the UV absorption spectrum was measured using a Hitachi U-3210 spectrophotometer, using a 0.01 mol / L hydrochloric acid-ethanol (95) solution of TZT-1027 by the Japanese Pharmacopoeia general test method and photometric method.
  • Nuclear magnetic resonance spectrum was measured using JE0L JNM-LA500 FT-NME spectrometer. Tetramethylsilane (TMS) was used as an internal standard in deuterated chloroform.
  • Powder X-ray diffraction was measured using a MAC Science Powder X-ray Diffraction system (MXP 3 ).
  • the optical rotation was measured using a JASCO DIP-140 digital polarimeter with a layer length of 100 mm and a sodium D line for an ethanol (95) solution of TZT-1027.
  • the X-ray diffraction data of the crystal was measured by a four-axis diffractometer (EIGAKU AFC7R) using Cu- ⁇ rays, the initial phase was determined by the direct method, and the structure was refined by SHELXL-93.
  • EIGAKU AFC7R four-axis diffractometer
  • the precipitated crude crystals are collected by filtration, 25 ml of ethyl acetate is added thereto, and the crude crystals are completely dissolved at a temperature of about 40 to 60 ° C. until the distillation amount of the ethyl acetate becomes about 15 ml.
  • the concentrated solution is gradually cooled while stirring in a water bath until the temperature reaches approximately 30 ° C, and then n-pentane 2 Oml is divided into three portions while continuing to cool gradually until the bath temperature reaches 1 ° C. And drop it. After the dropwise addition, the mixture is further stirred for 30 minutes at a bath temperature of 10 ° C, and then left at room temperature for 30 minutes.
  • Table 1 shows the data of powder X-ray diffraction.
  • Example 2 Omg of the crystalline powder of TZT-1027 obtained in Example 1 was dissolved in 0.5 mL of ethyl acetate, and 0.5 mL of n-pentane was added. The sample tube containing this solution was placed in a container containing 5 mL of ⁇ -pentane, and sealed. About 0. After leaving it in a refrigerator kept at C for 5 days, crystals suitable for single crystal structure analysis were obtained.
  • Table 2 below shows the crystal data in the single crystal structure analysis.
  • Crystal color colorless Crystal outline: prismatic

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Description

o
明 細 書
テトラペプチド誘導体の結晶
技術分^
本発明は医薬組成物における活性成分として有用なテトラべプチド誘導体の新
5 規な結晶及びその製造方法に関する。 背景技術
下記式 （I)で示される N2— （N， N—ジメチルー L—バリル） 一 N— [ (1 S, 2R) —2—メ トキシ一 4一 [ (2S) —2— [ (1R, 2R) — 1ーメト キシ一 2—メチル一3—ォキソ一 3— [ (2—フヱニルェチル） ァミノ] プロピ ル] 一 1一ピロリジニル] 一 1— [ (S) — 1—メチルプロピル] 一 4一ォキソ ブチル Ί 一 N—メチルー L一バリナミ ド （以下、 「TZT—1027」 という） .
5
Figure imgf000002_0001
（ I ) は、 強力な抗腫瘍作用を有するテトラペプチド誘導体であり、 抗癌剤等としての 用途が期待される物質である。
TZT— 1027それ自体は、例えば、 ？じ11国際公開 093 030540 号パンフレットに開示されており、 そこには、 TZT— 1027の粗生成物を薄 層クロマトグラフィー及びカラムクロマトグラフィーを用いて精製を行い、 無定 形 （アモルファス） 粉末の TZT— 1027を得たことが記載されている。 また、 Chera. Pharm. Bull. , 43(10)， 1706-1718(1995)においても、 粗生成物をフラツ シ クロマトグラフィ一又は薄層クロマトグラフィ一で処理し、 更にカラムクロ5 マトグラフィ一により精製を行い、 アモルファス粉末の ΤΖΤ— 1027を得た ことが記載されている。 さらに、 特開平 7— 2894号公報にも ΤΖΤ— 102 7が開示されているが、 該文献においても、 ΤΖΤ—: I 027の粗生成物をカラ ムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィーで精製して、 ふんわりした固
訂正された用紙 (纖91) 状物としての TZT— 1027を得た旨が記載されている。
以上述べたとおり、 従来、 アモルファス状 （非晶形態） の丁2丁—1027に ついては報告されているが、 結晶形態の TZT— 1027について記載した文献 は見当らない。
一般に、 化合物が非晶形態である場合は結晶形態である場合に比べて、 その精 製操作が煩雑であり、 安定性の面からも十分でないことが多く、 特に医薬組成物 の活性成分として用いる場合にその純度が十分でないことが問題となることがあ る。 さらに、製剤化に際しても、 化合物が非晶形態である場合はアモルファス粉 末が舞い上がりやすい等の問題があり、 化合物が結晶形態である場合に比べて慎 重な取り扱いが要求されている。 これらの理由により、 強力な抗腫瘍作用を有す る ΤΖΤ— 1027を医薬組成物の活性成分として使用する場合には、 公知の非 晶形態のものよりも結晶形態のもののほうが望ましいと考えられる。
本発明者らは、 ΤΖΤ— 1027を結晶化すべく種々試みたが、 ΤΖΤ— 10 27はべプチド性化合物であるために結晶化が非常に困難であり、 例えばアルコ ール類、 ハロゲン化炭化水素類、 二トリル類、 ケトン類、 有機酸類、水等の溶媒 を用いた結晶化によっては ΤΖΤ— 1027の結晶は得られなかった。 さらに、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル類や II—ペン夕ン、 η—へキサン、 シクロへキサン等の炭化水素類を用いて結晶化を試みたが ΤΖΤ 一 1027の結晶を取得することができなかった。 発明の開示
本発明者らは、 今回、 意外にも、 未精製の ΤΖΤ— 1027又はその塩を、 ジ ェチルエーテルもしくは酢酸ェチルの単独溶媒、或いはエステル類と炭化水素類 及び Ζ又はエーテル類との組み合わせからなる混合溶媒で処理することにより Τ ZT—1027又はその塩の結晶が簡単に得られることを見出し、 世界ではじめ て ΤΖΤ— 1027又はその塩を結晶として提供することに成功した。
かくして、 本発明は、 TZT— 1027又はその塩の結晶を提供するものであ る。 本発明によれば、 TZT— 1027又はその塩を結晶化又は再結晶という簡便 な精製操作により 99 %以上という医薬品として十分な純度で取得することがで き、 し力、も、 得られる結晶形態の TZT— 1027又はその塩は、 非晶形態のも のに比べて品質のばらつきが少なく、 且つ安定性に優れている。 図面の簡単な説明
図 1は TZT— 1027の結晶の I Rスぺクトルであり、 図 2は TZT— 10 27の結晶の粉末 X線回折パターンである。 TZT-1027は強力な抗腫瘍作用を有し正常細胞に対しても非常に毒性が 強いため、 その精製操作及び製剤化操作おいては細心の注意が要求され、 例えば、 作業者が少しでも TZT— 1027に曝露されると、 健康が侵される危険性があ るので、 その取扱には十分な注意が肝要である。 従来のクロマト法による精製操 作及び非晶形態の原体を用いる製剤化操作では作業者が TZT— 1027のダス 卜に曝露される危険性が極めて高いが、 本発明により提供される結晶形態の TZ T一 1027は、 非晶形態のそれに比べて精製操作が簡単で、 ダス卜の飛散が少 なく、 製剤化操作も容易となり、 TZT— 1027の取扱性が著しく改善される。
X線を用いた結晶構造解析の結果から、 本発明の TZT— 1027の結晶系は 斜方晶系であり、 a = 18. 180A. b = 24. 419A. c =l 0. 632 Aで表される格子定数を有することが判明した。 また、 粉末 X線回折パターンに おいて、 本発明の TZT— 1027の結晶は、 格子面間隔 （d) が 14. 72、 12. 27、 9. 84、 9. 28、 8. 68、 7. 39、 6. 11、 5. 32、 5. 10、 4. 90、 4. 61、 4. 47及び 4. 36オングストロームに特徴 的ピークを有する。 ここで、 「特徴的ピーク」 なる語は、 粉末 X線回折パターン において 「比較的強いピークである」 という意味で用いるものであり、 本明細書 では、 後記表 1において I Z I 0の値が 90以上のピークを特徴的ピークとして 挙げている。
TZT— 1027は、 遊離塩基の形で結晶化することができ、 或いは必要に応 じて、 無機酸又は有機酸と製薬学的に許容しうる塩を形成させてのち結晶化する こともできる。 塩を形成させるのに用いられる無機酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等が挙げられ、 また、 有機酸としては、 例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 マロン酸、 こはく酸、 乳酸、 リン ゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸等が挙げられる。
前述したとおり、 本発明者らは、 ジェチルェ一テルもしくは酢酸ェチルの単独 溶媒、 或いはエステル類と炭化水素類及び/又はエーテル類との混合溶媒を結晶 化のための溶媒として用い、 T Z T—1 0 2 7の結晶を取得することにはじめて 成功したが、 T Z T— 1 0 2 7の結晶は、 かかる溶液からの結晶化のみならず、 溶融体からの結晶化等の方法によっても取得することができる。
なお、 本明細書において、 「結晶化」 とは、 結晶形態以外の化合物を結晶形態 の化合物に変える操作を意味し、 また、 「再結晶」 とは、 結晶形態の化合物を、 さらに精製された結晶形態の化合物にする操作を意味する。
しかして、 溶液からの結晶化方法としては、 例えば、 濃縮法、 徐冷法、 反応法 (拡散法、 電解法） 、 水熱育成法、 融剤法等が挙げられる。 これらの結晶化方法 において用いることのできる溶媒としては、 単独溶媒の場合、 ジェチルエーテル 又は酢酸ェチルが挙げられ、 混合溶媒の場合、 エステル類と炭化水素類及び/又 はエーテル類との組み合わせからなる混合溶媒が挙げられる。 ここで、 エステル 類としては、 例えば、 酢酸ェチル、 酢酸メチル等が挙げられ、 炭化水素類として は、 例えば、 n—へキサン、 n—ヘプタン、 シクロへキサン、 トルエン、 キシレ ン等が挙げられ、 ェ一テノレ類としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等を挙げることができる。 これ らのうち、 混合溶媒として、 殊に、 酢酸ェチル /n—ペンタン、 酢酸ェチル Zn —へキサン及び酢酸ェチル /ジェチルエーテルの組み合わせが好適である。 溶媒 を組み合わせて用いる場合、 各溶媒の使用割合は特に制限されるものではないが、 エステル類 Z炭化水素類又はエーテル類の使用割合は、 一般に 1 Z 1〜1 Z 1 0 0の範囲内が適当である。
上記の溶液からの結晶化方法において、 非結晶形態の T Z T— 1 0 2 7を上記 した如き溶媒、 例えば、 ジェチルエーテルに 4 0 °C付近で加熱溶解し、 次いで、 その溶液を冷却するか或いは濃縮後冷却することにより結晶化を行うことができ る。 溶液中の T Z T— 1 0 2 7の濃度は1 5〜3 0重量％程度が好ましく、 約 0 〜約 2 5 °C程度に冷却するのが好ましい。 また、 混合溶媒を用いる場合、 例えば、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒に約 4 0〜7ァ^の温度で非結晶形態の丁 丁ー 1 0 2 7を溶解し、 その後、 エステル系溶媒に対して 0. 5〜5倍量程度の炭化 水素系溶媒、 例えば、 n—ペンタン、 n—へキサン等を該溶液に加えることによ り結晶化を行うことができる。 ここで、 T Z T— 1 0 2 7をエステル系溶媒に溶 解した溶液の濃度は 1 0〜4 0重量％程度が好ましく、 炭化水素系溶媒を添加す るときに液温を 0〜3 0 °C程度に冷却するのが好ましい。 これにより工業的に有 利に T Z T— 1 0 2 7の結晶化を行うことができる。
また、 溶融体からの結晶化方法としては、 例えば、 ノーマルフリージング法 （引 上げ法、 温度傾斜法、 プリッジマン法） 、 帯溶融法 （ゾーンレペリング法、 フロ ートゾーン法） 、 特殊成長法 （V L S法、 液相エピタキシー法） 等を挙げること ができる。
かくして得られる結晶は、 その純度が十分でない場合には再結晶することがで きる。 再結晶は以上に述べた結晶化方法を繰り返すことにより、 或いは上記の結 晶化方法を適宜組み合わせることにより実施することができる。
かくして得られる T Z T - 1 0 2 7の結晶は、 特に溶液からの結晶化の場合、 結晶化又は再結晶に用いた溶媒分子が結晶中に含有されていることがあるので、 その場合には、 本発明の結晶を医薬組成物の活性成分として使用するとき、 結晶 中の溶媒分子は除去する必要がある。 溶媒の除去は、 例えば、 該結晶を、 粉砕し 減圧乾燥することにより行うことができる。 従って、 本発明の T Z T— 1 0 2 7 の結晶には、 いわゆる単結晶のほかに、 医薬組成物の活性成分として有利に用い られる結晶 f生粉末の形態も包含される。
本発明の T Z T— 1 0 2 7又はその塩の結晶は、 医薬組成物の活性成分として 用いる場合、 製薬学的に許容しうる製薬用の添加剤と共に、 固体形態 （例えば、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠 など） 、 半固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 エリキシル剤、 ローション、 スプレーなど） の製剤形態に調製し て用いることができる。 かかる製剤の製造の際に使用しうる添加剤としては、 例 えば、 でん粉、 ブドウ糖、 白糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 マンニッ ト、 ソルビッ ト、 シクロデキストリン、 ゲイ酸誘導体、'メチルセルロース、 カルボキシメチル セルロース又はその塩、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 ポリビニルピロリ ドン、 炭酸 カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マ グネシゥム、 ァラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p—ヒドロキシ安息香酸 アルキルエステル、 セチルアルコール、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリ コール、 ワセリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナト リゥム、 リン酸ナトリウム、 クェン酸、 乳酸、 ポリ乳酸、 ポリ乳酸一グリコール 酸等が挙げられる。
上記製剤中における T Z T— 1 0 2 7又はその塩の含有量はその剤形等に応じ て変えることができるが、 一般に、 固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜5 0 重量％の範囲内の濃度で、 そして液体形態の場合には 0. 0 5〜1 0重量％の範 囲内の濃度で T Z T— 1 0 2 7又はその塩を含有することが望ましい。
本発明において、 T Z T— 1 0 2 7又はその塩の結晶は、 抗腫瘍剤の活性成分 として用 L、る場合、 特に注射用製剤又は経口投与用製剤の形態に調製して用いる ことが好ましい。
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
以下の実施例において、 融点はャマト融点測定装置 （MP-21型） を用いて測定 した。 赤外吸収スぺクトルは Perkin- Elmer FT-IR spectroraeter(1600 Series)を 用い、 日本薬局方一般試験法ペースト法で測定した。 紫外吸収スペクトルは Hita chi U-3210 spectrophotometerを用い、 T Z T— 1 0 2 7の 0. 0 1 m o l /L 塩酸-エタノール (95)溶液について日本薬局方一般試験法，光度測定法により測 定した。 核磁気共鳴スぺクトルは JE0L JNM-LA500 FT-NME spectrometerを用い、 テトラメチルシラン （TMS) を内部標準物質として重水素化クロ口ホルム中で測 定した。 粉末 X線回折は MAC Science Powder X-ray Diffraction system (MXP 3 ) を用いて測定した。 旋光度は JASCO DIP- 140 digital polarimeterを用いて T Z T- 1027のエタノール （95) 溶液につき層長 100mm、 ナトリウム D線を 用いて測定した。 結晶の X線回折データは、 Cu— Κα 線を用い、 四軸回折計 (EIGAKU AFC7R) により測定し、 直接法で初期位相を決定し、 SHELXL-93で構造 を精密化した。 実施例 1
Ν2- (Ν, Ν—ジメチル一L—バリル） 一 Ν— [ (1 S， 2R) — 2—メ トキ シ一 4— [ (2 S) —2— C (1R， 2R) —1—メ トキシ一 2—メチルー 3— ォキソ一3— [ (2—フヱニルェチル） ァミノ] プロピル] —1—ピロリジニル] - 1 - [ (S) —1—メチルプロピル] —4一才キソブチル] — N—メチル一L —バリナミ ド （TZT— 1027) 結晶の製造：
Chem. Pharm. Bull. , 43(10), 1706- 1718(1995)の 1718頁左攔 20〜26行に記載 の方法に従って、 Dov-Val- Ml- Dap- OBzlを t—ブタノール Ζ水 (9 ： 1) 中 5% パラジゥムー炭素触媒の存在下に水素雰囲気下で脱べンジル化し、 次いでジメチ ルホルムァミ ド中シァノリン酸ジェチル及びトリエチルアミンの存在下に 3—フヱ ネチルアミンを反応させた。 得られた TZT— 1027の未精製物 5. 0 gを乾 燥ジェチルエーテル 2 Omlに溶解し、 室温にて約 3時間攪拌する。 析出した粗 結晶をろ取し、 これに酢酸ェチル 25mlを加え、 約 40〜60°Cの温度で粗結 晶を完全に溶解させた後、 酢酸ェチルの留出量が約 15ml程度になるまで約 1 10°Cの油浴上で加熱濃縮する。 濃縮した溶液を、 水浴中約 30°Cになるまで攪 拌しながら徐冷却し、 次いで、 浴温が 1 o°cになるまで更に徐冷却を続けながら n—ペンタン 2 Omlを 3回に分けて滴下する。 滴下後、 浴温 10°Cにて更に 3 0分間攪拌した後室温に 30分間放置する。 析出した結晶をろ取し、 n—ペンタ ン Z酢酸ェチル混液 （2 : 1) 9m 1で 2回洗浄後減圧乾燥して、 TZT— 10 27の結晶 4.8 gを得た （HPLC純度： 99. 3%)。 融点： 8 5— 9 5 °C ,
ー賺、 500MHz (CDC13, 5 ) : 0. 81(3H, t , J=7. 5Hz), 0. 90- 1. 09(3Hx5, m), 1. 21(3 H， d， J=7. 0Hz), 1. 67- 1. 78(2H, m), 1. 89—1. 95 (2H, m), 1. 99(1H, sextet, J=6. 6Hz), 2. 07(1H， sextet, J=6. 7Hz), 2. 24(3Hx2, s)， 2. 35-2. 40 (2H, m), 2. 43(1H, d, J=6. 4Hz)， 2. 83C2H, t， J=7. 0Hz), 3. 01(3H， s)， 3. 30(3H, s)， 3. 35 (3H, s)， 3. 41-3. 57(2H, m)， 3. 84(1 H, dd, J=8. 1Hz, J=2. 3Hz)， 4. 05-4. 08(1H, m), 4. 12 (1H, broad ddd), 4. 77(1H, dd, J=9. 2Hz, J=6. 7Hz), 6. 48(1H, broad t)， 6. 87(1H, d， J=9. 2Hz), 7. 16-7. 31 (5H, m)
I R ( y , nujol) ： 3330, 3250, 1640， 1621, 1090 cm"1
I Rのスペクトルを図 1に示す。
U Vmax(HCl-C2H50H) ： 252. 8 , 258. 5 ， 267. 7 nm に吸収極大
i a ] D 2 0： -38. 4° [ c =0. 5， エタノール （95) ]
粉末 X線回折のデータを表 1に示す。
No. 2Theta d I (cps) I/Io FWHM No. 2Theta d I (cps) I/Io FWHM
1: 6, 0000 14. 7167 9289 1000 0. 1600 21: 25. 7000 3. 634 507 36 0.2000
. 2 7.2000 12.2670 2677 281 0. 1800 22: 26. 400 3. 3682 523 37 0.3000
3. 8. 6800 10. 1782 621 55 0.0600 23: ' 27. 1600 3.2805 434 28 0.2000
4. 8. 9800 9.8387 1726 175 0. 1600 24: 27.7600 3.2109 391 24 0.2400
5· 9.5200 9.2825 3601 379 0. 2000 ?5： 33. 6800 2. 6589 303 20 0. 3000
6 10. 1800 8. 6821 1823 186 0.2200
7: 11.9600 7.3932 938 91 0.2400
8 12. 6200 7.0083 337 24 0. 2000
9 13. 5800 6. 5147 386 28 0. 2200
10 14.4800 6. 1118 1102 106 0. 2200
Π 16, 6600 5.3167 1949 190 0.2200
12 16.9600 5.2233 966 82 0.0600
13 17.3600 5. 1039 3010 306 0.2000
14 18.0800 4.9023 1008 SO、0. 2200
15 19.2200 4. 6139 1027 92 0.2400
16 19.8600 4.4667 1332 126 0.2000
17 • 20. 3600 4. 3581 992 SO 0. 2400
18 . 22.0000 4.0369 776 68 0. 3400
19 ： 22.4800 3.9517 396 25 0. 1600
2ί>; ？,謂 3. 8437 588 45 0, 2400 粉末 X線回折パターンを図 2に示す c
実施例 2
P C T国際公開 W0 9 3 / 0 3 0 5 4号パンフレツトの実施例 2 8に記載の方 法に従って、 （3R， 4S, 5 S) — 4— [N— [ (N, N—ジメチルー L—バリ ル） 一 L—バリノレ] —N—メチルァミノ] —3—メ トキシー5—メチルぺプタン 酸 t一ブチルエステル (Dov-Val- Ml- ΟΒι^)をジクロ口メタン中トリフルォロ酢酸 で脱保護基した化合物と、 （2S) — 2— [ (l'R， 2'R) — 1ーメ トキシー 2—メチル一3—ォキソ一 3— [ (2—フヱニルェチル） ァミノ] プロピル] 一 1— ( t一ブチルォキシカルボニルピ口リジン） （Boc-Dap-NHCH2CH2- Ph) を塩 化水素/酢酸ェチルで脱保護基した化合物とを、 ジメチルホルムアミ ド中、 シァ ノリン酸ジェチル及びトリエチルァミンの存在下に縮合させた。 得られた未精製 物 11. 1 gを乾燥ジェチルエーテル 48m 1に溶解し、 室温にて約 3時間攪拌 する。 析出した粗結晶をろ取し、 これに酢酸ェチル 20m 1を加え、 約 50°Cの 温度で粗結晶を完全に溶解させる。 溶液を、 水浴中約 30 °Cになるまで攪拌しな がら徐冷却し、 次いで浴温が 10 °Cになるまで更に徐冷却を続けながらジェチル エーテル 60mlを 3回に分けて滴下する。 滴下後、 浴温 10°Cにて更に 30分 間攪拌した後室温に 30分間放置する。 析出した結晶をろ取し、 ジェチルエーテ ルー酢酸ェチル混液 （3 : 1) 20mlで 2回洗浄後減圧乾燥して、 TZT— 1 027の結晶 8. 42gを得た （HPLC純度： 99. 2%) 。 実施例 3
単結晶構造解析用結晶の作成：
実施例 1で得られた TZT— 1027の結晶性粉末 2. Omgを、 0.5mLの 酢酸ェチルに溶解した後、 n-ペンタン 0.5mLを加えた。 この溶液の入ったサ ンプル管を η -ペンタン 5 m Lの入つた容器に入れ密閉した。 約 0。Cに保たれた 冷蔵庫中に 5日間放置し、 単結晶構造解析に適した結晶を得た。
単結晶構造解析における結晶データを下記表 2に示す。
表 2
組成式： C39H67N506
分子量： 701.98
結晶の色： 無色 結晶の外形： プリズム状
晶系： 斜方晶系
空間群： Ρ^^ι^
格子定数： a =18.180 A
b-24.419A
c=10.632A
単位格子の体積： V=4719A3
単位格子中の分子数： Z= 4
結晶の密度 (計算値） ： Deal(; = 1.089g/cm3 R因子： R(F) = 0.050 (Ι>2σ(Ι))

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 （I) で示される N2— (N, N—ジメチルー Lーバリル） —N— [ (IS, 2R) — 2—メ トキシー 4一 [ (2S) — 2— [ (1R， 2R) — 1 ーメ トキシー 2—メチル一3—ォキソ一3— [ (2—フエニルェチル） ァミノ] プロピル] —1—ピロリジニル] —1— [ (S) — 1一メチルプロピル] —4一 ォキソプチル] 一 N—メチル一L—バリナミ ド又はその塩の結晶。
Figure imgf000012_0001
2. 結晶の粉末 X線回折パターンにおいて、格子面藺隔 （d).が 14. 72、 12. 27、 9. 84、 9. 28、 8. 68、 7. 39、 6. 11、 5. 32、 5. 10、 4. 90、 4. 61、 4. 47及び 4. 36オングストロームに特徴 的ピ一クを有する請求の範囲第 1項記載の結晶。
3. 結晶が結晶性粉末の形態である請求の範囲第 1項記載の結晶。
4. 非晶形態の N2— (N, N—ジメチルー； L一バリル） 一 N— [ (1S, 2 R) 一 2—メ トキシー 4— [ (2 S) -2- [ (1R, 2R) — 1—メ トキシー 2—メチルー 3—ォキソ一 3— [ (2—フヱニルェチル） ァミノ] プロピル] ― 1—ピロリジニル] 一 1一 [ (S) —1—メチルプロピル] 一 4一才キソブチル] — N—メチル一 L—バリナミ ド又はその塩を、 ジェチルェ一テルもしくは酢酸ェ. チノレの単独溶媒、 或いはエステル類と炭化水素類及び/又はエーテル類との組み 合わせからなる混合溶媒から結晶化し、 そして必要に応じて再結晶することを特 徵とする請求の範囲第 1項記載の結晶の製造方法。
5. エステル類が酢酸ェチルであり、 炭化水素類が n—ペンタン又は n—へキ サンであり、 エーテル類がジェチルェ一テルである請求の範囲第 4項記載の方法。
6. 請求の範囲第 1〜3項のいずれかに記載の結晶及び製薬学的に許容しうる 製薬用の添加剤を含んでなる薬剤組成物。
7. 注射剤の形態である請求の範囲第 6項に記載の薬剤組成物。
11 訂正された用紙 （規則 91)
8. 経口投与用製剤の形態である請求の範囲第 6項に記載の薬剤組成物。
9. 腫瘍の処置における請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の結晶の使用 c
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