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WO2003008383A1 - Herstellung von enantiomerenreinem 3r, 5s- (+) natrium erythro- (e) 7-'4-(4-fluorophenyl)-2, 6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl!-3, 5-dihydroxy-hept-6-e-noat - Google Patents

Herstellung von enantiomerenreinem 3r, 5s- (+) natrium erythro- (e) 7-'4-(4-fluorophenyl)-2, 6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl!-3, 5-dihydroxy-hept-6-e-noat Download PDF

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Publication number
WO2003008383A1
WO2003008383A1 PCT/EP2002/007479 EP0207479W WO03008383A1 WO 2003008383 A1 WO2003008383 A1 WO 2003008383A1 EP 0207479 W EP0207479 W EP 0207479W WO 03008383 A1 WO03008383 A1 WO 03008383A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
racemate
compounds
erythro
pyrid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/007479
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mathias Berwe
Karl-Heinz Duchene
Joachim Rehse
Hermann Schutt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of WO2003008383A1 publication Critical patent/WO2003008383A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters

Definitions

  • the present invention relates to a process for the production of enantiomerically pure 3R, 5S - (+) - sodium erythro- (E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl pyrid-3-yl] -3,5-dihydroxy-hept-6-enoate.
  • the task was to provide a new, simplified process in order to obtain the target compound with higher selectivity, purity and space / time yield.
  • the reaction in the first step is preferably carried out in anhydrous tetrahydrofuran (THF), the water content preferably being below 0.1%.
  • THF anhydrous tetrahydrofuran
  • reaction solution is mixed with water and ammonium chloride or with aqueous ammonium chloride solution and then adjusted to a pH of 4 to 8, preferably 6-7 with mineral acid, preferably hydrochloric acid.
  • the mixture is extracted with toluene, petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C or especially n-heptane.
  • the crude product thus obtained is used for the following reaction without and preferably after further purification.
  • the reaction in the first step is preferably carried out by undertaking a suspension of under inert gas, preferably nitrogen, at room temperature (RT)
  • Sodium acetoacetic ester in anhydrous THF (water content preferably less than or equal to 0.1%). After cooling to 0 to -20 ° C. at a temperature of -5 to -10 ° C., a 15% mixture of n-butyllithium or t-butyllithium in n-hexane is added dropwise to this suspension. Then pyridylacrolein dissolved THF is added dropwise at a temperature of about -20 to 0 ° C. The reaction solution is mixed with a solution of ammonium chloride in water or with water and solid ammonium chloride and then adjusted to a pH of 6 to 7 with dilute mineral acid.
  • the mixture is extracted with toluene, petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane, the organic phase is washed with water if necessary and concentrated.
  • the crude product obtained in this way can be used in the next stage without further purification.
  • the mixture is cooled and stirred.
  • the product crystallizes out, if appropriate, after the addition of seed crystals and is isolated, for example, by means of a nutsche, centrifuge, pressure nutsche or nutsche dryer and, if appropriate, washed with cold petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C or n-heptane and optionally dried.
  • the reaction in the second step is preferably carried out by adding to a dry solvent mixture of THF / MeOH, which is initially introduced under an inert gas, preferably nitrogen, in a mixing ratio of 2: 1 to 6: 1 at RT to -110 ° C.
  • an inert gas preferably nitrogen
  • Sodium borohydride added in one or more portions and stirred. After heating, an approx. 1 to 10% solution of sodium hydrogen carbonate in water and then an approx. 1 to 35% aqueous hydrogen peroxide solution are added. The mixture is extracted with toluene, petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane, and the organic phase is washed, if necessary, with about 1 to 20% aqueous sodium sulfite solution.
  • the reaction in the third step is preferably carried out by concentrating the organic phase of the second step and, after adding THF and an approximately 5-20% alkali metal base, preferably sodium hydroxide solution, for approximately 0.5 to 12 hours at 0 to 50 ° C. stir. After cooling, a pH of 1 to 7, preferably 3-5, in particular 4, is set with mineral acid.
  • the crude product obtained in this way can optionally be used in the subsequent step without further purification.
  • the crude product is preferably purified by adding petroleum gasoline 40/60, special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane and optionally water and stirring.
  • the product crystallizes out and is isolated, for example by means of a centrifuge, pressure filter, suction filter dryer or suction filter, and optionally washed with water and petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane and optionally dried.
  • This procedure in particular in combination with the work-up, gives crystalline product without the need for complex phase separations and extractions.
  • the reaction in the fourth step is preferably carried out by suspending the compound of the formula (III) in special gasoline 80/110, special gasoline 40/160, n-heptane, cyclohexane, isohexane or preferably toluene and then about 1 to 5 hours, preferably 2 heated to reflux on the water separator for up to 3 hours. If necessary, the solution is filtered and concentrated. The remaining residue can optionally be used directly for the next stage or is dissolved in toluene, MTBE and petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane and optionally filtered.
  • the product which has crystallized out is isolated, for example, on a suction filter, centrifuge, pressure suction filter, suction filter dryer and, if appropriate, washed with petroleum gasoline 40/60, special gasoline 80/110, isohexane, Isopar C or preferably n-heptane and optionally dried.
  • reaction time will be significantly shortened by carrying out the reaction.
  • the enantiomer separation in the fifth stage is preferably carried out by using a column (preferably 10 to 70 cm in diameter and a length of over 40 cm) with an upper (pore size: approx. 10 ⁇ m) and lower distributor plate (pore size: approx. 10 ⁇ m) ) filled with dry or Baychiral PM-D® (N-Acryloyl-S-Phenylalamin-d-menthyl ester / Bayer) slurried in Tomol / THF.
  • a column preferably 10 to 70 cm in diameter and a length of over 40 cm
  • an upper pore size: approx. 10 ⁇ m
  • lower distributor plate pore size: approx. 10 ⁇ m
  • PM-D® N-Acryloyl-S-Phenylalamin-d-menthyl ester / Bayer
  • the column is preferably conditioned in that the eluent mixture toluene / THF, tert-amyl methyl ether or methyl tert-butyl ether (3: 1 to 6: 1) is used for several hours from below and from above with a pump and a flow of approx. 0.5 cm / min. pumps through the column (resulting bed height: approx. 40 to 50 cm).
  • the column can be packed directly with moist Baychiral PM-D®.
  • the distance between Distribution plate and chromatography bed is set to 0 to 5, preferably 0 to 1 cm.
  • a 5-30% solution of the compound of formula (V) in the eluent mixture is optionally after filtration through a 0.2 ⁇ m filter, in several portions (one
  • Portion preferably contains 3 to 30 g of the compound of formula (V) per kg of Bayhiral PM-D) applied to the column, for example by means of a pump.
  • the mixture is then eluted at a running speed of 2.5 cm to 0.05 cm / min, preferably 0.4 to 1.0 cm / min. This results in the separation of the (+/-) isomers and other by-products.
  • the individual components are detected by the rotation value ( ⁇ o), possibly supplemented by UN absorption or HPLC measurements.
  • the measured values are used for fractionation in 2 or more fractions. Three fractions are preferably separated, whereby
  • the column can already be coated with a new portion of the racemate to be separated during an ongoing separation.
  • fraction 2 (mixed fraction A) is concentrated, the remaining residue (toluene moisture) is dissolved in the mobile phase mixture and then filtered as a 5-30% strength by weight solution through a 0.2 ⁇ m filter and again chromatographed as described above. This process is repeated if necessary.
  • the solvent mixtures of fractions 1 and 2 are preferably recovered and used again.
  • the entire fraction 3 is concentrated in vacuo.
  • the recovered solvent can be used again.
  • the remaining residue is dissolved in toluene, MTBE and petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C and / or preferably n-heptane and optionally filtered.
  • the crystallized product is isolated, for example on a nutsche, centrifuge, pressure nutsche, nutsche dryer, if necessary washed several times with petroleum spirit 40/60, special spirit 80/110, isohexane, Isopar C and / or preferably n-heptane and, for example, using a ball dryer, pressure nutsche, Vacuum dryer or vacuum drying cabinet dried.
  • the hydrolysis in the sixth step is carried out in a customary manner using bases in organic solvents, preferably by the processes described in WO-98/57917.
  • the following example serves to explain the invention. The invention is not limited to the example.
  • a suspension of 46.8 g (339 mmol) of sodium acetoacetate in 320 ml of dry THF is prepared under nitrogen at RT.
  • 152.5 g (358 mmol) of 15% n-butyllithium in n-hexane are added dropwise to this suspension at a temperature of -5 ° C. to -10 ° C.
  • 85.8 g (241 mmol) of pyridylacrolein are then added dropwise at a temperature of about -5 ° C.
  • the reaction solution is mixed with the solution from 106.2 g of ammonium chloride in 390 ml of water and then with approx.
  • the organic phase from the second stage is concentrated in vacuo. After adding 16 g of THF and 16.5 g (29 mmol) of an approximately 7% sodium hydroxide solution, the mixture is stirred at RT for about 90 minutes. A pH of 4 is then set with approximately 13.5% hydrochloric acid. 28 g of n-heptane and 5 g of water are added. The crystallized product is isolated on a suction filter, washed with water and with n-heptane and dried in a vacuum drying cabinet. Yield: 7.4 g (95% of theory)
  • the eluent mixture is toluene / THF (5: 1) for several hours from below and from above with a pump and a flow of approx. 40 ml / min. (i.e. approx. 0.5 cm / min.) pumped through the glass column and the stationary phase conditioned (resulting bed height: approx. 45 cm).
  • the distance between the distribution plate and the chromatography bed is set to approx. 0.5 cm.
  • a separation takes about 3 hours.
  • the separation time is reduced to approx. 1.5 hours if the next job on the column is already started, if the previous separation has not yet been completed.
  • the entire fraction 1 is concentrated to recover the eluent mixture toluene / THF (5: 1; v: v) (option).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat.

Description

HERSTELLUNG VON ENANTIOMERENREINEM 3R, 5S- ( + ) -NATRIUM ERYTHRθ-(-E) -7- * 4- (4- FLUOROPHENYL) -2 , 6-DIISOPROPYL-5-METHOXYMETHYL-PYRID-3 -YL ! -3 , 5-DIHYDROXY- HEPT-6-E-NOAT
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomeren- reinem 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-diisopropyl-5-meth- oxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat.
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beziehungsweise deren Vorstufen sind bekannt und werden in der EP-A-325 130, EP-A-491 226, EP-A-617 019, WO-
10 98/57917 und O-98/45230 beschrieben.
Aufgabe war die Bereitstellung eines neuen vereinfachten Verfahrens, um die Zielverbindung in höherer Selektivität, Reinheit und Raum/Zeit-Ausbeute zu erhalten.
15
Es wurde gefunden, dass man 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluoφhenyl)- 2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat herstellen kann, wenn man die Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
im ersten Schritt mit Natrmmacetessigester in Gegenwart von n-Hexyllithium und/oder t-Butyllithium und insbesondere n-Butyllithium umsetzt und aufarbeitet und das so erhaltene Racemat der Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000004_0001
im zweiten Schritt
mit Triethylboran,
in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt und gegebenenfalls nach Aufarbeitung das so erhaltene erythro- Racemat der Formel (III)
Figure imgf000004_0002
im dritten Schritt
mit Basen wie insbesondere Natronlauge bei 0°C bis 70°C, insbesondere 20°C bis 30°C umsetzt und anschließend mit Mineralsäure wie insbesondere Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 7 einstellt, so dass das erhaltene erythro-Racemat der entsprechenden Säure der Formel (IV)
Figure imgf000005_0001
entweder direkt oder nach Reinigung
im vierten Schritt
nach Suspension in Toluol, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 140/160, n-Heptan, Cyclohexan oder Isohexan 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gegebenenfalls nach Aufarbeitung und Reinigung das Racemat der Formel (V) erhält,
(Racemat) (V)
Figure imgf000006_0001
im fünften Schritt
das Racemat der Formel (V) durch Chromatographie an Baychiral PM-D® als stationäre Phase in die Enantiomeren überführt,
und im sechsten Schritt
das enantiomerenreine Lacton hydrolysiert.
Die Ausgangsverbindung der Formel (I) ist bekannt und wird in der DE-A-38 01 406 beschrieben.
Die Umsetzung im ersten Schritt erfolgt vorzugsweise in wasserfreien Tetrahydro- furan (THF), wobei der Wassergehalt vorzugsweise unter 0,1 % liegen sollte.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Wasser und Ammoniumchlorid oder mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend mit Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure auf einen pH- Wert von 4 bis 8, vorzugsweise 6-7 eingestellt.
Die Mischung wird mit Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder insbesondere n-Heptan extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne und vorzugsweise nach weiterer Reinigung für die folgende Umsetzung eingesetzt.
Die Umsetzung im ersten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man unter Inertgas, vorzugsweise Stickstoff bei Raumtemperatur (RT) eine Suspension von
Natriumacetessigester in wasserfreien THF (Wassergehalt vorzugsweise kleiner gleich 0,1 %) herstellt. Zu dieser Suspension wird nach Abkühlen auf 0 bis -20°C bei einer Temperatur von -5 bis -10°C eine 15 %ige Mischung von n-Butyllithium oder t-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Anschließend wird Pyridylacrolein gelöst THF bei einer Temperatur von ca. -20 bis 0°C zugetropft. Die Reaktionslösung wird mit einer Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser oder mit Wasser und festem Ammoniumchlorid versetzt und anschließend mit verdünnter Mineralsäure auf ein pH von 6 bis 7 eingestellt. Die Mischung wird mit Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan extrahiert, die organische Phase gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt werden. Nach Zugabe von Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan wird abgekühlt und gerührt. Das Produkt kristallisiert gegebenenfalls nach Zugabe von Impfkristallen aus und wird beispielsweise mittels einer Nutsche, Zentrifuge, Drucknutsche oder Nutschtrockner isoliert und gegebenenfalls mit kaltem Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder n-Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet.
Der Vorteil dieser Verfahrensführung liegt darin, dass gegenüber dem Stand der Technik auf den Einsatz von Natriumhydrid verzichtet werden kann. Dadurch wird eine großtechnische Realisierung dieser Verfahrensstufe ermöglicht.
Die Umsetzung im zweiten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man zu einem unter Inertgas, vorzugsweise Stickstoff vorgelegten trockenen Lösungsmittelge- mischs von THF/MeOH im Mischungsverhältnis von 2:1 bis 6:1 bei RT bis -110°C,
4,6 bis 32,8mmol Triethylboran, vorzugsweise in Form einer 0,4 bis 4 molaren Lösung in THF, zugibt. Bei -50 bis -110°C wird eine Lösung aus 17 mmol der Verbindung der Formel (II) in wasserfreiem Lösungsmittelgemisch von THF/MeOH im Mischungsverhältnis von 2:1 bis 6:1 zugetropft wobei die Reihenfolgen 1. Triethylbor, 2. NaBH4, 3. 3-Ketoheptenester bzw. 1. 3-Ketoheptenester 2. Triethylbor, 3. NaBH4 ebenfalls möglich sind. Dann werden 4 bis 27 mmol
Natriumborhydrid in einer oder mehreren Portionen zugegeben und gerührt. Nach Erwärmen wird mit einer ca. 1 bis 10 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und anschließend mit einer ca. 1 bis 35 %igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Die Mischung wird mit Toluol, Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan extrahiert und die organische Phase gegebenenfalls mit ca. 1 bis 20 %iger wässriger Natriumsulfitlösung gewaschen.
Durch die erfindungsgemäße Reaktionsführung wird gegenüber dem Stand der Technik eine höhere Selektivität erreicht.
Die Umsetzung im dritten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man die organische Phase des zweiten Schrittes einengt und nach Zugabe von THF und einer ca. 5-20 %igen Alkalimetallbase, vorzugsweise Natronlauge ca. 0,5 bis 12 Stunden bei 0 bis 50°C rührt. Nach Abkühlen wird mit Mineralsäure ein pH-Wert von 1 bis 7, bevorzugt 3 - 5, insbesondere 4 eingestellt. Das so erhaltene Rohprodukt kann gegebenenfalls ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird das Rohprodukt dadurch gereinigt, dass man das Rohprodukt mit Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan und gegebenenfalls Wasser versetzt und rührt. Das Produkt kristallisiert dabei aus und wird beispielsweise mittels einer Zentrifuge, Drucknutsche, Nutschtrockner, oder Nutsche isoliert und gegebenenfalls mit Wasser und Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet. Durch diese Verfahrensführung, insbesondere in Kombination mit der Aufarbeitung wird kristallines Produkt erhalten ohne das aufwendige Phasentrennungen und Extraktionen durchgeführt werden müssen.
Die Umsetzung im vierten Schritt erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man die Verbindung der Formel (III) in Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzinl40/160, n-Heptan, Cyclohexan, Isohexan oder vorzugsweise Toluol suspendiert und anschließend ca. 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 3 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gegebenenfalls filtriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand kann gegebenenfalls direkt für die Folgestufe eingesetzt werden oder wird in Toluol, MTBE und Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan gelöst und gegebenenfalls filtriert. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt beispielsweise auf einer Nutsche, Zentrifuge, Drucknutsche, Nutschtrockner isoliert und gegebenenfalls mit Petroleum- benzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C oder vorzugsweise n-Heptan gewaschen und gegebenenfalls getrocknet.
Gegenüber dem Stand der Technik wird durch die Reaktionsführung die Reaktionsdauer deutlich verkürzt werden.
Die Enantiomerentrennung in der fünften Stufe erfolgt vorzugsweise dadurch, dass man eine Säule (mit vorzugsweise 10 bis 70 cm Durchmesser und einer Länge von über 40 cm) mit oberer (Porengröße: ca. 10 μm) und unterer Verteilerplatte (Porengröße: ca. 10 μm) mit trockenem oder in Tomol/THF aufgeschlämmten Baychiral PM-D® (N-Acryloyl-S-Phenylalamin-d-menthylester/Bayer) befüllt. Vorzugsweise wird die Säule dadurch konditioniert, dass man das Laufmittelgemisch Toluol/THF, tert.-Amyl-methylether oder Methyl-tert.butylether (3:1 bis 6:1) mehrere Stunden von unten und von oben mit einer Pumpe und einem Fluss von ca. 0,5 cm/Min. durch die Säule pumpt (resultierende Betthöhe: ca. 40 bis 50 cm). Alternativ kann die Säule direkt mit feuchten Baychiral PM-D® gepackt werden. Der Abstand zwischen Verteileφlatte und Chromatographiebett wird auf 0 bis 5, vorzugsweise 0 bis 1 cm eingestellt.
Eine 5-30 %ige Lösung der Verbindung der Formel (V) im Laufmittelgemisch wird gegebenenfalls nach Filtration über ein 0,2 μm-Filter, in mehreren Portionen (eine
Portion enthält vorzugsweise 3 bis 30 g der Verbindung der Formel (V) pro kg Bayhiral PM-D) beispielsweise mittels einer Pumpe auf die Säule aufgetragen. Anschließend wird mit einer, Laufgeschwindigkeit von 2,5 cm bis 0,05 cm/min, vorzugsweise 0,4 bis 1,0 cm/min eluiert. Dabei kommt es zur Auftrennung der (+/-)-Isomeren und weiterer Nebenprodukte. Die Detektion der einzelnen Komponenten erfolgt durch den Drehwert (αo) ggf- ergänzt durch UN-Absoφtion oder HPLC-Messungen. Die Messwerte werden zur Fraktionierung in 2 oder mehr Fraktionen genutzt. Bevorzugt werden drei Fraktionen getrennt, wobei
Fraktion 1 als
Hauptkomponente :
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Fraktion 2 (Mischfraktion A) als
Hauptkomponenten:
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on und
Fraktion 3 als Hauptkomponente :
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, enthält. Eine Trennung einer Portion dauert dabei ca. 1 bis 3 Stunden. Die Säule kann schon während einer laufenden Trennung mit einer neuen Portion von zu trennendem Racemat beschichtet werden.
Die gesamte Fraktion 2 (Mischfraktion A) wird eingeengt, der verbleibende Rückstand (Toluolfeucht) wird in Laufmittelgemisch gelöst und als 5-30 gew.-%ige Lösung anschließend über ein 0,2 μm-Filter filtriert und erneut wie oben beschrieben chromatographiert. Dieser Vorgang wird gegebenenfalls wiederholt. Die Laufmittelgemische der Fraktionen lund 2 werden vorzugsweise wiedergewonnen und erneut eingesetzt.
Die gesamte Fraktion 3 wird im Vakuum eingeengt. Das wiedergewonnene Laufmittel kann erneut eingesetzt werden. Der verbleibende Rückstand wird in Toluol, MTBE und Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C und/oder vorzugsweise n-Heptan gelöst und gegebenenfalls filtriert. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt beispielsweise auf einer Nutsche, Zentrifuge, Drucknutsche, Nutschtrockner isoliert, gegebenenfalls mehrmals mit Petroleumbenzin 40/60, Spezialbenzin 80/110, Isohexan, Isopar C und/oder vorzugsweise n- Heptan gewaschen und beispielsweise mittels Kugeltrockner, Drucknutsche, Nutsch- trockner oder Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Durch diese Verfahrensführung erreicht man eine deutlich höhere Beladung der Säule und damit eine bessere Raum/Zeit-Ausbeute. Zusätzlich werden neben der Enantiomerentrennung auch andere Nebenprodukte abgetrennt, dadurch wird eine höhere Reinheit erreicht.
Die Hydrolyse im sechsten Schritt erfolgt in üblicher Weise unter Verwendung von Basen in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise nach den Verfahren wie sie in der WO-98/57917 beschrieben werden. Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf das Beispiel limitiert.
Beispiel
a) erste Stufe
Methyl-(E)-7-(3-Methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-pyrid-5-yl))-5- hydroxy-3 -oxo-hept-6-enoat
Figure imgf000013_0001
(Racemat)
Unter Stickstoff stellt man bei RT eine Suspension von 46,8 g (339 mmol) Natrium- acetessigester in 320 ml trockenem THF her. Zur dieser Suspension wird bei einer Temperatur von -5°C bis -10°C 152,5 g (358 mmol) 15 %iges n-Butyllithium in n- Hexan zugetropft. Anschließend werden 85,8 g (241 mmol) Pyridylacrolein bei einer Temperatur von ca. -5°C zugetropft. Die Reaktionslösung wird mit der Lösung aus 106,2 g Ammoniumchlorid in 390 ml Wasser versetzt und anschließend mit ca.
10 %iger Salzsäure auf pH = 6,9 eingestellt. Die Mischung wird mit 480 ml n-Heptan extrahiert, die organische Phase mit 480 ml Wasser gewaschen und anschließend im Vakuum ein Volumen von ca. 600 ml eingeengt. Nach Zugabe von 560 ml n-Heptan (Gesamtvolumen: ca. 1160 ml) wird auf RT und anschließend auf 0°C abgekühlt. Das auskristallisierte Produkt wird auf einer Nutsche isoliert, mit kaltem n-Heptan gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 100 g (88 % der Theorie) b) zweite Stufe
Methyl-erythro-(E)-7-(3-Methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-pyrid-5- yl))-3 , 5 -dihydroxy-hept-6-enoat
Figure imgf000014_0001
(Racemat)
Zu 37 g eines unter Stickstoff vorgelegten wasserfreien Lösungsmittelgemischs von THF/MeOH (4:1) gibt man bei RT 16 g (18,4 mmol) einer 1 M (ca. 11,5 Gew.-%) Triethylboran-Lösung in THF. Nach Abkühlen der Lösung auf -70 bis -75°C wird eine Lösung aus 8 g (17 mmol) 3-Ketoheptenester in 12 g wasserfreien Lösungsmittelgemischs von THF/MeOH (4:1) bei -70 bis -75°C zugetropft. Anschließend werden 0,55 g (14,5 mmol) Natriumborhydrid in einer oder mehreren Portionen zugegeben und ca. 90 Minuten bei -70 bis -75°C nachgerührt. Anschließend wird mit einer 7,5 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat in Wasser und anschließend mit 38,3 g einer ca. 11 %igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Diese Mischung wird mit 50 g n-Heptan extrahiert und die organische Phase mit ca. 15 %iger wässriger Natriumsulfitlösung gewaschen. Ausbeute: ca. 90 g Lösung (100 % d. Theorie) c) dritte Stufe
Erythro-(E)-7-(3-Methoxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-pyrid-5-yl))-3,5- dihydroxy-hept-6-ensäure, (DHH-Säure)
Figure imgf000015_0001
(Racemat)
Die organische Phase aus der zweiten Stufe wird im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 16 g THF und 16,5 g (29 mmol) einer ca. 7 %igen Natronlauge rührt man ca. 90 Minuten bei RT. Anschließend wird mit ca. 13,5 %iger Salzsäure ein pH- Wert von 4 eingestellt Er wird mit 28 g n-Heptan und 5 g Wasser versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird auf einer Nutsche isoliert, mit Wasser und mit n- Heptan gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 7,4 g (95 % der Theorie)
d) vierte Stufe
(+/-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, (Pyridinlacton)
Figure imgf000016_0001
(Racemat)
20,5 g ( 54,4 mmol) DHH-Säure werden in 238 ml Toluol suspendiert. Anschließend erhitzt man ca. 2,5 h am Wasserabscheider unter Rückfluss. Die Lösung wird filtriert. Nach dem Einengen wird der verbleibende Rückstand (ca. 24,5 g) in 10,25 g, Toluol, 20,5 g MTBE und 82 g n-Heptan gelöst. Nach Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt auf einer Nutsche isoliert, mit n-Heptan gewaschen und im Vakuumtrocken- schrank getrocknet. Ausbeute: 17,1 g (87 % der Theorie)
e) fünfte Stufe
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Figure imgf000017_0001
Eine Glassäule (0 = 10cm, Länge = 60 cm) mit oberer (Porengröße: ca. 10 μm) und unterer Verteileφlatte (Porengröße: ca. 10 μm) wird mit ca. 1000 g trockenem Baychiral PM-D befüllt. Anschließend wird das Laufmittel gemisch Toluol/THF (5:1) mehrere Stunden von unten und von oben mit einer Pumpe und einem Fluss von ca. 40 ml/Min. (d.h. ca. 0,5 cm/Min.) durch die Glassäule gepumpt und so die stationäre Phase konditioniert (resultierende Betthöhe: ca. 45 cm). Der Abstand zwischen Verteileφlatte und Chromatographiebett wird auf ca. 0,5 cm eingestellt.
500 g (1,13 mol) Pyridinlacton-Racemat werden in 3200 ml Laufmittelgemisch Toluol/THF (5 : 1) gelöst und die Lösung anschließend über ein 0,2 μm-Filter filtriert. Ein Aliquot dieser Lösung (enthält 22,5 g Pyridinlacton-Racemat) wird mittels einer Pumpe und einem Fluss von 40 ml/Min. auf die konditionierte Chromato- graphiesäule aufgetragen. Anschließend wird mit einer Pumpe und einem Fluss von
40 ml/Min. eluiert, wobei es zur Abtrennung der Isomeren und weiterer Nebenprodukte kommt. Die Detektion der einzelnen Komponenten erfolgt durch den Drehwert (CXD) ggf. ergänzt durch die UV-Absoφtion oder HPLC-Messungen. Die Messwerte werden zur automatischen rechnergesteuerten Fraktionierung in 3 Frak- tionen herangezogen. Fraktion 1 : Hauptkomponente :
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Fraktion 2 (Mischfraktion A): Hauptkomponenten:
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
(-)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on
Fraktion 3: Hauptkomponente:
(+)-trans-(E)-6-(2,6-Diisopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-methoxymethyl-pyrid-5-yl)- ethenyl)-3 ,4,5 ,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on Eine Trennung dauert ca. 3 h.
Eine Trennung dauert ca. 3 Stunden. Die Trennzeit verkürzt sich auf ca. 1 ,5 h, wenn der nächste Auftrag auf die Säule bereits gestartet wird, wenn die vorhergehende Trennung noch nicht vollständig beendet ist.
Diese Trennung wird so oft wiederholt, bis die gesamte Pyridinlactonmenge getrennt worden ist. Hierfür sind ca. 22 Trennzyklen erforderlich.
Die gesamte Fraktion 2 (Mischfraktion A) wird eingeengt, der verbleibende Rückstand (ca. 90 g, toluolfeucht) wird in 900 ml Laufmittelgemisch Toluol/THF (5:1; v : v) gelöst und die Lösung anschließend über ein 0,2 μm-Filter filtriert. Ein Aliquot dieser Lösung (enthält ca. 16 g Pyridinlacton-Racemat) wird mittels einer Pumpe und einem Fluss von 40 ml/Min. auf die konditionierte Chromatographiesäule aufge- tragen. Anschließend wird mit einer Pumpe und einem Fluss von 40 ml/Min. eluiert, wobei es zur Abtrennung der Isomeren und weiterer Nebenprodukte kommt. Detektion: s.o. Fraktionierung: s.o. Diese Trennung wird sooft wiederholt, bis die gesamte Menge resultierend aus Fraktion 2 (Mischfraktion A) getrennt worden ist. Hierfür sind ca. 5 Trennzyklen erforderlich.
Die gesamte Fraktion 1 wird zur Wiedergewinnung des Laufimittelgemisch Toluol/THF (5:1; v:v) eingeengt (Option).
Die gesamte Fraktion 2 (Mischfraktion B) wird zur Wiedergewinnung des Laufmittelgemisch Toluol/THF (5:1; v:v) eingeengt (Option). Der Rückstand kann ggf. wie oben beschrieben erneut gelöst und chromatographiert werden.
Die gesamte Fraktion 3 wird im Vakuum eingeengt. Das wiedergewonnene Laufmittel kann erneut eingesetzt werden. Der verbleibende Rückstand, (ca. 275 g, toluolfeucht) wird in 475 g Toluol, 70 g MTBE und 980 g n-Heptan gelöst. Nach Filtration und Abkühlen wird das auskristallisierte Produkt auf einer Nutsche isoliert, mit n-Heptan gewaschen und im Vakuumtrockenscl rank getrocknet. Ausbeute: 225 g (45 % der Theorie)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-[4-(4-fluor- phenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6- enoat dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000020_0001
im ersten Schritt
mit Natriumacetessigester in Gegenwart von n-Hexyllithium, t-Butyllithium und/oder n-Butyllithium umsetzt und aufarbeitet und das so erhaltene Racemat der Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000020_0002
im zweiten Schritt mit Triethylboran, in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt und gegebenenfalls nach Aufarbeitung das so erhaltene erythro-Racemat der Formel (III)
Figure imgf000021_0001
im dritten Schritt
mit Basen bei 0°C bis 70°C, umsetzt und anschließend mit Mineralsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 7 einstellt, so dass das erhaltene erythro-Racemat der entsprechenden Säure der Formel (IV)
entweder direkt oder nach Reinigung im vierten Schritt
nach Suspension in Toluol, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 140/160, n- Heptan, Cyclohexan oder Isohexan 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gegebenenfalls nach Aufarbeitung und Reinigung das Racemat der Formel (V) erhält,
(Racemat) (V)
Figure imgf000022_0001
im fünften Schritt
das Racemat der Formel (V) durch Chromatographie an Baychiral PM-D® als stationäre Phase in die Enantiomeren überführt,
und im sechsten Schritt
das enantiomerenreine Lacton hydrolysiert.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000023_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000023_0002
mit Natriumacetessigester in Gegenwart von n-Hexyllithium, t-Butyllithium und/oder n-Butyllithium umsetzt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000024_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000024_0002
mit Triethylboran, in einem inerten organischen Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000025_0001
dadurch gekeimzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000025_0002
mit Basen bei 0°C bis 70°C, umsetzt und anschließend mit Mineralsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 7 einstellt. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V),
(Racemat) (V)
Figure imgf000026_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000026_0002
nach Suspension in Toluol, Spezialbenzin 80/110, Spezialbenzin 140/160, n- Heptan, Cyclohexan oder Isohexan 1 bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Verfahren zur Enantiomerentrennung von racemischen Verbindungen der Formel (V),
(Racemat) (V)
Figure imgf000027_0001
dadurch gekennzeichnet, dass man das Racemat der Formel (V) an der chiralen Phase Baychiral PM-D® als stationäre Phase chromatographiert.
PCT/EP2002/007479 2001-07-18 2002-07-05 Herstellung von enantiomerenreinem 3r, 5s- (+) natrium erythro- (e) 7-'4-(4-fluorophenyl)-2, 6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl!-3, 5-dihydroxy-hept-6-e-noat Ceased WO2003008383A1 (de)

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