WO2003006066A1

WO2003006066A1 - Mischkomplexe zur geschmacksmaskierung von bitter schmeckenden wirksubstanzen

Info

Publication number: WO2003006066A1
Application number: PCT/EP2002/007759
Authority: WO
Inventors: Petra Bastian
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-07-11
Filing date: 2002-07-11
Publication date: 2003-01-23
Anticipated expiration: 2004-01-11
Also published as: DE10133546A1; CA2454106A1; US20040241239A1; EP1411988A1; JP2004536121A

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein mindestens ternärer ionischer nicht unangenehm schmeckender Komplex, der folgende Komponenten umfasst: a) mindestens einen unangenehm schmeckenden Wirkstoff, der mindestens eine ionisierbare kationische Gruppe trägt, b) mindestens ein negativ geladenes Polymer, das mindestens eine anionische Gruppe umfasst und c) mindestens ein positiv geladenes Polymer, das mindestens eine kationische Gruppe umfasst. Dieser Komplex zeigt keinen unangenehmen Geschmack, weder in Lösung noch bei Einnahme. Unter Einfluss der Magen-Darm-Säfte wird der Wirkstoff freigesetzt.

Description

ischkomplexe zur Geschmacksmaskierung von bitter schmeckenden Wirksubstanzen

Beschreibung

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Geschmacksverbesserung von unangenehmen, insbesondere bitter schmeckenden Wirkstoffen, die mindestens ein kationisches Zentrum tragen, sowie der durch dieses Verfahren erhältliche, nicht bitter schmeckende Komplex.

Die Maskierung eines schlechten oder bitteren Geschmacks von Wirkstoffen ist ein immer wiederkehrendes Thema in der Fachliteratur. So wurden schon vor langer Zeit Umhüllungen bitter schmeckender Zubereitungen beschrieben, wobei Zucker, Polymere oder andere Materialien zur Herstellung der Umhüllungen verwendet wurden.

Bei der Herstellung flüssiger Zubereitungen, die auch Kinder oder Menschen mit Schluckbeschwerden leichter verabreicht werden können, sind im wesentlichen zwei Verfahren beschrieben, die nicht auf einer chemischen Veränderung des Wirkstoffes basieren. Einerseits handelt es sich hierbei um die Herstellung eines umhüllten oder eingebetteten partikulären Granulats, andererseits um die Komplexierung des Wirkstoffes auf ionischer Basis.

Ziel beider Ansätze ist es, die Präsentation der Wirkstoffe an den Geschmacksrezeptoren der Zunge zu verhindern. Hierzu müssen Formulierungen gefunden werden, die in wässriger Phase dispergiert werden können, ohne dass es zu einer Freisetzung oder Präsentation des Wirkstoffes kommt. Wird eine Umhüllung oder Einbettung des Wirkstoffes verwendet, so hat dies jedoch in der Regel zur Folge, dass es auch im Gastrointestinaltrakt, wo der Wirkstoff freigesetzt werden soll, zu einer verzögerten Freisetzung und damit zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit kommt.

Die Maskierung des Wirkstoffes aufgrund ionischer Wechselwirkungen, hier „Komplexierung" genannt, wird in vielen Literaturstellen beschrieben. Beispiele hierfür sind die Komplexierung von Wirkstoffen mit anionischen Polymeren. So ist etwa die Komplexierung der Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin mit Polyacrylsäurederivaten (Carbopolen und Carbomeren) in der Literatur beschrieben (Fu Lu, M .-Y., A polymer carrier System for taste masking of macrolide antibiotics, Pharm. Res. 8(6) ( 1 991 ) , 706-71 2 und US 4,808,41 1 , EP 0943341 , WO 971 61 74, EP 293885, US 3346449) ebenso wie Komplexierung von Bufomedil, einer vasodilatorischen Substanz, mit einem Acrylsäurederivat und einem Celluloseetherderivat (WO 9427596) .

Das Problem bei diesen binären Komplexen ist jedoch, dass die Geschmacksmaskierung in der Regel nicht ausreichend ist, so dass zur Maskierung des bitteren Geschmackes eine zusätzliche Umhüllung notwendig ist (Fu Lu, M .-Y., A polymer carrier system for taste masking of macrolide antibiotics, Pharm. Res. 8(6) (1 991 ), 706-71 2 und EP 0943341 , WO 9427596) .

Möglicherweise ist die ionische Komplexbildung von kationischen Gruppen enthaltenden Wirkstoffen mit anionischen Gruppen enthaltenden Polymeren deshalb nicht ausreichend für die Maskierung des bitteren Geschmacks, weil die anionische Gruppen im Polymer sterisch ungünstig angeordnet sind. Beispielsweise liegen im Polyacrylat die Carboxylgruppen dicht beieinander, während die meisten Wirkstoffe, wie Makrolid-Antibiotika, nicht gerade kleine Moleküle darstellen, und die abzusättigenden kationischen Gruppen sterisch schwer zugänglich sind . Es ist deshalb gut vorstellbar, dass in einem anionischen Polymer, wie Polyacrylat oder Carboxymethylcellulose die kationischen Gruppen durch solche Wirkstoffe nur schwer abzusättigen sind, es also nicht zu 1 : 1 -Komplexen bezogen auf die Ladungsdichte kommt. Die ungesättigten ionischen Gruppen, die verbleiben, verleihen dem Komplex möglicherweise eine Rest- Wasserlöslichkeit, die dazu führt, dass die Wirkstoff- und Polymermoleküle im Gel verschiebbar und damit der Wirkstoff - gebunden oder frei - an den Geschmacksrezeptoren präsentierbar ist.

In der Literatur ist des weiteren beschrieben, dass auch die anionischen Polymere, die zur Komplexbildung verwendet werden, zur Herstellung eines Überzuges für den Wirkstoff verwendet werden können. Dies ist jedoch wiederum mit dem Problem der reduzierten Bioverfügbarkeit verbunden (Friend, D., Polyacrylate resin microcapsules for taste masking of antibiotics, J . Microencapsulation, 9 (1 992), 469-480) .

Es wird also deutlich, dass die bisher in der Literatur beschriebene Maskierung von Suspensionen zur oralen Verabreichung nicht ausreichend ist, vielmehr in den beschriebenen binären Komplexen von Wirkstoffen mit anionischen Polymeren der Wirkstoff zu früh freigesetzt wird, oder der Wirkstoff in den binären Komplexen nach wie vor unter Erzeugung des unerwünschten Geschmackes präsentiert wird, der unangenehme Geschmack also nicht ausreichend maskiert wird. Der unangenehme Geschmack kann dann zwar durch eine Umhüllung maskiert werden, dies führt jedoch zur Verzögerung der Freisetzungszeit und damit zur Reduktion der Bioverfügbarkeit (Friend, D., Polyacrylate resin microcapsules for taste masking of antibiotics, J. Microencapsulation, 9 ( 1 992), 469-480) .

WO 00/05269 beschreibt Polymerkomplexe, die aus einem Glucuronsäure enthaltenden Polysaccharid, einem kationischen Polymer, welches kein Protein sein darf, sowie gegebenenfalls einem Wirkstoff bestehen. Die dort gebildeten Komplexe werden durch Zugabe von alkoholischen Lösungsmitteln ausgefällt, sodass offensichtlich wasserlösliche und damit bitter schmeckende Komplexe erhalten wurden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Darreichungsform für einen unangenehmen, insbesondere bitter schmeckenden Wirkstoff zu entwickeln, in welcher der unangenehme Geschmack des Wirkstoffes maskiert ist, ohne dass es zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes durch Einbettung oder Umhüllung kommt.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch die Bereitstellung eines mindestens ternären, wasserunlöslichen Komplexes, welcher die folgenden Verbindungen umfasst: a) mindestens ein bitter schmeckendes Wirkstoffmolekül mit mindestens einer kationischen Gruppe, b) eine Substanz, ein Oligo- oder Polymer mit mindestens einer anionischen Gruppe und c) eine Substanz, ein Oligo- oder Polymer mit mindestens einer kationischen Gruppe.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass Komplexe, die unter Verwendung der erfindungsgemäß eingesetzten Komponenten a), b) und c) gebildet werden, in wasserunlöslicher Form erhalten werden können. Diese Wasserunlöslichkeit zeichnet sich beispielsweise durch eine spontane Präzipierung in wässrigen Medien ohne Zugabe von Nicht-Lösungsmitteln für den Komplex, beispielsweise organische Lösungsmittel, aus. Die Wasserunlöslichkeit bzw. eine spontane Präzipitation, die zu festen Suspensions-Partikeln führt, ist essenziell, um den bitteren Geschmack eines Wirkstoffmoleküls effektiv zu maskieren.

Bei der Spontanfällung entstehen erfindungsgemäß bevorzugt diskrete Partikel mit einem Durchmesser im Millimeter- bis Mikrometerbereich, insbesondere Partikel mit einem Durchmesser > 300 nm, bevorzugt > 1 μm, mehr bevorzugt > 1 0 m und am meisten bevorzugt > 50 μm. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass die Bitterkeit von Wirkstoffen in Komplexen dann noch wahrgenommen wird, wenn noch zumindest ein Rest an Wasserlöslichkeit vorhanden ist. Bei Komplexen, die nicht vollständig wasserunlöslich sind, bildet sich oftmals ein Gel anstelle eines Präzipitats aus. Bei Vorliegen eines Gels wird der Wirkstoff noch an die Geschmacksrezeptoren im Mund präsentiert und es kommt zu einem bitteren Geschmack.

Besonders vorteilhafte Ergebnisse im Hinblick auf die Wasserunlöslichkeit bzw. spontane Präzipitation können durch Optimierung der Einzelkomponenten hinsichtlich der sterischen Verhältnisse erhalten werden. Die Löslichkeit von Molekülen in Lösungsmitteln, wie z.B. in Wasser, wird durch den Faktor Hydrophilie/Lipophilie, beziehungsweise durch hydrophile/lipophile Molekülanteile, oder durch polare/nicht-polare oder polarisierbare oder ionische oder ionisierbare Molekülanteile vermittelt.

Die Löslichkeit in Wasser als Lösungsmittel setzt polare, polarisierbare oder ionische Gruppen voraus, damit eine Interaktion mit dem Dipol Wasser durch Wasserstoffbrücken erfolgen kann. Erst dadurch werden Grenzflächenenergie und Gitterenergie überwunden.

Ionen (Träger von Ladung) liegen prinzipiell gut gelöst in Wasser vor. Generell liegt neben einem Ion auch sein Gegenion dissoziiert in Wasser vor. Erst, wenn die Dissoziationskonstante (eine Gleichgewichtskonstante) überschritten wird, liegt ein bestimmter Anteil eines festen Salzes aus An- und Kationen neben gelöstem Anteil in der Lösung vor.

Die Dissoziationskonstante von Salzen ist unterschiedlich. Prinzipiell bilden große Ionen mit großen Gegenionen schwerlösliche Salze. Wesentlich für die Wasserunlöslichkeit ist jedoch, dass die gesamte Ladung des Ions durch das oder mehrere Gegenionen abgesättigt wird. Das bedeutet, das die Vermittlung von Wasserlöslichkeit in der Regel erst dann nicht mehr gegenüber der Lipophilie überwiegt, wenn alle Ladungen eines Ions durch Ladungen eines Gegenions neutralisiert sind.

Im Falle hydrophiler Polymere, deren Hydrophilie z.B. durch eine größere Menge Carboxylgruppen vermittelt wird, kann mit kationischen Molekülen ein schwerlösliche lonenkomplex gebildet werden. Allerdings ist die Dichte der hydrophilen Gruppen in der Regel durch das Polymer vorgegeben. Oftmals zeigen die Polymere eine große Regelmäßigkeit und hohe Dichte von negativ geladenen Gruppen, wie etwa Carboxylgruppen (insbesondere Po l y a c ryl ate ) . D i e me i ste n A rzn e is u b sta n ze n , d ie n u n wünschenswerterweise das Gegenion bilden sollten, sind oft relativ groß (verglichen mit Sulfat, Tetramethylammonium, etc.) . Daher verhindert ihre Größe, dass alle negativen Ladungen, z.B. alle Carboxylgruppen, abgesättigt werden, da diese zu dicht stehen (sterische Behinderung) . Es bleiben negative Ladungen, z.B. in Form von Carboxylgruppen, übrig, die keinen Komplex bilden können, und nicht genügend stark abgeschirmt sind, um nicht doch eine Wasserlöslichkeit zu bewirken. Daher waren solche Komplexe in ihrer Komplexbildung bisher nicht ausreichend. Wenn der Komplex noch Teilbereiche mit freien Carboxylgruppen aufweist, entsteht oft ein trübes Gel, das nie ganz wasserfrei aus der Lösung ausfällt. Zur trockenen Gewinnung muss man entweder Desolvatation mit organischen Lösungsmitteln durchführen, oder das restliche Wasser durch Lyophilisation, Trocknung, oder andere Methoden entziehen. Das Produkt wird aber immer Wasser in sich aufnehmen und ein Gel ausbilden. Ein Gel, das Wasser enthält, hat aber den Nachteil, dass die Moleküle flexibel und verschiebbar vorliegen, und dadurch eine Präsentation auch von im Gel gebundenem Wirkstoff an den Geschmacksrezeptoren möglich ist.

Erst eine vollständige Absättigung der negativen Ladungen, z.B. der Carboxylgruppen kann zu einer Verbindung führen, die keine

Wasserlöslichkeit mehr im Molekül trägt. Dabei ist es wiederum vorteilhaft, die absättigenden Ionen entsprechend groß zu wählen, um eine entsprechende Dissoziationskonstante zu erzeugen . Natrium- und Kaliumionen sind zu klein. Auch das divalente Calcium ist in diesem Fall nicht geeignet. Als kleinstes Molekül, das den Komplex erfindungsgemäß zur Ausfällung bringen kann, eignet sich Trimethylammonium.

Aber auch andere kleine Kationen, wie z.B. Tetraphenylphosphoniumionen, können eingesetzt werden. Dabei werden kleinere Kationen vorteilhafterweise für quervernetzte Polymere eingesetzt, da sie in kleinere Lücken gelangen können. Größere Kationen, insbesondere kationische Polymere sind jedoch aufgrund ihrer zumeist größeren physiologischen Akzeptanz in vielen Anwendungen bevorzugt.

An dieser Stelle ist es wichtig, zwischen einer Fällung der Polymere durch Calcium und einer Fällung des Komplexes mit Wirkstoff zu unterscheiden. Calcium fällt Carboxylgruppen-haltige Polymere dadurch, dass es über die Divalenz mehrere Ketten / Carboxylgruppen miteinander verbindet. Dadurch steigt die Molekülgröße im Komplex und er fällt aus. Jede Art von sterischer Behinderung setzt jedoch die Komplexbildung des Polymers mit Calcium herab, da eine Konkurrenz entsteht. Um einzelne Carboxylgruppen im Polymer abzusättigen, ist Calcium einerseits zu klein, andererseits bleibt eine positive Ladung übrig. Calcium wird die Konkurrenz um Ausfällung also in jedem Falle im Vergleich zu einem großen Molekül verlieren. Logischerweise kann man den Komplex aus Polymer und Wirkstoff nicht mit Calcium zur Wasserunlöslichkeit bringen.

Prinzipiell ist es sinnvoll und bevorzugt, den Komplex dahingehend zu optimieren, dass eine Ausfällung durch Ionen erzeugt wird, die spezifisch für die Lücken zwischen Polymer und Wirkstoff geeignet sind. Dadurch wird gleichzeitig der Wirkstoff noch besser vor einer Präsentation an den Geschmacksrezeptoren abgeschirmt. Dies ist z.B. durch das Milchprotein gegeben. Milchprotein besteht aus linearen, flexiblen Peptid- und Proteinketten, die an unterschiedlichen Stellen Ladungsträger haben können. Die flexiblen Ketten können sich in die Zwischenräume einlagern und die herausragenden Reste können die Wirkstoffmoleküle abschirmen .

Bevorzugt werden als Komponenten möglichst zugängliche Moleküle eingesetzt. So hat sich herausgestellt, dass Quervernetzung bei bestimmten Rezepturen hinderlich sein kann. Wenn beispielsweise Milchprotein als „Spacer" benutzt wird, so sind die Moleküle zu groß, um in einem dreidimensionalen Netzwerk wirksam zu werden. Die sterische Behinderung macht hier die „Lücken" für den „Spacer" unzugänglich. Die Folge ist, dass der Komplex nicht ausgefällt werden kann. Der Vernetzungsgrad, der hier hinderlich ist, kann vom Fachmann ohne weiteres für die jeweiligen Komponenten entsprechend bestimmt werden. Er ist sowohl abhängig von der Größe des Wirkstoffmoleküls (es ist beispielsweise bekannt, dass große Proteine in stark quervernetzte Polymere nicht eingelagert werden können), als auch vom Spacer, der nach der Komplexbildung mit dem Wirkstoff noch Zugang zu den „Lücken" h a b e n m u s s ( d a s g r ö ßte M o l e k ü l ( B e re c h n u n g ü b e r Molekülgröße/Ladungsanzahl) „fällt" zuerst) . Kleinere Moleküle, wie z.B. das Trimethylammoniumion, erreichen die Lücken bei jedem Komplex, sofern der Wirkstoff eingelagert ist.

Erfindungsgemäß ist es somit möglich, die Komponenten sterisch so aufeinander abzustimmen, dass ein wasserunlöslicher Komplex gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Komplexe zeichnen sich weiter dadurch aus, dass sie in Wasser unlöslich sind, sich dafür aber unter den Bedingungen im Gastrointestinaltrakt, insbesondere im Magen oder im Darm, schnell zersetzen. Dies liefert den Vorteil, dass die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs in dem Komplex nicht beeinträchtigt wird . Entsprechend können erfindungsgemäß auch Proteine als positiv geladene Komponente (Komponente c)) eingesetzt werden, da Proteasen im Gastrointestinaltrakt den schnellen Abbau solcher Komplexe verstärken.

Erfindungsgemäß wird durch Zusammengeben von mindestens drei Komponenten ein wasserunlöslicher Komplex erhalten. Wasserunlöslichkeit im Sinne der Erfindung bedeutet insbesondere, dass der Komplex aus einer wässrigen Lösung spontan präzipitiert. Bevorzugt bedeutet wasserunlöslich, dass weniger als 1 mg des Komplexes in 30 ml reinem Wasser in Lösung bleiben, insbesondere weniger als 1 mg des Komplexes in 1 00 ml, insbesondere in 1 000 ml reinem Wasser in Lösung bleiben.

Der Komplex zeichnet sich weiterhin dadurch aus, dass er nicht bitter schmeckt. Wie hierin ausführlich erläutert, resultiertdie Wasserunlöslichkeit des Gesamtkomplexes darin, dass bittere Bestandteile des Komplexes nicht zur Aufnahme durch Geschmacksrezeptoren zur Verfügung stehen und damit kein bitterer Geschmack wahrgenommen werden kann. Die Einstufung der Bitterkeit kann z.B. gemäß üblichen organoleptischen Tests erfolgen. Der organoieptische Test zur Feststellung der Bitterkeit kann gemäß üblichen Vorgehensweisen durchgeführt werden, z.B. wie in DAB unter 2.8.N8 beschrieben. Bevorzugt schmeckt die Lösung über dem erfindungsgemäßen Komplex genauso wie Wasser. Weiterhin entwickelt sich, wenn man ein Parikel eines erfindungsgemäßen Komplexes in den Mund legt, dass nach mindestens 1 0, mehr bevorzugt mindestens 1 5 und am meisten bevorzugt mindestens 20 bis 30 Minuten im Mund, langsam ein bitterer Geschmack.

Komponente a) des ternären wasserunlöslichen Komplexes ist ein bitter od er u nangenehm schmeckendes Wirkstoffmolekü l . Dieses Wirkstoffmolekül zeichnet sich durch das Vorliegen mindestens einer kationischen Gruppe aus. Eine kationische Gruppe ist dabei eine Gruppe, die unter normalen physiologischen Bedingungen positiv geladen bzw. protonierbar ist. Beispiele für solche kationischen Gruppen sind primäre, protonierbar ist. Beispiele für solche kationischen Gruppen sind primäre, sekundäre oder tertiäre Amine, auch in Aminosäuren, quartäre Amine, Metalle in metallorganischen Verbindungen, z.B. Platin-, Antimon-, Palladium-, Cobalt- und andere Metall-Verbindungen, Phosphoniumverbindungeπ, Oxoniumverbindungen und andere.

Bei der kationischen Gruppe des bitteren Wirkstoffmoleküls gemäß (a) handelt es sich bevorzugt um ein protonierbares Amin.

Das Wirkstoffmolekül gemäß (a) ist bevorzugt ein bitterer Wirkstoff, beispielsweise ein Alkaloid oder ein Herzglykosid oder ein Hormon oder ein Diuretikum oder eine ZNS-wirksame Substanz oder ein entzündungshemmendes Medikament oder ein Schmerz-hemmendes Medikament oder ein Zytostatikum oder ein Lebertherapeutikum oder Antihistaminikum oder ein Corticosteroid oder ein Interferon oder ein Antibiotikum, besonders bevorzugt Erythromycin, Clarithromycin oder HMR 3647.

Als zweite Komponente enthält der erfindungsgemäße Komplex eine Substanz, ein Oligomer oder/und ein Polymer mit mindestens einer anionischen Gruppe. Eine anionische Gruppe weist unter physiologischen Bedingungen eine negative Ladung auf oder kann deprotoniert werden. Die Komponente b) kann aufgrund ihrer entgegengesetzten Ladung mit der Komonente a) einen Komplex bilden, der durch elektrostatische Wechselwirkungen verbunden ist. Die Komponente b) dient somit als Gegenion für die Ladung des Wirkstoffmoleküls.

Bei der anionischen Gruppe nach (b) handelt es sich bevorzugt um eine Säurefunktion, insbesondere um eine Carbonsäuregruppe oder um eine Säurefunktion des Phosphors, des Stickstoffs oder des Schwefels. Oligomer, insbesondere ein aus 2 bis 20 Monomereinheiten gebildetes Oligomer, oder/und ein Polymer sein. Bei dem Polymer gemäß (b) handelt es sich bevorzugt um ein Cellulosederivat, insbesondere Carboxymethyl- cellulose, oder um Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure, oder um sauer substituierte Siloxane oder Silicone, oder um sauer substituierte Harze, insbesondere saure Epoxidharze, oder um sauer substituierte Dextrane, oder sauer substituiertes Chitosan, oder um sauer substituierte Polystyrole, oder um Peptide oder DNA oder RNA oder Oligonucleotide.

Als Komponente c) wird schließlich eine Verbindung mit mindestens einer kationischen Gruppe eingesetzt. Diese Verbindung dient dazu, eventuell im Komplex aus a) und b) vorhandene übriggebliebene Ladungen abzusättigen und somit die gewünschte Wasserunlöslichkeit bereitzustellen. Die Komponente c) kann einen niedermolekulare Substanz, beispielsweise Lecithin, ein Oligo- oder/und ein Polymer sein. Weitere bevorzugte niedermolekulare Substanzen sind Trimethylammonium, Tetramethylammonium, Tetraethyl- ammonium, Tetrabutylammonium, Tetraphenylphosphonium und andere. Die Komonente c) ist bevorzugt ein Molekül, dessen Größe (Volumen) größer oder gleich der von Trimethylammonium ist.

Bei dem Polymer mit der basischen ionisierbaren Gruppe gemäß (c) handelt es sich bevorzug um ein Mizellen-bildendes Polymer und/oder um ein Protein oder ein Peptid oder ein Polysaccharid, insbesondere Chitosan, Polylysin oder um eine Protein- oder Peptidmischung, insbesondere Produkte aus Soja oder Milch und/oder Harze, insbesondere Epoxidharze, die mit basischen Gruppen substituiert sind, und/oder Polystyrole, die mit basischen Gruppen substituiert sind, und/oder um Dextrane, die mit basischen Gruppen substituiert sind. Besonders wird als Komponente c) ein Polymer mit einer hohen Polydispersität eingesetzt. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von Milchproteinen, insbesondere von basischen Fraktionen der Milchproteine. Komponente c) ein Polymer mit einer hohen Polydispersität eingesetzt. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung von Milchproteinen.

In der Literatur ist bereits eine „debitternde" Wirkung von Proteinen aus Milch- oder Soya-Produkten beschrieben. So beschreibt etwa Tamura (Tamura, M, . Miyoshi, T., Mori, N., Kinomura, K., Kawaguchi, M ., M. Ishibashi, N ., Okai, H., Mechanism for the bitter tasting potency of peptides usin O-aminoacyl sugars as model compounds, Agric. Biol. Chem., 54 (6) ( 1 990), 1 401 -1 409)), dass man Milch- und Soya-Produkte einsetzen kann, um den Geschmack von bitter schmeckenden Peptiden zu maskieren. Jedoch haben die meisten Kombinationen von bitteren Substanzen mit mildernden Zusätzen nur eine geringe Kapazität, die in der Regel für die praktische Anwendung nicht ausreicht. So erreicht man, wie in eigenen Versuchen ermittelt, mit dem Zusatz von Milchpulver zu einer Wirkstoff-Lösung eine nur ca. dreifache Erhöhung der Grenzkonzentration, was für die praktische Anwendung nicht ausreichend ist. Die direkte Komplexierung von Wirkstoffen mit Milch- oder Soyaprodukten ist demnach unzweckmäßig. Es wurde nunmehr gefunden, dass erst nach Ausbildung eines Komplexes des kationischen Wirkstoffes mit anionischen Polymeren Proteine und Peptide, insbesondere aus Milch- und Soyap rod u kten , sinnvo ll eingesetzt werde n kö n nen , u m gaschmacksmaskierte Applikationsformen mit den gewünschten physiko- chemischen Eigenschaften zu erhalten.

Möglicherweise ist die „debitternde" Wirkung der Milch- und Soyaprodukte hierbei darauf zurückzuführen, dass die unabgesättigten Polymer- Partialladungen durch die eingesetzten Moleküle, wobei es sich beispielsweise um flexible Proteine oder Peptide handelt, abgesättigt werden können. Hierdurch wird der bestehende Komplex stabilisiert und es entsteht ein unbitteres Präzipitat. Dieses löst sich aufgrund der ionischen Wechselwirkungen im Gastro-Intestinaltrakt relativ leicht auf. Werden zur Ausbildung des mindestens ternären Komplexes Proteine oder Peptide eingesetzt, so werden diese außerdem durch Proteasen oder Peptidasen verdaut. So wird ein rasches Auflösen des Komplexes in Verdauungssäften gewährleistet und damit das Problem der verminderten Bioverfügbarkeit gelöst.

Erfindungsgemäß ist es somit möglich, Wirstoffe in einer Form bereitzustellen, die die im Mund keinen bitteren Geschmack haben und dennoch aufgrund von leichter Auflösung im Gastrointestinaltrakt schnell zur Verfügung stehen. Der erfindunsggemäße Wirkstoffkomplex ist in reinem Wasser bei pH 3 bis 9, insbesondere 3 bis 4, für zumindest 1 Stunde, insbesondere für zumindest 2, mehr bevorzugt für zumindest 5 Stunden, stabil. Ein Zerfall tritt auf, sobald der Wirkstoffkomplex Bedingungen unterzogen wird, wie sie im Gastrointestinaltrakt vorliegen, also insbesondere einem verringerten pH-Wert, also beispielsweise pH < 2,5, insbesondere pH ≤ 2.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff komplex zerfällt bevorzugt in konzentrierter Salzsäure und ist bei pH 3-4 für zumindest einige Stunden in Wasser stabil . Der Wirkstoffkomplex zeichnet sich ferner bevorzugt dadurch aus, dass der Wirkstoffanteil größer als 40 % ist, insbesondere größer als 50 % ist. Erfindungsgemäß ist es möglich, Wirkstoffkomplexe mit einem hohen Anteil an Wirkstoff herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoff komplexe sind insbesondere zur peroralen Verabreichung vorgesehen. Bei der peroralen Verabreichung ist die Maskierung der Bitterkeit von besonderer Bedeutung. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist deshalb ein Arzneimittel, enthaltend einen erfindungsgemäßen wasserunlöslichen Komplex. Dieses Arzneimittel ist insbesondere zur oralen Verabreichung vorgesehen und ist beispielsweise als Saft, Emulsion, Suspension oder Lösung formuliert. Darüber hinaus kann der Komplex als Trinksuspension, Pulver, Kautablette, Dispersionsoder Lösungstablette oder als Brausetablette bereitgestellt werden. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Komponenten a), b) und c) zur Herstellung eines nicht bitter schmeckenden, wasserunlöslichen Komplexes.

Die Erfindung umfasst weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen nicht bitter schmeckenden Wirstoffkomplexes, umfassend die Schritte

(i) Bereitstellen einer Lösung oder einer Dispersion, die mindestens ein bitter schmeckendes Wirkstoffmolekül mit mindestens einer kationischen Gruppe enthält,

(ii) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion, die mindestens eine Substanz, ein Oligomer oder/und ein Polymer enthält, das mindestens eine anionische Gruppe aufweist, und (iii) Bereitstellen einer Substanz, eines Oligomers oder/und eines Polymers mit mindestens einer kationischen Gruppe und

(iv) Zusammengeben der Komponenten aus (i), (ii) und (iii) .

Bevorzugt werden zunächst die Komponenten aus Schritt (ii) und Schritt (iii) gemischt und anschließend die Lösung oder Dispersion mit dem Wirkstoffmolekül zugegeben. Die Komponente von Schritt (iii) kann als Lösung oder Dispersion bereitgestellt werden, es ist aber auch möglich, diese Komonente als feste Substanz einzusetzen.

Bei der erfindungsgemäßen Vorgehensweise kommt es bei der Zusammenmischung der Komponenten zu einer spontanen Präzipitatbildung. Dieses Präzipitat ist wasserunlöslich und kann dann unmittelbar, beispielsweise als Arzneimittel, eingesetzt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Materialien

Carbopol 907 (lineares Polyacrylat, unverzweigt, BF Goodrich, LotNr CC71 1 BF81 2) Carbopol 974 P NF (verzweigtes Polyacrylat mit langsamer Freigabe in saurem Medium, schneller Freisetzung bei hohem pH, BF Goodrich, LotNr CC85AAB436)

Carbopol 971 P-NF (quervernetztes Polyacrylat mit langsamer Freigabe, BF Goodrich, LotNr CC9NAAJ061 ) HCI 1 0% (Fluka) Clarithromycin Trimethylamin Tetraphenylphosphoniumbromid

Triethanolamin 10% (Riedel-deHaen) Essigsäure 1 0% (Fluka)

PEG 1 000 (Fluka)

Milli-Q Wasser

Magermilchgranulat (Reformhaus Diefenbach)

Magermilchpulver Saliter, J.M. Gabler Saliter GmbH & Co KG, 87630 Obergünzburg, Allgäu, ChB: LI900F046

Beispiel 1 : Akzeptanz-Test von HMR 3647

HMR 3647 hat die chemische Formel C₄₃H₆₅N₅O₁₀ und hat ein Molekulargewicht von 81 2,0 g/mol. Es handelt sich dabei um ein neuartiges Antibiotikum aus der Gruppe der Ketolide, das sehr schlecht wasserlöslich und relativ lipophil ist. Bei saurem pH-Wert kann die Löslichkeit auf 80 mg/ml erhöht werden, da es hier zur Bildung des protonierten Kations kommt.

Wenn Tabletten zur Verabreichung des Wirkstoffes angewendet werden, kann der bittere Geschmack einfach durch eine Umhüllung maskiert werden. Für die Applikation bei Kindern wird jedoch eine flüssige Applikationsform bennötigt, die nicht aufgrund ihres bitteren Geschmacks zurückgewiesen wird . Die zu verabreichende Dosis ist hierbei natürlich abhängig vom Körpergewicht des Kindes und liegt zwischen 1 00 mg bei einjährigen Kindern und bei 1 g bei Patienten, die 1 8 Jahre alt sind. Da das Medikament in einem adäquaten Volumen verabreicht werden sollte, sollte die Konzentration in der flüssigen Applikationsform nach Möglichkeit zwischen 25 und 50 mg/ml liegen.

Zur Durchführung des Akzeptanz-Testes wurde HMR 3647-Lyophilisat in Wasser dispergiert und anschließend die gewünschte Konzentration eingestellt. Anschließend nahmen die Probanden jeweils 1 ml der Dispersion für eine Minute in den Mund. Nach Ausspucken der Dispersion im Mund verbliebene Kristalle wurden noch längere Zeit nach Ausspucken der Dispersion auf bitteren Geschmack hin überprüft. Zum Vergleich wurde den Probanden reines Quellwasser dargereicht.

Der Akzeptanz-Test ergab, dass bei oraler Applikation ein inakzeptabler ab einer Konzentration von 2,5 μg/ml auftritt. Ab einer Konzentration von 1 0 μg/ml haben alle Testpersonen einen inakzeptablen Geschmack festgestellt.

Beispiel 2 : Untersuchungen zur Ermittlung der optimalen Präzipitationsbedingungen

Beide der oben genannten Carbopole sind wasserlöslich. Die Kombination mit HMR 3647 führt zur Bildung eines klebrigen, gummiartigen Präzipitats nach der Lyophilisierung . Bei Dispersion des Präzipitats in Wasser war nach wie vor der bittere Geschmack anzutreffen. Der pH des Gels lag zwischen 2,7 und 3,2. Eine Konzentrationsabhängigkeit oder irgendein Unterschied zwischen den beiden Typen konnte nicht festgestellt werden.

Zugabe von HMR 3647 nach der Neutralisierung der Carbopol-Lösung mit Triethanoiamin (pH 6,3-7,2) und anschließende Erniedrigung des pH auf etwa 4 mit 10% Essigsäure führte zu einem hauptsächlich feinkörnigen Präzipitat. Bei Zugabe von Polyethylenglykol 1000 konnte kein Einfluss auf das Präzipitat beobachtet werden.

Da es bei der Lyophilisation zur Sedimentierung nicht nur des Präzipitats sondern ebenso zur Sedimantation der restlichen in der Lösung verbliebenen Komponenten kommt, wurde zum Erhalt des Präzipitats Zentrifugation bei verschiedenen pH-Werten durchgeführt.

Carbopol 907 führt in Verbindung mit Milchpulver zu einem guten Präzipitat, während Carbopol 974P NF eher dazu neigte, als hochviskoses Gel in Lösung zu bleiben. Unter den Testbedingungen konnte es deshalb nur durch Lyophilisation und nicht durch Präzipitation erhalten werden. Carbopol 907 erwies sich daher unter den Testbedingungen als die zu bevorzugende Verbindung.

Letztlich wurden zwei bevorzugte Wege zur Herstellung wirksamer, nicht bitter schmeckender Komplexe unter Verwendung von Carbopol 907 entwickelt sowie die entsprechende Darreichungsform zur Verfügung gestellt. Diese beiden Wege werden in den beiden folgenden Beispielen beschrieben. Die Ergebnisse sind zur Übersicht in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Beispiel 3: Herstellung der Präzipitate nach Methode a

1 50 ml Carbopol 907 wurden in 60 ml Milli-Q-Wasser dispergiert. Der pH- Wert der erhaltenen Dispersion betrug 3,68. Anschließend wurden 0,67 ml 1 0 % Triethanolamin-Lösung hinzugegeben, um einen pH-Wert von 7,00 einzustellen.

Eine zweite Lösung wurde hergestellt, indem 1 00 mg HMR 3647 in 1 ,23 ml 0, 1 M HCI und 0,77 ml Milli-Q-Wässer aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise zu der ersten Lösung hinzugegeben. Nachdem 1 ,5 ml tropfenweise zu der ersten Lösung hinzugegeben worden waren, wurde simultan eine Lösung von 200 mg Milchpulver in 2 ml Milli-Q-Wasser tropfenweise hinzugegeben. Dies führte zu einer Drift des pH-Wertes zu pH 6,6 sowie zur Bildung eines feinen Niederschlags. Langsam wurde nun abwechselnd portionsweise insgesamt 50 mg Carbopol 907 und 50 mg Milchpulver zu der erhaltenen Präparation unter Rühren hinzugegeben . Nach 5 Minuten Rühren wurde das Präzipitats (BS a) durch Zentrifugation bei 1 5000 rpm sedimentiert.

Durch Zugabe von 1 ,57 ml 10 % Essigsäure zu dem Überstand wurde ein pH von 4,5 eingestellt und anschließend weitere 5 Minuten gerührt. Dies führte zur Opaleszenz der Dispersion und zur Bildung eines weiteren feinen Niederschlages. Das so erhaltene Präzipitat (BS b) wurde durch Zentrifugation bei 1 5000 rpm sedimentiert. BS a, BS b und der verbleibende Überstand wurden anschließend lyophilisiert. Als BS a konnten nur 3,8 % der ursprünglich hinzugegebenen Komponenten als nicht bitter schmeckendes Präzipitat gewonnen werden. Die Wirkstoffbeladung dieses Präzipitats lag bei über 40 %. Neben der Dispersion zeigten auch die Kristalle selbst keinen bitteren Geschmack. Das Präzipitat BS b hingegen zeigte einen deutlich bitteren Geschmack.

Tabelle 1 : Ergebnisse zur Herstellung des Komplexes nach Methode a

Beispiel 4: Herstellung der Präzipitate nach Methode b 1 00 mg Carbopol 907 wurden in 50 ml Milli-Q-Wasser aufgelöst. Der pH- Wert dieser Lösung betrug 3,84. 1 00 mg Milchpulver wurden hinzugegeben, wobei keine Änderung des pH-Wertes festgestellt wurde.

Eine zweite Lösung wurde hergestellt, indem 100 mg HMR 3647 in 1 ,23 ml 0, 1 M HCI und 0,77 ml Milli-Q-Wasser aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde tropfenweise zu der ersten Suspension hinzugegeben. Bei diesem Vorgehen stellte sich ein pH-Wert von 4,8 ein. Nach etwa zweiminütigem Rühren konnte die Bildung eines feinkörnigen Präzipitates beobachtet werden. Neutralisation (pH 7,0) der Suspension führte zur Klärung des Überstandes. Nach weiterem etwa etwa zehnminütigem Rühren wurde das Präzipitat durch Zentrifugation bei 1 5000 rpm sedimentiert. Dieses Präzipitat wurde BS 1 genannt. Durch Zugabe von 1 m23 ml 1 0% Essigsäure zu dem Überstand wurde ein pH von 4,5 eingestellt. Dies führte zur Opaleszenz und zur Bildung eines weiteren feinkörnigen Niederschlags nach fünfminütigem Rühren. Das so erhaltene Präzipitat wurde ebenfalls durch Zentrifugation bei 1 5000 rpm sedimentiert und BS2 genannt. BS1 , BS2 und der verbleibende Überstand wurden lyophilisiert.

Als BS 1 konnten nur 2,2 % der ursprünglich hinzugegebenen Komponenten als nicht bitter schmeckendes Präzipitat gewonnen werden. Die Wirkstoff beladung dieses Präzipitats lag deutliche über 40 % . Als BS 2 konnten hingegen 33,6 % der ursprünglich hinzugegebenen Komponenten als nicht bitter schmeckendes Präzipitat gewonnen werden. Die Wirkstoffbeladung dieses Präzipitats lag fast bei 50 % . Neben den Dispersionen zeigten auch die Kristalle von BS 1 und BS 2 keinen bitteren Geschmack.

Tabelle 2: Ergebnisse zur Herstellung des Komplexes nach Methode b

Beispiel 5: Löslichkeitstest

Alle erhaltenen Präzipitate, also die lyophilisierten Proben BSa, BSb, BS1 und BS2 sowie die lyophilisierten Überstände konnten unter Erhalt einer klaren Lösung in 2,5 ml konzentrierter Salzsäure aufgelöst werden. Nach 45 Minuten wurden die Proben verdünnt und spektrometrisch bei 263 nm im Vergleich zu Standardproben auf ihren Wirkstoffgehalt untersucht (Ergebnisse s. Tabelle 1 und 2) .

Beispiel 6 A) Eine Stammlösung von 1 g Clarithromycin in 7 ml konzentrierter Salzsäure aufgefüllt mit 1 N Salzsäure ad 50,0 ml wird zubereitet. 1 00 mg Carbopol 907 werden mit 50 ml reinem Wasser versetzt und 3 Stunden quellen gelassen. In die klare Lösung wird 100 mg Milchpulver gegeben, das zu einer Trübung führt. Unter Rühren wird 5,00 ml der Clarithromycin-Stammlösung zugegeben. Es kommt zunächst zu einer Klärung der Lösung, dann zu einer Fällung. Diese wird durch Zentrifugation gewonnen und getrocknet. Der Rückstand ist nicht bitter.

B) 1 00 mg Carbopol 971 P-NF werden mit 50 ml reinem Wasser versetzt und 3 Stunden quellen gelassen. In die klare Lösung wird

1 00 mg Trimethylamin gegeben. Die Lösung bleibt klar. Bei Zugabe von 5,00 ml Clarithromycin-Stammlösung entsteht ein weisser Niederschlag, der durch Sedimentation oder Zentrifugation gewonnen werden kann. Die überstehende Lösung ist klar. C) 1 00 mg Carbopol 907 werden mit 50 ml reinem Wasser versetzt und 3 Stunden quellen gelassen. In die klare Lösung wird 1 00 mg Tetraphenylphosphoniumbromid gegeben. Die Lösung trübt sich. Bei Zugabe von 5,00 ml Clarithromycin-Stammlösung entsteht eine vorübergehende Klärung der Lösung und dann ein weisser Niederschlag, der durch Sedimentation oder Zentrifugation gewonnen werden kann . Die überstehende Lösung ist klar.

D) 1 00 mg Carbopol 971 P-NF werden mit 50 ml reinem Wasser versetzt und 3 Stunden quellen gelassen. In die klare Lösung wird

1 00 mg Tetraphenylphosphoniumbromid gegeben. Die Lösung trübt sich. Bei Zugabe von 5,00 ml Clarithromycin-Stammlösung entsteht eine vorübergehende Klärung der Lösung und dann ein weisser Niederschlag, der durch Sedimentation oder Zentrifugation gewonnen werden kann. Die überstehende Lösung ist klar .

Claims

Patentansprüche

1 . Wasserunlöslicher, nicht bitter schmeckender Komplex, enthaltend mindestens folgende drei Verbindungen: a) mindestens ein bitter schmeckendes Wirkstoffmolekül mit mindestens einer kationischen Gruppe, b) eine Substanz, ein Oligomer oder/und ein Polymer mit mindestens einer anionischen Gruppe und c) eine Substanz, ein Oligomer oder/und ein Polymer mit mindestens einer kationischen Gruppe.

2. Komplex nach Anspruch 1 , wobei es sich bei der kationischen Gruppe des bitteren Wirkstoffmoleküls gemäß (a) um ein protonierbares Amin handelt.

3. Komplex nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem Wirkstoffmolekül um ein Antibiotikum handelt.

4. Komplex nach Anspruch 3, wobei es sich bei dem Antibiotikum um Erythromycin, Clarithromycin, Bufomedil oder HMR 3647 handelt.

5. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Polymer gemäß (b) um Carboxymethylcellulose, Carbomere, Carbopole oder Polyacrylsäure handelt

6. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem Polymer gemäß (c) um ein Mizellen-bildendes Polymer handelt.

7. Komplex nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Polymer gemäß (c) um ein Protein oder ein Peptid, bevorzugt Chitosan, Polylysin oder Milchpulver handelt.

8. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass er in konzentrierter Salzsäure zerfällt.

9. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass er bei pH 3-4 für zumindest eine Stunde in

Wasser stabil ist.

1 0. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Wirkstoffanteil von größer als 40 % aufweist.

1 1 . Verfahren zur Herstellung eines nicht bitter schmeckenden Wirstoffkomplexes, umfassend die Schritte

(i) Bereitstellen einer Lösung oder einer Dispersion, die mindestens ein bitter schmeckendes Wirkstoffmolekül mit mindestens einer kationischen Gruppe enthält, (ii) Bereitstellen einer Lösung oder Dispersion, die mindestens eine Substanz, ein Oligomer oder/und ein Polymer enthält, das mindestens eine anionische Gruppe aufweist, und (iii) Bereitstellen einer Substanz, eines Oligomers oder/und eines

Polymers mit mindestens einer kationischen Gruppe und (iv) Zusammengeben der Komponenten aus (i), (ii) und (iii) .