DE60024601T2

DE60024601T2 - Dispergierbare zusammensetzungen von macroliden und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60024601T2
Application number: DE60024601T
Authority: DE
Inventors: Noel Zakarian; Rene Gimet; Claude Laruelle; Dominique Toselli
Original assignee: CLL Pharma SA
Current assignee: CLL Pharma SA
Priority date: 1999-03-30
Filing date: 2000-03-30
Publication date: 2006-09-14
Anticipated expiration: 2020-03-31
Also published as: DZ3149A1; MA25526A1; EP1165094B1; AU3662700A; ATE311890T1; WO2000057886A1; US20020061333A1; FR2793690B1; CA2368880A1; EP1506780A3; US6605301B2; DE60024601D1; EP1506780A2; ES2254158T3; EP1165094A1; FR2793690A1; BR0009447A; MXPA01009845A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft dispergierbare Tabletten, die als Wirkstoff, allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, nicht umhüllte Makrolide enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung dispergierbare Tabletten, die als Wirkstoff, allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, Azithromycin, Roxithromycin oder Clarithromycin enthalten.
Therapeutisch wurde die Einfachheit der Verwendung von Tabletten immer als wesentlicher Vorteil betrachtet, besonders bei ambulanten Behandlungen, wie sich an der sehr großen Zahl von Arzneimittelspezialitäten zeigt, die in dieser Form vorliegen.
Manche Patienten und insbesondere Kinder und Ältere haben jedoch Schwierigkeiten beim Hinunterschlucken, so dass die Einnahme von Tabletten, selbst wenn die Gabe mit Flüssigkeit erfolgt, für sie schwierig und deshalb unangenehm ist.
Dies ist der Grund, warum es wünschenswert ist, Tabletten zu haben, die in einem kleinen Volumen Flüssigkeit zerfallen und so in Form von Lösungen oder trinkbaren Suspensionen eingenommen werden können.
Es sind nun aber zahlreiche Wirkstoffe bekannt, die einen bitteren Geschmack haben, der sehr schwer zu maskieren ist, wenn sie in Form von Lösungen oder trinkbaren Suspensionen bereitgestellt werden.
Dies ist besonders bei Makroliden der Fall, egal ob sie alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Gemeinsames Merkmal der Makrolide ist, dass sie einen zentralen Lactonring enthalten, der aus 14 bis 16 Kettengliedern mit wenig oder keinen Doppelbindungen besteht und keinen Stickstoff enthält. An diesen Ring, auch Aglykon genannt, sind ein oder mehrere Aminozucker und/oder neutrale Zucker (Desosamin, Cladinose, Mycarose, Mycaminose) durch α- oder β-glycosidische Bindungen gebunden. Als natürliche Makrolide sind Erytrhomicin A bis F, Oleandomycin, Spiramycin, Midecamycin und Troleandomycin zu nennen, und als halbsynthetische Makrolide Roxithromycin, Dirithromycin, Clarithromycin, Flurithromycin und Rokitamycin. Die Azolide mit 15 Gliedern, die ein endozyklisches Stickstoffatom besitzen, wie Azithromycin, gehören ebenfalls zu den Makroliden (A. Bryskier, 1995, in „Le bon usage des macrolides", Seite 8, Classification des macrolides, Ed. Phase 5).
Dieser bittere Geschmack ist jedoch abhängig von den physikochemischen Eigenschaften der Makrolide mehr oder weniger ausgeprägt. Troleandomycin hat beispielsweise so gut wie keinen bitteren Geschmack (Traite de chimie therapeutique, 1992, Bd. 2, Médicaments Antibiotiques TEC & DOC Lavoisier, Editions Médicales Internationales), während Pristinamycin, Azithromycin, Roxithromycin, Clarithromycin und Spiramycin einen sehr hervorstechenden bitteren Geschmack haben.
Dementsprechend wurden zahlreiche Methoden vorgeschlagen, um den bitteren Geschmack dieser Wirkstoffe zu maskieren und insbesondere den von Roxithromycin, Clarithromycin und Spiramycin.
Im Allgemeinen bestehen diese Methoden entweder in einer mehr oder weniger komplexen Umhüllung dieses Wirkstoffs (Französische Patentanmeldung 2 669 533; Internationale Anmeldung WO 97/16174) oder ganz einfach in dem Versuch, den Geschmack durch Verwendung eines geeigneten Süßmittels zu maskieren, meistens in Kombination mit einer großen Menge Saccharose (Französische Patentanmeldung 2 696 346; Arzneimittelspezialität Rulid^® 50 mg, Pulver für eine trinkbare Suspension).
Die Druckschrift WO 91/16043 beschreibt dispergierbare Tabletten, die ein Makrolid enthalten, wobei das Makrolid mit einer Polymermembran umhüllt ist.
Die Französische Patentanmeldung 2 669 533 beschreibt also ein Verfahren zur Herstellung von dispergierbarem Granulat, das Spiramycin enthält und den Geschmack dieses Wirkstoffs maskieren soll. Bei diesem Verfahren wird das Spiramycin durch Albumin mit einer Methode verkapselt, die die Verwendung organischer Lösungsmittel wie Isooctan und am Ende des Verfahrens deren Entfernung nötig macht, und dann werden die so erhaltenen Kapseln mit einer Mischung aus Zuckern (Lactose + Fructose) verdünnt. Die Methode zum Verkapseln von Spiramycin ist, auch wenn sie effektiv ist, sehr kostspielig, da sie nur die Herstellung kleiner Mengen pharmazeutischer Zusammensetzung erlaubt und lange und mühselige Schritte zum Lösungsmittelrecycling erfordert.
Dies ist der Grund, warum die Internationale Anmeldung WO 97/16174 ihrerseits ein Verfahren vorschlägt, das es erlaubt, ohne Verwendung organischer Lösungsmittel ein dispergierbares Granulat eines Makrolids und insbesondere von Clarithromycin herzustellen. Bei diesem Verfahren wird das Makrolid nach Mischen mit einem verzweigten Acrylsäurepolymer mit hohem Vernetzungsvermögen einer Granulierung unterzogen. Diese Granulierung erfolgt in Gegenwart von Wasser, gegebenenfalls gefolgt von einer zweiten Granulierung, die ihrerseits in Gegenwart einer wässrigen Lösung eines Bindemittels wie Polyvinylpynolidon erfolgt.
Die Französische Patentanmeldung 2 696 346 schlägt ebenfalls vor, Spiramycinformulierungen mit besserem Geschmack herzustellen, die in Form eines Granulats vorliegen, das in Wasser aufgelöst oder dispergiert werden kann. Diese Formulierungen enthalten ein bestimmtes Süßmittel, nämlich Acesulfam-Kalium, und in großer Menge Saccharose – da nämlich das Gewichtsverhältnis von Spiramycin/Saccharose zwischen 1:1 und 1:9 liegt – um den bitteren Geschmack von Spiramycin zu maskieren.
Diese letztgenannfen Formulierungen zeigen jedoch genau wie die Formulierungen, die wie in der FR-A-2 669 533 und der WO-A-97/16174 vorgeschlagen durch Umhüllen erhalten werden, einige Nachteile, insbesondere den, dass der bittere Geschmack der Makrolide, die sie enthalten, nicht ausreichend maskiert wird. Außerdem ist die Verabreichung dieser Formulierungen wegen der Zuckermengen, die in den in der FR-A-2 669 533 und der FR-A-2 696 346 beschriebenen Formulierungen vorliegen, bei Diabetikern contraindiziert.
Kürzlich wurde für Josamycin eine zuckerfreie dispergierbare Tablette ohne Umhüllung vorgeschlagen (dispergierbares JOSACINE^®), letzteres ist jedoch dafür bekannt, dass es weitaus weniger bitter schmeckt als die anderen Makrolide und technisch nicht schwierig zu formulieren ist. In dieser Tablette liegt das Josamycin in Form von Propionat vor, und zwar in einer Menge, die 50 % des Gesamtgewichts der Tablette entspricht.
Für die bittersten Makrolide, wie Spiramycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Pristinamycin und Azithromycin, wurde jedoch bis jetzt noch keine zuckerfreie dispergierbare Tablette mit angenehmem Geschmack vorgeschlagen.
Folglich haben sich die Erfinder die Aufgabe gestellt, diesem Mangel abzuhelfen und dispergierbare Tabletten zu entwickeln, die sehr bittere Wirkstoffe und insbesondere Makrolide enthalten und die, obwohl sie zuckerfrei sind, bei Zerfall in Wasser trinkbare Suspensionen mit einem gänzlich akzeptablen Geschmack liefern, so dass diese Suspensionen nicht unangenehm zu schlucken sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine dispergierbare Tablette, enthaltend als Wirkstoff ein Makrolid, allein oder in Kombination mit einem anderen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass das Makrolid nicht umhüllt ist, ausgewählt ist aus Pristinamycin, Azithromycin, Roxithromycin, Clarithromycin und Spiramycin, in Form der Base in einem Anteil zwischen 20 % und 60 % des Gesamtgewichts der Tablette vorliegt, und dadurch, dass sie wenigstens ein Sprengmittel in einem Anteil zwischen 1 % und 25 % des Gesamtgewichts der Tablette und wenigstens ein Süßmittel umfasst.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man unter „dispergierbaren" Tabletten Tabletten, die in der Lage sind, in weniger als 3 Minuten vollständig zu zerfallen, wenn sie in eine Flüssigkeit wie Wasser gegeben werden, und so eine trinkbare Suspension liefern, die durch Rühren, beispielsweise mit einem Teelöffel, leicht homogen gemacht werden kann. Solche Tabletten können jedoch auch direkt mit einer Menge Flüssigkeit geschluckt werden, die ihr Hinunterschlucken leichter machen kann.
Trotz des Fehlens von Zuckern und insbesondere von Saccharose haben die erfindungsgemäßen Tabletten überraschenderweise einen deutlich angenehmeren Geschmack als die dispergierbaren Pulver und Granulate, die bis jetzt für die bitteren Makrolide vorgeschlagen wurden, und das selbst dann, wenn sie große Mengen Makrolide enthalten.
Gemäß einem ersten vorteilhaften Merkmal der Erfindung wird das Makrolid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azithromycin, Roxithromycin und Clarithromycin.
Das Sprengmittel ist das Mittel, das es ermöglicht, dass die Tabletten in Gegenwart einer Flüssigkeit vollständig zerfallen, und dies in relativ kurzer Zeit, nämlich in weniger als drei Minuten, und dass der oder die Wirkstoffe in dieser Flüssigkeit freigesetzt werden; seine Wahl ist daher besonders wichtig.
Dementsprechend wird das Sprengmittel gemäß einem weiteren vorteilhaften Merkmal der Erfindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium und Mischungen davon.
Gemäß einem besonders bevorzugten Merkmal der Erfindung wird das Polyvinylpyrrolidon in einem Anteil zwischen 1 % und 16 % des Gesamtgewichts der Tabletten oder Croscarmellose-Natrium in einem Anteil zwischen 1 % und 15 % des Gesamtgewichts der Tabletten verwendet, oder auch die Mischung der beiden in einem Verhältnis zwischen 1:1 und 4:1.
Gemäß einem weiteren vorteilhaften Merkmal der Erfindung wird das Süßmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aspartam, Saccharin-Natrium, Acesulfam-Kalium, Ammoniumglycerinat und Mischungen davon.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Mischung aus zwei Süßmitteln in einem Verhältnis zwischen 1:1 und 2:1 verwendet, wobei die Mischung, bezogen auf das Gewicht, zwischen 1 und 20 % des Gesamtgewichts der Tabletten ausmacht.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das das Makrolid mit einem Nitroimidazolderivat kombiniert. Als Beispiele für solche Derivate sind Metronidazol, Tinidazol oder auch Omidazol zu nennen.
In diesem Fall ist das Makrolid vorzugsweise Spiramycin, während das Nitroimidazolderivat vorzugsweise Metronidazol ist.
Neben einem Makrolid, einem Sprengmittel und einem Süßmittel enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten weitere Hilfsstoffe in einem Anteil, die entsprechend den physikochemischen Eigenschaften des Makrolids, das sie enthalten, ausgewählt werden.
Diese Hilfsstoffe werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Füllstoffen, Tensiden, Gleitmitteln und Fließregulierungsmitteln.
Die Tabletten enthalten ferner wenigstens einen Aromastoff der dazu beiträgt, ihnen einen für die Patienten akzeptablen Geschmack zu verleihen.
Die Füllstoffe erleichtern die notwendigen Pressprozesse zur Herstellung der Tabletten und geben letzteren die notwendige Härte.
Erfindungsgemäß können der oder die Füllstoffe insbesondere ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPC) und vorgelatinisierter Stärke. Vorzugsweise wird mikrokristalline Cellulose in einem Anteil zwischen 5 % und 50 % des Gesamtgewichts der Tabletten verwendet.
Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten ferner ein oder mehrere Tenside, beispielsweise Polysorbate oder Natriumlaurylsulfat, in einem Anteil zwischen 0,1 % und 3 % ihres Gesamtgewichts.
Sie enthalten ferner ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Calciumstearat. Diese Gleitmittel, deren Rolle darin besteht, die Reibung bei den Pressprozessen zu verringern, liegen vorteilhaft in einem Anteil zwischen 0,5 % und 3 % des Gesamtgewichts der Tabletten vor.
Als Fließregulierungsmittel, die in den erfindungsgemäßen Tabletten enthalten sein können, sind insbesondere kolloides Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure und Magnesiumstearat zu nennen; diese Fließregulierungsmittel, die verhindern, dass die Bestandteile der Tabletten bei der Herstellung der Tabletten Aggregate bilden, und die ebenfalls die Reibung bei den Pressprozessen verringern, liegen in einem Anteil zwischen 0,1 % und 3 % des Gesamtgewichts der Tabletten vor.
Der oder die Aromastoffe werden abhängig vom Alter der Patienten (Erwachsene oder Kinder) ausgewählt, für die die Tabletten vorgesehen sind, und liegen in einem Anteil zwischen 0,5 % und 15 % des Gesamtgewichts dieser Tabletten vor.
Als Aromastoffe, die eingesetzt werden können, sind Minze-, Schokoladen-, Karamell-, Vanille- und Lakritzaromen und Mischungen davon zu nennen.
Minzearoma und Vanille-/Karamellaroma sind besonders bevorzugt. Minzearoma liegt im Allgemeinen in einem Anteil zwischen 1 % und 7 % des Gesamtgewichts der Tabletten vor, während das Vanille-/Karamellaroma in einem Anteil zwischen 1 % und 10 % des Gesamtgewichts der Tabletten vorliegt.
Die erfindungsgemäßen dispergierbaren Tabletten haben folgende Vorteile:

– einfache Anwendung bei ambulanter Behandlung,
– Genauigkeit der Dosierungseinheit,
– einfaches Dispergieren in einer Flüssigkeit,
– angenehmer Geschmack,
– leichtes Hinunterschlucken bei direkter Einnahme, d.h. ohne vorheriges Dispergieren in einer Flüssigkeit,
– Fehlen von Zuckern und insbesondere von Saccharose, was sie besonders zur Behandlung von Diabetikern geeignet macht.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von dispergierbaren Tabletten, wie sie oben definiert sind, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es umfasst:

– Mischen des oder der Wirkstoffe mit 30 % bis 60 % der für die Tabletten vorgesehenen Menge an Sprengmittel(n),
– Feuchtgranulierung der resultierenden Mischung in Gegenwart einer Netzflüssigkeit, die Wasser und wenigstens ein Tensid enthält,
– Trocknung des so erhaltenen Granulats,
– Trockenzugabe der restlichen 40 % bis 70 % des oder der Sprengmittel, des Süßmittels oder der Süßmittel, des oder der Füllstoffe, Gleitmittel, Fließregulierungsmittel und des oder der Aromastoffe, und
– Pressen der resultierenden Mischung.

Die Erfindung lässt sich mit Hilfe der nachfolgenden zusätzlichen Beschreibung besser verstehen, die sich auf Beispiele für Ausführungsformen erfindungsgemäßer dispergierbarer Tabletten bezieht. Es versteht sich jedoch, dass diese Beispiele lediglich der Erläuterung der Erfindung dienen und in keiner Weise eine Einschränkung darstellen.
Beispiel 1: Dispergierbare Tabletten, enthaltend 3 MIE* Spiramycin-Base; Minzearoma
Dispergierbare Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 2000 mg und mit 3 MIE Spiramycin-Base werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt.

* MIE entspricht Millionen Internationale Einheiten und gibt die Aktivität eines Antibiotikums an; sie wird gemessen, indem man die Wachstumsinhibierung sensitiver Mikroorganismen, die durch bekannte Konzentrationen des zu testenden Antibiotikums und einer Vergleichssubstanz induziert wird, vergleicht (Pharmacopeia 1997).
* * die Menge an Spiramycin wird entsprechend seinem Titer eingestellt.
* * * die Menge an mikrokristalliner Cellulose wird entsprechend der Spiramycinmenge eingestellt, so dass man eine Endmasse von 2000 mg erhält.

Beispiel 2: Dispergierbare Tabletten, enthaltend 3 MIE Spiramycin-Base; Vanille/Karamellaroma
Dispergierbare Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 2000 mg und mit 3 MIE Spiramycin-Base werden mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

* die Menge an Spiramycin wird entsprechend seinem Titer eingestellt
* * die Menge an mikrokristalliner Cellulose wird entsprechend der Spiramycinmenge eingestellt, so dass man eine Endmasse von 2000 mg erhält.

Beispiel 3: Dispergierbare Tabletten, enthaltend Clarithromycin-Base; Minzearoma
Dispergierbare Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 1000 mg und mit 250 mg Clarithromycin-Base werden mit folgenden Bestandteilen hergestellt:
Alle entsprechend den Beispielen 1 bis 3 hergestellten Tabletten erwiesen sich in der Lage, in weniger als 3 Minuten vollständig zu zerfallen, sobald sie in ein Glas Wasser gegeben wurden. Außerdem zeigten Tests mit dem Ziel, den Geschmack der durch Dispersion der gemäß den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Suspensionen mit dem von Suspensionen zu vergleichen, die durch Dispersion der zur Zeit für die gleichen Makrolide (Rovamycin^®-Granulat für Spiramycin und Rulid^® 50 mg, Pulver für eine trinkbare Suspension, für Roxithromycin) verfügbaren dispergierbaren galenischen Formen, das die erfindungsgemäßen Tabletten den bitteren Geschmack der Makrolide besser maskieren können und zu trinkbaren Suspensionen führen, deren Geschmack deutlich angenehmer ist.

Claims

Dispergierbare Tablette, enthaltend als Wirkstoff ein Makrolid, allein oder in Kombination mit einem anderen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass das Makrolid nicht umhüllt ist, ausgewählt ist aus Pristinamycin, Azithromycin, Roxithromycin, Clarithromycin und Spiramycin, in Form der Base in einem Anteil zwischen 20 % und 60 % des Gesamtgewichts der Tablette vorliegt, und dadurch, dass sie wenigstens ein Sprengmittel in einem Anteil zwischen 1 % und 25 % des Gesamtgewichts der Tablette und wenigstens ein Süßmittel umfasst.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Makrolid ausgewählt ist aus Azithromycin, Roxithromycin und Clarithromycin.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Sprengmittel ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon, Croscarmellose-Natrium und Mischungen davon.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie Polyvinylpyrrolidon in einem Anteil zwischen 1 % und 16 % des Gesamtgewichts der Tablette oder Croscarmellose-Natrium in einem Anteil zwischen 1 % und 15 % des Gesamtgewichts der Tablette oder eine Mischung der beiden in einem Verhältnis zwischen 1:1 und 4:1 enthält.
Dispergierbare Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Süßmittel ausgewählt ist aus Aspartam, Saccharin-Natrium, Acesulfam-Kalium, Ammoniumglycerinat und Mischungen davon.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Mischung aus zwei Süßmitteln in einem Verhältnis zwischen 1:1 und 2:1 umfasst, wobei die Mischung, bezogen auf das Gewicht, zwischen 1 und 20 % des Gesamtgewichts der Tablette darstellt.
Dispergierbare Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Makrolid mit einem Nitroimidazolderivat kombiniert ist.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 7, dadurch gekenneichnet, dass das Makrolid Spiramycin ist und das Nitroimidazolderivat Metronidazol ist.
Dispergierbare Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen Hilfsstoff enthält, ausgewählt aus Füllstoffen, Tensiden, Gleitmitteln, Fließregulierungsmitteln und ein oder mehreren Aromastoffen.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen Füllstoff enthält, ausgewählt aus mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose und vorgelatinisierter Stärke.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrokristalline Cellulose in einem Anteil zwischen 5 % und 50 % des Gesamtgewichts der Tablette vorliegt.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens ein Tensid, ausgewählt aus Polysorbaten und Natriumlaurylsulfat, in einem Anteil zwischen 0,1 % und 3 % des Gesamtgewichts der Tablette enthält.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie Magnesiumstearat als Gleitmittel in einem Anteil zwischen 0,5 % und 3 % des Gesamtgewichts der Tablette und ein Fließregulierungsmittel in einem Anteil zwischen 0,1 % und 3 % des Gesamtgewichts der Tablette enthält.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie kolloidales Siliciumdioxid als Fließregulierungsmittel enthält.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen Aromastoff, ausgewählt aus Minze-, Schokoladen-, Karamel-, Vanille-, Erdbeer- und Lakritzaromen und Mischungen davon, in einem Anteil zwischen 0,5 % und 15 % des Gesamtgewichts der Tablette enthält.
Dispergierbare Tablette nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Minzearoma in einem Anteil zwischen 1 % und 7 % des Gesamtgewichts der Tablette vorliegt, während das Vanille-/Karamelaroma in einem Anteil zwischen 1 % und 10 % des Gesamtgewichts der Tablette vorliegt.
Verfahren zur Herstellung einer dispergierbaren Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst: – Mischen des oder der Wirkstoffe mit 30 % bis 60 % der für die Tablette vorgesehenen Menge an Sprengmittel(n), – Feuchtgranulierung der resultierenden Mischung in Gegenwart einer Netzflüssigkeit, die Wasser und wenigstens ein Tensid enthält, – Trocknung des so erhaltenen Granulats, – Trockenzugabe der restlichen 40 % bis 70 % des oder der Sprengmittel, des Süßmittels oder der Süßmittel, des oder der Füllstoffe, Gleitmittel, Fließregulierungsmittel und des oder der Aromastoffe, und – Pressen der resultierenden Mischung.