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WO2003000911A1 - Process for producing optically active (r)-2-chloro-1-(3'-chlorophenyl)ethanol - Google Patents

Process for producing optically active (r)-2-chloro-1-(3'-chlorophenyl)ethanol Download PDF

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Publication number
WO2003000911A1
WO2003000911A1 PCT/JP2002/006343 JP0206343W WO03000911A1 WO 2003000911 A1 WO2003000911 A1 WO 2003000911A1 JP 0206343 W JP0206343 W JP 0206343W WO 03000911 A1 WO03000911 A1 WO 03000911A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
chloro
mouth
ethanol
chlorophenyl
ethanone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2002/006343
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sakayu Shimizu
Michihiko Kataoka
Noriyuki Kizaki
Yoshihiko Yasohara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
Priority to US10/482,251 priority Critical patent/US20040219658A1/en
Priority to EP02738795A priority patent/EP1400594A4/en
Publication of WO2003000911A1 publication Critical patent/WO2003000911A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing optically active (R) -2-chloro-1- (3′-chlorophenyl) ethanol.
  • Optically active (R) -12-chloro-1- (3'-chlorophenyl) ethanol is a compound useful as a raw material for synthesis of pharmaceuticals, agricultural chemicals, and the like.
  • Optical activity (R) — 2-chloro-1- (3'-chlorophenyl) Ethanol can be produced using 2-chloro-1- (3'-chlorophenyl) ethanone and asibia.
  • a method has been disclosed in which a microorganism belonging to the genus Paugataea, etc., or a processed product thereof is allowed to act (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 4-218384, 11-129595). ).
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 4-218384, 11-129595 Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 4-218384, 11-129595.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing optically active (R) -2-chloro-1- (3'-chlorophenol) ethanol which can be carried out efficiently and on an industrial scale.
  • the present invention provides a method for the stereoselective reduction of 2- (chloro) -1- (3'-chlorophenyl) ethanone to 2- (1-chlorophenyl) ethanone to (R) _ 2-Chloro- 1 _ (3'-clo phenyl) Capable of producing ethanol, Escherichia, Aerobacter, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Ranella, Elwinia, Serratia, Proteus, Morganella, Salmonella, Alcaligenes, Koklia, Arthrobacter, Brevibacterium, Cellu Monas, Acinetobacter, Aeromonas , Bacillus, Agrobacterium, Nocardioides, Stenotrophomonas, Jensenia, Mycobacterium, Nocardia, Mouth Dococcus, Pseudonocanodela, Streptomyces, Strepto Sporangium, Orchidia, Williopsis, Crysia, Cytelomy
  • 2-chloro-11- (3′-chlorophenyl) ethanone and (R) —2-chloro-1- (3′-chlorophenyl) ethanol are represented by the following formulas (1) and (1), respectively.
  • % j means% (w / v) unless otherwise specified.
  • a culture medium consisting of 1% polypeptone, 1% meat extract, 0.5% yeast extract, and 0.3% sodium chloride (pH 7.0) is placed in a 500 ml 1 tosaka lofrasco and sterilized. Plant and shake at 30 ° C for 1-3 days. Thereafter, the grown cells were collected by centrifugation, and a phosphate buffer solution (pH 6.5) containing 0.1 to 0.5% of 2-chloro-1- (3'-chlorophenyl) ethanone and 5% of glucose was used. ) Shake at 30 ° C for 1-3 days in a test tube suspended in 5 ml and covered with cotton.
  • the cells obtained by centrifugation and dried in a desiccator or with acetone can also be used.
  • oxidized nicotinamide dodenine dinucleotide (NAD) and / or oxidized nicotinamide adenine dinucleotide Phosphate (NADP) and glucose dehydrogenase may be added.
  • Microorganisms that can be used in the present invention include, but are not limited to, Escherichia, Aeropactor, Enterobacter, Klebsiella, Citropactor, Ranella, Euinia, Serratia, Proteus, Morganella, Salmonella, Alcaligenes , Genus Koklia, genus Earthpactor, brevibacterium, genus Cerus Monas, ashnetobacter, aeromonas, bacillus, aglobatatellium, nocardioides, stenotrophomonas, gensenia, mycobacterium Genus, Nocardia, Rhodococcus, Pseudonocardia, Streptomyces, Streptosporangium, Oral thia, Williopsis, Crysia, Cisteromyces, Saccharomycodes, Sport Boromyces, Divodascus, Saccharomycopsis, Spolidiobolus, Digosaccharomyces, Hypophia,
  • Escherichia 'coli Esherichaiaco1i
  • Escherichia'coli Escherichiacoli1
  • Aeronokta aerogenes Aeronokta aerogenes (Aerobacaterae)
  • hum aurantiac um I F0938 1, Acremonium umbutyri IFO 8580, Paescilomyces 'Carneus (Paeci 1 o my cescarneus) IFO 8292, / Escilomyces' car P ae cj ⁇ l omy ces ⁇ carneus I F08293, Verticillium.
  • Anorevo atram Ve rticilli um alb oa trm
  • IFO 9470 Ve rticilli um dah 1 iae I FO 9765, Vertici 11 um psa 1 1 iotae IFO 30619, Tiracridium.
  • Humicola (Ti 1 ach 1 idium um ico 1 a) I FO 56 96, Pitmyses. Citatarum (Pit omy ceschartar um) ) ATCC 26 953, Monosporium um bharatensis ATCC 1896 7, Isaria japonica IF67 30367, Groeopylum ⁇ ⁇ trabeum I FO6509, Stefanocysis (S trobilurusstephanocvs tis) IFO 30194, Crinipes 1 stipitaria (C rinipe 1 1 issti 3 ⁇ 4 itaria) IFO 30259, etc. can be used. You.
  • microorganisms generally, c can be obtained from easily stocks availability or purchase can also be separated from nature.
  • strains having more advantageous properties for this reaction can be obtained.
  • any nutrient source that these microorganisms can usually utilize can be used without particular limitation.
  • sugars such as glucose, sucrose and maltose
  • organic acids such as lactic acid, acetic acid, citric acid and propionic acid
  • alcohols such as ethanol and dariserin
  • hydrocarbons such as paraffin
  • oils and fats such as soybean oil and rapeseed oil
  • a carbon source such as a mixture thereof or a nitrogen source such as ammonium sulfate, ammonium phosphate, urea, yeast extract, meat extract, peptone, corn steep liquor and the like can be mixed.
  • other nutrients such as inorganic salts and vitamins may be appropriately mixed.
  • the cultivation of microorganisms can be carried out under general conditions, for example, pH 4.0 to 9.5, temperature range 20 to 45 ° C, aerobically 10 to 96. Incubate for hours.
  • a culture of the microorganism can be used for the reaction as it is, but a concentrate of the culture is also used. be able to.
  • components in the culture solution adversely affect the reaction, it is preferable to use cells obtained by treating the culture solution by centrifugation or the like, or treated cells.
  • the treated cells of the above microorganisms are not particularly limited.
  • dried bacterial cells obtained by dehydration treatment with acetone or diphosphorus pentoxide or drying using a desiccator or a fan treated with a surfactant, treated with a lytic enzyme Products, immobilized cells or cell-free extract prepared by crushing cells, and those obtained by heat-treating them.
  • an enzyme that catalyzes an asymmetric reduction reaction may be purified from the culture and used.
  • the substrate 2-chloro-11- (3'-chlorophenyl) ethanone
  • the substrate 2-chloro-11- (3'-chlorophenyl) ethanone
  • the temperature during the reaction is usually 10 to 60 ° C, preferably 20 to 40 ° C
  • the pH during the reaction is 2.5 to 9, preferably 5 to 9.
  • the amount of the enzyme source in the reaction solution may be appropriately determined according to the ability to reduce these substrates. Further, the substrate concentration in the reaction solution is preferably 0.01 to 50%, more preferably,
  • the reaction is usually carried out with shaking or aeration and stirring.
  • the reaction time is appropriately determined depending on the substrate concentration, the amount of the enzyme source, and other reaction conditions. Usually, it is preferable to set each condition so that the reaction is completed within 2 to 168 hours.
  • an energy source such as glucose or ethanol at a ratio of 1 to 30% to the reaction solution since excellent results can be obtained.
  • coenzymes such as reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH), reduced nicotinamide and adenine dinucleotide phosphate (NADPH), which are generally required for reduction reactions by biological methods, It can also accelerate the reaction. Specifically, these may be added directly to the reaction solution,
  • the reaction system for producing H and NADPH may be added to the reaction solution together with the oxidized coenzyme.
  • formate dehydrogenase produces carbon dioxide and water from formic acid, NA
  • a reaction system for reducing D to NADH or a reaction system for reducing NAD or NADP to NADH or NADPH when glucose dehydrogenase produces dalconolactone from glucose can be used.
  • a surfactant such as Triton (manufactured by Nakarai Tester), Span (manufactured by Kanto Chemical Co.), or Tween (manufactured by Nakarai Tester) to the reaction solution.
  • a water-insoluble organic solvent such as ethyl acetate, n-butyl acetate, isopropyl ether, or toluene is added to the reaction mixture. It may be added to rice cake.
  • water-soluble organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran and dimethylsulfoxide can be added for the purpose of increasing the solubility of the substrate.
  • reaction solution is directly or after separating the cells, etc., and extracted with a solvent such as ethyl acetate, n-hexane, etc., and the extract is desolvated to obtain (R) -2-chloro- 1- (3'-monophenyl) ethanol can be obtained. Further, This can be purified by distillation or silica gel column chromatography to obtain a higher purity of the same compound.
  • a medium consisting of 1% polypeptone, 1% meat extract, 0.5% yeast extract, and 0.3% sodium chloride (pH 7.0) was placed in a 50-Om 1-volume flask and sterilized. Each of the microorganisms was inoculated. Then, shaking culture was performed aerobically at 30 ° C for 2 days.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate having a volume twice that of the reaction solution, and the ethyl acetate layer was analyzed by high performance liquid chromatography to measure the reaction rate and optical purity. The results are shown in Table 1.
  • Hydrophila (Aeromonas nvdrophila subsp.hydrophila) 13.1 23.3 R I FO 3820
  • Example 2 For the microorganisms shown in Table 2, the same operation as in Example 1 was performed except that a medium (pH 7.2) consisting of glucose 0.4%, malt extract 1.0%, and distillate extract 0.4% was used. The reaction rate and the optical purity were measured. The results are shown in Table 2.
  • a medium consisting of 1% polypeptone, 1% meat extract, 0.5% yeast extract, and 0.3% sodium chloride is placed in a 500ml 1-volume Sakaro flask and sterilized.
  • IFO 13510 was inoculated. This was aerobically shaken with 301 for 2 days and pre-cultured.
  • the same culture medium (3600 ml) was dispensed into nine 2000 ml Saka Rofrascos (400 ml each) and sterilized.
  • the preculture solution was inoculated at 5 ml each, and aerobically cultured at 30 ° C for 2 days with shaking.
  • the cells were collected from this culture by centrifugation, suspended in 50 ml of 10 OmM phosphate buffer ( ⁇ 6.5), and broken using a SON IFI RE250 ultrasonic homogenizer (BRAN SON). . After the cell lysate was stirred in a water bath at 65 ° C for 20 minutes, the precipitate was removed by centrifugation to obtain a crude enzyme solution.
  • OmM phosphate buffer ⁇ 6.5
  • BRAN SON SON IFI RE250 ultrasonic homogenizer
  • Ethanol can be produced efficiently and on an industrial scale.
  • the resulting optically active (R) _2-chloro-1_ (3'-chlorophenol) ethanol is useful as a raw material for the synthesis of pharmaceuticals.

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Description

光学活性 （R) — 2—クロ口 _ 1一 （3' —クロロフヱニル） エタノール
の製造法 技術分野
本発明は、 光学活性 （R) — 2—クロ口一 1— (3' —クロ口フエニル） エタ ノールの製造法に関する。 光学活性 （R) 一 2—クロ口— 1— (3' —クロロフ ェニル) エタノールは、 医薬、 農薬等の合成原料として有用な化合物である。 背景技術
光学活性 （R) — 2—クロ口一 1— (3' —クロ口フエニル） エタノールの製 造方法としては、 2—クロ口一 1— (3' —クロ口フエニル） エタノンに、 ァシ ビア属ゃォガタエァ属等に属する微生物またはその処理物を作用させる方法が開 示されている (特開平 4— 2 1 8 3 8 4号公報、 特開平 1 1— 2 1 5 9 9 5号公 報） 。 し力 し、 これらの方法では反応時の基質の仕込み濃度が十分に高いとは言 えず、 より効率的な方法の開発がのぞまれていた。 発明の要約
本発明は、 光学活性 (R) — 2—クロロー 1— (3' —クロ口フエ二ル） エタ ノールの効率的かつ工業的規模で実施可能な製造方法を提供することを課題とす る。
本発明者らは、 上記課題を解決すベく検討を重ねた結果、 2—クロ口一 1一 （ 3' 一クロ口フエニル） エタノンを立体選択的に還元し、 光学活性 （R) — 2— クロ口一 1一 （3' —クロ口フエニル） エタノールに変換する能力を有する今ま でに報告例のない酵素源を発見し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 2—クロ口一 1一 （3' —クロ口フエニル） エタノンに、 2 —クロロー 1— (3' —クロ口フエニル） エタノンを立体選択的に還元して （R ) _ 2—クロロー 1 _ (3' —クロ口フエニル） エタノールを生成する能力を有 し、 ェシエリヒア属、 ァェロバクター属、 ェンテロパクター属、 クレブシエラ属、 シトロバクター属、 ラーネラ属、 エルウイ二ァ属、 セラチア属、 プロテウス属、 モーガネラ属、 サルモネラ属、 アルカリゲネス属、 コクリア属、 アースロバクタ ー属、 ブレビバクテリウム属、 セル口モナス属、 ァシネトパクター属、 ァエロモ ナス属、 バシラス属、 ァグロバクテリウム属、 ノカルディオイデス属、 ステノ ト ロフォモナス属、 ジェンセニァ属、 マイコバクテリウム属、 ノカルディア属、 口 ドコッカス属、 シユードノカノレディァ属、 ストレプトマイセス属、 ストレプトス ポランギゥム属、 口チア属、 ウイリオプシス属、 クライシァ属、 シテロマイセス 属、 サッカロマイコデス属、 スポロポロマイセス属、 ディボダスカス属、 サッカ 口マイコプシス属、 スポリディオボルス属、 ジゴサッカロマイセス属、 ハイフォ ピヒア属、 ぺニシリウム属、 ェクソフィアラ属、 スポロトリカム属、 アクレモ- ゥム属、 パェシロマイセス属、 バーティシリウム属、 ティラクリディウム属、 ピ トマイセス属、 モノスポリウム属、 ィサリア属、 グロェオフイラム属、 ストロビ ルルス属、 又はクリニペリス属に属する微生物の培養液、 菌体または菌体処理物 を作用させ、 生成する （R) — 2—クロ口一 1— ( 3 ' —クロ口フエニル） エタ ノールを採取することを特徴とする （R) — 2—クロロー 1一 （3 ' —クロロフ ェニ エタノールの製造法である。 発明の詳細な開示
以下、 本発明について詳述する。
本発明における 2—クロロー 1一 ( 3 ' 一クロ口フエニル) エタノンおよび ( R ) — 2—クロ口一 1一 ( 3 ' 一クロ口フエニル） エタノールは、 それぞれ以下 の式 （1 ) および式 （2 ) で示される化合物である。
(1)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
なお、 以下の記載において、 「％jは特に断らない限り％ (w/v) を意味す る。
本発明に用いる、 2—クロ口一 1一 （3' —クロ口フエニル） エタノンを立体 選択的に還元して （R) _2—クロロー 1一 （3' 一クロ口フエニル) エタノー ルを生成する能力を有する微生物は、 以下に説明する方法によって見い出すこと ができる。
例えば、 ポリペプトン 1%、 肉エキス 1%、 イーストエキス 0. 5%、 塩化ナ トリウム 0. 3%からなる培地 （pH7. 0) 5 Om 1を 500m 1容坂ロフラ スコに入れ殺菌後、 微生物を植え、 30°Cで 1〜3日間振とうする。 その後、 生 育した菌体を遠心分離により集め 2—クロロー 1— (3' 一クロ口フエニル) ェ タノン 0. 1〜0. 5%およびグルコース 5%を含んだリン酸緩衝液 （pH6. 5) 5m lに懸濁し、 綿栓をした試験管中で 1〜3日間 30°Cで振とうする。 この際、 遠心分離により得た菌体をデシケーター中またはアセトンにより乾燥 したものを用いることもできる。 さらに、 これら微生物もしくはその処理物と 2 一クロロー 1一 （3' —クロ口フエニル） エタノンを反応させる際に、 酸化型二 コチンアミ ドアデニンジヌクレオチド (NAD) および/または酸化型ニコチン アミドアデニンジヌクレオチドりん酸 （NADP) とグルコース脱水素酵素を添 加してもよい。
反応後、 反応液と同体積の酢酸ェチルを加え抽出を行ない、 生成した 2—クロ 口一 1一 （3' —クロ口フエニル） エタノールを分離し、 以下の条件にて高速液 体クロマトクロマトグラフィ一により分析する。
カラム ：ダイセル化学工業社製 C h i r a 1 c e 1 O J (4. 6 x 250 m m) 、 溶離液：へキサン/イソプロパノール- 39/1 (V/V) 、 流速： lm 1 /m i n、 検出： 210 nm、 カラム温度：室温、 溶出時間 2—クロロー 1一 (3' —クロ口フエニル） エタノン： 28分、 （R) — 2—クロ口一 1一 （3' 一クロ口フエニル） エタノール： 37分、 （S) —2—クロ口一 1— (3' —ク ロロフエ二ノレ） エタノーノレ： 45分。
本発明に使用しうる微生物としては、 ェシエリヒア属、 ァエロパクター属、 ェ ンテロパクター属、 クレブシエラ属、 シトロパクター属、 ラーネラ属、 ェ ウイ 二ァ属、 セラチア属、 プロテウス属、 モーガネラ属、 サルモネラ属、 アルカリゲ ネス属、 コクリア属、 アース口パクター属、 ブレビバクテリウム属、 セル口モナ ス属、 ァシネトパクター属、 ァエロモナス属、 バシラス属、 ァグロバタテリゥム 属、 ノカルディオイデス属、 ステノ トロフォモナス属、 ジェンセニァ属、 マイコ バクテリウム属、 ノカルディア属、 ロドコッカス属、 シユードノカルディア属、 ストレプトマイセス属、 ストレプトスポランギゥム属、 口チア属、 ウイリオプシ ス属、 クライシァ属、 シテロマイセス属、 サッカロマイコデス属、 スポロボロマ イセス属、 ディボダスカス属、 サッカロマイコプシス属、 スポリディオボルス属、 ジゴサッカロマイセス属、 ハイフォピヒア属、 ぺニシリウム属、 ェクソフィアラ 属、 スポロトリカム属、 アクレモニゥム属、 パェシロマイセス属、 バーテイシリ ゥム属、 ティラクリディウム属、 ピトマイセス属、 モノスポリウム属、 ィサリア 属、 グロェオフイラム属、 スト口ビルルス属、 クリニペリス属に属する微生物が 使用しうる。
具体的には例えば、 ェシエリヒア ' コリ (E s h e r i c h i a c o 1 i ) I FO 3301、 ェシエリ ヒア ' コリ (E s h e r i c h i a c o 1 i ) I F 01 3965、 ァェロノ クタ一 ·ァエロゲネス (Ae r o b a c t e r a e r
0 g e n e s ) I FO 31 66、 ェンテロパクター ' クロァカェ （En t e r o b a c t e r c l o a c a e) I FO 3320、 クレブシエラ 'ニューモニァ ェ (K l e b s i e l l a p n e umo n i a e) I F O 3318、 クレブシ エラ ·ニューモニァェ (K l e b s i e l l a p n e umo n i a e) I FO
12059、 シトロ/くクタ一 · フロインディー (C i t r o b a c t e r f r e u n d i i ) I FO 1 3547 シトロパクター . フロインディー (C i t r o b a c t e r f r e u n d i i ) I F O 1268 1、 ラーネラ 'アクアティ リス (R a h n e 1 l a a q u a t i 1 i s ) I F O 1 3 544、 エルウイ二 ァ '力ロ トボラ ·サブスピーシズ '力ロ トボラ (E r i n i a c a r o t o v o r a s u b s p . c a r o t o v o r a ) I F O 3 380、 セラチア . マノレセッセンス (S e r r a t i a ma r c e s c e n s) I F O 30 54、 プロテウス ' ミラビリス (P r o t e u s m i r a b i 1 i s ) I F0384 9、 モーガネラ ·モーガニー ·サブスピーシズ ·モーガニー (M o r g a n e 1 1 a m o r g a n i i s u b s p . m o r g a n i i ) I ,F O 3848、 サノレモネラ .ティフィムリウム (S a l mo n e l l a t y p h i mu r i u m) I FO 1 2 529、 サルモネラ 'ティフィムリウム (S a 1 mo n e 1 l a t y p h i mu r i um) I FO 1 3 24 5、 アル力リゲネス · ファェ力リス （ A l c a r i g e n e s f a e c a 1 i s ) I F O 1 3 1 1 1、 ァノレ力リゲネ ス ·キシロスォキシダンス ·サブスピーシズ ·デニトリフイカンス (A 1 c a r
1 g e n e s x y 1 o s o x i d a n— s _s u D s p . d e n i t r i f i c a n s) I F。 1 2 6 6 9、 コクリア . ロセァ (K o c u r i a r o s e a ) I F03 764、 アースロバクタ一'パセンス (Ar t r o b a c t e r p a s c e n s ) I F O 1 2 1 3 9、 アース口パクター♦プロトフォーミアェ ( A r t h r o b a c t e r r o t o_p h o r m i a e ) I F01 2 1 28、 ブレビバタテリゥム · リーネンス (B r e v i b a c t e r i um l i e _s_) I F01 2 14 1、 セノレロモナス 'フイミ (C e l l u l omo n a s 丄 i m i ) I AMI 2 1 0 7, ァシネトパクター 'カルコァセティカス (A c i n e t o b a c t e r c a l c o a c e t i c u s) I FO l 2 5 52、 ァエロ モナス ·ハイドロフイラ ·サブスピーンズ ·ハイドロフイラ (Ae r omo n a s h y d r o p h i 1 a s u b s p . h v d r o p i 1 a ) I F O 3 8
20、 バシラス ·サチリス (B a c i l l u s s u b t i l ") I FO 30 0 9、 バシラス 'チューリンゲンシス (B a c i l l u s t h u r i n g i e n s i s ) I FO 3 9 5 1、 ァグロバタテリゥム ·ッメファシエンス (Ag r o b a c t e r i u m t u m e f a c i e n s) I F01 26 6 7、 ノカルティ 才イデス ·シンプレックス (No c a r d i o i d e s _s_lm 1 e ) I F 01 26 79、 ステノ ト口フォモナス .マルトフィリア (S t e n o t r o p h o m o n a s ma l t o h i l i a) I FO 1 2 6 9 0 , ジェンセユア .力 ニクノレリア (J e n s e n i a c a n i c r u r i a ) I F01 39 14、 マ ィコバクテリゥム .スメグマティス (My c o b a c t e r i um s m e g m a t i s ) I F O 3 1 54、 マイコバクテリゥム ·フレイ (My c o b a c t e r i um p h 1 e i ) I F03 1 58、 ノカルディア ·グロべルーラ (N o c a r d i a g 1 o b e r u 1 a ) I F O 1 3 5 1 0、 ノカノレディア ·カーネア (N o c a r d i a c a r n e a ) I F O 1 440 3、 ロドコッカス . 口ドク 口ウス (R h o d o c o c c u s r h o d o c h r o u s) I F03 3 3 8、 口 ドコッカス .ェリス口ホリス (R h o d o c o c c u s e r y t h r o p o 1 i s ) I F O 1 2 3 2 0、 シユードノカルディァ ·ォートトロフイカ (P s e u d o n o c a r d i a a u t o t r_p p h i _c a ) I F01 2743、 スト レプトマイセス . グリセ才ノレス (S t r e p t omy c e s g r i s e o 1 u _s_) I F O 3 4 0 2、 ストレプトマイセス ' スカビエス (S t r e p t omy c e s s c a b i e s) I F O 3 1 1 1、 ス トレプトマイセス ·ラタタムデユラ ンス (S t r e p t omy c e s l a c t amd u r a n s) I O 1 3 J 0 5、 ストレプトスポランギゥム ' 口セゥム (S t r e p t o s p o r a n g i u m r o s e u m) I F03 7 7 6、 口チア ·デントカリオサ (R o t i a d e n t o c a r i o s a ) I F01 2 5 3 1、 ウイリオプシス 'サターナス ' バー ·サターナス (W i l l i_o p s i_s s a t u r n u s v a r . _ s a t u r n u s ) I F O 0 1 2 5、 クライシァ 'カプスラータ (Ku r a i s h i a c a p s u l a t a) I FO0 9 74、 シテロマイセス 'マトリテンシス (C i t e r omy c e s m a t r i t e n s i s ) I F O 0 9 5 4、 サッカロマイ コアス ·ノレドウィギー ( S a c_c h a r omy c o d e s 1 u d i g i i ) I F O 1 0 4 3、 スポロボロマイセス ·サノレモニカラー (S p o r o b o 1 o m y c e s s a l mo n i c o l o r) I F O 1 0 3 8、 スポロボロマイセス ' ロセウス (S i3 o r o b o_l o m y c e s r o s eji s) I FO 1 1 0 6、 デ ィポダスカス ·ァーミラリエ (D j D o d a s c s a r m i 1 1 a r i a e ) I F O 0 1 0 2、 ディポダスカス 'テトラスペルマ (D i p o d a s c u s t e t r a s u e r ma) CB S 76 5. 70、 サッカロマイコプシス ·力プ スラリス (S a c c h a r omy c o p s i s c a p s u l a r i s) I F O 0672、 スポリディオボルス 'ジョンソニー (S p o r i d i o b o l u s j o h n s o n i i ) I FO6903、 ジゴサッカロマイセス · 口キシー (Z y g o s a c c h a r om y c e s _r o μ x i i ) I FO0493、 /ヽィフォヒ ヒア .バートニー (Hy p h o p i c h i a b u r t o n i i ) I FO084 4、 ぺニシリゥム .タリソゲヌス (P e n i c i 1 1 i um c h r y s o g e n u s) I F04626、 ぺニシリゥム ·ォキサリカム （P e n i c i 1 1 i u m o x a 1 i c um) I F O 5748、 ぺニシリゥム ·ノレプラム （P e n i c i 1 1 i um r u b r um) I FO 6580、 ぺニシリゥム · リラシナム (P^ e n i c i 1 1 i um 1 i 1 a c i n um) I F05752、 ェクソフィアラ .マンソニー (E x o p h i a 1 a m a n s o n i i ) I FO6880、 スポ 口トリカム .才ーランティアカム (S p o r o t r i c hum a u r a n t i a c um) I F0938 1、 ァクレモニゥム ·ブチリ (Ac r emo n i um b u t y r i ) I F O 8580、 パェシロマイセス 'カーネウス (P a e c i 1 o my c e s c a r n e u s ) I F O 8292、 / ェシロマイセス 'カーネゥ ス (P a e cj^ l omy c e s^ c a r n e u s) I F08293、 バーティシ リウム . ァノレボ一アトラム (Ve r t i c i l l i um a l b o-a t r m ) I F O 9470、 パーテイシリウム ·ダーリアェ (Ve r t i c i l l i um d a h 1 i a e) I FO 9765、 バーテイシリゥム ·プサリオタエ （Ve r t i c i 1 1 i um p s a 1 1 i o t a e) I F O 30619、 ティラクリディ ゥム .フミコーラ (T i 1 a c h 1 i d i um um i c o 1 a ) I FO 56 96、 ピトマイセス .チヤータラム (P i t omy c e s c h a r t a r um ) ATCC 26 953、 モノスポリゥム ·パーラテンシス (Mo n o s p o r i um b h a r a t e n s i s ) ATCC 1896 7、 ィサリア ·ジャポニカ （ I s a r i a j a p o n i c a ) I F〇 30367、 グロェオフイラム ' トラ べゥム (G l o e o p hy l l um t r a b e u m) I FO6509、 スト口 ビルルス · ステファノシスティス (S t r o b i l u r u s s t e p h a n o c v s t i s ) I F O 30194、 クリニぺリス · スチピタリァ (C r i n i p e 1 1 i s s t i ¾ i t a r i a) I F O 30259などを用いることができ る。
これら微生物は一般に、 入手または購入が容易な保存株から得ることができる c また、 自然界から分離することもできる。 なお、 これらの微生物に変異を生じさ せてより本反応に有利な性質を有する菌株を得ることもできる。
これらの微生物の培養には、 通常これらの微生物が資化しうる栄養源であれば、 特に制限なく使用しうる。 例えば、 グルコース、 シユークロース、 マルトース等 の糖類、 乳酸、 酢酸、 クェン酸、 プロピオン酸等の有機酸類、 エタノール、 ダリ セリン等のアルコール類、 パラフィン等の炭化水素類、 大豆油、 菜種油等の油脂 類、 またはこれらの混合物等の炭素源や、 硫酸アンモ-ゥム、 リン酸アンモニゥ ム、 尿素、 酵母エキス、 肉エキス、 ペプトン、 コーンスチープリカー等の窒素源 を混合することもできる。 更に、 その他の無機塩、 ビタミン類等の栄養源を適宜 混合することもできる。
微生物の培養は通常一般の条件により行なうことができ、 例えば、 p H 4 . 0 〜 9 . 5、 温度範囲 2 0 °C〜 4 5 °Cの範囲で、 好気的に 1 0〜 9 6時間培養する。
2—クロロー 1— ( 3 ' 一クロ口フエニル) ェタノンに微生物を反応させる場 合においては、 通常、 上記微生物の培養液をそのまま反応に使用することもでき るが、 培養液の濃縮物も用いることができる。 また、 培養液中の成分が反応に悪 影響を与える場合には、 培養液を遠心分離等により処理して得られる菌体または 菌体処理物を使用することが好ましい。
上記微生物の菌体処理物としては特に限定されず、 例えば、 アセトンや五酸化 二リンによる脱水処理またはデシケーターや扇風機を利用した乾燥によって得ら れる乾燥菌体、 界面活性剤処理物、 溶菌酵素処理物、 固定化菌体または菌体を破 砕した無細胞抽出標品、 さらにそれらを加熱処理したものなどをあげることがで きる。 更に、 培養物より不斉還元反応を触媒する酵素を精製し、 これを使用して もよい。
還元反応の際には、 基質である 2 _クロロー 1一 （3 ' —クロ口フエニル） ェ タノンを反応の初期に一括して添加してもよく、 反応の進行にあわせて分割して 添カ卩してもよい。
また、 反応時の温度は通常 1 0〜 6 0 °C、 好ましくは、 2 0〜 4 0 °Cであり、 反応時の pHは 2. 5〜9、 好ましくは、 5〜9である。
反応液中の酵素源の量はこれらの基質を還元する能力に応じ適宜決定すればよ い。 また、 反応液中の基質濃度は 0. 01〜50%が好ましく、 より好ましくは、
0. 1〜30%である。
反応は通常、 振とうまたは通気攪拌しながら行なう。 反応時間は基質濃度、 酵 素源の量およびその他の反応条件により適宜決定される。 通常、 2〜168時間 で反応が終了するように各条件を設定することが好ましい。
還元反応を促進させるために、 反応液にグルコース、 エタノールなどのエネル ギ一源を 1〜 30 %の割合で加えると優れた結果が得られるので好ましい。 また、 一般に生物学的方法による還元反応に必要とされている還元型ニコチンアミド · アデニンジヌクレオチド (NADH) 、 還元型ニコチンアミド .アデニンジヌク レオチドリン酸 (NADPH) 等の補酵素を添加することにより、 反応を促進さ せることもできる。 具体的には、 反応液に直接これらを添カ卩してもよく、 NAD
H、 NADPHを生成する反応系を酸化型の補酵素とともに反応液に添加しても よい。 例えば、 ギ酸脱水素酵素がギ酸から二酸化炭素と水とを生成する際に NA
Dを NAD Hに還元する反応系や、 グルコース脱水素酵素がグルコースからダル コノラクトンを生成する際に NADまたは NADPを NADHまたは NADPH にそれぞれ還元する反応系を利用することができる。
また、 トリ トン （ナカライテスタ社製） 、 スパン （関東化学社製） 、 ツイーン (ナカライテスタ社製） などの界面活性剤を反応液に添加することも効果的であ る。
さらに、 基質おょぴ Zまたは還元反応の生成物であるアルコール体による反応 の阻害を回避する目的で、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル、 イソプロピルエーテル、 トルエンなどの水に不溶な有機溶媒を反応液に添カ卩してもよい。 さらに、 基質の 溶解度を高める目的で、 メタノール、 エタノール、 アセトン、 テトラヒドロフラ ン、 ジメチルスルホキシドなどの水に可溶な有機溶媒を添加することもできる。 還元反応後、 反応液を直接、 あるいは菌体等を分離した後、 酢酸ェチル、 n— へキサン等の溶剤で抽出し、 その抽出物を脱溶剤することにより （R) — 2—ク ロロ一 1一 (3' 一クロ口フエニル) エタノールを得ることができる。 さらに、 これを蒸留あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製して、 よ り高純度の同化合物を得ることもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらの実施 例により何ら限定されるものではない。 なお、 以下の記載において、 「％」 は特 に断らない限り％ (W/V) を意味する。 (実施例 1 )
ポリペプトン 1%、 肉エキス 1%、 イーストエキス 0. 5%、 塩化ナトリウム 0. 3%からなる培地 （pH7. 0) 5 Om 1を 50 Om 1容坂ロフラスコに入 れ殺菌後、 表 1に示す微生物をそれぞれ植菌した。 そして 30 °Cで 2日間好気的 に振とう培養を行なった。 この培養液から遠心分離によって菌体を集め、 2—ク ロロ一 1— (3' 一クロ口フエニル) エタノン 1%、 酸化型ニコチンアミ ドアデ ニンジヌクレオチド （NAD) 0. 06 %、 酸化型ニコチンアミ ドアデニンジヌ クレオチドりん酸 （NADP) 0. 06%、 グルコース 5 %、 グルコース脱水素 酵素 （商品名： " Ama n o 2" 、 天野ェンザィム社製） 14. 3 U/m 1を 含有する 5 OmMリン酸緩衝液 （pH6. 5) 5 m iに懸濁し、 試験管に移した 後綿栓をして 30°C、 24時間振とうした。 反応後、 反応液を反応液の 2倍の体 積の酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を高速液体ク口マトグラフィ一で分析し て、 反応率および光学純度を測定した。 その結果を表 1に示す。
Figure imgf000012_0001
ァエロモナス ·ハイ ドロフイラ ·サブスピ一シズ ·
ハイ ドロフイラ (Aeromonas nvdrophila subsp. hydrophila) 13.1 23.3 R I FO 3820
パシラス 'サチリス （Bacillus subtilis) I FO 3009 3.8 21.6 R バシラス ·チュ一リンゲンシス (Bacillus thuringiensis)
5.3 19.8 R I FO 3951
ァク、、ロノくクテリゥム · ツメブァシェンス (Agrobacterium
2.0 13.2 R tumefaciens) I F O 12667
ノ力ノレディオイデス · シンプレックス (Nocardioides
3.5 44.3 R simplex) I FO 12679
ステノ トロフォモナス ·マルトフィリ了
4.7 37.1 R (Stenotrophomonas maltophilia) I F O 12690
ジェンセユア -力ニクノレリア (Jensenia canicruria)
77.4 42.6 R I FO 1 3914
(実施例 2)
表 2に示す微生物について、 グルコース 0. 4%、 モルトエキス 1. 0%、 ィ 一ス トエキス 0. 4%の組成からなる培地 （pH7. 2) を用いたほかは実施例 1と同様の操作を行ない、 反応率および光学純度を測定した。 その結果を表 2に 示す。
表 2
Figure imgf000014_0001
(実施例 3)
表 3に示す微生物について、 モルトエキス 2。/。、 グルコース 2 %、 ペプトン 0. 3%、 酵母エキス 0. 3%の組成からなる培地 （pH6. 5) を用いたほかは実 施例 1と同様の操作を行ない、 反応率おょぴ光学純度を測定した。 その結果を表 3に示す。 表 3
l3U心 光学純度 微生物
(%) (%ee) 立体配置 ゥイリォプシス ·サターナス .バー ·サターナス 7.8 80.1 R
(Williopsis saturnus var.satumus) I F O 0 1 2 5
クライシァ ·力プスラータ （Kuraishia capsulata)
20.8 56.6 R I F O 0 9 7 4
シテ口マイセス 'マトリテンシス (Citeromyces matritensis)
12.1 67.9 R Γ F O 0 9 5 4
サッカロマイコデス ·ノレドウィギー (Saccharomycodes
23.8 45.0 R ludwigii) I F O 1 0 4 3
スポロボロマイセス ·サノレモ二カラー (Sporobolomyces
29.1 61.2 R salmonicolor) I F O 1 0 3 8
スポロボロマイセス . ロセウス (Sporobolomyces roseus)
20.5 38.9
I F O 1 1 0 6
ディボダスカス ·ァーミラリエ (Dipodascus armillariae)
4.4 79.3 R I F O 0 1 0 2
ディポダスカス ·テトラスペノレマ (Dipodascus tetrasuperma)
4.9 92.4 R C B S 7 6 5 . 7 0
サッカロマイコプシス■力プスラリス (Saccharomycopsis
2.8 60.6 R capsularis) I F O 0 6 7 2
スポリディオボノレス ·ジョンソュー (Sporidiobolus
30.7 14.6 R johnsonii) I F O 6 9 0 3
ジゴサッカロマイセス . ロキシ一 (Zygosaccharomyces
10.5 72.6 R rouxii) I F O 0 4 9 3
ノヽィフォピヒア · ノ ー トニー (Hyphopichia burtonii)
12.5 3.8 R I F O 0 8 4 4
ぺニシリゥム .クリソゲヌス (Penicillium chr sogenus)
5.7 39.4 R I F O 4 6 2 6
ぺニシリゥム■才キサリカム (Penicillium oxalicum)
4.2 27.0 R I F O 5 7 4 8
ぺニシリゥム .ノレブラム (Penicillium rubrum)
3.7 11.4 R I F O 6 5 8 0
ぺニシリゥム · リラシナム (Penicillium lilacinum)
15.5 20.5 R I F O 5 7 5 2
ェクソフィアラ 'マンソニー (Exophiala mansonii)
29.7 34.5 R I F O 6 8 8 0
スポロトリカム ·ォ一ランティァカム (Sporotrichum
7.3 41.0 R aurantiacum) I F O 9 3 8 1
ァクレモニゥム ·ブチリ （Acremonium butyri)
14.2 24.9 R I F O 8 5 8 0
ノ ェシロマイセス .力一ネゥス (Paecilomyces carneus)
5.5 34.0 R I F O 8 2 9 2
ノ ェシロマイセス .力—ネウス (Paecilomyces carneus)
11.1 12.5 R I F O 8 2 9 3
バーテイシリゥム ·ァノレボーァトラム (Verticillium
23.8 13.7 R albo-atrum) I F O 9 4 7 0
Figure imgf000016_0001
(実施例 4)
ポリペプトン 1%、 肉エキス 1%、 イーストエキス 0. 5%、 塩化ナトリウム 0. 3%からなる培地 （pH 7. 0) 50m 1を 500m 1容坂ロフラスコに入 れ殺菌後、 ノカルディァ ·グロべルーラ （No c a r d i a g 1 o b e r u 1 a) I FO 13510を植菌した。 これを 301で 2日間好気的に振とうし、 前 培養を行なった。 同培地 3600mlを 400mlずつ 2000ml容坂ロフラ スコ 9本に分注し殺菌後、 上記前培養液を 5 m 1ずつ植菌し、 30 °Cで 2日間好 気的に振とう培養を行なった。 この培養液から遠心分離によって菌体を集め、 1 0 OmMりん酸緩衝液 （ρΗ6· 5) 50mlに懸濁し、 SON I F I RE 25 0型超音波ホモゲナイザー （BRAN SON社製） を用いて破枠した。 この菌体 破砕液を 65 °Cの湯浴中で 20分間攪拌した後、 沈殿物を遠心除去し、 粗酵素液 を得た。 本粗酵素液 18m lに 2—クロロー 1一 （3' —クロ口フエニル） エタ ノン l g、 酸化型ニコチンアミ ドアデニンジヌクレオチド (NAD) 4m g、 グ ルコース 2 g、 グルコース脱水素酵素 （商品名：商品名： " Am a n o 2" 天野ェンザィム社製） 600U、 酢酸 n—プチル 2m 1を添加し、 5 Mの水酸化 ナトリゥム水溶液を用いて pH 6. 5に維持しながら 30°Cで 24時間攪拌した。 反応終了後反応液を酢酸ェチルで抽出し、 脱溶剤後、 抽出物を高速液体クロマト グラフィ一で分析して、 反応率および光学純度を測定した。 その結果、 収率 46. 9%で、 光学純度 99. 5%e eの （R) —2—クロロー 1一 （3' —クロロフ ェニル） エタノールが得られた。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 光学活性 （R) — 2—クロロー 1_ 一クロ口フユニル
) エタノールを効率的にかつ工業的規模で生産することが可能となる。 得られる 光学活性 （R) _2—クロロー 1 _ (3' —クロ口フエ二ル） エタノールは医薬 品等の合成原料として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 2—クロロー 1— ( 3 ' —クロ口フエ二ノレ） エタノンに、 2—クロロー 1 一 ( 3 ' —クロロフヱニル） エタノンを立体選択的に還元して （R) — 2—クロ ロー 1— ( 3 ' —クロ口フエニル) エタノールを生成する能力を有し、 ェシエリ ヒア属、 ァエロパクター属、 ェンテロパクター属、 クレブシエラ属、 シトロパク ター属、 ラーネラ属、 エルウイ二ァ属、 セラチア属、 プロテウス属、 モーガネラ 属、 サルモネラ属、 アルカリゲネス属、 コクリア属、 アースロバクター属、 ブレ ビバクテリウム属、 セル口モナス属、 ァシネトパクター属、 ァエロモナス属、 バ シラス属、 ァグロバクテリウム属、 ノカルディオイデス属、 ステノ トロフォモナ ス属、 ジェンセニァ属、 マイコパクテリゥム属、 ノカルディア属、 ロドコッカス 属、 シユードノカルディア属、 ストレプトマイセス属、 ストレプトスポランギゥ ム属、 口チア属、 ウイリオプシス属、 クライシァ属、 シテロマイセス属、 サッカ ロマィコデス属、 スポロポロマイセス属、 ディボダスカス属、 サッカロマイコプ シス属、 スポリディオボルス属、 ジゴサッカロマイセス属、 ハイフォピヒア属、 ぺニシリウム属、 ェクソフィアラ属、 スポロトリカム属、 アクレモニゥム属、 パ ェシロマイセス属、 バーティシリウム属、 ティラクリディウム属、 ピトマイセス 属、 モノスポリウム属、 ィサリア属、 グロェオフイラム属、 ストロビノレ ス属、 又はクリニペリス属に属する微生物の培養液、 菌体、 又は菌体処理物を作用させ、 生成する （R) — 2—クロロー 1— ( 3 ' —クロ口フエエル） エタノールを採取 することを特徴とする （R) — 2—クロロー 1一 （3 ' —クロ口フエニル） エタ ノールの製造法。
2 . 微生物が、 ェシエリヒア 'コリ、 ァエロパクター ·ァエロゲネス、 ェンテ 口/ クタ一'クロァカェ、 クレブシエラ ·ニューモニァェ、 シトロバクタ一'フ 口インディー、 ラーネラ ' アクアティリス、 エルウイ-ァ ·カロ トボラ、 セラチ ァ ·マノレセッセンス、 プロテウス · ミラビリス、 モーガネラ ·モーガニー、 サル モネラ ·ティフィムリゥム、 アルカリゲネス · ファェカリス、 アルカリゲネス · キシロスォキシダンス、 コクリア · 口セァ、 アースロバクタ一 ·パセンス、 ァー スロバクタ一.プロトフォーミアェ、 ブレビパクテリゥム · リーネンス、 セル口 モナス .フイミ、 ァシネトバクタ一.カルコァセティカス、 ァエロモナス 'ハイ ドロフイラ、 バシラス 'サチリス、 バシラス 'チューリンゲンシス、 ァグロパク テリゥム 'ッメファシエンス、 ノカルディオイデス ·シンプレックス、 ステノ ト 口フォモナス ·マルトフィリア、 ジェンセニァ .力ニクルリア、 マイコバクテリ ゥム ·スメグマティス、 マイコバクテリゥム 'フレイ、 ノカノレディァ ·グロべ/レ ーラ、 ノカノレディア 'カーネア、 ロドコッカス 'ロドクロウス、 ロドコッカス ' エリス口ポリス、 シユードノカノレディァ .オートトロフイカ、 ストレプトマイセ ス . グリセ才ノレス、 ストレプトマイセス ·スカビエス、 ストレプトマイセス ·ラ クタムデュランス、 ストレプトスポランギゥム . ロセゥム、 口チア ·デントカリ ォサ、 ウイリオプシス 'サターナス、 クライシァ ·カプスラータ、 シテロマイセ ス 'マトリテンシス、 サッカロマイコデス 'ノレドウィギ一、 スポロボロマイセス 'サノレモニカラー、 スポロボロマイセス ' ロセウス、 ディボダスカス 'ァーミラ リエ、 ディポダスカス .テトラスペノレマ、 サッカロマイコプシス 'カプスラリス、 スポリディオボ/レス 'ジョンソニー、 ジゴサッカロマイセス ' ロキシ一、 /、ィフ オビヒア 'バート-一、ぺニシリゥム ·クリソゲヌス、 ぺ -シリゥム ·ォキサリ カム、 ぺニシリゥム .ルブラム、 ぺニシリゥム · リラシナム、 ェクソフィアラ · マンソニー、 スポロトリカム .オーランティアカム、 アクレモニゥム .ブチリ、 パェシロマイセス .カーネウス、 パーティシリウム 'アルポーアトラム、 バーテ イシリウム 'ダ一リアェ、 パーティシリウム ·プサリオタエ、 ティラクリディウ ム 'フミコーラ、 ピトマイセス ·チヤータラム、 モノスポリゥム 'バーラテンシ ス、 ィサリア .ジャポニカ、 グロェオフィラム ' トラべゥム、 ストロビノレ/レス ' ステファノシステイス、 又はクリニべリス ·スチピタリアである請求の範囲第 1 項記載の製造法。
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