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WO2003095459A2 - Composes derives d'alcaloides et leur utilisation dans le traitement de malaria et cancer - Google Patents

Composes derives d'alcaloides et leur utilisation dans le traitement de malaria et cancer Download PDF

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WO2003095459A2
WO2003095459A2 PCT/FR2003/001358 FR0301358W WO03095459A2 WO 2003095459 A2 WO2003095459 A2 WO 2003095459A2 FR 0301358 W FR0301358 W FR 0301358W WO 03095459 A2 WO03095459 A2 WO 03095459A2
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WO
WIPO (PCT)
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compound
order
group
compounds
carbon atoms
Prior art date
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PCT/FR2003/001358
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WO2003095459A3 (fr
Inventor
Alfred François TRIGALO
Philippe Rasoanaivo
Suzanne Ratsimamanga
François Frappier
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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Publication of WO2003095459A2 publication Critical patent/WO2003095459A2/fr
Publication of WO2003095459A3 publication Critical patent/WO2003095459A3/fr
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to new compounds derived from alkaloids, their process of preparation. It also relates to their use for the preparation of medicaments, in particular in the context of the treatment of malaria and cancer.
  • Malaria is a parasitic and endemic disease that affects 300 to 500 million people worldwide. Malaria is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium. From
  • P. vivax and P. falciparum are the most widespread, the latter being the cause of the most serious and often fatal symptoms.
  • chloroquine has been the main drug in the fight against malaria (prophylaxis and treatment).
  • chloroquine is no longer effective against P. falciparum, the main agent of human malaria, due to the increase in the phenomenon of resistance.
  • the search for new strategies has therefore become a priority.
  • this extract associated with chloroquine at doses lower than the IC 50 , this extract has a potentiating effect in vitro on the strains of R. falciparum and in vivo on P. yoelii.
  • strychnobrasiline known indolic alkaloid and malagashanine, alkaloid of new structure which are 'responsible for the activity of the total extract observed in vitro, while in vivo only malagashanine, minority alkaloid turned out to be active.
  • malagashanine is not easy to isolate from the plant in large quantities, unlike strychnobrasiline, which, moreover, is present in its natural state in a higher quantity than malagashanine.
  • Synthetic molecules such as verapamil, calcium channel blockers such as dihydropyridines or phenylalkylamines, make the resistance to chloroquine of P. falciparum in vitro and that of P. bergheii in mice reversible (Martin et al., 1987; Ginsburg, 1991; Salomone et al., 1990). Furthermore, such a reversion activity has been described for alkaloids of the bis-benzylisoquinoline type, the tetrandrine (international application WO 92/18191). However, the disadvantage of these molecules currently used lies in their toxicity.
  • the present invention aims to provide a new molecule providing an effective and economical alternative to the problem of the resistance of the parasite responsible for malaria vis-à-vis chloroquine.
  • the object of the present invention is the use of an adjuvant drug making it possible to raise the resistance of the parasite responsible for malaria, with respect to chloroquine.
  • the present invention relates to compounds corresponding to the following general formula (I):
  • the dotted link in the cycle represents a single or double link
  • - R represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, substituted or not, linear or cyclic, a benzyl group, an alkylene group of 1 to 3 carbon atoms, an acyl group of 1 to 5 carbon atoms,
  • R - R ' represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, substituted or not, linear or cyclic, a benzyl group, an alkylene group of 1 to 3 carbon atoms, an acyl group of 1 to 5 carbon atoms,
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 7 carbon atoms, substituted or not, linear or cyclic, a benzyl group, an alkylene group of 1 to 3 carbon atoms, an acyl group of 1 to 5 carbon atoms.
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I), (II) or (III) defined above, characterized in that R represents an acetyl group -COCH 3 .
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I), (II) or (III) defined above, characterized in that R "is a methyl group or a hydrogen atom.
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I), (II) or (III) defined above, characterized in that:
  • R is a COCH 3 group, R 'is a methyl, ethyl, propyl, butyl, allyl or benzyl group, and R''is a methyl group;
  • R is a hydrogen atom
  • R ' is a methyl, ethyl, butyl, allyl or benzyl group, and R "is a methyl group
  • R and R ' are methyl, ethyl, butyl, allyl or benzyl groups, and R "is a methyl group;
  • R is a hydrogen atom
  • R ' is a methyl, ethyl, butyl, allyl or benzyl group
  • the compound (11) corresponds to the same formula as the compound (10) but it contains a benzene ring.
  • the present invention also relates to compounds capable of being used as synthesis intermediates for the preparation of the compounds of formula (I), as defined above, and corresponding to one of the following formulas:
  • the invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (10) or (11) defined above, characterized in that it comprises:
  • the present invention also relates to a process for preparing the compound (7) as defined above, characterized in that it comprises:
  • the above-mentioned methylation step is specific for the compounds of formula (6).
  • the conventional technique which consists first of all in acidifying the medium in order to release the acid function -COOH from the ammonium salt -COONH 4 , then in adding diazomethane, leads mainly to lactone (4).
  • the ethereal solution of diazomethane is first added to the compound (6), then the acid function is released by adding small amounts of silica until the yellow solution discolours (this operation is repeated 4 to 5 times).
  • the present invention also relates to a process for preparing the compound (6) as defined above, characterized in that it comprises:
  • the present invention also relates to a process for preparing the compound (4) as defined above, characterized in that it comprises: an acetylation step, in particular in the presence of acetic anhydride, of the compound (2) of the following formula:
  • the present invention also relates to a process for preparing the compound (4) as defined above, characterized in that it comprises:
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (10) and (11) defined above, characterized in that it comprises:
  • the compounds of the invention can be used to make reversible the resistance of an organism to a pharmaceutically active substance.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound as defined above, in combination with a pharmaceutically active substance, and a pharmacologically acceptable vehicle.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the pharmaceutically active substance is chosen from aminoquinolines, aminoacridines or phenanthrene methanol.
  • the pharmaceutically active substance is in particular chosen from aminoquinolines such as chloroquine, aminoacridines such as quinacrine or pyronaridine, quinoline-methanols such as quinine or mefloquine or phenanthrene-methanols such as halofantrine.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the pharmaceutically active substance is chloroquine.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the pharmaceutically active substance is an anti-malarial agent.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the pharmaceutically active substance is an anti-tumor agent.
  • the anti-tumor agent can in particular be chosen from the following compounds: daunorubicin, doxorubicin, vinblastine, vincristine, vinarelbine, etoposide, taxol, taxotere, tamoxifene or camptothecin.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it contains from 50 to 200 mg per unit dose, in particular from 80 to 160 mg per unit dose, of the compound as defined above.
  • the present invention relates to the use of the compound as defined above, for the preparation of a medicament intended to make reversible the resistance of an organism to a pharmaceutically active substance.
  • the compounds according to the present invention can be used in the context of the appearance of the phenomenon of resistance to chemotherapy, in particular in the context of the following infectious pathologies: microbial pathologies such as infections with Gram + or Gram- bacteria, pathologies viral such as AIDS, parasitic pathologies such as malaria, leishmaniasis or trypanosomiasis, mycoses such as candidiasis.
  • infectious pathologies such as infections with Gram + or Gram- bacteria
  • pathologies viral such as AIDS
  • parasitic pathologies such as malaria, leishmaniasis or trypanosomiasis
  • mycoses such as candidiasis.
  • the present invention also relates to the use as defined above, characterized in that the pharmaceutically active substance is an antimalarial agent.
  • the present invention also relates to the use as defined above, characterized in that the pharmaceutically active substance is an anti-tumor agent.
  • Figure 1 represents a diagram of isobologra me, in which:
  • the abscissa axis corresponds to the IC 50 measured for chloroquine in the presence of the drug tested, and expressed as a fraction of the IC 50 of chloroquine,
  • the ordinate axis corresponds to the fraction of the IC 50 of the drug tested.
  • the IC 50 measured for a molecule corresponds to the concentration inhibiting at 50% the in vitro growth of Plasmodium falciparum.
  • Figure 2 shows the isobologram obtained for compounds (10) and (11).
  • the curve with the black circles corresponds to the compound (10) and the curve with the black triangles to the compound (11).
  • FIG. 3 shows the isobologram of interaction between doxombicin on the one hand and compound (11), malagashanin and verapamil respectively on strains resistant to doxombicin.
  • the curve with the white squares corresponds to malagashanine, the curve with the black diamonds to compound (11) and the curve with the black circles to verapamil.
  • One millimole of the compound (4), or 426 mg, is dissolved in 4 ml of a methanol water mixture (v / v) and 560 mg of potassium hydroxide are added. After five hours of reaction, the solution is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica. After elution with dichloromethane, methanol, water, 90/10/1 then 75/25/5, 320 mg of the product (6) are collected, ie a yield of 70%.
  • EXAMPLE 2a the group R represents a methyl, ethyl, butyl, benzyl or allyl group, and the groups R 'and R "represent a methyl group:
  • the above-mentioned compounds are obtained following protection of the indole nitrogen by an alkyl group. This protection is effected by heating at reflux of the above-mentioned compounds (10) and (11), in acetone in the presence of K 2 CO 3 and of RI as an alkylating agent.
  • EXAMPLE 2b the group R represents a COCH 3 group, and the groups R 'and R "represent a methyl group:
  • the above-mentioned compounds (10) and (11) are treated with acetic anhydride in the presence of dry sodium acetate or pyridine.
  • the compounds (10) and (11) are dissolved in acetic anhydride in the presence of dry sodium acetate and, after overnight at room temperature, the mixture thus obtained is poured onto crushed ice, placed with magnetic stirring for 3 to 4 hours and extracted with dichloromethane.
  • R and R ' represent a methyl, ethyl, butyl, benzyl or allyl group; and R "represents a methyl group:
  • (10c) (lie) These compounds are obtained by transesterification by heating the compounds (10a) and (l ia), corresponding to the compounds (10) and (11) protected beforehand on indolic nitrogen, in the presence of the appropriate alcohol, chosen in particular from l 'methyl, ethyl, propyl, butyl, allylic or benzylic acid, and an acid catalyst.
  • the appropriate alcohol chosen in particular from l 'methyl, ethyl, propyl, butyl, allylic or benzylic acid, and an acid catalyst.
  • the ion X " can represent a hydrochloride, phosphate, sulfate, tartrate or citrate ion.
  • the compounds (10), (11), (10a) or (l ia) are treated with two equivalents of the appropriate acid (hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric, tartaric or citric), then the solvents are evaporated, crystallized or precipitated according to the salt.
  • the appropriate acid hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric, tartaric or citric
  • the present invention also relates to monosalts corresponding to one of the following formulas:
  • the ion X " can represent a hydrochloride, phosphate, sulfate, tartrate or citrate ion.
  • the compounds (10f) and (1f) are treated with an equivalent of the appropriate acid (hydrochloric, phosphoric, sulfuric, tartaric or citric acid), then the solvents are evaporated, crystallized or precipitated depending on the salt.
  • the appropriate acid hydroochloric, phosphoric, sulfuric, tartaric or citric acid
  • the drug has a synergistic or antagonistic action. If the curve is close to the diagonal (curve c), there is additivity of the effects.
  • Doxombicin hydrochloride is an anti-cancer agent with the following formula:

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Abstract

La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale suivante (I) dans laquelle: la liaison en pointillés dans le cycle représente une liaison simple ou double, et R, R' et R'' représentent un atome d'hydrogène , un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non, linéaire ou cyclique, un groupe benzyle, un groupe alkylène de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle de 1 à 5 atomes des carbone.

Description

NOUVEAUX COMPOSÉS DÉRIVÉS D'ALCALOÏDES, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION, ET LEUR UTILISATION POUR LA PRÉPARATION DE MÉDICAMENTS
La présente invention a pour objet de nouveaux composés dérivés d'alcaloïdes, leur procédé de préparation. Elle concerne également leur utilisation pour la préparation de médicaments, notamment dans le cadre du traitement du paludisme et du cancer.
Le paludisme est une maladie parasitaire et endémique qui atteint 300 à 500 millions d'individus dans le monde. Le paludisme est dû à des parasites protozoaires du genre Plasmodium. Parmi les
4 espèces responsables, P. vivax et P. falciparum sont les plus répandues, cette dernière étant à l'origine des symptômes les plus graves et souvent mortels.
Depuis quarante ans, la chloroquine est le principal médicament dans la lutte contre le paludisme (prophylaxie et traitement). Aujourd'hui, la chloroquine n'est plus efficace contre P. falciparum, principal agent du paludisme humain, du fait de l'augmentation du phénomène de résistance. La recherche de nouvelles stratégies est donc devenue une priorité.
L'extrait brut alcaloïdique de Strychnos myrtoides, Logagniacées, plante utilisée en médecine traditionnelle malgache dans le traitement du paludisme comme adjuvant de la chloroquine est dénoué d'activité antipaludique notable, que ce soit in vitro ou in vivo. Par contre, associé à la chloroquine à des doses inférieures à la CI50, cet extrait a un effet potentialisateur in vitro sur les souches de R. falciparum et in vivo sur P. yoelii. À partir de cet extrait brut ont été isolés la strychnobrasiline, alcaloïde indolique connu et la malagashanine, alcaloïde de structure nouvelle qui sont' responsables de l'activité de l'extrait total observée in vitro, alors que in vivo seule la malagashanine, alcaloïde minoritaire s'est avérée active. Cependant, la malagashanine n'est pas facile à isoler de la plante en quantités importantes au contraire de la strychnobrasiline, qui, de plus, est présente à l'état naturel en plus forte quantité que la malagashanine.
Des molécules de synthèse telles que le vérapamil, les inhibiteurs calciques tels que les dihydropyridines ou les phénylalkylamines, rendent réversible la résistance à la chloroquine de P. falciparum in vitro et celle de P. bergheii chez la souris (Martin et al., 1987 ; Ginsburg, 1991 ; Salomone et al., 1990). Par ailleurs, une telle activité de réversion a été décrite pour des alcaloïdes du type bis-benzylisoquinoléines dont la tétrandrine (demande internationale WO 92/18191). Mais l'inconvénient de ces molécules utilisées actuellement réside en leur toxicité.
La présente invention a pour but de fournir une nouvelle molécule apportant une alternative efficace et économique au problème de la résistance du parasite responsable du paludisme, vis-à-vis de la chloroquine.
La présente invention a pour but l'utilisation d'une drogue adjuvante permettant de lever la résistance du parasite responsable du paludisme, vis-à-vis de la chloroquine.
La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale suivante (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- la liaison en pointillés dans le cycle représente une liaison simple ou double,
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non, linéaire ou cyclique, un groupe benzyle, un groupe alkylene de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle de 1 à 5 atomes de carbone,
- R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non, linéaire ou cyclique, un groupe benzyle, un groupe alkylene de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle de 1 à 5 atomes de carbone,
- R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non, linéaire ou cyclique, un groupe benzyle, un groupe alkylene de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle de 1 à 5 atomes de carbone.
Les produits selon l'invention répondent donc à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000003_0002
(II) (III) les substituants R, R' et R' ' étant tels que définis ci-dessus. La présente invention concerne également les composés de formule (I), (II) ou (III) définis ci-dessus, caractérisés en ce que R représente un groupe acétyle -COCH3.
La présente invention concerne également les composés de formule (I), (II) ou (III) définis ci-dessus, caractérisés en ce que R" est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne également les composés de formule (I), (II) ou (III) définis ci-dessus, caractérisés en ce que :
- soit R est un groupe COCH3, R' est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle ou benzyle, et R' ' est un groupe méthyle ;
- soit R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe méthyle, éthyle, butyle, allyle ou benzyle, et R" est un groupe méthyle ;
- soit R et R' sont des groupes méthyle, éthyle, butyle, allyle ou benzyle, et R" est un groupe méthyle ;
- soit R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe méthyle, éthyle, butyle, allyle ou benzyle, et R" est un atome d'hydrogène.
Des composés particulèrement avantageux de la présente invention répondent à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000004_0001
Le composé (11) répond à la même formule que le composé (10) mais il contient un cycle benzénique. La présente invention concerne également des composés susceptibles d'être utilisés comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule (I), tels que définis ci-dessus, et répondant à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000005_0001
(4) (7)
Les composés (4) et (7) sont de nouveaux composés.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (10) ou (11) définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (7) tel que défini ci- dessus, afin d'obtenir le composé (8), de formule suivante :
Figure imgf000005_0002
- une étape de désacétylation du composé (8) susmentionné afin d'obtenir le composé (9) de formule suivante :
Figure imgf000006_0001
- une étape d'amination réductive du composé (9) susmentionné, afin d'obtenir, selon les conditions d'amination réductive, le composé (10) ou (11) tels que définis ci- dessus.
Le passage du composé (9) au composé (10) est notamment effectué dans de l'acide acétique 0,1M en présente d'oxyde de platine (PtO2) et d'hydrogène gazeux, tandis que le passage du composé (9) au composé (11) est notamment effectué dans le 1 ,2-dichlorométhane en présence de triacétoxyborohydrure de sodium.
La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé (7) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape de méthylation, notamment en présence de diazométhane, du composé (6) de formule suivante :
Figure imgf000006_0002
L'étape de méthylation susmentionnée est spécifique des composés de formule (6). La technique classique qui consiste tout d'abord à acidifier le milieu pour libérer la fonction acide -COOH à partir du sel d'ammonium -COONH4, puis à additionner du diazométhane, conduit en majorité à la lactone (4). Afin d'éviter cette réaction de lactonisation, la solution éthérée de diazométhane est tout d'abord ajoutée au composé (6), puis la fonction acide est libérée par addition de petites quantités de silice jusqu'à décoloration de la solution jaune (cette opération est répétée 4 à 5 fois).
La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé (6) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape d'ouverture de la fonction lactone du composé (4) tel que défini ci- dessus, par traitement par une base, notamment KOH, afin d'obtenir le composé (5) de formule suivante :
Figure imgf000007_0001
- une étape d'échange du cation associé à la base utilisée ci-dessus, dans le composé de formule (5) obtenu à l'étape précédente.
Selon la présente invention, il est nécessaire de passer par l'étape susmentionnée d'échange de cation. En effet, le procédé classique de transformation directe de lactones en alcool-ester méthylique sans passer par l'intermédiaire du sel de l'acide, décrit dans la littérature (Pizey, 1975), ne donne aucun résultat avec le composé (4) en raison de sa stabilité thermodynamique très forte. La réaction de trans-estérification susmentionnée s'effectue dans l'art antérieur en faisant bouillir à reflux la lactone dans le méthanol en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide phosphorique ou une résine acide.
La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé (4) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape d'acétylation, notamment en présence d'anhydride acétique, du composé (2) de formule suivante :
Figure imgf000008_0001
afin d'obtenir le composé (3) de formule suivante
Figure imgf000008_0002
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (3) susmentionné.
La présente invention concerne également un procédé de préparation du composé (4) tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape de traitement par du LiAlH4 du composé (1) de formule suivante :
Figure imgf000008_0003
afin d'obtenir le composé (2) tel que défini ci-dessus,
- une étape d'acétylation, notamment en présence d'anhydride acétique, du composé (2) tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir le composé (3) tel que défini ci- dessus, et
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (3) susmentionné. La première étape de traitement par du LiAlH. conduit à l'ouverture du cycle à 9 atomes et à la formation du cycle pyranose-hémiacétalique, ainsi qu'à la désacétylation réductive de l'azote indolique. (Trigalo et al., 1999)
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (10) et (11) définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape de traitement par du LiAlH du composé (1) tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir le composé (2) tel que défini ci-dessus,
- une étape d'acétylation, notamment en présence d'anhydride acétique, du composé (2) tel que défini ci-dessus, afin d'obtenir le composé (3) tel que défini ci- dessus, et
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (3) susmentionné, afin d'obtenir le composé (4) tel que défini ci-dessus,
- une étape d'ouverture de la fonction lactone du composé (4) tel que défini ci- dessus, par traitement par une base, notamment KOH, afin d'obtenir le composé (5) tel que défini ci-dessus,
- une étape d'échange du cation associé à la base utilisée ci-dessus, dans le composé (5) obtenu à l'étape précédente, afin d'obtenir le composé (6) tel que défini ci- dessus,
- une étape de méthylation, notamment en présence de diazométhane, du composé (6) susmentionné, afin d'obtenir le composé (7) tel que défini ci-dessus,
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (7) susmentionné, afin d'obtenir le composé (8), tel que défini ci-dessus,
- une étape de désacétylation du composé (8) susmentionné afin d'obtenir le composé (9) tel que défini ci-dessus, - une étape d'amination réductive du composé (9) susmentionné, afin d'obtenir, selon les conditions d'amination réductive, le composé (10) ou (11) tels que définis ci- dessus.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour rendre réversible la résistance d'un organisme à une substance pharmaceutiquement active. La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant un composé tel que défini ci-dessus, en association avec une substance pharmaceutiquement active, et un véhicule pharmacologiquement acceptable. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les aminoquinolines, les aminoacridines ou le phénanthrène méthanol.
La substance pharmaceutiquement active est notamment choisie parmi les aminoquinolines telles que la chloroquine, les aminoacridines telles que la quinacrine ou la pyronaridine, les quinoline-méthanols tels que la quinine ou la méfloquine ou les phénanthrène-méthanols tels que l'halofantrine.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est la chloroquine.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est un agent anti-paludique.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est un agent anti-tumoral.
L'agent anti-tumoral peut notamment être choisi parmi les composés suivants : la daunorubicine, la doxorubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinarelbine, l'étoposide, le taxol, le taxotère, le tamoxifene ou la camptothécine. La présente invention concerne une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient de 50 à 200 mg par dose unitaire, notamment de 80 à 160 mg par dose unitaire, du composé tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne l'utilisation du composé tel que défini ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné à rendre réversible la résistance d'un organisme à une substance pharmaceutiquement active.
Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés dans le cadre de l'apparition du phénomène de résistance à une chimiothérapie, notamment dans le cadre des pathologies infectieuses suivantes : les pathologies microbiennes telles que les infections par des bactéries Gram+ ou Gram-, les pathologies virales telles que le SIDA, les pathologies parasitaires telles que le paludisme, la leishmaniose ou les trypanosomiases, les mycoses telles que les candidoses.
La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est un agent anti- paludique. La présente invention concerne également l'utilisation telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est un agent antitumoral.
DESCRIPTION DES FIGURES
La Figure 1 représente un schéma d'isobologra me, dans lequel :
- l'axe des abscisses correspond à la CI50 mesurée pour la chloroquine en présence de la drogue testée, et exprimée en fraction de la CI50 de chloroquine,
- l'axe des ordonnées correspond à la fraction de la CI50 de la drogue testée.
La CI50 mesurée pour une molécule correspond à la concentration inhibant à 50% la croissance in vitro de Plasmodium falciparum.
La Figure 2 représente l'isobologramme obtenu pour les composés (10) et (11). La courbe avec les ronds noirs correspond au composé (10) et la courbe avec les triangles noirs au composé (11).
La Figure 3 représente l'isobologramme d'interaction entre d'une part la doxombicine et respectivement le composé (11), la malagashanine et le vérapamil sur des souches résistantes à la doxombicine. La courbe avec les carrés blancs correspond à la malagashanine, la courbe avec les losanges noirs au composé (11) et la courbe avec les ronds noirs au vérapamil. PROTOCOLE DE PRÉPARATION DES COMPOSÉS DE L'INVENTION
EXEMPLE 1 : Procédé de préparation des composés de formule (10) et (11)
1) Première étape :
Figure imgf000012_0001
C H N O C H N O
22 26 2 3 20 28 2 3
Masse exacte : 366,1943 Masse exacte : 344,2100
Cette première étape est décrite dans la publication de Trigalo, F. ; Martin, M.T. ; Blond A. ; Brouard, J.P. ; Rafatro, H. ; Ramanitrahasimbola, D. et Frappier, F., Tetrahedron (1999) 55, 6139-6146.
À une millimole de strychnobrasiline (1) (367 mg) dissoute dans 12 ml de THF (tétrahydrofurane) anhydre sont ajoutés 2 ml de LiAltLt 1M en solution dans le THF. Le mélange est agité magnétiquement et maintenu sous argon pendant une heure. Un mélange ether/H2O (95/5) 50 ml est ajouté lentement et le précipité formé est filtré puis lavé avec 5 ml de méthanol. Après évaporation sous vide, le résidu est chromatographié sur colonne de silice. 250 mg de produit (2) (rendement 72%) sont recueillis par élution au dichlorométhane-méthanol-ammoniaque 20% ( 85/15/2).
Point de Fusion : > 250°C (décomposition)
[OC]D = -26° (solvant : MeOH, concentration du produit lors de la mesure c = 0,35, qui correspond par convention à 3,5 mg/ml)
SMHR (Spectrométrie de masse à haute résolution) pour C2oH28N2O3 :
M+. ; calculé 344,2100 ; trouvé 344,2111.
SMEI (Spectrométrie de masse par Electron Impact) : m/z ≈ 344 (30), 285 (100), 286 (130), 269 (14), 268 (1), 144 (37), 143 (32).
SMIC (Spectrométrie de masse par ionisation chimique) (isobutane) : m/z = 345(100), 327(18).
1H RMN : δ 1,27 (d, J = 6,5) ; 1,32 (m) ; 1,49 (m) ; 1,50 (m) ; 1,83 (m) ; 1,85 (m) ; 1,92 (m) ; 2,33 (s) ; 2,55 (m) ; 2,68 (m) ; 3,48 (m) ; 3,48 (d, J = 7,2) ; 3,56 (dd, J = 11,6 ; 2,2) ; 3,97 (d, J = 11,6) ; 4,36 (d, J = 3,4) ; 5,07 (d, J = 8,5) ; 6,65 (d, J = 7,9) ; 6,70 (dd, J = 7,7 ; 7,2) ; 6,95 (d, J = 7,7) ; 7,02 (dd, J = 7,9 ; 7,2).
13C RMN : δ 20,6 ; 31,2 ; 32,6 ; 35,5 ; 36,9 ; 42,8 ; 46,7 ; 47,4 ; 52,2 ; 71, .8 ; 69,9 ; 72,3 ; 76,7 ; 92,5 ; 111,9 ; 119,5 ; 124,2 ; 129,2 ; 137,6 ; 150,8.
2) Deuxième étape :
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0001
Cao^N^ C24H32N2O5 Masse exacte : 344,2100 Masse exacte : 428,2311
Une millimole du composé (2) (344 mg) est dissoute légèrement à chaud et sous agitation magnétique dans 3 ml d'anhydride acétique. En revenant à la température de la pièce, le composé (3) cristallise au bout de 10 à 15 minutes, celui-ci est filtré, lavé avec 10 à 20 ml d'éther éthylique. Après séchage sous vide, 385 mg (rendement 90%) de produit sont recueillis.
Point de Fusion : > 203°C
[α]D = +84,8° (CHC13, c = 2,0)
SMHRpour C2 H33N2θ5 : M+1H 12,8% calculé : 429 89 ; trouvé : 429,2395
C2 H31N2O4 : M+lH-H2O 100% calculé : 411,2284 ; trouvé : 411,2281 3) Troisième étape :
Figure imgf000014_0001
C24H32N2O5 C24H30N2O5 Masse exacte : 428,2311 Masse exacte : 426,2155
Une millimole du composé (3) (soit 428 mg) est dissoute dans 3 ml de dichlorométhane, et on ajoute 300 mg de pyridinium dichromate (PDC). La suspension est laissée sous agitation magnétique pendant 18 heures. Elle est alors concentrée sous vide, le résidu est repris 3 fois par 25 ml d'acétate d'éthyle chaud, la solution organique est filtrée et le résidu obtenu après évaporation est chromatographié sur colonne de silice (dichlorométhane, méthanol 98/2). On obtient 318 mg de lactone, soit un rendement de 75%.
Point de Fusion : 126-128°C
[α]D = 490 (CHCl3, c = l,4)
SMHR pour C24H3ιN2O5 : M+1H. 100%, calculé : 427,2233 ; trouvé : 427,2238
4) Quatrième étape :
Figure imgf000015_0001
C24H35N3O6 Masse exacte : 461,2526
Une millimole du composé (4), soit 426 mg, est dissoute dans 4 ml d'un mélange eau méthanol (v/v) et 560 mg de potasse sont ajoutés. Au bout de cinq heures de réaction, la solution est concentrée sous vide et le résidu est chromatographié sur silice. Après élution par les mélanges dichlorométhane, méthanol, eau, 90/10/1 puis 75/25/5, 320 mg du produit (6) sont recueillis, soit un rendement de 70%.
Point de Fusion : 182-183°C,
[α]D = -19,1° (MeOH, c = 1,0)
SMHR pour C24H33N2O6 : M+1H (35,9%) ; calculé 445,2339 ; trouvé 445,2326
C24H3iN2O5 : M+lH-H2O (20,9%) ; calculé 427,2233 ; trouvé 427,2222 5) Cinquième étape :
Figure imgf000016_0001
8
C25H32N2O6 Masse exacte : 456,2260
461 mg du compose (6) (soit une millimole) sont dissous dans 5 ml de méthanol. Après refroidissement à 0°C dans la glace, on ajoute, sous agitation magnétique, 2 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther, puis très lentement et progressivement de très faibles quantités de silice jusqu'à décoloration de la solution jaune. Cette opération est répétée 5 à 6 fois, puis la solution organique est évaporée sous vide. Le résidu sec est dissous dans 3 à 4 ml de dichlorométhane auxquels on ajoute 300 mg de PDC. La solution hétérogène est agitée pendant 17 heures. Elle est alors concentrée sous vide et le résidu est repris 3 fois par 25 ml d'acétate d'éthyle chaud. La solution organique est filtrée et le résidu obtenu après évaporation est chromatographié sur colonne de silice. Par élution avec le mélange dichlorométhane/méthanol 97/3, 225 mg du composé (8) sont obtenus sous forme d'huile jaune, soit un rendement de 49%.
SMHR pour C25H33N2O6 : M+1H (100%) calculé 457,2339 ; trouvé 457,2339
6) Sixième étape
Figure imgf000017_0001
8
C2ιH28N2O4
C25H32N2O6 Masse exacte : 372,2049 Masse exacte : 456,2260
Une millimole du composé (8) (456 mg) est dissoute dans un mélange de 2 ml d'acide acétique, 2 ml d'HCl fumant et 2 ml d'eau. La solution est chauffée à reflux pendant 5 heures, puis évaporée sous vide à sec. Le résidu est séché sous vide en présence de potasse pendant une nuit, puis chromatographié sur colonne de silice. Par élution avec le mélange dichlorométhane, méthanol, ammoniaque (90/10/1), 223 mg d'une huile incolore sont recueillis, soit un rendement de 60%>.
7) Septième étape
Figure imgf000017_0002
10
C21H28N2O4 C21H34N2O3 Masse exacte : 372,2049 Masse exacte : 362,2569 93 mg (0,25 mmol) du composé (9) sont dissous dans 4 ml d'acide acétique 0,1M et mis à hydrogéner, sous agitation magnétique et atmosphère d'hydrogène, en présence de 50 mg d'oxyde de platine. Après une heure, le catalyseur est filtré et la solution acétique est concentrée sous vide. 80 mg d'une huile incolore sont recueillis, soit un rendement de 88%).
1H RMN : δ 1,08 (m, C9H) ; 1,10 (m, C12H) ; 1,31 (d, J = 6,9 Hz ; C18H3) 1,49 (m, C14H) ; 1,54 (m, C11H) ; 1,58 (m, C6H) ; 1,58 (m, C10H) ; 1,65 (m, C9H) 1,71 (m, C8H) ; 1,93 (m, C6H) ; 1,77 (m, C12H) ; 1,89 (m, Cl 0H) ; 1,98 (m, C14H) 2,41 (m, C15H) ; 2,45 (s, C22H3) ; 2,53 (dd, J= 5,7 ; 11,0 Hz ; C3H) ; 2,56 (dd, J=7,4 8,9 Hz ; C5H) ; 2,76 (dd, J= 2,6 ; 8,9 Hz ; C5H) ; 3,03 (dd, J = 5,2 ; 5,2 Hz ; C20H) 3,36 (m, C2H) ; 3,44 (dd, J≈ 4,6 ; 11,7 Hz ; C17H) ; 3,59 (s, OC23H3) ; 3,59 (m, C13) 3,75 (dd J= 11,7 Hz ; 11,7 Hz ; C17H) ; 4,35 (dq, J≈ 6,9 ; 5,2 Hz ; C19H),
13C RMN : δ 16,8 (Cl 8) ; 19,9 (Ci l) ; 23,1 (C9) ; 24,1 (C14) ; 24,4 (Cl 2) ; 27,3 (C10) ; 29,3 (C6) ; 30,0 (Cl 5) ; 40,5 (C22) ; 41,1 (Cl 6) ; 46,3 (C8) ; 47,7 (C20) ; 51,4 (C23) ; 51,9 (C5) ; 56,1 (C13) ; 59,7 (C2) ; 59,2 (Cl 7) ; 69,0 (Cl 9) ; 68,8 (C3) ; 171,9 (C21).
SMHR pour C2ιH35N2O3 : M+1H (100%) ; calculé 363,2648 ; trouvé 363,2642
8) Huitième étape
acétoxy borohydrure
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
11
C21H28N2O4 C2ι HH2288N2O3 Masse exacte : 372,2049 Masse exacte : 356,2100
93 mg (0,25 mmol) du composé (9) sont dissous dans 4 ml de 1-2 dichloroéthane, auxquels on ajoute, sous agitation magnétique, 106 mg de triacétoxy borohydrure de sodium. Au bout de 24 heures, la solution hétérogène est concentrée sous vide. Après passage sur colonne de silice et élution par le mélange dichlorométhane, méthanol, ammomaque (95/15/0.5), 50 mg d'une huile incolore sont recueillis, soit un rendement de 56%.
1H RMN : δ 1,21 (d, J ≈ 6,6 Hz ; C18H3) ; 1,43 (m, C16-H) ; 1,48 (m, C14H) ; 1,80 (dd, J ≈ 2,3 ; 7,5 Hz ; C6H) ; 1,94 (m, C14H) ; 2,12 (m, C6H) ; 2,25 (m, C15) ; 2,47 (s, C22H3) ; 2,62 (dd J ≈ 7,5 ; 9,2 Hz) ; 2,70 (dd, J ≈ 3,8 ; 5,9 Hz ; C20H) ; 2,75 (m, C3H) ; 2,94 (m, C5H) ; 3,46 (dd, J = 4,6 ; 12,4 Hz ; C17H) ; 3,65 (s, C23H3) ; 3,71 (m, C19H) ; 4,07 (dd, J= 3,6 ; 12,4 Hz ; Cl 7H) ; 4,09 (d, J≈ 9,7 Hz ; C2H) ; 6,60 (m, C12H) ; 6,69 (dd, J≈ 1,2 ; 7,4 Hz, C10) ; 7,01 (dd, J≈ 1,2 ; 7,6 Hz, Ci l) ; 7,03 (m, C9)
13C RMN : δ 18,5 (C18) ; 28,3 (C14) ; 32,4( C15) ; 35,8 (C16) ; 38,5 (C6) ; 40,3 (C22) ; 49,1 (C20) ; 51,2 (C23) ; 53,2 (C5) ; 55,8 (C7) ; 63,8 (C2) ; 66,0 (C17) ; 73,3 (C19) ; 68,8 (C3) ; 109,7 (C12) ; 118,4 (C10) ; 123,3 (C9) ; 127,7 (Ci l) ; 137,2 (C8) ; 148,4 (C13) ; 172,5 (C21).
SMHR pour C2ιH29N2O3 : M+1H, (100%) calculé 357,2178 ; trouvé 357,2176
EXEMPLE 2 : Procédé de préparation des composés répondant à l'une des formules générales suivantes :
Figure imgf000019_0001
EXEMPLE 2a : le groupe R représente un groupe méthyle, éthyle, butyle, benzyle ou allyle, et les groupes R' et R" représentent un groupe méthyle :
Les composés concernés répondent alors à l'une des formules générales suivantes :
Figure imgf000019_0002
Les composés susmentionnés sont obtenus suite à une protection de l'azote indolique par un groupement alkyle. Cette protection s'effectue pair chauffage à reflux des composés (10) et (11) susmentionnés, dans de l'acétone en présence de K2CO3 et de RI comme agent alkylant.
Les rendements de telles réactions dépassent facilement plus de 70%.
EXEMPLE 2b : le groupe R représente un groupe COCH3, et les groupes R' et R" représentent un groupe méthyle :
Les composés concernés répondent donc à l'une des formules générales
Figure imgf000020_0001
Afin d'obtenir ces composés, les composés (10) et (11) susmentionnés sont traités par l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium sec ou de pyridine.
Plus précisément, les composés (10) et (11) sont dissous dans de l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium sec et, après une nuit à température ordinaire, le mélange ainsi obtenu est versé sur de la glace pilée, placé sous agitation magnétique pendant 3 à 4 heures et extrait au dichlorométhane.
EXEMPLE 2c : R et R' représentent un groupe ' méthyle, éthyle, butyle, benzyle ou allyle ; et R" représente un groupe méthyle :
Les composés concernés répondent donc à l'une des formules générales suivantes :
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
(10c) (lie) Ces composés sont obtenus par transestérification en chauffant les composés (10a) et (l ia), correspondant aux composés (10) et (11) protégés au préalable sur l'azote indolique, en présence de l'alcool approprié, choisi notamment parmi l'acide méthylique, éthylique, propylique, butylique, allylique ou benzylique, et d'un catalyseur acide.
Les mêmes réactions appliquées aux composés (10b) et (1 lb) permettent d'obtenir les composés (10c) et (l ie) dans lesquels R est un groupe acétyle. Après déprotection de l'acide indolique en milieu acide, notamment de l'acide chlorhydrique N à 100°C pendant 1 à 2 heures), on obtient les composés (10c) et (l ie) dans lesquels R est un atome d'hydrogène.
EXEMPLE 2d : R représente un atome d'hydrogène, R' représente un groupe méthyle et R" représente un atome d'hydrogène :
Les composés concernés répondent donc à l'une des formules générales
Figure imgf000021_0001
Ces composés sont obtenus à partir des composés (10) et (11) susmentionnés. Ainsi, le clivage du groupe méthyle de l'aminé est effectué photochimiquement en présence d'accepteurs d'électrons tels que la 9,10-dicyanoantriracène.
EXEMPLE 3 : Préparation des sels d'aminés, répondant à l'une des formules générales suivantes :
Figure imgf000021_0002
(10e) (lie) Dans ces formules, l'ion X" peut représenter un ion chlorhydrate, phosphate, sulfate, tartrate ou citrate.
Afin d'obtenir les composés (10e) et (l ie) susmentionnés, les composés (10), (11), (10a) ou (l ia) sont traités par deux équivalents de l'acide approprié (acide chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique ou citrique), puis les solvants sont évaporés, cristallisés ou précipités selon le sel.
La présente invention concerne également les monosels répondant à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000022_0001
(10f) (llf)
Dans ces formules, l'ion X" peut représenter un ion chlorhydrate, phosphate, sulfate, tartrate ou citrate.
Afin d'obtenir les composés (lOf) et (l lf) susmentionnés, les composés (10b) ou (11b) sont traités par un équivalent de l'acide approprié (acide chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, tartrique ou citrique), puis les solvants sont évaporés, cristallisés ou précipités selon le sel.
EXEMPLE 4 : ACTIVITÉS DES COMPOSÉS 10 ET 11
A) L'effet combinatoire sur la croissance in vitro de Plasmodium falciparum, vis-à-vis de la chloroquine, a été déterminé par la méthode des isobologrammes.
A cet effet, on détermine la CI50 de la chloroquine en présence de quantités croissantes de la drogue, la concentration de celle-ci étant inférieure à sa propre CI50 préalablement déterminée. A partir des données expérimentales, risobologramme est construit en portant (voir Figure 1) :
- en abscisse la CI50 mesurée pour la chloroquine en présence de la drogue testée, exprimée en fraction de CI50 de la chloroquine, à savoir :
CI50 (chloroquine + drogue testée) CI50 (chloroquine seule)
- en ordonnée la fraction de la CI50 de la drogue testée.
Selon que la courbe obtenue est concave (courbe a) ou convexe (courbe b), la drogue a une action synergique ou antagoniste. Si la courbe est proche de la diagonale (courbe c), il y a additivité des effets.
Pour essayer de quantifier l'activité synergique, on définit un facteur d'interaction (FI) comme l'inverse de la fraction de la CI50 obtenue sur la courbe expérimentale correspondant à la moitié de la CI50 de la drogue testée (FI = 1/n). L'action mesurée est additive quand FI = 2, synergique lorsque FI > 2 et antagoniste lorsque FI < 2.
D'après la Figure 2, il apparaît que les composés (10) et (11), quoique dénués d'activité antipaludique intrinsèque notable, présentent, in vitro, une activité potentialisatrice de la chloroquine vis-à-vis des souches résistantes de P. falciparum (courbes concaves). Le tableau I ci-dessous indique les valeurs des facteurs d'interaction (FI) calculés à partir des résultats présentés dans la Figure 2. Il apparaît donc que les activités des composés (10) et (11) sont similaires à celle de la malagashanine.
Figure imgf000024_0002
B) Les propriétés potentialisatrices du composé (11) de l'invention vis-à-vis de la doxorubicine ont également été testées et déterminées par la méthode des isobologrammes.
L' hydrochlorure de doxombicine est un agent anti-cancéreux répondant à la formule suivante :
Figure imgf000024_0001
On procède de la même façon que pour la chloroquine, en déterminant la CI50 de la doxorubicine en présence de quantités croissantes de ce même composé, la concentration de celui-ci étant inférieure à sa propre CI50 préalablement déterminée.
D'après la Figure 3, il apparaît que le composé (11) présente une activité potentialisatrice de la doxorubicine vis-à-vis des souches résistantes P388 (LGC Promochem, Molsheim, France). REFERENCES
- Ginsburg H (1991) Enhancement of antimalarial effect of chloroquine on dmg résistant parasite strains: a critical examination of the reversai of multidrug résistance,
Expérimental Parasitology, 73, 227-232,
- Martin SK, Oduola AM, Milhous WK (1987) Reversai of chloroquine résistance in Plasmodium falciparum by vérapamil, Science, 235, 899-901,
- Pizey, J.S. (1975) Synthetic Reagents, vol. 2, Wiley, New York, pages 65-142, - Salomone S, Goldfraind T (1990) D gs that reverse chloroquine résistance in malaria, TIPS, 475-476,
- Trigalo F., Martin M.T., Blond A., Brouard J.P., Rafatro H., Ramamtrahasimbola D., Frappier F. (1999) Tetrahedron, 55, 6139-6146,

Claims

REVENDICATIONS
Composés répondant à la formule générale suivante (I) :
Figure imgf000026_0001
dans laquelle :
- la liaison en pointillés dans le cycle représente une liaison simple ou double,
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non, linéaire ou cyclique, un groupe benzyle, un groupe alkylene de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle de 1 à 5 atomes de carbone,
- R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non, linéaire ou cyclique, un groupe benzyle, un groupe alkylene de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle de 1 à 5 atomes de carbone,
- R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non, linéaire ou cyclique, un groupe benzyle, un groupe alkylene de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe acyle de 1 à 5 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que R représente un groupe acétyle -COCH3.
3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R" est un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que :
- soit R est un groupe COCH3, R' est un groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, allyle ou benzyle, et R' ' est un groupe méthyle ; - soit R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe méthyle, éthyle, butyle, allyle ou benzyle, et R' ' est un groupe méthyle ;
- soit R et R' sont des groupes méthyle, éthyle, butyle, allyle ou benzyle, et R" est un groupe méthyle ;
- soit R est un atome d'hydrogène, R' est un groupe méthyle, éthyle, butyle, allyle ou benzyle, et R" est un atome d'hydrogène.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, répondant à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000027_0001
(H) (10)
6. Composés susceptibles d'être utilisés comme intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule I, définis dans l'une des revendications 1 à 5, et répondant à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000027_0002
(4) (7)
7. Procédé de préparation des composés tels que définis dans la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (7) tel que défini dans la revendication 6, afin d'obtenir le composé (8), de formule suivante :
Figure imgf000028_0001
- une étape de désacétylation du composé (8) susmentionné afin d'obtenir le composé (9) de formule suivante :
Figure imgf000028_0002
- une étape d'amination réductive du composé (9) susmentionné, afin d'obtenir, selon les conditions d'amination réductive, le composé (10) ou (11) tels que définis dans la revendication 5.
8. Procédé de préparation du composé (7) tel que défini dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape de méthylation, notamment en présence de diazométhane, du composé (6) de formule suivante :
Figure imgf000029_0001
9. Procédé de préparation du composé (6) tel que défini dans la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape d'ouverture de la fonction lactone du composé (4) tel que défini dans la revendication 6, par traitement par une base, notamment KOH, afin d'obtenir le composé (5) de formule suivante :
Figure imgf000029_0002
- une étape d'échange du cation associé à la base utilisée ci-dessus, dans le composé obtenu à l'étape précédente.
10. Procédé de préparation du composé (4) défini dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape d'acétylation, notamment en présence d'anhydride acétique, du composé (2) de formule suivante :
Figure imgf000030_0001
afin d'obtenir le composé (3) de formule suivante
Figure imgf000030_0002
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (3) susmentionné.
11. Procédé de préparation du composé (4) tel que défini dans la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape de traitement par du LiAlH4 du composé (1) de formule suivante :
Figure imgf000030_0003
afin d'obtenir le composé (2) tel que défini dans la revendication 10, - une étape d'acétylation, notamment en présence d'anhydride acétique, du composé (2) tel que défini dans la revendication 10, afin d'obtenir le composé (3) tel que défini dans la revendication 10, et
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (3) susmentionné.
12. Procédé de préparation des composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape de traitement par du LiAlF t du composé (1) tel que défini dans la revendication 11, afin d'obtenir le composé (2) tel que défini dans la revendication 10, - une étape d'acétylation, notamment en présence d'anhydride acétique, du composé (2) tel que défini dans la revendication 10, afin d'obtenir le composé (3) tel que défini dans la revendication 10, et
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du composé (3) susmentionné, afin d'obtenir le composé (4) tel que défini dans la revendication 6, - une étape d'ouverture de la fonction lactone du composé (4) tel que défini dans la revendication 6, par traitement par une base, notamment KOH, afin d'obtenir le composé (5) tel que défini dans la revendication 9,
- une étape d'échange du cation associé à la base utilisée ci-dessus, dans le composé (5) obtenu à l'étape précédente, afin d'obtenir le composé (6) tel que défini dans la revendication 8,
- une étape de méthylation, notamment en présence de diazométhane, du composé (6) susmentionné, afin d'obtenir le composé (7) tel que défini dans la revendication 6,
- une étape d'oxydation de la fonction alcool du comp sé (7) susmentionné, afin d'obtenir le composé (8), tel que défini dans la revendication 7,
- une étape de désacétylation du composé (8) susmentionné afin d'obtenir le composé (9) tel que défini dans la revendication 7,
- une étape d'amination réductive du composé (9) susmentionné, afin d'obtenir, selon les conditions d'amination réductive, le composé (10) ou (11) tels que définis dans la revendication 5.
13. Composition pharmaceutique contenant un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, en association avec une substance pharmaceutiquement active, et un véhicule pharmacologiquement acceptable.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est choisie parmi les aminoquinolines, les aminoacridines ou le phénanthrène méthanol.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est la chloroquine.
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est un agent anti-tumoral.
17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée en ce qu'elle contient de 50 à 200 mg par dose unitaire, notamment de 80 à 160 mg par dose unitaire, du composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5.
18. Utilisation du composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné à rendre réversible la résistance d'un organisme à une substance pharmaceutiquement active.
19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est un agent anti-paludique.
20. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que la substance pharmaceutiquement active est un agent anti-tumoral.
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