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WO2003077951A1 - Percutaneous absorption promoters and compositions for treating athlete’s foot - Google Patents

Percutaneous absorption promoters and compositions for treating athlete’s foot Download PDF

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WO2003077951A1
WO2003077951A1 PCT/JP2003/003390 JP0303390W WO03077951A1 WO 2003077951 A1 WO2003077951 A1 WO 2003077951A1 JP 0303390 W JP0303390 W JP 0303390W WO 03077951 A1 WO03077951 A1 WO 03077951A1
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WO
WIPO (PCT)
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coenzyme
skin
foot
percutaneous absorption
composition
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2003/003390
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kenji Fujii
Taizo Kawabe
Kazunori Hosoe
Takayoshi Hidaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU2003220926A priority patent/AU2003220926A1/en
Priority to EP03744532A priority patent/EP1488810A4/en
Priority to US10/508,388 priority patent/US20050209343A1/en
Priority to KR10-2004-7014559A priority patent/KR20040089739A/ko
Priority to CA002478074A priority patent/CA2478074A1/en
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    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorption enhancer comprising Coenzyme Q and a composition for treating athlete's foot.
  • Transdermal dosage forms intended for local administration have the advantage of being able to maintain a high drug concentration by reducing the effect on the whole body for diseases where the lesion is shallow due to the local administration site. are doing.
  • indomethacin which is an analgesic and anti-inflammatory drug
  • indomethacin has been reported to cause gastric damage as a side effect, but local administration was able to exert the effects of indomethacin without causing gastric damage.
  • the skin originally functions as a barrier to the outside, the penetration resistance of the stratum corneum and the like of the skin is increasing. Therefore, in transdermal dosage forms, whether or not the drug can achieve sufficient transdermal absorption is an important factor for achieving its effect.
  • Athlete's foot is a disease caused by fungal propagation in the skin.
  • Many athlete's foot drugs use fungicides to kill fungi.
  • antifungals have a strong bactericidal effect against fungi when tested in vitro, but often show a temporary improvement in actual athlete's foot but do not cure completely.
  • antifungal agents are not sufficiently effective against fungi growing inside the skin. That is, since a sufficient amount of the antifungal agent cannot penetrate into the skin due to the skin barrier, the bactericidal effect against fungi is insufficient.
  • a transdermal absorption enhancer that acts to promote the transdermal absorption of a drug plays a major role. If a larger amount of an antifungal agent can act on fungi in the skin by using an antifungal agent and a percutaneous absorption enhancer in combination, the fungus can be completely killed and the athlete's foot can be completely cured. .
  • an antifungal agent can act on fungi in the skin by using an antifungal agent and a percutaneous absorption enhancer in combination, the fungus can be completely killed and the athlete's foot can be completely cured.
  • Such a transdermal absorption enhancer For example, AISON, phospholipid, terpene, etc. are known.
  • Aizon is highly irritating to the skin and often poses a practical problem. Not only athlete's foot, but also skin diseases in general, the skin is often sensitive to irritation, and drugs that are irritating to the skin are undesirable.
  • terpenes are associated with skin irritation, as represented by menthol.
  • Phospholipids are less versatile because of the large combination effect of bases and the difficulty in finding the most appropriate dosage form for each drug.
  • existing percutaneous absorption enhancers have many problems in use, and there is a need for a percutaneous absorption enhancer that is less irritating to the skin and can penetrate the drug into the skin.
  • Coenzyme Q is an essential component that is widely distributed in living organisms from bacteria to mammals, and is known to be a component of the electron transport system of mitochondria in cells in the living organism. Capture enzyme Q plays a role as a transfer component in the electron transfer system by repeating oxidation and reduction in mitochondria, and reduced coenzyme Q is known to exhibit an antioxidant effect. In humans, the coenzyme Q is a coenzyme that has 10 repeating side chains. Is the main component.
  • Capture enzyme One of the important features is that its safety is high. In chronic toxicity studies on rats, it was reported that there was no toxic effect even at daily doses of 120 Omg / KgZ for 52 weeks (KD Wi 11 i am setal., J. Agric Food Chem., 47, 3756-3763, 1999).
  • Coenzyme Is an oxidized coenzyme. However, it is widely used as a congestive heart failure drug in Japan and as a health food in Europe and the United States. In recent years, its use as cosmetics has also become known. However, the action of the coenzyme Q 10 in the above applications, an anti-oxidation effect by reduction with energy supply by mitochondria activating effect known Ku wide, coenzymes. Has never been known to have a transdermal absorption promoting effect on drugs. Furthermore, it has not been known at all that it has an activity of remarkably enhancing the effect on treatment of athlete's foot when used in combination with an antifungal agent. SUMMARY OF THE INVENTION. An object of the present invention is to provide a skin composition which has an excellent transdermal absorption promoting action and thereby has a strong effect on athlete's foot treatment.
  • oxidized coenzyme Q and reduced coenzyme Q have an effect of promoting percutaneous absorption of an antifungal agent, Not found.
  • Oxidized coenzyme Q represented by the following formula and / or the following formula (2)
  • n an integer of 1 to 12
  • the present invention relates to a transdermal absorption enhancer comprising reduced coenzyme Q represented by the following formula:
  • the coenzyme Q is a coenzyme.
  • the present invention provides a composition for transdermal administration comprising the above-mentioned transdermal absorption enhancer; a composition for treating athlete's foot comprising the above-mentioned transdermal absorption enhancer and an antifungal agent;
  • the present invention relates to a method for treating a skin disease by using a composition and a composition for a skin disease in combination.
  • Coenzyme Q has the following formula (1)
  • Formula (1) is an oxidized coenzyme Q
  • formula (2) is a reduced coenzyme Q.
  • the method for obtaining oxidized coenzyme Q and reduced coenzyme Q is not particularly limited.
  • a conventionally known method such as synthesis, fermentation, or extraction from natural products
  • chromatography is performed.
  • a method of concentrating the oxidized coenzyme Q category or reduced-type capture enzyme Q category in the effluent can be adopted.
  • the oxidized capture enzyme Q is obtained, it can be obtained by a known method.
  • a common reducing agent such as sodium borohydride or sodium dithionite (hydrosulfite sodium) is added to the above-mentioned capture enzyme Q as needed.
  • concentration by chromatography may be performed.
  • the reduced enzymatic enzyme Q can also be obtained by a method in which the above-mentioned reducing agent is allowed to act on existing high-purity coenzyme Q.
  • coenzyme Q used in the present invention examples include those having a side chain repeating unit (n in the formula) of 1 to 12 as represented by the above formulas (1) and (2). Among them, those having a side chain repeating unit of 10, ie, a coenzyme. Can be particularly preferably used.
  • the percutaneous absorption enhancer of the present invention comprises the oxidized coenzyme Q and / or the reduced coenzyme It contains enzyme Q as an active ingredient.
  • the method for obtaining the percutaneous absorption enhancer is not particularly limited.
  • the oxidized capture enzyme Q and / or reduced coenzyme Q obtained as described above may be used in the form of isopropyl alcohol, acetone, ether, or the like.
  • a percutaneous absorption enhancer containing the desired amount can be obtained.
  • the oxidized coenzyme Q and the reduced capture enzyme Q may be simply mixed in a solid state.
  • a mixture of oxidized coenzyme Q and reduced coenzyme Q obtained in the above-described process for producing coenzyme Q can be used as it is.
  • the percutaneous absorption enhancer of the present invention can be directly obtained by controlling the time of the reduction reaction of the existing high-purity capture enzyme Q and the type or amount of the reducing agent.
  • the oxidized coenzyme Q and the reduced coenzyme Q can be used alone as the coenzyme Q.
  • the oxidized coenzyme Q and the reduced coenzyme Q can be used in combination.
  • the content of the reduced coenzyme Q is preferably at least 60% by weight of the total amount of the coenzyme Q. It is more preferably at least 80% by weight.
  • the percutaneous absorption enhancer containing coenzyme Q has an effect of promoting percutaneous absorption on antifungal agents and has no irritating property on the skin.
  • composition for transdermal administration of the present invention comprises the above-mentioned transdermal absorption enhancer.
  • any composition can be used without any limitation as long as the composition is intended to administer the drug or other components from the skin.
  • Examples of the drug include the following antifungal agents.
  • Examples of the other components include moisturizing components (eg, hyaluronic acid, collagen, etc.), antibiotics, and anti-itch components.
  • composition for transdermal administration may contain, in addition to coenzyme Q, various medically acceptable additives.
  • additives include, for example, a preservative, a bactericide, a fragrance, a foaming inhibitor, a coloring agent, a pigment having a coloring effect, a thickener, a surfactant, an emulsifier, a softener, a humectant, and / or a moisturizer.
  • Agent, fat, oil, wax, al Examples include coal, polyol, polymer, foam stabilizer, electrolyte, organic solvent, and silicon derivative.
  • the form of the composition for transdermal administration is not particularly limited.
  • the above-mentioned drug is dissolved or mixed and dispersed in an appropriate base to prepare a cream, paste, dieri, gel, emulsion, A liquid form (ointment, liniment, mouth lotion, spray, etc.), or a solution obtained by dissolving or mixing and dispersing the above-mentioned agents in a base (a poultice) And the like, and those obtained by dissolving or mixing and dispersing the above-mentioned agents in an adhesive and spreading on a support (plasters, tapes, etc.).
  • the composition for transdermal administration can be contained in, for example, a medicament for external use on the skin, a cosmetic, a patch, a matrix for a patch, a bath, a cleaning agent, etc. for treating athlete's foot.
  • coenzyme Q may be used in a reduced form and an oxidized form alone or in a mixture.
  • the content of coenzyme Q in the composition was 0.0001 to 20% by weight based on the total amount of the composition. / 0 is preferable, and more preferably 0.01 to 5% by weight.
  • composition for treating athlete's foot of the present invention contains the above-mentioned percutaneous absorption enhancer and an antifungal agent.
  • antifungal agent can be used without any limitation.
  • antifungal agents that are more effective when used in combination with the above-mentioned percutaneous absorption enhancer include imidazole antifungal agents (econazole, icononazole, bihonazonole, ketoconazonole, etc.), clotrimazonore, miconazonole, Fresconazole and the like, but are not limited thereto.
  • imidazole antifungal agents such as econazole.
  • the content of the antifungal agent is not particularly limited.
  • an effective amount for athlete's foot treatment can be included.
  • the method for treating a skin disease of the present invention is based on the combination use of the composition for transdermal administration and the composition for a skin disease.
  • a treatment method for skin diseases for example, a combination of a transdermal composition such as an ointment containing coenzyme Q and another composition for skin diseases (eg, an athlete's foot ointment, a psoriasis treatment agent, etc.) is also possible.
  • a transdermal absorption promoting effect of the present invention can be expected by applying the composition over the affected area.
  • Clotrimazole, bifonazole and econazole were used as antifungal agents, and reduced coenzyme Q 0 and oxidized coenzyme for percutaneous absorption of these antifungal agents.
  • the antifungal agent is dissolved in ethanol, and then mixed with polyethylene glycol 100 (PEG 100), which is heated and dissolved to a final concentration of 1%, and left at room temperature to obtain an ointment.
  • PEG 100 polyethylene glycol 100
  • Reduced and oxidized coenzymes Is heated and melted, and heated and dissolved in the same manner.
  • Coenzyme was mixed with each of the 1000 ointments.
  • a mixed ointment having a final concentration of 1% for each of the antifungal agent and the antifungal agent was prepared.
  • the transdermal absorption test was performed using male hairless rats (weight: 350-400 g) bred under fed conditions.
  • the hairless rat anesthetized with ether was lightly anesthetized, and three 3 cm-square application surfaces were set on the back of the rat, each containing 0.1 lg of an ointment, that is, an ointment containing only an antifungal agent, and an antifungal.
  • Agent and reduced coenzyme Q Ointment containing antifungal and oxidized coenzyme.
  • the ointment containing was applied respectively. Two hours after the application, the rats were euthanized, and the coated surface was thoroughly washed and the skin was collected.
  • the amount of clotrimazole in the skin was quantified by high-performance liquid chromatography after homogenizing the skin, extracting with acetone, concentrating using a solid-phase column.
  • Oxidized and reduced coenzyme Q! Has the effect of promoting percutaneous absorption against antifungal agents. Oxidized coenzyme. Increased the amount of antifungal agent in the skin by about 20-40%.
  • percutaneous absorption-promoting effect of reduced coenzyme Q 10 is oxidized coenzyme Q. Stronger, the amount of antifungal in the skin increased by about 20-70%.
  • enzyme Q 10 capturing oxidized and reduced form, percutaneous absorption promoter against the antifungal agent It has been shown to have a wide range of usefulness as an agent.
  • Reduced coenzyme Qio comprises enzyme Q 10 catching 5% of oxidized
  • a skin irritation test was carried out using JW type egrets (17-18 weeks old). ⁇ The back of three herons was dehaired with an electric clipper, and 2.5 ⁇ 2.5 cm was defined as one section, and each section was provided with 4 sections of the application surface. Oxidized coenzyme. And reduced coenzyme Q 1 () (including 2% oxidized coenzyme) were used as samples, and 0.5 g of each was applied to the application surface, and fixed with gauze from above. After removing the sample 4 hours later, and then 1 hour, 24 hours, 48 hours, and 72 hours later, the formation of erythema, scabs and edema was confirmed by Draize JH et al. (Ex p.
  • the coenzyme Q-containing transdermal absorption enhancer of the present invention has a transdermal absorption promoting effect on antifungal agents and has no irritating property to the skin, so that by using the transdermal absorption enhancer of the present invention, A composition having high utility for treating athlete's foot can be provided.

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Description

明細書
経皮吸収促進剤および水虫治療用組成物 技術分野
本発明は、 補酵素 Qを含有してなる経皮吸収促進剤および水虫治療用組成物に 関する。 背景技術
局所投与を目的とした経皮投与剤形は、 投与箇所が局所であるため病巣が浅い 場所にある疾患に対しては、 全身への影響を少なくして薬物濃度を高く維持でき る利点を有している。
例えば、 鎮痛および抗炎症薬であるインドメタシンは、 副作用として胃障害が 報告されているが、 局所投与を行うことにより、 胃障害を起こすことなしに、 ィ ンドメタシンの効果を発揮させることができた。 しかし、 皮膚はもともと外部に 対するパリア一としての働きを担っているため、 皮膚の角質層等の浸透抵抗性は 高くなつている。 従って、 経皮投与剤形においては、 薬剤が充分な経皮吸収を果 たせるかどうかが、 その効果を発揮するための重要な因子となる。
その最も顕著な例として、 水虫に対する治療薬が挙げられる。 水虫は、 真菌が 皮膚中で繁殖することにより発生する疾患である。 多くの水虫薬では、 真菌を殺 す作用のある抗真菌剤が用いられている。 し力 し、 抗真菌剤は、 真菌に対して試 験管内の試験では強い殺菌効果を示すが、 実際の水虫に対しては、 一時的な改善 を示すものの完治には至らないことが多い。 その理由として、 皮膚め内部で繁殖 している真菌に対して、 抗真菌剤が充分に効果を発揮できていないことが挙げら れている。 即ち、 皮膚のバリアーにより充分な量の抗真菌剤が皮膚中に浸透でき ていないため、 真菌に対する殺菌効果が不充分となっているのである。
ここにおいて、 薬剤の経皮吸収を促進する作用を示す経皮吸収促進剤が大きな 役割を担うこととなる。 抗真菌剤と経皮吸収促進剤を併用することにより、 より 多量の抗真菌剤を皮膚中の真菌に対して作用することができれば、 真菌が完全に 殺菌され、 水虫を完治させることが期待できる。 このような経皮吸収促進剤とし ては、 エイゾン、 リン脂質、 テルペン等が知られている。 しかし、 エイゾンは皮 膚刺激性が大きく、 実際の使用上の問題となることが多い。 水虫だけでなく、 一 般に皮膚疾患では、 皮膚が刺激に対して敏感になっているケースが多く、 皮膚に 対して刺激性を示す薬剤は望ましくない。 同様に、 テルペンは、 メントールに代 表されるように、 皮膚に対する刺激を伴っている。 リン脂質は、 基剤の組み合わ せ効果が大きく、 それぞれの薬剤に対して最も適当である剤形を見つけ出すこと が難しいことから、 汎用性が低い。 このように、 既存の経皮吸収促進剤には、 使 用上の問題点が多いため、 皮膚に対する刺激性が少なく、 薬剤を皮膚に浸透でき る経皮吸収促進剤が求められていた。
補酵素 Qは、 細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、 生体 内の細胞中におけるミトコンドリァの電子伝達系構成成分であることが知られて いる。 捕酵素 Qは、 ミトコンドリア内において酸化と還元を繰り返すことで電子 伝達系における伝達成分としての機能を担っているほか、 還元型補酵素 Qは抗酸 化作用を示すことが知られている。 ヒトでは、 補酵素 Qの側鎖が繰り返し構造を 10個持つ、 補酵素 。が主成分である。
捕酵素 。の重要な特徴として、 その安全性が高いことが挙げられる。 ラッ トに対する慢性毒性試験では、 120 Omg/KgZ日、 52週間の連日投与で も、 全く毒性的影響はなかったことが報告されている （K. D. Wi 1 1 i am s e t a l . , J. Ag r i c. F o o d Ch em. 、 47、 3756- 3763、 1 999) 。
補酵素 。は、 酸化型補酵素 。が、 日本ではうつ血性心不全薬として、 欧 米では健康食品として広く用いられている。 また、 近年では、 化粧品としての用 途も知られるようになった。 しかし、 上記の用途での補酵素 Q10の作用は、 広 く知られているミ トコンドリア賦活作用によるエネルギー供給と還元型による抗 酸化作用であり、 補酵素 。に薬剤の経皮吸収促進作用があることは、 全く知 られていなかった。 更に、 抗真菌剤と併用することにより、 水虫の治療に対して 効果を著しく増強する活性があることも全く知られていなかった。 発明の要約 . 本発明の目的は、 経皮吸収促進作用に優れ、 それにより水虫治療に対して強い 効果を示す皮膚用組成物を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決すベく研究した結果、 酸化型補酵素 Qおよび還元 型補酵素 Qは、 抗真菌剤の経皮吸収を促進する効果を有し、 また、 皮膚刺激性が ないことを見出した。
即ち、 本発明は、 下記式 （1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 nは 2の整数を表す） で表される酸化型補酵素 Qおよび/または 下記式 （2 )
OH
Figure imgf000004_0002
(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される還元型補酵素 Qを有効成分とし て含有してなる経皮吸収促進剤に関する。
また、 本発明は、 補酵素 Qが補酵素 。である上記経皮吸収促進剤に関する。 更に、 本発明は、 上記経皮吸収促進剤を含有してなる経皮投与用組成物；上記 経皮吸収促進剤と抗真菌剤を含有してなる水虫治療用組成物；上記経皮投与用組 成物と皮膚疾患用組成物を併用することによる皮膚疾患治療方法に関する。 発明の詳細な開示
補酵素 Qは、 下記式 （1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 nは 2の整数を表す） 、 および、 下記式 （2 )
OH
Figure imgf000005_0002
(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される。 式 （1 ) は酸ィ匕型補酵素 Qで あり、 式 （2 ) は還元型補酵素 Qである。
酸化型補酵素 Qおよび還元型補酵素 Qを得る方法としては特に限定されず、 例 えば、 合成、 発酵、 天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素 Qを得た 後、 クロマトグラフィーにより流出液中の酸化型補酵素 Q区分あるいは還元型捕 酵素 Q区分を濃縮する方法等を採用することができる。 酸化型捕酵素 Qを得る場 合には、 公知の方法により得ることができる。 還元型補酵素 Qを得る場合には、 必要に応じて上記捕酵素 Qに対し、 水素化ほう素ナトリウム、 亜ジチオン酸ナト リゥム （ハイドロサルフアイトナトリゥム） 等の一般的な還元剤を添加し、 常法 により上記補酵素 Qを還元して還元型補酵素 Qとした後に、 クロマトグラフィー による濃縮を行っても良い。 また、 既存の高純度補酵素 Qに上記還元剤を作用さ せる方法によっても、 還元型捕酵素 Qを得ることができる。
本発明で使用する補酵素 Qとしては、 前記式 ( 1 ) および式 ( 2 ) で表される ように、 側鎖の操り返し単位 （式中 n ) が 1〜1 2のものが挙げられるが、 なか でも側鎖繰り返し単位が 1 0のもの、 即ち補酵素 。が特に好適に使用できる。 本発明の経皮吸収促進剤は、 上記酸化型補酵素 Qおよび/または上記還元型補 酵素 Qを有効成分として含有してなるものである。
当該経皮吸収促進剤を得る方法としては、 特に限定されず、 例えば、 上述のよ うにして得られる酸化型捕酵素 Qおよび/または還元型補酵素 Qを、 イソプロピ ルアルコール、 アセトン、 エーテル等の通常使用される適当な溶剤に溶解させる ことにより、 上記酸化型補酵素 Qおよび/または還元型補酵素 Qを所望量含有す る経皮吸収促進剤を得ることができる。 また、 上記酸化型補酵素 Qと上記還元型 捕酵素 Qは、 固体のまま単に混合してもよい。 更に、 上述した補酵素 Qの製造ェ 程で得られる酸化型補酵素 Qおよび還元型補酵素 Qの混合物をそのまま使用する こともできる。 また、 上記既存の高純度捕酵素 Qの還元反応の時間や還元剤の種 類またはその量を制御することによつても、 直接本発明の経皮吸収促進剤を得る ことができる。
当該経皮吸収促進剤においては、 補酵素 Qとして、 上記酸化型補酵素 Qと上記 還元型補酵素 Qをそれぞれ単独で用いることができる。 また、 上記酸化型補酵素 Qおよび上記還元型補酵素 Qを併用することもでき、 この場合、 還元型補酵素 Q の含有量の割合としては、 補酵素 Q全量の 6 0重量％以上が好ましく、 より好ま しくは 8 0重量％以上である。
上記補酵素 Qを含有する経皮吸収促進剤は、 抗真菌剤に対する経皮吸収促進効 果を示し、 かつ、 皮膚に対する刺激性がないものである。
本発明の経皮投与用組成物は、 上記経皮吸収促進剤を含有してなるものである。 また、 薬剤またはその他の成分を当該組成物に添加する場合、 当該薬剤またはそ の他の成分を皮膚より投与することが目的である組成物であれば、 何等限定なく 用いることができる。
上記薬剤としては、 後述の抗真菌剤等が挙げられる。 また、 上記その他の成分 としては、 例えば、 保湿成分 （例えば、 ヒアルロン酸、 コラーゲン等） 、 抗生物 質類、 かゆみ止め成分等が挙げられる。
また、 当該経皮投与用組成物には、 補酵素 Q以外にも、 医学上等、 許容される 各種添加剤を含有させることができる。 各種添加剤としては、 例えば、 保存剤、 殺菌剤、 香料、 発泡性抑制剤、 着色剤、 着色作用を持つ顔料、 増粘剤、 界面活性 剤、 乳化剤、 柔軟剤、 增湿剤および/または保湿剤、 脂肪、 油、 ワックス、 アル コール、 ポリオール、 ポリマー、 気泡安定剤、 電解質、 有機溶剤、 シリコン誘導 体等が挙げられる。
更に、 他の抗酸化物質、 健康食品素材、 栄養補助食品素材、 ビタミン、 吸収促 進剤等を含有させることもできる。
当該経皮投与用組成物の形態としては、 特に限定されないが、 例えば、 適当な 基剤中に上記薬剤を溶解または混合分散させてクリーム状、 ペースト状、 ジエリ 一状、 ゲル状、 乳液状、 液状の形状になされたもの （軟膏剤、 リニメント剤、 口 ーシヨン剤、 スプレー剤等） 、 基剤中に上記薬剤を溶解または混合分散させたも のを支持体上に展延したもの （パップ剤等） 、 粘着剤中に上記薬剤を溶解または 混合分散させたものを支持体上に展延したもの （プラスター剤、 テープ剤等） 等 が挙げられる。
当該経皮投与用組成物は、 例えば、 水虫治療用の、 皮膚外用医薬品、 化粧料、 貼付剤、 貼付剤用マトリックス、 浴用剤、 洗浄料等に含有させることができる。 本発明の経皮投与用組成物においては、 補酵素 Qは還元型と酸化型をそれぞれ 単独で用いてもよいし、 混合して用いてもよい。 組成物中の補酵素 Qの含有量と しては、 組成物全量に対して 0 . 0 0 1〜2 0重量。 /0が好ましく、 より好ましく は 0 . 0 1〜 5重量％である。
また、 本発明の水虫治療用組成物は、 上記経皮吸収促進剤と抗真菌剤を含有し てなるものである。
抗真菌剤としては、 一般に用いられているものであれば何等限定なく用いるこ とができる。 上記経皮吸収促進剤との併用で、 より効果を発現しやすい抗真菌剤 としては、 例えば、 イミダゾール系抗真菌剤 （ェコナゾール、 ィコナゾール、 ビ ホナゾ一ノレ、 ケトコナゾーノレ等） 、 クロト リマゾーノレ、 ミ コナゾーノレ、 フスレコナ ゾール等が挙げられるが、 これらに限定されるものではない。 好ましくは、 ェコ ナゾール等のィミダゾール系抗真菌剤である。
当該抗真菌剤の含有量は、 特に限定されず、 例えば、 水虫治療に有効な量を含 有させることができる。
更に、 本発明の皮膚疾患治療方法は、 上記経皮投与用組成物と皮膚疾患用組成 物を併用することによるものである。 皮膚疾患に対する治療方法として、 例えば、 補酵素 Qを含有する軟膏剤等の経 皮投与用組成物と、 その他の皮膚疾患用組成物 （例えば、 水虫用軟膏、 乾癬治療 剤等） を併用することも可能である。 この場合は、 仮に両者が共に軟膏であると すれば、 患部に重ねて塗ることにより、 本発明による経皮吸収促進作用を期待す ることができる。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 に限定されるものではない。
(実施例 1 ) 還元型捕酵素 Q i。およぴ酸化型補酵素 Q 1 0の抗真菌剤に対する経 皮吸収促進作用
抗真菌剤として、 クロトリマゾール、 ビホナゾールおよぴェコナゾールを用い、 これらの抗真菌剤の経皮吸収に対する、 還元型補酵素 Q 0およぴ酸化型補酵素 。による促進効果を評価した。 抗真菌剤は、 それぞれエタノールに溶解した 後、 終濃度 1 %になるように加温溶解したポリェチレングリコール 1 0 0 0 ( P E G 1 0 0 0 ) と混合し、 室温に放置することで軟膏とした。 還元型および酸化 型補酵素 。は加温融解し、 同様に加温溶解した上記各種抗真菌剤の P E G 1
0 0 0軟膏とそれぞれ混合して、 補酵素 。および抗真菌剤それぞれの終濃度 1 %の混合軟膏を作製した。
経皮吸収性試験は、 飽食条件下で飼育した雄のへアレスラット （体重 3 5 0〜 4 0 0 g ) を用いて行った。 エーテルにて軽く麻酔をかけたへアレスラットの背 部に、 3 c m四方の塗布面を 3ケ所設定し、 それぞれに、 0 . l gの軟膏、 即ち、 抗真菌剤のみを含有した軟膏、 抗真菌剤と還元型補酵素 Q ,。を含有した軟膏、 および抗真菌剤と酸化型補酵素 。を含有した軟膏を、 それぞれ塗布した。 塗 布 2時間後にラットを安楽死させ、 塗布面を十分洗浄後、 皮膚を採取した。 皮膚 中のクロトリマゾール量は、 皮膚をホモジナイトした後、 アセトン抽出し、 固相 カラムを用いて濃縮した後、 高速液体クロマトグラフィーによって定量した。 皮 膚中のビホナゾール量およびェコナゾール量は、 皮膚をホモジネイトした後、 メ タノールにより抽出し、 高速液体ク口マトグラフィ一によりそれぞれ定量した。 その結果を表 1に示した。 数値は、 平均値土標準偏差 （n=3) である。 酸化 型およぴ還元型補酵素 Q！。に抗真菌剤に対する経皮吸収促進効果があること力、 今回の試験の結果、 明らかになった。 酸化型補酵素 。により、 皮膚中の抗真 菌剤の量は約 20〜40%増加した。 また、 還元型補酵素 Q10の経皮吸収促進 効果は酸化型補酵素 Q 。より強く、 皮膚中の抗真菌剤量は約 20 ~ 70 %増加 した。 抗真菌剤として代表的な 3種類の薬剤に対して、 ほぼ均等に経皮吸収促進 作用を示したことにより、 酸化型および還元型捕酵素 Q10は、 抗真菌剤に対す る経皮吸収促進剤として、 幅広い有用性があることが示された。
Figure imgf000009_0001
還元型補酵素 Qioは 5%の酸化型捕酵素 Q10を含む
*p<0.05、 ** p<0.01 Student t-test
(実施例 2) 皮膚刺激性試験
JW系ゥサギ （17— 1 8週齢） を用いて、 皮膚刺激性試験を実施した。 ゥサ ギ 3匹の背部を電気バリカンにより除毛し、 2. 5 X 2. 5 cmを 1区画として、 各個体にそれぞれ 4区画の塗布面を設けた。 酸化型補酵素 。および還元型補 酵素 Q1() ( 2%の酸化型補酵素 。を含む） を検体とし、 それぞれ 0. 5 gを 塗布面に塗布し、 ガーゼで上から固定した。 4時間後に検体を除去した後、 更に その 1時間、 24時間、 48時間おょぴ 72時間後に、 紅斑、 痂皮および浮腫の 形成について、 D r a i z e J. H. 等 （Ex p. Th e r. ， 82， 377— 390， 1 944) の方法に従って判定した。 つまり、 紅斑、 痂皮および浮腫の 形成の観点で観察を行い、 評点をつけることにより一次刺激指数を算出し、 当該 一次刺激指数に基づいて、 皮膚刺激性を評価した。 その結果、 酸化型補酵素 。および還元型補酵素 。の各観察項目での評点はすべて 0点 （紅斑、 痂皮、 浮 腫すべてなし） であり、 これらの物質には皮膚刺激性は認められなかった。 産業上の利用可能性
本発明の補酵素 Q含有経皮吸収促進剤は、 抗真菌剤に対する経皮吸収促進効果 を示し、 かつ、 皮膚に対する刺激性がないので、 本発明の経皮吸収促進剤を用い る事により、 水虫の治療に対して有用性の高い組成物を提供することができる。

Claims

請求の範囲 下記式 （1 )
Figure imgf000011_0001
(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される酸化型補酵素 Qおよび/または 下記式 （2 )
OH
Figure imgf000011_0002
(式中、 nは 1〜1 2の整数を表す） で表される還元型捕酵素 Qを有効成分とし て含有してなる経皮吸収促進剤。
2 . 補酵素 Qが補酵素 Q i。である請求の範囲第 1項記載の経皮吸収促進剤。
3 . 請求の範囲第 1または 2項記載の経皮吸収促進剤を含有してなる経皮投与 用組成物。
4 . 請求の範囲第 1または 2項記載の経皮吸収促進剤と、 抗真菌剤を含有して なる水虫治療用組成物。
5 . 請求の範囲第 3項記載の経皮投与用組成物と、 皮膚疾患用組成物を併用す ることによる皮膚疾患治療方法。
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