WO2003059869A1

WO2003059869A1 - Process for producing 2-aralkylpropionic acid derivative

Info

Publication number: WO2003059869A1
Application number: PCT/JP2003/000329
Authority: WO
Inventors: Yoshihide Fuse; Koichi Kinoshita; Hiroaki Kawasaki
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2002-01-17
Filing date: 2003-01-17
Publication date: 2003-07-24
Anticipated expiration: 2004-07-17
Also published as: AU2003203241A1; US20050143593A1; JPWO2003059869A1; EP1466895A1

Description

明細書

2 ピオン酸誘導体の製造方法技術分野

本発明は、下記一般式（2)

(式中、 A rは置換されていてもよい炭素数 6~18のァリール基を表し、 Lはスルホニルォキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される 2—ァラルキルプ口ピオン酸、とりわけ、光学活性な 2—ァラルキルプロピオン酸、及び、下記一般式（3) ；

(式中、 A rは置換されていてもよい炭素数 6〜18のァリール基を表す）で表される 2—ァラルキル一 3 _ァセチルチオプロピオン酸、とりわけ、光学活性な 2ーァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸の製造法に関する。該化合物は、エンケファリナーゼ阻害や A C E阻害等の活性作用を有する鎮痛剤や血圧降下剤等、医薬その他の分野で使用され得る製造中間体として極めて有用な化合物である。背景技術

従来、光学活性な 2ーァラルキル一 3一ァセチルチオプロピオン酸の製造方法 ^しては、 2—ァラルキルアクリル酸へのチォ酢酸の付加反応による方法（特開平 2— 1 57260号公報、特開昭 62— 270555号公報、 J . Me d. C h e m. _3_X. 246 1 -2476 ( 1 994) ) が知られているが、該方法により得られる 2—ァラルキル一 3 _ァセチルチオプロピオン酸は、一般的にラセミ体であることから、医薬用途等に有用な光学活性体を取得する上では、光学分割的手法を用いて所望の光学活性体を分離取得する操作が必要である。

2ーァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸の光学分割に関して種々の方法が報告されているが（特開平 1 1— 228532号公報、特開平 8— 5960 6号公報、 J. Me d. Ch em. 35 , 602- 608 (1 992) ) 、いずれも光学分割の効率が悪く、用いる光学分割剤が高価であり、また煩雑な操作を要するなど、工業的に有用な方法とはいえない。

また、光学活性な 2—ァラルキル一 3 _ァセチルチオプロピオン酸を製造するための別の方法として、該化合物の前駆物質である 3位に脱離基を有する光学活性 2 _ァラルキルプロピオン酸を、立体を維持したまま、 3位脱離基をチォ匿乍酸で置換する方法が開示されている。例えば、

( i ) 光学活性 2—ベンジルー 3—ヒドロキシプロピオン酸から、光延型反応 ( ァゾジカルボン酸ジエステル Zトリフエニルホスフィンとチォ酢酸）を利用して、テトラヒドロフラン中、ァセチルチオ化する方法 (特表平 1 1一 503470号公報）、

( i i ) 光学活性 2—べンジルー 3 _クロ口プロピオン酸とチォ酢酸カリウムをジメチルァセトアミド中、ヨウ化カリウムの存在下に反応して、ァセチルチオ化する方法（Au s t. J. Ch em. 51 , 51 1— 5 14、（1 998) ) 、 ( i i i ) 光学活性 2 _ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸にチォ酢酸と塩基、またはチォ酢酸のカリウム塩をメタノール中で作用させて、ァセチルチオ化する方法（WO 98/05634号公報）

等を挙げることができる。

しかしながら、（ i ) の方法では、高価で工業的にも取り扱いに制限のある試剤を必要とし、また収率も 82%と必ずしも満足できるものではない。また（i i ) の方法では、収率が 54%と極めて低く、工業的な利用には問題が多い。これらに対して、（ i i i ) の方法は、上記方法に比べ反応収率が高く（約 9 5%) 、工業的に使用しうる方法である。しかしながら、本発明者らによる詳細な検討の結果、種々の不純物、例えば、目的化合物が脱ァセチル化された 2—ァラルキル一 3—メルカプトプロピオン酸（以下、脱ァセチル体ともいう) やその類縁不純物等が副生することが分かった。このような不純物副生は、目的化合物の品質および収率の低下を招き、医薬品製造等、僅かな不純物も低減して高品質化を図ることが望まれる分野においては、改善すべき課題を有している。

このように、 3位に脱離基を有する光学活性 2—ァラルキルプ口ピオン酸の立体を維持したまま、 3位脱離基をチォ酢酸で置換することにおいて、不純物の副生を効果的に抑制し、高い品質と収率を得ることができる、簡便で、かつ、工業的に優れた、光学活性 2—ァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸の製造方法を開発することが望まれていた。

一方、上記 2—ァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸の製造中間体として有用な、 3位に脱離基を有する 2—ァラルキルプ口ピオン酸の製造方法としては、 3位に脱離基を有する 2—ァラルキル一 1一プロパノールを酸化して製造する方法が知られている。例えば、

( i V ) 光学活性 2_ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシ _ 1一プロパノールを、 2, 2， 6, 6—テトラメチルピペリジン一 1—ォキシ（TEMPO) 誘導体を触媒として、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化する方法、および ( V ) J o n e s試薬で酸化する方法（以上、 WO 98/056 34号公報） ( V i ) 2一べンジルー 3—ョードー 1—プロパノールを J o n e s試薬で酸化する方法（J. Am. Ch em. S o c . 1 16, 7475-7480 (199 4) )

などを挙げることができる。

しかし、（ i v) の方法では、用いるハロゲン系酸化剤に由来する、芳香環がハロゲン化された化合物などの不純物副生（約 1〜3%) が避けられず、また、これら不純物を除去して精製するには多大なる労力を要する。また（V ) や（V i ) の方法では、クロム金属化合物を用いている。クロム金属化合物は、取り扱い上の制約や、猛毒性廃棄物の処理 Z管理に多大なる負荷を要すること、人や環境に対する悪影響が懸念されることから工業生産での使用は好ましくなく、また、経済性の面でも不利が多い。従って、こういった試剤の工業生産での使用は避けるべきである。

なお、 3位に脱離基を有する 2—ァラルキル一 1 _プロパノールに対して、上記以外の酸化方法を適用した例は報告されていない。

このような現状から、不純物の副生が抑えられ、簡便で、かつ、工業的にも優れた、 3位に脱離基を有する 2—ァラルキルプ口ピオン酸、とりわけ光学活性な 3位に脱離基を有する 2—ァラルキルプ口ピオン酸を製造する方法の開発が望まれていた。発明の要約

本発明は、上記現状に鑑み、 3位に脱離基を有する 2—ァラルキルプロピオン酸、および 2—ァラルキル _ 3—ァセチルチオプロピオン酸、とりわけ医薬その他の分野で使用される製造中間体として極めて有用な、 3位に脱離基を有する光学活性 2—ァラルキルプ口ピオン酸、および光学活性 2ーァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸を、高純度で、経済的にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することを目的とするものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 3位に脱離基を有する 2—ァラルキル一 1—プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化することにより、前記芳香環がハロゲン化された不純物などを副生することなく、また化合物中の脱離基が侵されることなく、高い収率で、高純度の 3 位が脱離基で置換された 2—ァラルキルプ口ピオン酸を製造できることを見出した。

また、 3位が脱離基で置換された 2—ァラルキルプロピオン酸を、水存在下に、チォ酢酸塩と反応させることにより、副生する不純物を極めて低位に抑制して、高い収率で、極めて高純度の 2—ァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸を製造できることも見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、下記一般式（1 ) ；

(1 ) (式中、 A rは置換されていてもよい炭素数 6〜1 8のァリール基を表し、 Lはスルホニルォキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される 2—ァラルキル一 1 一プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化することを特徴とする、下記一般式（2 ) ；

(式中、 A r、 Lは前記に同じ）で表される 2— ピオン酸の製造方法である。

また、本発明は、下記一般式（2 ) ；

(式中、 A r、 Lは前記に同じ）で表される 2—ァラルキルプロピオン酸を、水存在下に、チォ齚酸塩と反応させることを特徴とする、下記一般式（3 ) ；

(式中、 A rは前記に同じ）で表される 2 'ァラルキル一 3一ァセチルチオプロピオン酸の製造方法である。発明の詳細な開示

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明では、

工程 a ) 下記一般式（1 ) ；

(式中、 A rは置換されていてもよい炭素数 6〜1 8のァリール基を表し、 Lはスルホ二ルォキシ基またはハ口ゲン原子を表す) で表される 2ーァラルキル一 1 一プロパノールを酸化して、下記一般式（₂ ) ；

(式中、 A r、 Lは前記に同じ）で表される 2—ァラルキルプ口ピオン酸を製造し、

工程 b ) 前記一般式（2 ) で表される化合物の脱離基 Lを、チォ酢酸で置換して、下記一般式（3 ) ；

(式中、 A rは前記に同じ）で表される 2—ァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸を製造する。

上記化合物（1 ) 、（2 ) および（3 ) においては、 A rは置換されていてもよい炭素数 6〜1 8のァリール基を表す。

上記ァリール基としては特に限定されないが、例えば、置換されていてもよいフエニル基もしくは置換されていてもよいナフチル基等が挙げられる。上記ァリール基としては、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基が好ましく、フエ二ル基がより好ましい。上記化合物（1) および（2) において、脱離基 Lはスルホ -ルォキシ基またはハロゲン原子を表す。 ' スルホニルォキシ基としては特に限定されないが、例えば置換されていてもよい炭素数 1〜6の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホニルォキシ基、または置換されていてもよい炭素数 6〜 1 8のァリ一ルスルホニルォキシ基が好ましい。上記スルホニルォキシ基の置換基としては、例えば、メチル基、ハロゲン原子、二トロ基等が挙げられる。

上記アルキルスルホニルォキシ基の具体的な例としては、例えば、メタンスルホニノレオキシ基、エタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等を挙げることができ、上記ァリ一ルスルホニルォキシ基としては、トルエンスノレホニノレォキシ基、ベンゼンスノレホニノレォキシ基、 o—、 p—或いは m_ 二トロベンゼンスルホ二ルォキシ基等を挙げることができる。中でもメタンスルホニルォキシ基もしくは p一トルエンスルホニルォキシ基が好ましく、メタンスルホニルォキシ基がより好ましい。

脱離基 Lがハロゲン原子である場合、ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができ、なかでも塩素原子、臭素原子が好ましい。

また、上記化合物（1) および（2) において、 A rがフエニル基、 Lがメタンスルホニルォキシ基であることが好ましい。

次に、各工程について説明する。工程 a)

本工程で用いられる 3位にスルホ二ルォキシ基ゃハロゲン原子といった脱離基を有する 2—ァラルキル一 1一プロパノール（1) は、公知の方法、例えば、 W 09 8/0 5 6 34号公報、 S y n t h e s i s , 1 4 2 7— 3 1 (1 9 9 5) 、 J . Am. C h e m. S o c . 1 1 6, 74 7 5- 748 0 (1 9 94) に記載の方法などにより得ることができる。

本工程では、上記一般式（1) で表される 3位に脱離基を有する 2—ァラルキル一 1—プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化して、上記一般式（2 ) で表される 3位に脱離基を有する 2—ァラルキルプ口ピオン酸を製造する。

本工程では、酸性水溶液中、過マンガン酸塩を用いて上記化合物（1 ) を酸化することが好ましい。具体的には、酸性水溶液中に、上記化合物（1 ) を添加し、これに過マンガン酸塩を添カ卩して、好ましくは過マンガン酸塩を徐々に添加することにより、酸化反応を行うことができる。

該反応は、一般的には固液の不均一系で行われるが、クラウンポリエーテルなどを用いて、過マンガン酸塩を可溶化して用いることもできる。

上記反応で用いる過マンガン酸塩としては特に限定されないが、過マンガン酸アルカリ金属塩が好ましく、例えば、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどを挙げることができ、特に過マンガン酸カリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。

上記反応における過マンガン酸塩の使用量としては、一般的には反応基質である化合物（1 ) に対して 1〜1 0当量が用いられるが、好ましくは 1 . 5〜5当量であり、より好ましくは 2〜4当量である。

上記反応で用いる酸性水溶液とは、通常、酸性と定義される p H領域にある水溶液であれば特に限定されず、一般的には p H 7より低い！） Hを示す水溶液であればよいが、好ましくは p H 6以下であり、より好ましくは p H 5以下の水溶液である。

上記過マンガン酸塩を用いて酸化反応を行うと、一般的には反応の進行に伴つて、反応液は徐々にアル力リ性化されることから、反応液を酸性状態に保つ上では、予め過剰の酸を共存させる、または反応の進行に従って酸を添加することにより酸性状態を維持するのが好ましい。また、リン酸、ホウ酸、酢酸等の p H緩衝作用物質を共存させて、酸性状態を維持する方法も好ましく使用できる。これらの方法は、組み合わせて用いることもできる。

上記酸性水溶液に用いる酸としては、特に限定されず、'反応に悪影響のない有機酸や無機酸が用いられる。また、これらの酸は、弱酸であっても強酸であってもよい。

前記有機酸の具体例としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルォロ酢酸などの脂肪族カルボン酸類；安息香酸などの芳香族カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸などのスルホン酸類などが挙げられるが、なかでも酢酸が好ましい。また無機酸の具体例としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、ホウ酸、硝酸などを挙げることができ、なかでも硫酸が好適に用いられる。これらの酸は、単独で用いてもよく、また二種以上を併用してもよい。上記酸の使用量としては、反応混合物を酸性条件に保つことができる量であればよい。酸の種類により異なることから一概には云えないが、一般的には、上記過マンガン酸塩に対して 1〜2 0倍モルの酸を用いることが好ましく、より好ましくは 1〜 1◦倍モルである。

上記反応においては、酸性水溶液を溶媒とすると、基質によっては懸濁状態となるが、これに過マンガン酸塩を添加して反応することで、目的化合物を得ることができる。また、反応に悪影響のない範囲で有機溶剤を併用し、酸性水溶液と有機溶剤の混合溶媒として用いてもよい。混合溶媒に基質を溶解して溶液状態とし、これに過マンガン酸塩を添カ卩して反応を行うことも好ましい。これら有機溶剤としては特に限定されないが、水と相溶性のある有機溶剤や水と相溶性のない有機溶剤であってもよい。また、これらから有機溶剤の種類を問わず二種以上を選択して併用することもできる。

ここで、水と相溶性のある有機溶剤とは、 2 0 °Cの温度において、水と等容量も激しく攪拌混合し、混合を停止後、流動が収まった後にも水と異相を形成しない有機溶剤である。一方、水と異相を形成して、二相以上の相を形成する性質を持つものが水と相溶性のない有機溶剤である。

まず、反応溶媒として、酸性水溶液に水と相溶性のある有機溶剤を併用する場合について記述する。

ここで用いられる有機溶剤としては、特に限定されず、不活性溶液であればよいが、一般的には、 t e r t—ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ェタノ一ノレなどが挙げられ、なかでも t e r tープタノール、アセトンが好ましレ、。これら有機溶剤は、単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。

酸性水溶液および水と相溶性のある有機溶剤の混合比率としては、酸性水溶液 /水と相溶性のある有機溶剤の重量比として、 9 0 / 1 0〜 1 0 / 9 0、好ましくは 8 0 / 2 0〜 2 0 / 8 0である。

なお上記併用においては、硫酸と水からなる酸性水溶液とアセトンとの混合溶媒系とすることが、目的物の収量、品質を高める観点より好ましい。

次に、酸性水溶液に水と相溶性のない有機溶剤を併用する場合について記述する。この場合、該反応は二相系反応となる。従って、酸性水溶液および水と相溶性のない有機溶剤の混合比率も任意である。

好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、特に限定されないが、例えば、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類；ペンタン、へキサン、シク口へキサン、ヘプタン、イソオクタン、メチノレシクロへキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジクロ口メタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メチルェチルケトン、ジィソプ口ピルケトンなどのケトン類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、 t e r tーブチルメチルェ一テルなどのエーテル類などを挙げることができる。特に、酢酸の炭素数 1〜 6のアルキルエステルが好ましく、とりわけ酢酸ェチルが好ましい。なお、これらは単独でも、二種以上を併用してもよい。

上記二相系での反応においては、相間移動触媒を併用することもできる。これらに用いる相間移動触媒は特に限定されないが、例えばカチオン活性剤として、塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テトラプチルアンモニゥム、塩化トリカプリリルメチルアンモニゥム、臭化トリォクチルメチルアンモニゥムなどの四級ァンモニゥム塩を用いることができる。これは単独であっても、二種以上を併用してもよい。

上述した酸化反応における反応温度としては、反応が進行する温度であれば特に限定されず、用いる溶剤の沸点から氷結する温度の範囲で行うことができる。反応溶媒の種類により異なることから一概には云えないが、一般的には、一 3 0 °C以上 4 0 °C以下であり、好ましくは一 2 0 °C以上 3 0 °C以下である。本反応は比較的大きな発熱を伴う。反応温度の上昇は、収率、品質の低下を招くので、反応を適正に制御する上では、 2 0 °C以下、好ましくは 1 0 °C以下に冷却して反応を行うことが好ましい。 —方、反応は低温ほど反応の完結に時間を要するので、工業的観点からは、一 1 0 °C以上の温度で反応を行うことが好ましい。尚、特に、上記二相系反応を用いる場合には、反応温度の上昇や反応の長時間化に対しても、化合物の分解等から保護され易い状態にあることから、特に安定性に注意を払う必要もなく、工業的な面からも利点が多い。

上記酸化反応の完結後は、反応混合物中に存在する過剰の過マンガン酸塩や過マンガン酸塩の分解物などのマンガン化合物と目的化合物を分離する。この分離処理は、濾過等の固液分離操作によって行っても良いが、本発明者らは、マンガン化合物を還元剤で処理することにより、固液分離操作を要することなくマンガン化合物を容易に除去する方法を確立した。すなわち、酸性条件下に、還元剤で処理することによって、反応混合物中の上記マンガン化合物は水相に溶解し、有機溶剤を用いた抽出，分液といった簡便な操作で、目的化合物とマンガン化合物を分離することができる。

マンガン化合物を処理する際、用いる還元剤としては特に限定されないが、例えば、亜硫酸水；及び、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸力リウム、亜硫酸アンモニゥムなどの亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素力リウム、亜硫酸水素ァンモユウムなどの亜硫酸水素塩；ピ口亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸力リウムなどのピロ亜硫酸塩；亜ニチオン酸ナトリゥム、亜ニチオン酸アンモニゥムなどの亜ニチオン酸塩；チォ硫酸ナトリウム、チォ硫酸力リウム、チォ硫酸アンモニゥム、チォ硫酸カルシウムなどのチォ硫酸塩；亜硝酸ナトリゥム、亜硝酸力リゥム、亜硝酸カルシウムなどの亜硝酸塩；蓚酸、グリォキシル酸などのカルボン酸類；および、これらの水溶液を使用することができる。なかでも、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、および、それらの水溶液が好ましい。これらは、単独で用いることも、二種以上を併用することもできる。

ここで酸性条件下とは、通常、酸性と定義される] H領域下であれば特に限定されないが、これはまた、酸性水溶液中であることも好ましく、一般的には p H 7より低い p Hを示す水溶液中であればよい。また、マンガン化合物が溶解する至適 p H域に調整したものを用いることも好ましい。これはまた、用いる還元剤の種類により異なることから、一概には云えないが、通常、 p H 5以下であり、好ましくは p H 4以下であり、さらに好ましくは p H 3以下の水溶液である。従つて、この p H域に調整する上で、必要な量の硫酸や塩酸等の鉱酸類、またはグリォキシル酸などの有機酸類等の酸を用いて処理すればよい。これらはまた過剰に用いてもよい。

上記還元剤による処理は、一般的に発熱を伴うことから、処理温度を制御しながら還元剤を作用させるのが好ましい。通常、用いる溶剤が氷結しない温度以上、 3 0°C以下で処理するのが好ましい。

尚、一般的に、マンガン化合物を完全に溶解する上では、還元剤を、用いた過マンガン酸塩の 1〜 3倍モル用いることが好ましく、また、還元剤処理による発熱が収まった後、 5°C以上、用いる溶剤の沸点以下、好ましくは 1 0°C以上、用いる溶剤の沸点以下の温度を保つことが好ましい。

上記処理により、マンガン化合物を水相に溶解させた後、有機溶剤で抽出して目的物を含む有機溶剤相（抽出液）を得る。有機溶剤相をさらに水洗して、マンガン化合物のさらなる低減除去を図ることも好ましい。

以上の操作により得られた目的物を含む抽出液から、溶剤を濃縮除去すると目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、さらに晶析精製や力ラムクロマトグラフィ一等の一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めることも好ましい。

次に、工程 b) について記述する。工程 b)

本工程で用いられる 3位にスルホ二ルォキシ基ゃハロゲン原子を有する 2—ァラルキルプロピオン酸（2) は、上述した工程 a) の方法によって製造されたものを用いることが好ましい。また、その他、公知の方法、例えば、 WO 98/0 5 6 34号公報、 WO 9 8/0 56 3 5号公報、特開平 7— 3 1 6 0 94号公報、 Au s t . J . C h em. 5 1 , 5 1 1— 5 1 4 (1 9 9 8) 、 Ch em i s e h e . B e r i c h t e . 1 2 3、 6 3 5— 6 3 8 (1 9 9 0) 、 J . Am. C h em. S o c . 1 1 6, 74 7 5 - 748 0 ( 1 9 94) などに記載される方法によって製造したものであってもよい。

本工程では、上記化合物（2) を、水の存在下に、チォ酢酸塩と反応させて、前記 2—ァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸（3) を製造する。本反応は、水の存在下で実施するものである。水の存在下に反応を行うと、不純物の副生を低位に抑制し、目的化合物（3 ) の収率、品質を高めることができる。特に、目的化合物 ( 3 ) の脱ァセチル化された 2—ァラルキル一 3—メルカブトプロピオン酸 (以下、脱ァセチル体ともいう) やその類縁不純物、並びにその他不純物の副生を効果的に抑制して、高純度の目的化合物を高収率で製造することができる。

水を存在させる方法としては、水を単独溶媒として用いるのが簡便で、水による不純物副生抑制効果を最大化できるが、反応に悪影響のない範囲で有機溶剤を含んだ混合溶媒として水を用いてもよく、或いは、反応溶媒が有機溶剤であり、これに水を加えた混合溶媒として用いてもよい。

これらに用いる有機溶剤としては特に限定されず、水と相溶性のある有機溶剤や水と相溶性のない有機溶剤であってもよい。また有機溶剤は、プロトン性溶剤' や非プロトン性溶剤であってもよい。ここで、「水と相溶性のある有機溶剤」、

「水と相溶性のない有機溶剤」は、それぞれ工程 a ) で記載した定義に該当するものである。

水および水と相溶性のある有機溶剤からなる混合溶媒を用！/、る場合は、水の混合比率を高めて用いることが好ましい。この場合、水の混合比率が高い程、不純物副生を抑制する効果が高まり、より高純度の目的化合物（3 ) を得ることができる。

水と水と相溶性のある有機溶剤の混合比率は、有機溶剤の種類や目標とする目的化合物の品質にもよるが、水ノ水と相溶性のある有機溶剤の重量比として、 ― 般的には 1 0 / 9 0以上、より好ましくは 2 0 / 8 0以上、更に好ましくは 3 0 Z 7 0以上である。また、水と水と相溶性のある有機溶剤の混合比率を 5 0 Z 5 0以上として、より高純度の目的化合物（3 ) を得ることも好適である。

上記水と相溶性のある有機溶剤の種類としては、特に限定されず、該反応に悪影響のない有機溶剤から選択して用いることができる。具体的には、例えば、メタノ一ノレ、エタノーノレ、プロパノーノレ、ィソプロパノーノレ、エチレングリコーノレ、メトキシエタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、 1 , 4ージォキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピロリドンなどのァミド類；ァセトニトリルなどの二トリノレ類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ァセトンなどのケトン類；へキサメチルリン酸トリアミドなどのリン酸ァミド類などが挙げられる。これら有機溶剤の内、目的化合物を高品質化する上では、プロトン性溶剤が好ましく、特にアルコール類、中でも炭素数の少ない低級のアルコール類、とりわけ炭素数 1〜3のアルコールが好ましく、メタノールが最も好ましい。これら有機溶剤は、単独で用いても、二種以上を併用してもよい。

次に、水および水と相溶性のない有機溶剤からなる混合溶媒系を用いる場合について記述する。この場合、本反応は二相系反応となる。このため、水単独溶媒系で反応を行った場合と同様に、水による最大の不純物副生抑制効果を得ることができ、水と水と相溶性のない有機溶剤の混合比率も任意に設定できる。さらに、水と相溶性のない有機溶剤を併用することは、本反応における不純物副生抑制の観点からは、更に好ましい特性を付与することが分かった。すなわち、水と相溶性のない有機溶剤を併用することで相間移動型の反応様式が付与され、これによつて、分解反応などに起因する不純物の副生が効果的に抑制され、本反応における不純物の副生抑制効果を一段と高める相加的な寄与を示すことが分かった。好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどの酢酸エステノレ類；ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ヘプタンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピノレエ一テル、ジプチルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテルなどのエーテノレ類などを挙げることができる。なかでも芳香族炭化水素類や酢酸の炭素数 1〜 6のアルキルエステル類が好ましく、とりわけトルエン、酢酸ェチルがより好ましい。なお、これらは、単独で用いても、二種以上を併用してもよい。

上記二相系での反応においては、相間移動触媒を併用することもできる。これらに用いる相間移動触媒としては特に限定されないが、例えば、工程 a ) の説明で記載した四級アンモニゥム塩などを触媒量添加して反応を行うこともできる。本反応の反応温度は特に限定されず、用いる溶媒系の沸点から凝固点の範囲で行うことができる。具体的には、用いる反応溶媒の種類によって異なることから一概には云えないが、工業'的な観点からは、一般的に一 2 0 °C以上 8 0 °C以下、好ましくは一 1 0 °C以上 7 0 °C以下、より好ましくは 0 °C以上 6 0 °C以下である。本反応は低温ほど反応の完結に時間を要する。工業的観点から 2 4時間以内に反応を完結させる上では、 2 0 °C以上で反応を行うことが好ましく、 4 0 °C前後で好適に反応を行うことができる。 .

本反応に用いるチォ酢酸塩は、その塩の形態で反応に供することが好ましい。このような観点からは、チォ酢酸塩を用いることが好ましい。チォ酢酸塩としては、特に限定されないが、チォ酢酸ナトリウム、チォ酢酸カリウム、チォ酢酸リチウム、チォ酢酸セシウムなどのチォ酢酸アル力リ金属塩；チォ酢酸カルシウム、チォ酢酸マグネシゥム、チォ酢酸バリウムなどのチォ酢酸アル力リ土類金属塩；チォ酢酸アンモニゥムなどのチォ酢酸アミン塩などを挙げることができる。工業的には、チォ酢酸アル力リ金属塩が好ましく、チォ酢酸のナトリゥム塩や力リゥム塩がより好ましい。これらは、単独で用いても、二種以上を併用してもよい。上記チォ酢酸塩の使用量としては、特に限定されず、基質に対し、一般的には 1〜3当量であるが、好ましくは 1〜2当量であり、より高い品質を得る上では、 1 . 5当量を用いることが最も好ましい。

なお、チォ酢酸と塩基を用いて反応系中で上記チォ酢酸塩を形成させてもよい。チォ酢酸塩を反応系中で形成させる場合、一般的には、チォ酢酸の溶液に塩基を添加して、チォ酢酸塩を形成した後に基質を加えて反応させるが、チォ酢酸と基質を含む溶液に塩基を添加して、チォ酢酸塩を形成しながら反応を行うこともできる。チォ酢酸と基質を含む溶液に塩基を添加する場合、反応の進行に伴って変化する： Hを、反応の至適 p H域に維持しつつ、連続的に塩基を添カ卩して反応を行うことも好ましく実施できる。また、この際、リン酸、ホウ酸、酢酸などの p H緩衝作用物質を共存させる等の方法を併用してもよい。

ここで用いる塩基としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウムメトキシド、力リゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、力 Vゥムェトキシド、力リゥム三級ブトキシドなどのァノレコキシアル力リ金属塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムなどのアル力リ金属炭酸水素塩；炭酸カルシウム、炭酸バリゥムなどの炭酸アルカリ土類金属塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリゥムなどの水酸化アル力リ土類金属塩；トリェチルァミン、トリメチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N， N—ジメチルァニリン、 N , N—ジェチルァニリン、 N—メチルモルホリンなどの三級アミン類；テトラプチルアンモニゥム水酸化物などの四級ァンモユウム水酸化物などを挙げることができる。工業的な観点からは、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、ァルコキシアルカリ金属塩などであり、より好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素力リゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、ナトリゥムメトキシド、力リウムメトキシドなどである。これらは単独または二種以上を併用してもよい。尚、塩基の使用量は特に制限されないが、一般的には、用いるチォ酢酸に対して 0 . 8当量以上であり、より好ましくは 1 . 0当量である。

本反応は、不活性ガス中で実施することが好ましく、一般的には窒素ゃァルゴン雰囲気下で行うとよい。

反応終了後、反応液から目的化合物を取得する上では、一般的な抽出溶剤で抽出するとよい。また、抽出液をさらに水洗することも好ましい。得られた抽出液を濃縮すると、目的化合物が得られる。このようにして得られる目的化合物は、ほぼ純粋なものであるが、カラムクロマトグラフィーなどの精製を行って、さらに高純度化することもできる。

ここで、本発明の好ましい実施形態を記述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

まず、工程 a ) に関し、反応基質として（S ) — 2—べンジルー 3—メタンスゾレホニノレォキシ一 1一プロパノーノレを用いて、 ( R) 一 2—ベンジノレ一 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸を製造する場合について記述する。

一つの好ましい実施形態としては、例えば、（S ) 一 2—ペンジノレー 3—メタンスルホニルォキシ一 1一プロパノールを酢酸ェチルと水の混合溶媒に溶解し、酢酸酸性条件下に、過マンガン酸カリウム 3 . 0当量（基質に対する当量、以後も同じ）を加えて反応させる方法である。

別の好ましい実施形態としては、 (S) - 2—ベンジル一 3—メタンスルホニルォキシー 1一プロパノールを、ァセトンと水の混合溶媒に溶解し、硫酸酸性条件下に、過マンガン酸カリウム 3. 0当量を加えて反応させる方法である。次に、工程 b) に関し、反応基質として（R) — 2—べンジルー 3 _メタンスルホ二/レオキシプロピオン酸を用いて、（S) _ 2—べンジルー 3—ァセチルチォプロピオン酸を製造する場合について記述する。

一つの好ましい実施形態としては、例えば、（R) — 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸と、チォ酢酸カリウム 1. 5当量とを、窒素雰囲気下、水とトルエン、または水と酢酸ェチルの混合溶媒の二相系で、 40°Cで反応させて目的物を得る方法である。

別の好ましい実施形態としては、（R) —2—ベンジル一 3—メタンスルホ二ルォキシプロピオン酸とチォ酢酸カリウム 1. 5当量を、窒素雰囲気下、水溶媒中、 40°Cで反応させて目的物を得る方法である。

また別の好ましい実施形態としては、（R) —2—べンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸とチォ酢酸カリウム 1. 5当量を、窒素雰囲気下、水とメタノールの 50対 50容量混合溶媒中、 40°Cで反応させて目的物を得る方法である。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

なお、化合物（1) 、（2) および（3) の化学純度分析は、以下の液体クロマトグラフィーを用いて行った。

カラム：ナカライテスタ製 COSMOS I L 5 C 18 -AR Π 25 Omm X 4. 6mm I , D . 5 μ m

溶離液： 7. 35 mMリン酸緩衝液 (ρΗ4) Zァセトニトリル =65/35 ( V / V j

流速： 1. 0 m 1 / m i ιι 検出： UV 210 nm

カラム温度： 40°C

また、化合物（1) の光学純度分析は、以下の光学活性カラムを用いる液体ク口マトグラフィーを用いて行った。

カラム：ダイセル製 CH I RALPAK AD 25 OmmX 4. 6 mm I . D. 10 μτη

溶離液： η—へキサン/ 2—プロパノール/トリフルォロ酢酸 =80/20/0. 1 、 V / V / V )

： 1. 0 m 1 / m i n

検出： UV 210 nm

カラム温度： 40°C

また、化合物（2) の光学純度分析は、以下の光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーを用いて行った。

カラム：ダイセノレ製 CH I RALPAK AD 25 OmmX 4. 6 mm I . D. 10 μ m

溶離液： n—へキサン / 2—プロパノール/トリフルォロ酢酸 =80/20/0. 1 ( V / V / V )

流速： 0. 5 m 1 / m i n

検出： UV 210 nm

カラム温度： 40°C

化合物（3) の光学純度分析は、以下の光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーを用いて行った。

カラム：ダイセル製 CH I RALPAK AD 25 OmmX 4. 6 mm I . D. 10 μ m

溶離液： n—へキサン Z2—プロパノールノトリフルォロ酢酸 = 9 OZl OZO. 1 ( ν ν / ν )

0. 5 m 1 / m i n

検出： UV 2 10 nm

カラム温度： 40°C (実施例 1) (R) — 2 _ベンジル一 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸

(S) — 2一ペンジノレー 3 _メタンスノレホニノレォキシ一 1一プロパノール 2. 44 g (10. Ommo 1、光学純度 98. 5 % e e ) を水 25m lと酢酸ェチノレ 25 m 1の混合溶媒に溶解し、これに酢酸 1 2. 0 g (200. 0 mm o 1、

20当量）を加え、 5 °Cに冷却した混合液に、過マンガン酸カリウム 4. 74 g (30. Ommo 1、 3. 0当量（基質に対する当量、以下も同じ））を 4時間で添加し、攪拌しながら、さらに 2時間反応した。

反応終了後、同温度で 1 5 %硫酸を加えながら、混合液を p H 1に維持しつつ、亜硫酸水素ナトリウム 6. 2 gを徐々に加え、この混合物を 1 5°Cに暖めると、澄明な二相の混合液が得られた。水相を分離し、有機相を水 20 m 1で 2回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、（R) — 2 _ベンジルー

3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸が 2. 36 g含有されていた。収率 9 1. 5 %、純度 97. 5 %以上、光学純度 98. 5 % e e、芳香環がハ口ゲン化された不純物は認められなかった。

(参考例 1 ) (R) — 2一べンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸実施例 1で得られた（R) _ 2—べンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 2. 29 gに、トルエン 10m lを加え、 35 °Cに加熱して攪拌を行うと、結晶が析出した。この混合液にへキサン 1 Om 1を添加した後、 25°Cに冷却し、析出した結晶を濾過で取得した。結晶をトルエン 5m 1とへキサン 1 Om 1の混合液で洗浄し、減圧乾燥して、目的化合物（R) — 2—べンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 2. 20 gを得た。収率 96. 0 %、純度 9 9. 0 %以上、光学純度 98. 8 % e e。

(実施例 2 ) (R) - 2—ベンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 (S) - 2一ペンジノレー 3—メタンスノレホニノレォキシ一 1一プロパノ一ノレ 2.

44 g (10. 0 mm o 1、光学純度 98. 5 % e e ) を水 6 m 1と酢酸ェチル 10m lの混合溶媒に溶解し、これに酢酸 6. 0 g (100. Ommo l、 10 当量）を加え、 5°Cに冷却した混合液に、過マンガン酸カリウム 4. 74 g (3 0. Ommo l、 3. 0当量）を 4時間で添加し、攪姅しながら、さらに 2時間反応した。

反応終了後、同温度で 1 5%硫酸を加えながら、混合液を p HIに維持しつつ、亜硫酸水素ナトリウム 4. 2 gを徐々に加え、この混合物を 1 5°Cに暖めると、澄明な二相の混合液が得られた。水相を分離し、有機相を水 5m 1で 2回洗浄しすこ後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、（R) _ 2—べンジルー 3 一メタンスルホ-ルォキシプロピオン酸が 2. 33 g含有されていた。収率 90. 1 %、純度 97. 5 %以上、光学純度 98. 5 % e e、芳香環がハ口ゲン化された不純物は認められなかった。

(実施例 3 ) (R) 一 2一べンジルー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸実施例 1で、反応時に臭化テトラー n—プチルアンモニゥム 0. 64 g (2. 0 mm o 1 ) が共存する以外は同様に反応を行い、目的化合物（R) —2—ベンジルー 3 _メタンスルホニルォキシプロピオン酸 2. 38 gを含有する油状物を得た。収率 92. 0%、純度 97. 5%以上、光学純度 98. 5 % e e 芳香環がハロゲン化された不純物は認められなかった。

(実施例 4 ) (R) 一 2—ベンジノレ一 3—メタンスノレホニルォキシプロピオン酸 (S) - 2一ベンジル一 3—メタンスルホニルォキシ一 1一プロパノール 2.

44 g (10. 0 mm o 1、光学純度 98. 5 % e e ) を、 1 5 %硫酸 25m l とアセトン 1 2. 5m lの混合溶媒に溶解し、 5 °Cに冷却した後、過マンガン酸カリウム 4. 74 g (30. 0mmo l、 3. 0当量）を 4時間かけて添加し、攪拌しながら、さらに 1時間反応した。

反応終了後、酢酸ェチル 60m 1を加え、同温度を維持しながら、これに亜硫酸水素ナトリウム 3. 64 gを加えると、澄明な二相の溶液が得られた。この時 p Hは 1であった。水相を分離し、有機相を水 20 m 1で二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（R) _2_ベンジルー 3 一メタンスルホニルォキシプロピオン酸が 2. 34 g含有されていた。収率 90. 7 %、純度 97. 5 %以上、光学純度 98. 5 % e e、芳香環がハ口ゲン化された不純物は認められなかった。

(実施例 5) (S) - 2一べンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸

参考例 1と同様にして得られた (R) 一 2—べンジノレ一 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 90. 0 g ( 0. 348 m o 1、光学純度 98. 5 % e e ) を、水 45 Om 1とトルエン 1350m lに溶解し、窒素雰囲気下、チォ酢酸力リウム 5 9. 7 g (0. 523 m o 1 , 1. 5当量）を添加し、混合液を攪拌しながら 40°Cで 24時間反応した。反応終了後、 20°Cに冷却し、混合液に硫酸 30. 8 gを加えて酸性化（p HI) した。水相を分離し、有機相を水 45 Om 1で二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物

(S) 一 2一ベンジル一 3—ァセチルチオプロピオン酸 82. 1 gが含有されていた。収率 99. 0。/。、純度 98. 9 %、脱ァセチル体 0. 1 %、光学純度 98. 5 % e e。

(実施例 6 ) (S) 一 2—ベンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸

参考例 1と同様にして得られた (R) 一 2—ベンジル一 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 10. O g (38. 7mmo 1、光学純度 98. 5 % e e ) を、水 5 Om 1 と酢酸ェチル 150m lに溶解し、窒素雰囲気下、チォ酢酸力リウム 6. 6 g (58. lmmo l , l. 5当量）を添加し、混合液を攪拌しながら 40 °Cで 24時間反応した。反応終了後、 20 °Cに冷却し、混合物に硫酸 3. 5 gを加えて酸性化（p H 1 ) した。水相を分離し、有機相を水 25m lで二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（S) — 2一べンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸 9. 1 gが含有されていた。収率 98. 8 %、純度 98. 4 %、脱ァセチル体 0. 2 %、光学純度 98. 5 % e e。

(実施例 7 ) (S) 一 2—ベンジル一 3—ァセチルチオプロピオン酸

参考例 1と同様にして得られた (R) 一 2—ベンジノレー 3—メタンスルホニルォキシプロピオン酸 10. o g (38. 7mmo 1、光学純度 98. 5 % e e ) を水 20 Om 1に溶解し、窒素雰囲気下、チォ酢酸カリウム 6. 6 g (58. 1 mm o 1 , 1. 5当量）を添カ卩し、混合液を攪拌しながら 40 °Cで 24時間反応した。反応終了後、 20°Cに冷却し、酢酸ェチル 20 Om lを添加した混合物に硫酸 3. 5 gを加えて酸性化（pHl) した。水相を分離し、有機相を水 25 m 1で二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物 (S) _ 2—ベンジル _ 3—ァセチルチオプロピオン酸が 9. O g含有されていた。収率 97. 5%、純度97. 0%、脱ァセチル体 0. 6°/。、光学純度 98. 5 % e e。 (実施例 8 ) (S) 一 2一ベンジル一 3 _ァセチルチオプロピオン酸

参考例 1と同様にして得られた (R) 一 2—べンジル一 3 _メタンスルホニルォキシプロピオン酸 10. O g (38. 7mmo 1、光学純度 98. 5 % e e ) を水 100m lとメタノール 100m lに溶解し、窒素雰囲気下、チォ酢酸力リゥム 6. 6 g (58. lmmo 1 , 1. 5当量）を添加し、混合液を攪拌しながら 40 °Cで 24時間反応した。反応終了後、 20 °Cに冷却し、酢酸ェチル 200 m 1を添加した混合物に硫酸 3. 5 gを加えて酸性化（ p H 1 ) した。水相を分離し、有機相を水 25 m 1で二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（S) —2—ベンジル— 3—ァセチルチオプロピオン酸 8. 9 gが含有されていた。収率 96. 8%、純度 96. 3 %、脱ァセチル体 1. 7 %、光学純度 98. 5 °/。 e e。

(実施例 9) (S) 一 2 _ベンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸

参考例 1と同様にして得られた (R) - 2一べンジルー 3 _メタンスルホ二ルォキシプロピオン酸 10. 0 g (38. 7mmo 1、光学純度 98. 5 % e e ) を水 40 m 1とメタノール 160 m 1に溶解し、窒素雰囲気下、チォ酢酸力リゥム 6. 6 g (58. lmmo 1 , 1. 5当量）を添加し、混合液を攪拌しながら 40 で 24時間反応した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、 20°Cで酢酸ェチル 100m lを添加した混合物に、硫酸 3. 5 gを加えて酸性化（： H 1) した。水相を分離し、有機相を水 25m 1で二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（S) — 2 _ベンジル _ 3—ァセチルチオプロピオン酸 8. 8 gが含有されていた。収率 95. 8%、純度95. 7 %、脱ァセチル体 2. 6 %、光学純度 98. 5%e e。

(比較例 1〜 10) (S) 一 2—ベンジルー 3—ァセチルチオプロピオン酸

(R) 一 2—ベンジノレー 3—メタンスノレホニノレォキシプロピオン酸 1. 0 g ( 3. 87mmo 1 ) 及び、チォ酢酸カリウム 0. 66 g (5. 81 mm o 1 , 1. 5当量）を以下の表に示す各溶媒 1 Om lに溶解し、窒素雰囲気下、混合液を攪拌しながら 40°Cで 7時間反応すると、何れも原料の消失を認めた。反応終了後、 20°Cに冷却し、これに酢酸ェチル 50m 1 と水 10m 1を力 Uえ、硫酸を加えて酸性化（pHl) した。水相を分離した後、有機相を純水 1 Om 1で洗浄し、有機相を減圧濃縮して得られた油状物を液体クロマトグラフィーにて分析し、それぞれについて、目的化合物 (S) _ 2 _ベンジル _ 3—ァセチルチオプロピオン酸と総不純物量の比（HP LC ;面積百分率）を求めた。結果を表 1に示す。表

産業上の利用可能性

本発明は、上述の構成よりなるものであり、 2—ァラルキル _ 3—ァセチルチォプロピオン酸、および、 3位にスルホ二ルォキシ基ゃハロゲン原子を有する 2 —ァラルキルプロピオン酸、とりわけ、医薬その他の分野で使用される製造中間体として極めて有用な、光学活性 2—ァラルキル— 3—ァセチルチオプロピオン酸、および、 3位にスルホ二ルォキシ基ゃハロゲン原子を有する光学活性 2—ァラルキルプロピオン酸を、高い純度で、簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲

-. 下記一般式（1) ； (₁₎

(式中、 A rは置換されていてもよい炭素数 6〜18のァリール基を表し、 Lはスルホニルォキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される 2—ァラルキル一 1 一プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化することを特徴とする、下記一般式（2) ；

(式中、 Ar、 Lは前記に同じ）で表される 2—ァラルキルプロピオン酸の製造方法。

2. Ar力置換されていてもよいフエニル基もしくは置換されていてもよいナフチル基である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。

3. Arが、置換されていてもよいフエニル基である請求の範囲第 1項に記載の製造方法。

4. Lが置換されていてもよい炭素数 1~6の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホ-ルォキシ基、または置換されていてもよい炭素数 6~18のァリールスルホニルォキシ基である請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の製造方法。

5. Lがメタンスルホニルォキシ基またはトルエンスルホニルォキシ基である請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の製造方法。

6 . A rがフエニル基、 Lがメタンスルホニルォキシ基である請求の範囲第 1 項に記載の製造方法。

7 . Lがハロゲン原子である請求の範囲第 1〜 3項のいずれか 1項に記載の製造方法。

8 . 過マンガン酸塩が、過マンガン酸アルカリ金属塩である請求の範囲第 1〜 7項のいずれか 1項に記載の製造方法。

9 . 過マンガン酸アルカリ金属塩が、過マンガン酸カリウムである請求の範囲第 8項に記載の製造方法。

1 0 . 酸性条件下が酸性水溶液中であり、酸性水溶液が、水と酢酸、または、水と硫酸からなるものである請求の範囲第 1〜 9項のいずれか 1項に記載の製造方法。

1 1 . 酸性水溶液と有機溶剤の混合溶媒を用いる請求の範囲第 1〜 1 0項のいずれか 1項に記載の製造方法。

1 2 . 有機溶剤が、水と相溶性のない有機溶剤であり、酸性水溶液との二相系で反応を行う請求の範囲第 1 1項に記載の製造方法。

1 3 . 水と相溶性のない有機溶剤が、酢酸の炭素数 1〜 6のアルキルエステルである請求の範囲第 1 2項に記載の製造方法。

1 4 . 酢酸の炭素数 1〜 6のアルキルエステルが酢酸ェチルである請求の範囲第 1 3項に記載の製造方法。

1 5 . 有機溶剤が、水と相溶性のある有機溶剤である請求の範囲第 1 1項に記載の製造方法。

1 6 . 水と相溶性のある有機溶剤が、アセトン、テトラヒドロフラン又は t e r tーブタノールである請求の範囲第 1 5項に記載の製造方法。

1 7 . 酸性水溶液が硫酸と水力ゝらなり、アセトンとの混合溶媒系で反応を行う請求の範囲第 1 6項に記載の製造方法。

1 8 . 反応後、酸性条件下に、還元剤で処理することを特徴とする請求の範囲第 1〜 1 7項のいずれか 1項に記載の製造方法。

1 9 . 還元剤が、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、又は、それらの水溶液である請求の範囲第 1 8項に記載の製造方法。

2 0 . 下記一般式（ 2 ) ；

(式中、 A rは置換されていてもよい炭素数 6〜1 8のァリール基を表し、 Lはスルホニルォキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される 2—ァラルキルプ口ピオン酸を、水存在下に、チォ酢酸塩と反応させることを特徴とする、下記一般式（3 ) ；

(3)

(式中、 A rは前記に同じ）で表される 2—ァラルキル一 3—ァセチルチオプロピオン酸の製造方法。

5 2 1 . A rが、置換されていてもよいフエニル基もしくは置換されていてもよいナフチル基である請求の範囲第 2 0項に記載の製造方法。

2 2 . A r力置換されていてもよいフヱニル基である請求の範囲第 2 0項に記載の製造方法。

0

2 3 . Lが、置換されていてもよい炭素数 1〜6の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホニルォキシ基、または置換されていてもよい炭素数 6〜1 8のァリールスルホニルォキシ基である請求の範囲第 2 0〜2 2項のいずれか 1項に記載の製造方法。

5

2 4 . が、メタンスルホニルォキシ基またはトルエンスルホエルォキシ基である請求の範囲第 2 0〜2 2項のいずれか 1項に記載の製造方法。

' 2 5 . A rがフエニル基、 Lがメタンスルホニルォキシ基である請求の範囲第0 2 0項に記載の製造方法。

2 6 . Lがハロゲン原子である請求の範囲第 2 0〜2 2項のいずれか 1項に記載の製造方法。 5 2 7 . 反応溶媒が、水である請求の範囲第 2 0〜 2 6項のいずれか 1項に記載の製造方法。

2 8 . 反応溶媒が、水および有機溶剤の混合溶媒である請求の範囲第 2 0〜2 6項のいずれか 1項に記載の製造方法。

2 9 . 有機溶剤が、水と相溶性のない有機溶剤であり、水との二相系で反応を行う請求の範囲第 2 8項に記載の製造方法。 3 0 . 水と相溶性のない有機溶剤が、芳香族炭化水素または酢酸の炭素数 1〜 6のアルキルエステルである請求の範囲第 2 9項に記載の製造方法。

3 1 . 水と相溶性のない有機溶剤が、トルエンまたは酢酸ェチルである請求の範囲第 3 0項に記載の製造方法。

3 2 . 有機溶剤が、水と相溶性のある有機溶剤である請求の範 H第 2 8項に記載の製造方法。

3 3 . 水と相溶性のある有機溶剤が、炭素数 1〜 3のアルコール類である請求の範囲第 3 2項に記載の製造方法。

3 4 . 水と相溶性のある有機溶剤が、メタノールである請求の範囲第 3 3項に記載の製造方法。 3 5 . チォ酢酸塩が、チォ酢酸アル力リ金属塩である請求の範囲第 2 0〜 3 4 項のいずれか 1項に記載の製造方法。

3 6 . チォ酢酸アル力リ金属塩が、チォ酢酸力リゥムである請求の範囲第 3 5 項に記載の製造方法。

3 7 . チォ酢酸塩を、チォ酢酸と塩基を用いて系中で形成させる請求の範囲第

2 0〜 3 6項のいずれか 1項に記載の製造方法。

3 8 . 反応を、不活性ガスの雰囲気下で実施することを特徴とする請求の範囲第 2 0〜 3 7項のいずれか 1項に記載の製造方法。

3 9 . 下記一般式（ 2 )

(式中、 A r、 Lは前記に同じ）で表される 2—ァラルキルプロピオン酸は、下記一般式（1 ) ；

(式中、 A r、 Lは前記に同じ）で表される 2—ァラルキル一 1一プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化して得られたものである請求の範囲第 2 0〜 3 8項のいずれか 1項に記載の製造方法。

4 0 . 過マンガン酸塩が、過マンガン酸アルカリ金属塩である請求の範囲第 3 9項に記載の製造方法。 4 1 . 過マンガン酸アル力リ金属塩が、過マンガン酸力リゥムである請求の範囲第 4 0項に記載の製造方法。

4 2 . 酸性条件下が酸性水溶液中であり、酸性水溶液が、水と酢酸、または、水と硫酸からなるものである請求の範囲第 3 9〜4 1項のいずれか 1項に記載の製造方法。

4 3 . 酸性水溶液と有機溶剤の混合溶媒を用いる請求の範囲第 3 9〜4 2項のいずれか 1項に記載の製造方法。

4 4 . 有機溶剤が、水と相溶性のない有機溶剤であり、酸性水溶液との二相系で反応を行う請求の範囲第 4 3項に記載の製造方法。

4 5 · 水と相溶性のない有機溶剤が、酢酸の炭素数 1〜 6のアルキルエステルである請求の範囲第 4 4項に記載の製造方法。

4 6 . 酸性水溶液が醉酸と水からなり、酢酸ェチルとの混合溶媒の二相系で反応を行う請求の範囲第 4 5項に記載の製造方法。 4 7 . 有機溶剤が、水と相溶性のある有機溶剤である請求の範囲第 4 3項に記載の製造方法。

4 8 . 水と相溶性のある有機溶剤が、アセトン、テトラヒドロフラン又は t e r tーブタノールである請求の範囲第 4 7項に記載の製造方法。

4 9 . 酸性水溶液が水と硫酸からなり、アセトンとの混合溶媒系で反応を行う請求の範囲第 4 8項に記載の製造方法。

5 0 . —般式（1 ) の化合物から一般式（2 ) への化合物への反応後、酸性条件下に、還元剤で処理することを特徴とする請求の範囲第 3 9〜4 9項のいずれか 1項に記載の製造方法。

5 1 . 還元剤が、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、又は、それらの水溶液である請求の範囲第 5 0項に記載の製造方法。