WO2004060885A1

WO2004060885A1 - 光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体の製造法

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Publication number: WO2004060885A1
Application number: PCT/JP2003/015821
Authority: WO
Inventors: Takahiro Ohishi; Kohei Mori; Koichi Kinoshita; Katsuji Maehara; Hiroaki Kawasaki; Nobuo Nagashima; Yoshihide Fuse
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2003-12-10
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2005-06-27
Also published as: EP1577310A1; JPWO2004060885A1; AU2003289020A1; US20060089503A1

Abstract

　医薬品中間体として有用な光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を安価な原料から簡単に製造できる方法を提供する。　酵素による不斉還元反応により比較的容易に得られる光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプロピオン酸エステル誘導体を、光学活性β−ラクトン誘導体に環化させ、これに硫黄化合物を反応させることにより、収率良く光学活性２−チオメチル−３−フェニルプロピオン酸誘導体を製造する。

Description

*

誊

光学活性 2—チオメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体の製造法

技術分野

本発明は、医薬品等の中間体として有用な、光学活性 2—チオメチルー 3—フュニルプロピオン酸誘導体の製造法と、その合成に有用な中間体およびその製造法に関する。背景技術

光学活性 2—チオメチルー 3—フエ-ルプロピオン酸誘導体の製造法としては、大別してラセミ体の 2—チオメチル一 3—フエ-ルプロピオン酸誘導体を分割する方法、非光学活性な原料から目的物に誘導する方法、及び、光学活性な化合物を原料として目的物に誘導する方法の 3種の方法が知られている。

ラセミ体を分割する方法としては、ラセミ体 2—チオメチルー 3—フエニルプ口ピオン酸誘導体を光学活性なァミンとの塩とするか、光学活性アミノ酸と結合させてジァステレオマーの混合物とし、これらを晶析して分割する方法がある。ァミン塩としては、例えば、エフエドリン塩（特開平 08— 59606) 、 N— イソプロピルァラ-ノール塩（J. Me d. Ch em. ， 1 992, 3 5 (3) , 602〜608頁）、 1—アミノーインダノール塩（特開平 1 1一 228 53 2) などを用いた例が、アミノ酸と結合させた例としてはァラニンを用いた例（特表平 4一 501868) が報告されている。また、硫黄原子上のァセチル基を酵素により立体選択的に加水分解する方法（US 5 1 77006 Aおよび B i o t e c h n o l . A p 1. B i o c h em. ， 1 9 92, 1 6 ( 1 ) ， 3 ：〜 37頁）も報告されている。しかしながら、これらの方法は分割法であるがゆえに最高収率は 50%であり、工業的な製造方法としては実用的かつ経済的な方法とは言い難い。

非光学活性な原料から誘導する方法としては、 a—ヒドロキシメチル桂皮酸誘導体またはそのエステルの不斉水素化反応を利用する方法が知られており、数種の不斉触媒を用いた例が報告されている（FR 2772027A1、

特開 2000— 229907、 Au s t. J. Cli em. ， 1 998, 5 1 (6 ) , 5 1 1〜5 1 ^、 En a n t i ome r， 1 9 98, 3 (2) ， 1 9 1〜 1 95頁等）。しかしながら、いずれの例も触媒が高価かつ安定入手が困難、あるいは選択性が低い等の課題を有しており、現実的ではない。

光学活性な原料から誘導する方法としては、光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3—フエ-ルプロピオン酸に光延（M i t s u n o b u) 試薬とチォ酢酸力リゥムを反応させる方法（特表平 1 1一 503470) や、光学活性 2—スルホニルォキシ一 3—フエ二ルー 1一プロパノール誘導体若しくは光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸誘導体を光学活性 2—スルホニルォキシ一 3—フエニルプロピオン酸誘導体とし、これに硫黄化合物を反応させて目的物とする方法（WO 98ノ05634) が報告されている。しかしながら、これらの方法は、目的物の単離精製が煩雑である、硫黄化合物との反応効率が十分でない等の問題があり、工業的な製法としてはさらに改善すべき点が存在する。発明の開示

上記に鑑み、本発明の目的は、光学活性 2—チオメチル _ 3—フエニルプロピオン酸誘導体を簡便かつ工業的に有利に製造できる実用的な方法を提供することにある。

本発明者等は上記に鑑み鋭意検討を行った結果、光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体又は光学活性 2—ヒドロキシメチル —3—フエニルプロピオン酸誘導体を光学活性一ラタトン誘導体とし、これに硫黄化合物を反応させることにより光学活性 2—チオメチル一 3—フエニルプロピオン酸誘導体を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（1) ；

(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R¹は置換基を有していても良いフエエル基を表し、 R ²は置換基を有していても良い

のアルキル基または置換基を有していても良い C₆〜C ₂。のァリール基を表す）で表される光学活性 2—スルホニルォキシメチルー ₃一フエニルプロピオン酸誘導体を環化させることを特徴とする一般式（2) ；

(式中、 *、 R¹は前記と同じ）で表される光学活性 ]3—ラタトン誘導体の製造法である。

また本発明は、上記式（2) で表される光学活性一ラタトン誘導体に一般式 (6) ；

R⁴ S R⁵ (6)

(式中、 R⁴は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R⁵は置換基を有していても良い Ci Ci。のアルキル基、置換基を有していても良い C₆〜C₂。のァリール基、置換基を有していても良い C₂〜C₂。のァシル基または置換基を有していても良い C₇〜C₂。のァロイル基を表す）で表される硫黄化合物を反応させることを特徴とする一般式（7) ；

(式中、 *、 I ¹、 R ⁵は前記と同じ）で表される光学活性 2—チオメチルー 3 フニルプロピオン酸誘導体の製造法である,

また本発明は、一般式（8) ；

(式中、 *は前記と同じ）で表される光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3— (3 ， 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体を環化させて上記式（2 ) で表される光学活性 /3—ラクトン誘導体とし、次いで上記式（6) で表されるる硫黄化合物を反応させることを特徴とする、上記式（7) で表される光学活性 2—チオメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体の製造法である。

さらに本発明は、一般式（10) ；

(式中、 *は前記と同じ、 R ⁶は置換基を有するフ二ル基を表す）で表される光学活性ーラクトン誘導体である。

また本発明は、一般式（1 1) ；

(式中、 *、 R²、 R³、 R⁶は前記と同じ）で表される光学活性 2—スルホニルォキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体である。

さらに本発明は、一般式（12) ;

(式中、 *、 R ⁶は前記と同じ）で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3 —フエニルプロピオン酸誘導体である。

以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において「光学活性」とは、不斉炭素原子をひとつ有する化合物において、互いに不斉炭素原子の絶対配置の異なる 2種の鏡像異性体のうち、どちらか片方の存在比が高いことを示す。

まず、本発明で使用する原料、およびその製造法について説明する。

本願発明においては、一般式（1 ) ；

で表される光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体、または、一般式（8 ) ；

で表される光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3— ( 3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体を原料として用いる。

前記式（1 ) および（8 ) において *は不斉炭素原子を表す。また、前記式（ 1 ) において R ¹は置換基を有していても良いフエ二ル基を表す。置換基を有していても良いフエニル基としては、例えば、フエニル基、 2， 3—メチレンジォキシフエ-ノレ基、 2， 3—エチレンジォキシフエエノレ基、 2 , 3—プロピレンジォキシフエニル基、 3， 4ーメチレンジォキシフエニル基、 3， 4一エチレンジォキシフエ二ノレ基、 3， 4 一プロピレンジォキシフエ-ル基、 o —トリル基、 m —トリル基、 p _トリル基、 2， 3—キシリル基、 2， 4ーキシリル基、 2， 5 ーキシリル基、 2， 6—キシリル基、 3 , 4—キシリル基、 o _フエノキシフエ二ノレ基、 m—フエノキシフエ- 7レ基、 p —フエノキシフエ二ノレ基、 o —フエ二ノレフエ二ノレ基、 m—フエ二ノレフエ二ノレ基、 p —フエニノレフェェノレ基、 o—クロロフェニノレ基、 m—クロ口フエ二ノレ基、 p—クロ口フエ二ノレ基、 o —ブロモフエ二ノレ基、 m—ブロモフエ二ノレ基、 ρ _ブロモフエニル基、 o —フノレオロフェ二/レ基、 m—フノレ才ロフエ二ノレ基、 p —フノレ才ロフエニノレ基、 o—ニトロフエ二ノレ基、 m 一二トロフエ二ノレ基、 p—ニトロフエ二ノレ基、 o —シァノフエ二ノレ基、 m—シァノフエ二ノレ基、 p—シァノフエ二ノレ基、 o —ヒドロキシフエ二ノレ基、： m—ヒドロキシフエ二ノレ基、 p —ヒドロキシフエ二ノレ基、 o—メトキシフエュノレ基、 m—メトキシフエ二ノレ基、 p —メトキシフエ二ノレ基、 2 , 3—ジメトキシフエ二ノレ基、 2， 4ージメトキシフエ二ル基、 2 , 5—ジメトキシフエ二ル基、 2 , 6—ジメトキシフエ二ノレ基、 3 , 4—ジメトキシフエ二ノレ基、 2， 3—ジフノレオロフェニノレ基、 2， 4 —ジフノレオロフェニノレ基、 2， 5—ジフルオロフエニスレ基、 2 , 6 ージフノレオロフエニスレ基、 3， 4 —ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 3—ジヒドロキシフエ二ノレ基、 2 , 4 —ジヒドロキシフエ二ノレ基、 2， 5—ジヒドロキシフエ二ル基、 2 , 6 —ジヒドロキシフエニル基、 3 , 4 —ジヒドロキシフエニル基などが挙げられ、好ましくはフエニル基または 3， 4—メチレンジォキシフエニル基である。

また、前記式（1 ) において、 R ²は置換基を有していても良い C C i。のァルキル基または置換基を有していても良い C ₆〜C _{2 0}のァリール基を表す。ここで、炭素数は置換基を含まない値であり、特に断りのない限り、以下も同様である。

置換基を有していても良いじ〜じ。のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、 s —プチル基、 t _ブチル基、トリフルォロメチル基、ベンジル基等が挙げられる。置換基を有していても良い C ₆〜C ₂。のァリール基としては、例えばフエエル基、 ρ —トリル基、 o—トリル基、 m—トリル基、 2， 3—キシリル基、 2， 4—キシリル基、 2， 5—キシリル基、 2， 6—キシリル基、 3， 4—キシリル基、 o— クロ口フエ二ノレ基、 m—クロ口フエ二ノレ基、 p—クロ口フエエノレ基、 o—二トロフエ二ノレ基、 m—ニトロフエ二ノレ基、 ρ—二トロフエ二ノレ基などが挙げられる。上記のなかでも、不純物の生成を抑え、純度良く目的物を得るためには、メチル基、 p—トリル基、フエニル基、ベンジル基、トリフルォロメチル基であることが好ましい。

なお、前記式（8) で表される光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3— (3, 4 —メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体は、本発明者らによって光学活性 2—チオメチル— 3—フエニルプロピオン酸誘導体合成における有用性が見出された新規化合物である。

前記式（ 1 ) で表される光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体は、例えば、相当するラセミ体の 2—ホルミル一 3 —フエニルプロピオン酸エステル誘導体を酵素により不斉還元することより一般式（3) ； '

で示される光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体とし（特開昭 60- 1 99383) 、この光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（3) をスルホニル化し、次いで加水分解することにより得ることができる。また、前記式（8) で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体は、上記の光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（3) において R¹が 3, 4—メチレンジォキシフエニル基である化合物を加水分解することにより、得ることができる。

以下に、光学活性 2—ヒドロキシメチル _ 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（3) から光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体（1) を製造法する方法について説明する。

前記式（3) で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体において、 *および R¹は前記と同じであり、 R³は置換基を有していても良い。〜じ。のアルキル基または置換基を有していても良い C ₆〜 C ₂。のァリ一ル基を表す。

C Ci。の置換基を有していても良い

のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s—プチル基、 t一ブチル基、トリフルォロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良い C₆〜C₂₀のァリール基としては、例えばフエュル基、 p—トリル基、 o—トリル基、 m—トリル基、 2, 3—キシリル基、 2， 4—キシリル基、 2， 5—キシリル基、 2， 6—キシリル基、 3， 4—キシリノレ基、 o—クロ口フエ二ノレ基、 m—クロ口フエ二ノレ基、 p—クロ口フエェノレ基、 o—二トロフエ二ノレ基、 m—ニトロフエ二ノレ基、 p—二トロフエ二ノレ基などが挙げられる。上記のなかでも、後工程の加水分解を収率良く進行させ、目的物を良好な収率で得るには、メチル基、ェチル基、 t一ブチル基のいずれかであることが好ましい。

光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（ 3) のスルホニル化は、一般的な方法で行えばよく、例えば、適当な塩基の共存下、前記式（4) ；

R²S0₂X (4)

で示されるスルホン酸ハロゲン化物と反応させることにより実施できる。前記式 (4) において R²は前記と同じであり、 Xはハロゲン原子を表す。ハロゲン原子としては例えばヨウ素原子、臭素原子、塩素原子などが挙げられ、好ましくは塩素原子である。共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ルチジン等の 3級ァミンが好ましい。スルホン酸ハロゲン化物（4) および塩基の使用量は、光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（3) に対して、 1〜5倍モル量が好ましく、経済的観点から 1〜 2倍モル量がより好ましい。

反応は適当な有機溶媒中で行われ、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルェン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、テトラヒドロフランあるいはジェチノレエーテノレ等のエーテノレ類、へキサンあるいはペンタン等のアルカン類が好ましく、より好ましくはトルエンである。

反応温度については、好ましくは一 10〜50。Cであり、より好ましくは一 5〜 30。 Cである。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは 1〜 10時間程度である。

上記操作により、一般式（5) ；

で示される光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸ェステル誘導体を得ることができる。前記式（5) において、 *、 R R²、 R³ は前記と同じである。

なお、前記式（5) において R¹が無置換フエニル基以外の基である化合物、即ち、一般式（1 1) ；

(式中、 *、 R²、 R³は前記と同じ、 R⁶は C₆〜C₂。の置換基を有するフエ二ル基を表す) で表される光学活性 2—スルホニルォキシメチル一 3—フエエルプロピオン酸エステル誘導体は、本発明者らにより、光学活性 2—チオメチルー 3 一フエニルプロピオン酸誘導体合成における有用性が見出された新規化合物である。

上記光学活性 2—スルホニルォキシメチル— 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（5 ) は、加水分解することにより光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体（1 ) とすることができる。加水分解は、アルカリ条件下で行うとスルホニルォキシ基が速やかに脱離して不飽和エステルを与えるため、通常、酸性条件下で行うことが望ましい。ただし、ベンゼン環上の置換基が、酸性条件下において何らかの反応を起こす可能性を有する場合には慎重に反応条件を検討する必要がある。例えば、ベンゼン環上に、酸に比較的弱ぃメチレンジォキシ基を有する場合について反応条件の詳細を説明する。

用いる酸としては、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およぴトリフルォロメタンスルホン酸からなる群より選択される 1種または 2種以上の酸を用いることが好ましく、硫酸または p—トルエンスルホン酸のいずれかと酢酸を併用するのがより好ましい。

硫酸または p—トルエンスルホン酸はいずれも水溶液として加えることが好ましく、その濃度は 2〜 3 0 w t %が好ましく、より好ましくは 5〜 2 0 w t %である。加える量は、光学活性 2—スルホニルォキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（5 ) に対して、 0 . 1〜 5倍モル量が好ましく、より好ましくは 0 . 2 5〜 2倍モル量である。酢酸との混合比については、硫酸水溶液または p—トルエンスルホン酸水溶液の、 2〜2 0倍重量の酢酸を使用することが好ましく、より好ましくは 2〜1 0倍重量である。

反応温度は 5 0 °Cから還流温度の範囲で行うことが好ましく、 6 0〜 1 0 0 ° Cの範囲で行うことがより好ましい。反応時間は、 3〜 4 8時間程度が好ましく、あまり長時間行うと、生成物の分解による収率低下を招くため、 3〜3 0時間がより好ましい。

反応後の後処理は、例えば、加えた硫酸あるいは！）一トルエンスルホン酸をァルカリで中和した後に、減圧下、酢酸を留去し、水と有機溶媒を加え抽出を行うことにより実施できる。ここで用いるアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥムが好ましい。抽出溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジェチルエーテル、酢酸ェチルが好ましく、より好ましくはトルエン、酢酸ェチルである。

得られた有機層を濃縮して得られた粗生成物は特に精製することなく次工程に供しても良いし、例えばクロマトグラフィー等により精製してから使用しても良い。

ベンゼン環が無置換あるいは、酸性に対して分解等の恐れのない置換基のみを有する場合には、通常のエステルの酸性加水分解方法により反応を行うことができる。用いる酸としては、特に制限されるものではないが、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類の他に、三塩化ホウ素等のルイス酸や、トリフルォロ酢酸、酢酸、 P —トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等が好ましい。

反応溶媒としては、有機溶媒と水の混合溶媒、酢酸、ギ酸等が用いられ、好ましくはジォキサン、テトラヒドロフラン、アルコール類等の水と混じり得る有機溶媒と水の混合溶媒あるいは酢酸、ギ酸である。反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限されるものではないが、好ましくは o °cから還流温度、より好ましくは 0 ° Cから 1 0 0 ° C程度である。反応時間は、目的物の収率が最高になった時点で止めれば良く、特に制限されるものではないが、一般的には 1〜4 8時間程度が好ましい。

次に、光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（3 ) において R ¹が 3， 4—メチレンジォキシフエニル基である化合物から光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3— （3 , 4—メチレンジォキシフエ-ル）プロピオン酸誘導体（8 ) を製造法する方法について説明する。光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— （3 , 4—メチレンジォキシフエ-ル）プロピオン酸誘導体（8 ) は、光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体（3 ) において R ¹が 3， 4ーメチレンジォキシフエニル基である化合物の加水分解により容易に得ることができる。加水分解の方法は特に制限されるものではないが、酸性条件下で行うとメチレンジォキシ基が分解する恐れがあるため、アルカリ条件で行うことが必要である。用いるアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アル力リ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリゥムが好ましい。

反応は水溶液中あるいは水と混じり得る有機溶媒との混合溶媒中で行われる。水と混じりあう有機溶媒としては、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジォキサン等が好ましい。反応温度は 0 °cから還流温度の範囲で行うことが好ましく、あまり高いとラセミ化の恐れがあるため 0 ~ 6 0。Cの範囲で行うことがより好ましい。反応時間は原料消失を確認後速やかに停止することが好ましく、あまり長時間行うとラセミィ匕の恐れがあるため、 2〜4 8時間程度で停止することがより好ましい。

加水分解を酸性条件で行う場合には、特に一般的な方法を用いて行えば良く、用いる酸としては、特に制限されるものではないが、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸類の他に、三塩化ホウ素等のルイス酸や、トリフルォロ酢酸、酢酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸等が挙げられ、塩酸、硫酸、三塩化ホウ素、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸等が好ましい。

反応溶媒としては、有機溶媒と水の混合溶媒、酢酸、ギ酸等が用いられ、好ましくはジォキサン、テトラヒドロフラン、アルコール類等の水と混じり得る有機溶媒と水の混合溶媒あるいは酢酸、ギ酸である。反応温度は、反応が進行する温度であれば特に制限されるものではないが、好ましくは 0 °Cから還流温度、より好ましくは 0 °Cから 1 0 0 °C程度である。反応時間は、目的物の収率が最高になつた時点で止めれば良く、特に制限されるものではないが、一般的には 1〜4 8 時間程度である。

次に、本願発明における一般式（2 ) ；

(式中、 *、 R ¹は前記と同じ）で表される光学活性/ 3—ラタトン誘導体の製造法について説明する。まず、光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエ二ルプロピオン酸誘導体（1 ) を環化する方法について説明する。

反応は、水と適当な有機溶媒の混合溶媒中で行うと、環化反応により生成した光学活性 3—ラタトン誘導体（2 ) は有機層に存在し、加水分解による開環反応が進行しないため、一般的に不安定な /3—ラタトン誘導体（2 ) を高収率で得ることができる。使用する有機溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、ァニソール、酢酸ェチノレ、ジェチノレエーテノレ、塩化メチレン、クロロホノレム、およぴ四塩化炭素からなる群より選択される 1種または 2種以上の溶媒を用いることが好ましく、特に好ましくはトルエンあるいは酢酸ェチルである。

上記有機溶媒中に光学活性 2—スルホニルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体（1 ) を加えた後に、水を加えて反応を開始するが、この時に適当なアル力リを加え、反応混合物の p Hを調整する必要がある。使用するアルカリは p Hを調整でき得るものであれば特に制限されるものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素化物、アルカリ金属炭酸塩が好ましく、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましい。これらァノレ力リにより、 p Hを 4以上に調整することが好ましく、さらに収率良く目的物を得るためには 4〜 1 2の範囲に調整することが特に好ましい。

水と有機溶媒の混合比は、加える有機溶媒の体積が水の 1〜1 0倍が好ましく、より好ましくは 1〜 5倍である。反応温度は、 0 °Cから還流の範囲で行うことが好ましいが、あまり低いと反応が遅く、また、あまり高いと生成物の分解による収率の低下が懸念されるため、 10〜50°Cの範囲で行うことがより好ましい。反応時間は、目的物の収率が最高となった時点で反応を止めれば良いが、 5〜 48時間程度が好ましく、特に好ましくは 5~30時間程度である。

反応後は、目的物である光学活性 —ラタトン誘導体（2) は、有機層に存在しており、分液操作のみで原料と分離することができる。得られた有機層は、濃縮後、精製することなくそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトダラフィ一等の方法により純度を上げてから使用しても良い。

次に、前記式（8) で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— （3, 4 ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体を環化させて光学活性 3—ラクトン誘導体（2) を製造する方法について説明する。

光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体（8) の環化反応による光学活性 /3—ラタトン誘導体（2) の合成は、脱水縮合反応を行える方法であれば特に制限されるものではないが、例えば下記に示す 5種の方法により環化させることができる。

1) 前記式（8) で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— (3， 4 ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体を、一般式（1 3) ；

R⁷O₂C-N = N-C0₂R⁸ ( 1 3) で表されるァゾジカルボン酸エステルと一般式（1 4) ；

R⁹ ₃ P ( 1 4)

で表されるホスフィン化合物の存在下、環化させる方法。

2) 前記式（4) で示されるスルホン酸ハロゲン化物を塩基の共存下で反応させる方法。

3) ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤を用いる方法。

4) ハロゲン化エステルとの反応による混合酸無水物を経由する方法。 5 ) 塩素化剤との反応による酸塩化物を経由する方法。

まず、前記 1) の環化方法について説明する。前記式（ 1 3) において R 7および R ⁸はそれぞれ独立に置換基を有していても良い Ci C i。のアルキル基、置換基を有していても良い

のァリール基を表し、互いに異なっていても同じであっても良い。

置換基を有していても良い C i〜C i。のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s —プチノレ基、 t 一プチノレ基、トリフノレオロメチノレ基、ベンジノレ基等が挙げられる。置換基を有していても良い C ₆〜C ₂。のァリール基としては、フエ二ノレ基、 o— トリノレ基、 m— トリル基、 ρ— トリノレ基、 o —クロ口フエ二ノレ基、 m—クロ口フエ二ノレ基、 p—クロ口フエ二ノレ基、 o—ニトロフエ二ズレ基、 m—ニトロフエエル基、 p—二トロフエエル基等が挙げられる。収率良く目的物を得るためには、 R ⁷および R ⁸は共にェチル基あるいは共にィソプロピル基であることが好ましい。

前記式（1 4 ) において、 R ⁹は置換基を有していても良い C C i。のァルキル基、置換基を有していても良いじ〜じ。のアルコキシ基、置換基を有していても良い C ₆〜C ₂。のァリールォキシ基、置換基を有していても良い C ₆〜C ₂。のァリ一ル基を表す。

置換基を有していても良い C i〜C i。のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、 s —ブチル基、 t _ブチル基、トリフルォロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良い C i C i。のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピオキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s—プトキシ基、 t—ブトキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、ベンジルォキシ基等が挙げられる。置換基を有していても良い C ₆〜C ₂。のァリールォキシ基としては、フエニルォキシ基、 o—トリルォキシ基、： m—トリルォキシ基、 p —トリルォキシ基、 o—クロ口フエ二ルォキシ基、 m—クロ口フエニノレオキシ基、 p—クロ口フエニノレオキシ基、 o—二トロフエニノレオキシ基、 m—ニトロフエニノレオキシ基、 ρ—二トロフエ二ノレォキシ基等が挙げられる。置換基を有していても良い C ₆〜C ₂。のァリール基としては、フエニル基、 o— トリノレ基、 m— トリル基、 p— トリル基、 o 一二トロフエ二ノレ基、 m—二トロフエ二ノレ基、 p—ニトロフエ二ノレ基、 o— シァノフエ二ノレ基、 m—シァノフエ二ノレ基、 ρ—シァノフエ二ノレ基、 o—メトキシフエ二ル基、 m—メトキシフエニル基、 p—メトキシフエ二ル基、 3 ， 4—メチレンジォキシフエ-ゾレ基、 2 , 3 —メチレンジォキシフエ二ノレ基等が挙げられる。良好な収率で目的物を得るためには、フエニル基であることが好ましい。

前記式（1 3 ) で表されるァゾジカルボン酸エステルと前記式（1 4 ) で表されるホスフィン化合物の使用量は、ともに光学活性 2 _ヒドロキシメチルー 3— ( 3， 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体（8 ) に対して 1〜 5倍モル量が好ましく、さらに好ましくは 1〜 3倍モル量である。

反応は一 7 8〜3 0 °Cで行うことが好ましく、より好ましくは一 7 8〜0 °Cの範囲である。反応は通常、数時間で原料の消失が確認されるが、好ましくは 2〜 2 4時間程度である。反応は有機溶媒中で行うが、溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アル力ン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒド口フラン、トノレェン、塩ィ匕メチレンである。

反応後は、不溶分を濾過により除去し、得られたろ液を濃縮することで目的物を得ることができ、これを精製することなく次工程に供するこができるが、例えばクロマトグラフィ一等の方法により精製してから使用しても良い。

次に、前記 2 ) の環化方法について説明する。反応は、スルホン酸ハロゲン化物（4 ) と塩基の共存下に行われるが、共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えばトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ルチジン等の 3級ァミンが好ましい。スルホン酸ハロゲン化物おょぴ塩基の使用量は、光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— ( 3 , 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体（8 ) に対して 1〜5倍モル量が好ましく、経済的観点から 1〜 2倍モル量がより好ましい。反応は適当な有機溶媒中、あるいは無溶媒で行われるが、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のク口ロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレンであり、無溶媒の場合には共存させる塩基を過剰量加え、反応を実施することができる。無溶媒の場合、過剰に用いる塩基としては、上記の 3級ァミンから選択すれば良いが、好ましくはピリジンである。反応温度については、好ましくは一 1 0 ~ 5 0 °Cであり、より好ましくは一 5〜 3 0 °Cである。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは 3 ~ 1 0時間程度である。

本法においては、生成物が光学活性 —ラタトン（2 ) と光学活性 2—スルホニルォキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸（1 ) において R ¹が 3， 4—メチレンジォキシフエニル基である化合物との混合物になる場合があるが、例えば、前述の方法により、生成した光学活性 2—スルホニルォキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸（1 ) において R ¹が 3 , 4—メチレンジォキシフエニル基である化合物を有機溶媒と水の混合溶媒中で環化させることにより、最終的に光学活性 J3—ラタトン（2 ) を生成物として取得することができる。

反応後、反応液を水洗した後に濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィ一等の方法により精製してから使用しても良い。反応溶媒にテトラヒドロフラン等の水と混じり得る溶媒を用いた場合には、水を加える前に溶媒を除去し、水と適当な有機溶媒を加えて抽出を実施することができる。

次に、前記 3 ) の縮合剤を用いる環化方法について説明する。縮合剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルボジィミド、ジイソプロピルカルボジィミド、 Ν—ェチル一 N ' — 3—ジメチルァミノプロピルカルポジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール一 1—ィルートリス一（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩、ジフエ-ルホスホリルアジド等を用いることが好ましい。これらの使用量は、光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体（8 ) に対して 1〜 5倍モル量が好ましく、経済的観点からは 1〜 2倍モル量がより好ましい。

反応は、適当な有機溶媒中で行われるが、用いる溶媒としてはベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくは塩化メチレンである。反応温度については、好ましくは一 1 0〜5 0 °Cであり、より好ましくは一 5 ~ 3 0 °Cである。反応時間は原料が消失した時点で反応を止めれば良いが、好ましくは 5〜 2 4時間程度である。

反応後、反応液を水洗した後に濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。反応溶媒にテトラヒドロフラン等の水と混じり得る溶媒を用いた場合には、水を加える前に溶媒を除去し、水と適当な有機溶媒を加えて抽出を実施することができる。抽出に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のク口ロアルカン類、エーテル類、アルカン類が好ましく、より好ましくはトルエン、酢酸ェチル、塩化メチレンである。

さらに、前記 4 ) の環化方法について説明する。ハロゲン化エステルは、例えば一般式（1 5 ) ； xir^0R (15)

0 (式中、 Xはハロゲン原子を表し、 R ^{1 Q}は置換基を有していても良い C i C o のアルキル基を表す）で表され、 Xで表されるハロゲン原子としては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等が好ましく、より好ましくは塩素原子である。 R ^{1 Q}で表される置換基を有していても良い C i C oのアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基あるいはェチル基である反応は塩基共存下、適当な有機溶媒中で実施されるが、有機溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフランが好ましく、より好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレンである。共存させる塩基としては、生成する酸を補足し得るものであれば特に限定されるものではないが、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ルチジン等の 3級ァミンが好ましい。ハロゲン化ギ酸ェステルおよび塩基の使用量は、光学活性²—ヒドロキシメチル一 3— ( 3 , 4—メチレンジォキシフエニル ) プロピオン酸誘導体（8 ) に対して 1〜 5倍モル量が好ましく、経済的観点からは 1〜 2倍モル量がより好ましい。

反応は一 2 0〜 3 0 °Cで行うことが好ましく、より好ましくは一 1 0〜 1 0 °C の範囲である。反応は極めて速やかに進行し、数分で原料の消失が確認される。反応後、不溶分である無機塩等を濾過により除去し、得られたろ液を濃縮することで目的物を得ることができ、これを精製することなく次工程に供することができるが、クロマトグラフィー等の方法により精製してから使用することもできる最後に前記 5 ) の環化方法について説明する。反応させる塩素化剤としては、特に制限されるのもではないが、塩化チォニル等を用いることが好ましく、使用量は、光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— ( 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ル）プロピオン酸誘導体（8 ) に対して 1〜5 0倍モル量が好ましく、経済的観点からは 1〜 2 0倍モル量がより好ましい。

反応は適当な有機溶媒中で実施されるが、有機溶媒としては、ベンゼンあるいはトルエン等の置換ベンゼン類、塩化メチレン等のクロロアルカン類、エーテル類、アルカン類、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が好ましく、より好ましくはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドである。反応温度は 5〜 6 0 °Cが好ましく、さらに好ましくは 5〜4 0 °Cである。反応時間は収率が最高となった時点で止めれば良いが、通常、 . 5〜 1 2 0時間程度が好ましい。反応後、反応液を濃縮し、これをそのまま次工程に供することができるが、例えばクロマトグラフィー等の方法により純度を上げてから使用しても良い。

なお、前記式（2) において、 R¹が無置換フエニル基以外の基である化合物、即ち、一般式（10) ；

(式中、 *は前記と同じ、 R ⁶は置換基を有するフエ二ル基を表す。）で表される光学活性 i3—ラタトン誘導体は、本発明者らによって、光学活性 2—チオメチルー 3—フユニルプロピオン酸合成における有用性が見出された新規化合物である。

次に、得られた光学活性 J3—ラタトン誘導体（2) に、一般式（6) ； R⁴ S R⁵ (6)

で示される硫黄化合物を反応させて、一般式（7) ；

で表される光学活性 2—チオメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体を製造する方法について説明する。

前記式（6) において、 R⁴は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、アルカリ金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。収率良く目的物を得るには、水素原子あるいはカリゥム原子であることが好ましい。

前記式（6) および（7) において、 R⁵は置換基を有していても良いじ〜じ 1₀のアルキル基、置換基を有していても良い C₆~C₂。のァリール基、置換基を有していても良い C₂〜C₂。のァシル基または置換基を有していても良い C₇〜 C ₂。のァロイル基を表す。置換基を有していても良い〇〜〇。のアルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィソプチル基、 S—プチル基、 t一ブチル基、トリフルォロメチル基、ベンジル基などが挙げられる。置換基を有していても良い C ₆〜C _{2 0}のァリール基としては例えば、フエニル基、 o—トリル基、 m—トリル基、： —トリル基、 o—クロ口フエ二ノレ基、 m—クロ口フエ二ノレ基、 ρ—クロ口フエ二ノレ基、 o—メトキシフェニル基、 m—メトキシフエニル基、 p—メトキシフエニル基などが挙げられる。置換基を有していても良い。〜じ^のァシル基としては、ァセチル基、ェチリル基、プロピリル基、プチリル基、イソプチリル基、トリフルォロアセチル基等が挙げられ、置換基を有していても良い c ₇〜c ₂。のァロイル基としては、ベンゾィノレ基、 o—トノレイノレ基、 m— トノレイノレ基、 p—トノレイノレ基、 o—ァニソィル基、 m—ァニソィル基、 p—ァニソィル基等が挙げられる。良好な収率で反応を進行させるためには、ァセチル基であることが好ましい。

硫黄化合物（6 ) の使用量は、光学活性 —ラクトン（2 ) に対して、 1〜5 当量であることが好ましく、より好ましくは 1〜2当量である。

反応は有機溶媒中あるいは有機溶媒と水の二相系で行うことができる。有機溶媒単独で行う場合には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリルなどを用いることが好ましく。これらは 1種あるいは 2種以上の混合溶媒として用いることも可能である。有機溶媒と水の二相系で行う場合の有機溶媒としては、酢酸ェチル、トルエン、ァセトニトリル、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロ口ホルム等を用いることが好ましく、反応収率および環境への配慮等から酢酸ェチルまたトルエンを用いることが特に好ましい。水と有機溶媒の量比は、特に制限されるものではないが、有機溶媒が水の 1〜1 0倍の体積であることが好ましく、さらに好ましくは 1〜5倍量である。反応温度は、 0 °Cから還流温度の範囲で行うことが好ましく、より好ましくは 0〜6 0 °Cの範囲である。反応時間は 1〜 5時間程度で原料の消失が認められるので、ここで停止すればよい。後処理は、有機溶媒を減圧下、留去した後に、酸を加え P Hを酸性に調整後、有機溶媒で抽出を行う。用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が好ましい。 p Hは 1〜7の範囲に調整することが好ましく、 1〜4の範囲にすることがより好ましい。抽出溶媒は、通常の有機溶媒であれば特に制限されるものではないが、トルエン、酢酸ェチル、塩化メチレン等が好ましく、特に好ましくはトルエンあるいは酢酸ェチルである。

前記式（6 ) において、 R ⁷が水素原子である硫黄化合物では、上記反応条件では反応が進行しにくいことがあり、このような場合にはアル力リあるいはアミン類を共存させると良い場合がある。

使用するアルカリとしては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素炭酸化物、アルカリ水素炭酸化物等が挙げられ、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムが好ましく、アルカリ金属水素炭酸化物としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムが好ましく、アルカリ金属炭酸化物としては、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸リチウムが好ましい。これらのアルカリ共存下で反応を行う場合には、反応は有機溶媒と水の混合溶媒中で行われ、有機溶媒としては、酢酸ェチル、トルエン、ァセトニトリノレ、ベンゼン、キシレン、塩化メチレン、クロロホノレム等を用いることが好ましく、反応収率および環境への配慮等から酢酸ェチルまたトルエンを用いることが特に好ましい。水と有機溶媒の量比は、特に制限されるものではないが、有機溶媒が水の 1〜 1 0倍の体積であることが好ましく、さらに好ましくは 1〜 5倍量である。

使用するァミンとしては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン、ルチジン等が好ましく、反応は適当な有機溶媒中で行われる。使用する有機溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリルなどを用いることが好ましく、これらは 1種あるいは 2種以上の混合溶媒として用いることも可能であるァミン、アルカリいずれを用いた場合も、反応温度、反応時間、後処理等については、これらを共存させない上記の方法を特に変更することなく、同様に実施することができる。

産業上の利用可能性

本発明により、医薬品中間体として有用な光学活性 2—チオメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体を安価な原料から、簡便かつ工業的に有利に製造できる

発明を実施するための最良の形態

【実施例】

以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

(参考例 1) (S) — 2—ヒドロキシメチルー 3— (3, 4—メチレンジォキシフエ二ノレ） —プロピオン酸ェチルエステノレ

組換え大腸菌 HB 1 01 (pTSBG l) 受託番号 FERM BP— 7 1 1 9 を、 50 Om 1容坂ロフラスコ中で滅菌した 5 Om 1の 2 XYT培地（トリぺプトン 1. 6%、イーストエキス 1. 0%、 Na C l 0. 5 %、 pH= 7. 0) に接種し、 37 °Cで 1 8時間振とう培養した。得られた培養液 5 Om 1に 2 —ホルミル _ 3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチル 0. 5 g、 NAD P 2. 5mg、グルコース 0. 5 gを添加し、 30°0で24時間攪拌した。反応終了後、反応液からトルエンを用いて抽出、濃縮することにより、茶色油状物 0. 49 gを得た。 GC (カラム： TC— FFAP 5mX 0. 25 mm I . D. (GLサイエンス社製）、キヤリァーガス： He = 30 k P a、検出： F I D、カラム温度： 1 50 °C) および HP LC (カラム： Ch i r a l e e l AS (ダイセル化学工業株式会社製）、移動相：へキサン/イソプロパノール = 98/2, 流速： lmL/m i n. 、検出波長： 210 nm、カラム温度： 40 °C、検出時間： R体 16. 1分、 S体 1 8. 3分）により、生成物の化学純度と光学純度を分析したところ、化学純度 96. 8%、光学純度 43%e eで表題化合物が得られていることを確認した。

^XH NMR (400Hz, CDC 1₃) δ ： 6. 73— 6. 56 (3 Η, m) ， 5. 9 3 (2H, s ) ， 4. 1 2-4. 23 (2 H, q) ， 3. 76— 3. 64 (2H, m) , 2. 9 5 - 2. 69 (3H， m) ， 1. 27 (3H， t ) 。

(参考例 2) (R) — 2—ヒドロキシメチル一 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエ二ノレ）一プロピオン酸ェチノレエステノレ

組換え大腸菌 HB 10 1 (pNTCRG) 受託番号 FERM BP— 68 98 を、 50 Om 1容坂ロフラスコ中で滅菌した 5 Om 1の 2 XYT培地（トリぺプトン 1. 6%、イーストエキス 1. 0%、 N a C l 0. 5 %、 p H= 7. 0 ) に接種し、 37でで 1 8時間振とう培養した。得られた培養液 550 m 1に 2一ホルミル一 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル) プロピオン酸ェチル 87 g、 NAD P 27. 5mg、グルコース 89 gを添加し、 30°0で24時間攪拌した。反応終了後、反応液からトルエンを用いて抽出、濃縮することにより、茶色油状物 84. 1 gを得た。参考例 2と同様の分析法で、生成物の化学純度と光学純度を分析したところ、化学純度 96. 5%、光学純度 96. 4%e eで表題化合物が得られている事を確認した。

(実施例 1) (S) — 2—メタンスルホニルォキシメチル一 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル) プロピオン酸ェチノレエステノレ

例えば参考例 1のようにして得られた、（S) — 2—ヒドロキシメチル一 3— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル（70. 6 2 g、 279. 94mmo 1 ) およびトリエチルアミン（58. 53mL、 41 9. 9 lmmo 1 ) をトルエン（630mL) に溶解し、反応容器内部を窒素で置換する。溶液を氷浴につけ、内温を o。cま,で冷やす。内温を 10°C以下に保ちながら塩化メタンスルホエル（32. 5mL、 41 9. 9 1 mm o 1 ) を約 1 . 5時間かけてゆっくり滴下する。滴下終了後、氷浴を取り外し、さらに 2時間、攪拌を続けたところで反応液を一部抜き取り、 HP LC (カラム： L i c h r o s p h e r e、移動相：リン酸 · リン酸ニ水素力リゥム水溶液アセトニトリル = 1/1、流速： 1 mL/m i n. 、検出波長： 2 10 nm、カラム温度： 3 0。C) にて分析を行ったところ原料が消失していた。反応溶液を水で洗浄（4 0 OmL X 2) した。洗浄液を念のためトルエンで抽出（500mLX l) し、洗浄済みの反応溶液に加えた。減圧下、溶媒を留去し表題化合物を赤色オイルとして得た。このオイルを¹ H NMRおよび HP LCにて分析したところ、表題化合物であることを確認した（92. 04 g、純度 96. 1 8 w t %、収率 95 . 70 %) 。

XH NMR (400Hz, CDC 1₃) δ ： 6. 7 1 -6. 58 (3Η， m) ， 5. 90 ( 2 Η, s ) , 4. 33 -4. 26 ( 2 Η, m) ， 4. 1 3 (2 Η, m ) , 3. 00-2. 74 (4 Η, m) ， 1. 2 1 (3 Η, t ) 。

(実施例 2) (R) 一 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル

例えば参考例 2のようにして得られた（R) _ 2—ヒドロキシメチルー 3— ( 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ノレ）一プロピオン酸ェチノレエステノレ（ 75. 0 8 g、 297. 62mmo 1 ) より実施例 1と同様の方法で反応を行い、表題化合物を得た（102. 09 g、純度 92. 50 w t %、収率 96. 0 %) 。

XH NMR (40 OH z , CDC 1₃) δ ： 6. 71— 6. 58 (3H, m) , 5. 90 (2H, s ) ， 4. 33— 4. 26 (2H， m) , 4. 1 3 (2 H, m ) ， 3. 00- 2. 74 (4 H, m) ， 1. 21 ( 3 H, t ) 。

(実施例 3) (S) 一 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエ二ノレ）プロピオン酸

(S) — 2—メタンスルホニルォキシメチル一 3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル（ 1. 92 g、 5. 82mmo 1 ) 、 10 w t %硫酸水溶液（ 2. 85 g、 2. 9 1 mm o 1 ) を酢酸（ 10 g ) に加え、 90 °Cで攪拌した。 20時間後に室温まで放冷、酢酸ナトリウム（477 - 41mg、 5. 82mmo 1 ) を加え、減圧下、酢酸を留去した。全量が約 1 3程度となったところで、酢酸ェチル（50mL) を加え、これを水（20m L) で 3回洗浄した。洗浄液を酢酸ェチル（30mL) で抽出、抽出液と先の酢酸ェチル層を混合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下、溶媒を留去することにより赤色オイルを得た。これを¹ H NMRおよび HPLC (カラム： COSMOS I L 5 C 18—AR (ナカライ社製）、移動相：リン酸 . リン酸ニ水素カリウム水溶液（pH= 2) ァセトニトリル = 7ノ 3、流速： l m L/m i n. 、検出波長： 2 1 0 nm、カラム温度： 40 °C) にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（ 1. 9 9 g、純度 6 7. 80 w t %、収率 7 6. 6 0%) 。

XH NMR (400 H z , CDC 1 ₃) δ ： 9. 5 0 ( 1 Η, b r) , 6. 7 5 — 6. 6 3 ( 3 H, m) ， 5. 9 3 ( 2 H, s ) ， 3. 0 7 - 2. 90 ( 5 H, m) , 2. 8 5— 2. 8 1 ( 1 H， m) 。

(実施例 4) (S) — 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 3 _ (3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸

(S) 一 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル（2 5 Omg、 740. 9 μτηο 1 ) 、 1 0 w t % ρ—トルエンスルホン酸水溶液（7 20. 0mg、 3 7 8. 4 μ τη ο 1 ) を酢酸（2. 5 g) に加え、 7 0。Cで攪拌した。 6 5時間後に 9 0 °Cに温度を上げ、さらに 2 2時間、反応を行った。室温まで放冷後、反応液を HP L C (分析条件は実施例 3と同じ）にて分析したところ、収率 8 0. 0%で表題化合物が得られていることを確認した。

NMR (400H z , CDC 1 ₃) δ ： 9. 5 0 ( 1 H， b r) , 6. 7 5 - 6. 6 3 (3 H, m) ， 5. 9 3 (2H， s ) , 3. 0 7 - 2. 90 (5 H, m) , 2. 8 5 - 2. 8 1 (1 H， m) 。

(実施例 5) (S) — 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 3— （3 , 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸

(S) 一 2—メタンスノレホニノレォキシメチノレ一 3— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル（2 5 0mg、 740. 9 μ m o 1 ) 、 1 0 w t %硫酸水溶液（1 8 1. 5mg、 1 8 5. 2 3 m o 1 ) を酉乍酸（ 2 . 5 g) に加え、 9 0 °。で4 9時間、攪拌した。室温まで放冷後、反応液を H P LC (分析条件は実施例 3と同じ）にて分析したところ、収率 5 8. 0%で表題化合物が得られていることを確認した。

^XH NMR (400H z， CDC 1 ₃) δ ： 9. 5 0 ( 1 Η, b r) ， 6. 7 5 - 6. 6 3 ( 3 H， m) ， 5. 9 3 ( 2 H， s ) ， 3. 0 7 - 2. 9 0 ( 5 H, m) , 2. 8 5 - 2. 8 1 ( 1 H， m) 。

(実施例 6) (S) 一 2 _メタンスルホ二ルォキシメチルー 3— （3 , 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸

(S) — 2—メタンスノレホニノレォキシメチノレー 3— （3 , 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル（2 5 0m g、 7 4 0. 9 μ m o 1 ) 、 1 0 w t %硫酸水溶液（9 0. 8m g、 9 2. 6 2 μ πι ο 1 ) を酢酸（ 2. 5 g) に加え、 9 0。。で4 9時間、攪拌した。室温まで放冷後、反応液を HP L C (分析条件は実施例 3と同じ）にて分析したところ、収率 5 0. 0 %で表題化合物が得られていることを確認した。

^XH NMR (4 0 0 H z , CDC 1 ₃) δ ： 9. 5 0 ( 1 Η, b r ) ， 6. 7 5 — 6. 6 3 ( 3 H, m) ， 5. 9 3 ( 2 H, s ) ， 3. 0 7 - 2. 9 0 ( 5 H, m) ， 2. 8 5— 2. 8 1 ( 1 H， m) 。

(実施例 7) (R) — 2—メタンスルホ -ルォキシメチル一 3— (3 , 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸

(R) — 2—メタンスノレホニルォキシメチノレー 3― (3 , 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸ェチルエステル（ 9 6 1. 8m g、 2. 9 1 mm o 1 ) より実施例 3と同様の方法にて反応を行い、反応液を HP L C (分析条件は実施例 3と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率 8 3 %で得られていることを確認した。

^XH NMR (4 0 0 H z , CDC ) δ ： 9. 5 0 ( 1 H, b r) ， 6. 7 5 - 6. 6 3 (3 H， m) , 5. 9 3 (2 H， s ) , 3. 0 7 - 2. 9 0 ( 5 H, m) , 2. 8 5— 2. 8 1 ( 1 H, m) 。

(実施例 8) (S) - 3 - (3 , 4—メチレンジォキシベンジル）一 2—ォキセタノン

(S) — 2—メタンスノレホニノレォキシメチノレー 3— (3，. 4ーメチレンジォキシフエ二ル）プロピオン酸（3. 0 g、 9. 9 2mmo 1 ) を酢酸ェチル（2 7 g) に溶解し、 3 0 %N a OH水溶液を加え（1. 7 2 g) 、 p H= 8. 1 4に調整した。室温で 2 2時間攪拌し、水層を分液ロートにて除去し、有機層を水で洗浄し水の； H = 6付近となったところで洗浄を終了した。得られた有機層を減圧下、濃縮し赤色オイルを得た。このオイルを¹ H NMRおよび HP L C (力ラム： CO SMO S I L 5 C 1 8一 AR (ナカライ社製）、移動相：リン酸 · リン酸二水素カリウム水溶液（p H= 2) /ァセトニトリル = 6Z4、流速： 1 mL/m i n. 、検出波長： 2 1 0 nm、カラム温度： 4 0。C) にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（1. 9 2 g、収率 9 3. 8 %) 。 ^XH NMR (4 0 0 H z , CDC 1 ₃) δ ： 6. 7 8 - 6. 5 7 ( 3 H， m) ， 5. 9 0 ( 2 H, s ) ， 4. 3 5 ( 1 H, m) ， 4. 0 5— 3. 9 0 (2 H， m ) , 3. 1 0— 2. 9 6 (2 H, m) 。

(実施例 9) (S) — 3— ( 3 , 4ーメチレンジォキシベンジル）一 2—ォキセタノン

(S) — 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸（3. 0 g、 9. 9 2mm o 1 ) を酢酸ェチル（ 2 7 g) に溶解し、 1M N a OH水溶液を加え（4. 0 4 g) 、 p H= 5. 9 9に調整した。 4 0。Cで 8時間攪拌し、反応液を HP L C (分析条件は実施例 8と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率 4 0. 1 %で得られていることを確認した。

^XH NMR (4 0 O H z , CDC 1 ₃) δ ： 6. 7 8 - 6. 5 7 (3 H, m) , 5. 9 0 ( 2 H, s ) , 4. 3 5 ( 1 H, m) , 4. 0 5 - 3. 9 0 (2 H, m ) , 3. 1 0 - 2. 9 6 (2 H， m) 。

(実施例 1 0) (R) - 3 - ( 3 , 4—メチレンジォキシベンジル）一 2—ォキセタノン

(R) — 2—メシルォキシメチル _ 3— ( 3 , 4—メチレンジォキシフエニル ) プロピオン酸（2 6 7. 1 3m g、 8 8 3. 6 7 ^ mo 1 ) を実施例 8と同様の方法により環化反応を行い、反応液を HP L C (分析条件は実施例 8と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率 8 9 %で得られていることを確認した。 ^XH NMR (4 0 0 H z , CD C 1 ₃) δ ： 6. 7 8— 6. 5 7 (3 H， m) ， 5. 90 (2H, s ) ， 4. 35 ( 1 H， m) ， 4. 05— 3. 90 (2H， m ) , 3. 10— 2. 96 (2H， m) 。

(実施例 1 1) (S) — 2—ヒドロキシメチル一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸

例えば参考例 1のようにして得られた（S) — 2—ヒドロキシメチルー 3— ( 3， 4—メチレンジォキシフエニル）一プロピオン酸ェチルエステル（ 25 2.

26mg、 1. 0 mm o 1 ) をイソプロピノレアノレコーノレ（ 3 m L ) に溶角し 0。 Cに冷却し、水酸化ナトリウム（80mg) の水溶液（ImL) を加えた。そのまま 0。Cにて 1 3時間攪拌した後、水（l OmL) を加え、溶液を酢酸ェチル (10mL) にて洗浄した。水層を濃塩酸にて pH= 1〜3に調整後、酢酸ェチルにて抽出した（10mLX 2) 。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下、溶媒を留去することで白色固体を得た。この白色固体を¹ H NMRおよび HP LC (分析条件は実施例 3と同じ）にて分析したところ、表題化合物であることを確認した（231. 0111 _§、収率98. 80%) 。

XH NMR (400 H z , CDC 1₃) 6 ： 6. 75— 6. 58 (3H, m) ， 5. 90 (2H, s ) , 3. 80-3. 6 1 (2H, m) , 3. 00— 2. 73 (3H， m) 。

(実施例 1 2) (R) — 2—ヒドロキシメチル一 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエ二ノレ）プロピオン酸

例えば参考例 2のようにして得られた（R) — 2—ヒドロキシメチルー 3— (

3， 4—メチレンジォキシフエニル） —プロピオン酸ェチルエステル（25 2. 26mg_s 1. Ommo 1 ) より実施例 1 1と同様の方法で表題化合物を得た（ 224. 0111 _§、収率95. 80 °/₀) 。

^XH NMR (400 H z , CDC ") δ ： 6. 75 - 6. 58 (3 Η, m) , 5. 90 ( 2 Η, s) ， 3. 80— 3. 61 (2Η， m) , 3. 00— 2. 73 (3Η, m) 。

(実施例 1 3) (S) - 3 - (3， 4ーメチレンジォキシベンジル）一2—ォキセタノン (S) — 2—ヒドロキシメチルー 3— （3， 4ーメチレンジォキシフエニル）プロピオン酸（25 Omg、 1. 04mmo 1 ) を窒素雰囲気、テトラヒドロフラン（2. 5mL) に溶解し、一 5。Cに冷却した。トリェチルァミン（144 . 96 μ L、 1. 04 mm o 1) およびクロロギ酸ェチノレ (9 9. 35 /i L、 1 . 04mmo 1 ) を加え、一 5。Cで攪拌した。 1 5分後、温度を 0。Cに上げ、さらに 15分反応を行った。反応液を、 HP LC (分析条件は実施例 8と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率 68. 2%で得られていることを確認した。 NMR (400 H z _f CDC 1₃) 6 ： 6. 78 - 6. 5 7 (3 H, m ) , 5. 90 (2H, s ) ， 4. 35 ( 1 H, m) ， 4. 05 - 3. 90 (2H , m) , 3. 10— 2. 96 (2H， m) 。

(実施例 14) (S) 一 3— (3， 4ーメチレンジォキシべンジル) 一 2—ォキセタノン

窒素雰囲気下、トリフエニルホスフィン（262. 3mg、 1. Omm o 1 ) をテトラヒドロフラン（4mL) に溶解し、一 78。Cに冷却した。ァゾジカルボン酸イソプロピルエステル（202. 2mg、 1. Ommo l ) のテトラヒド口フラン（4mL) 溶液を約 10分かけて滴下した。滴下終了後、さらに 1 0分攪拌し、（S) — 2—ヒドロキシメチル一 3— (3， 4ーメチレンジォキシフエュル）プロピオン酸（224. 0mg、 1. Ommo 1 ) のテトラヒドロフラン (4mL) 溶液を約 1 0分かけて滴下した。滴下終了後、 20分攪拌し、室温に戻してさらに 3時間攪拌した。反応液を、 HPLC (分析条件は実施例 8と同じ ) にて分析したところ、表題化合物が収率 72. 2%で得られていることを確認した。 NMR (400 H z , CD C 1₃) δ ： 6. 78 - 6. 5 7 (3 H， m) , 5. 90 (2 H, s ) ， 4. 35 (1 H， m) ， 4. 05 - 3. 90 ( 2 H， m) ， 3. 10-2. 96 (2H， m) 。

(実施例 1 5) (S) 一 3— (3, 4ーメチレンジォキシベンジル）一 2—ォキセタノン

窒素雰囲気下、（S) — 2—ヒドロキシメチル _ 3— （3, 4—メチレンジォキシフエ-ル）プロピオン酸（1 1 6. 4m g、 1. Ommo 1 ) をピリジン（ 1 mL) に溶解し、一 20°Cに冷却した。塩化メタンスルホニル（0. 1 2m 1 ) をゆっくり滴下した。滴下終了後、同温度で 1時間攪拌した。反応液を、 H P LC (分析条件は実施例 8と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率 4 . 9%で生成し、 (S) — 2—メタンスルホ二ルォキシメチルー 3一 (3， 4― メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸が収率 23. 7%で生成していることを確認した。

(実施例 1 6) (S) 一 2—ァセチルチオメチルー 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）一プロピオン酸

窒素雰囲気下、（S) —3— （3， 4—メチレンジォキシベンジル）一 2—ォキセタノン（0. 80 g、 3. 88 mm o 1 ) をトルエン（1 2mL) およぴ水 (4mL) の混合物中に加え、チォ酢酸カリウム（665. 00 m g、 5. 82 mmo 1 ) を加え、 40。Cに加熱した。 2時間後、 5。Cに冷却し、 97 %硫酸を加え pH= 1に調整した。水層を廃棄し、さらに残った有機層を 2回水洗した。得られた有機層を濃縮し、得られた黄色オイルを¹ H NMRおよび HP LC (分析条件は実施例 8と同じ）にて分析したところ、表題化合物が得られていることを確認した（937. 0 Omg、収率 85. 5 %) 。 NMR (400

Hz, CD C 1₃) δ ： 6. 78- 6. 57 ( 3 H, m) ， 5. 90 (2 H, s ) ， 3. 22- 2. 79 (5H， m) , 2. 32 ( 3 H, s) 。

(実施例 1 7) (S) _ 2—ァセチルチオメチルー 3— (3, 4ーメチレンジォキシフエニル）一プロピオン酸

窒素雰囲気下、（S) - 3 - (3， 4—メチレンジォキシベンジル）一2—ォキセタノン（0. 80 g、 3. 88 mmo 1 ) を酢酸ェチル（1 2mL) および水（4mL) の混合物中に加え、チォ酢酸カリウム（665. 00mg、 5. 8 2 mmo 1 ) を加え、 40°Cに加熱した。 2時間後、 5。Cに冷却し、 97 %硫酸を加え pH= lに調整した。水層を廃棄し、さらに残った有機層を 2回水洗した。得られた有機層を濃縮し、得られた黄色オイルを¹ H NMRおよび HP L C (カラム： COSMO S I L 5 C 18— AR (ナカライ社製）、移動相：リン酸 · リン酸二水素カリウム水溶液（pH= 2) ノァセトニトリル =7ノ 3、流速： 1 mL/m i n. 、検出波長： 2 10 nm、カラム温度： 40。C) にて分析したところ、表題化合物が得られていることを確認した（927. 00m g、収率 84. 6 %) 。

αΗ NMR (400 H z , CDC 1₃) δ ： 6. 78 - 6. 57 (3 H， m) ， 5. 90 (2H， s ) ， 3. 22- 2. 79 (5 H, m) ， 2. 32 (3H， s

) ₀

(実施例 1 8) (R) — 2 _ァセチルチオメチル一 3— （3, 4—メチレンジォキシフエニル）一プロピオン酸

(R) - 3 - (3， 4—メチレンジォキシベンジル）一 2—ォキセタノン（2 40mg、 1. 16mmo 1 ) を実施例 16と同様の方法で行い、反応液を HP LC (分析条件は実施例 8と同じ）にて分析したところ、表題化合物が収率 8 1 . 5%で得られていることを確認した。

^ NMR (400Hz， CDC 1₃) δ ： 6. 78— 6. 57 (3Η, m) , 5. 90 (2H， s ) ， 3. 22- 2. 79 (5 H, m) ， 2. 32 (3H， s

) _α

Claims

請求の範囲一般式（1) ；

(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R¹は置換基を有していても良いフエニル基を表し、 R ²は置換基を有していても良い Ci Ci。のアルキル基または置換基を有していても良い C₆〜C ₂₀のァリール基を表す）で表される光学活性 2—スルホニルォキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸誘導体を環化させることを特徴とする一般式（2) ；

(式中、 *、 R¹は前記と同じ意味を表す）で表される光学活性 3—ラタトン誘導体の製造法。

2. 環化反応を水と有機溶媒の混合溶媒中で行うことを特徴とする請求項 1記載の製造法。

3. 有機溶媒としてトルエン、ベンゼン、キシレン、ァニソール、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、塩化メチレン、クロ口ホルムおよび四塩化炭素からなる群より選択される 1種あるいは 2種以上を用いる請求項 2に記載の製造法。

4. 環化反応を p H 4以上で行う請求項 1カゝら 3のいずれかに記載の製造法。

5. 環化反応を p H 4〜 1 2の範囲で行う請求項 1カゝら 3のいずれかに記載の製造法。

6. 前記式（1) で表される光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエ- ルプロピオン酸誘導体が、一般式（3) ；

(式中、 *、 R¹は前記と同じ、 R³は置換基を有していても良い

のァルキル基または C₆〜C₂。の置換基を有していても良い C₆〜C₂。のァリール基を表す）で表される光学活性 2—ヒドロキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体に、一般式（4) ；

R² S0₂X (4)

(式中、 R ²は前記と同じ、 Xはハロゲン原子を表す）で表されるスルホン酸ハロゲン化物を反応させて得られる一般式 (5) ；

(式中、 *、 R R\ R³は前記と同じ）で表される光学活性 2—スルホニルォキシメチル一 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体を加水分解して得られたものである請求項 1から 5のいずれかに記載の製造法。

7. 加水分解を、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、 p— トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルォロメタンスルホン酸からなる群より選択される 1種または 2種以上の酸を用いて行う請求項 6記載の製造法。

8. 加水分解を、硫酸または！）一トルエンスルホン酸、および、酢酸を用いて行う請求項 6記載の製造法。

9. 加水分解を 50°Cから還流温度の範囲で行う請求項 6から 8のいずれかに記載の製造法。

10. R²が、メチル基、 p—トリル基、フエニル基、ベンジル基またはトリフルォロメチル基である請求項 6から 9のいずれかに記載の製造法。

1 1. R³がメチル基、ェチル基または t一ブチル基である請求項 6から 10のいずれかに記載の製造法。

1 2. 一般式（2) ；

(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R¹は置換基を有していても良いフエニル基を表す）で表される光学活性 j8—ラクトン誘導体に一般式（7) ；

R⁴ SR⁵ (6)

(式中、 R⁴は水素原子またはアルカリ金属原子を表し、 R⁵は置換基を有していても良い。〜じ。のアルキル基、置換基を有していても良い C₆~C₂。のァリール基、置換基を有していても良い C₂〜C₂₀のァシル基または置換基を有していても良い C₇〜C ₂₀のァロイル基を表す）で表される硫黄化合物を反応させることを特徴とする一般式（7) ；

(式中、 *、 R\ R⁵は前記と同じ）で表される光学活性 2—チオメチル一 3 - フエニルプロピオン酸誘導体の製造法。

1 3. 前記式（2) で表される光学活性 ]3—ラタトン誘導体が請求項 1から 1 1 のいずれかに記載の方法で得られたものである請求項 1 2記載の製造法。

14. R⁴が水素原子またはカリウム原子である請求項 12または 1 3記載の製造法。

1 5. R ⁵がァセチル基である請求項 1 2から 14のいずれかに記載の製造法。

16. R¹がフエニル基、 2， 3—メチレンジォキシフエニル基、 2， 3—ェチレンジォキシフエニル基、 2， 3—プロピレンジォキシフエ二ノレ基、 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ノレ基、 3， 4—エチレンジォキシフエ二ノレ基、 3， 4ープロピレンジォキシフエニル基、 o— トリノレ基、： m— トリノレ基、 ρ—トリル基、 2 , 3—キシリル基、 2 , 4—キシリル基、 2， 5—キシリル基、 2 , 6—キシリノレ基、 3 , 4—キシリノレ基、 o—フエノキシフエ-ノレ基、 m—フエノキシフエ二ノレ基、 p—フエノキシフエ二ノレ基、 o—フエ二ノレフエ二ノレ基、 m—フエ二ノレフエ二ノレ基、 p—フエ二ノレフエ二ノレ基、 o—クロ口フエ二ノレ基、 m—クロ口フエ二ノレ基、 p—クロ口フエ二ノレ基、 o—ブロモフエエノレ基、 m—ブロモフエ二ノレ基、一プロモフエ二ノレ基、 o—フノレオロフェニノレ基、 m—フノレオロフェニノレ基、 - フノレオロフェニノレ基、 o—二トロフエ二ノレ基、 m—二トロフエ二ノレ基、 p—ニト口フエ二ノレ基、 o—シァノフエ二ノレ基、 m—シァノフエ二ノレ基、 p—シァノフエニル基、 o—ヒドロキシフエニル基、 m—ヒドロキシフエニル基、 p—ヒドロキシフエ二ノレ基、 o—メトキシフエニル基、 m—メトキシフエ二ル基、； —メトキシフエ二ノレ基、 2 , 3—ジメトキシフエ二ル基、 2 , 4—ジメトキシフエニル基、 2 , 5—ジメトキシフエ二ル基、 2， 6—ジメトキシフエ二ル基、 3 , 4ージメトキシフエ二ノレ基、 2 , 3—ジフノレオロフェニノレ基、 2， 4ージフ /レオ口フエ二ノレ基、 2， 5—ジフスレオ口フエ二ノレ基、 2， 6—ジフスレオ口フエ二ノレ基、 3 , 4—ジフノレオ口フエ-ノレ基、 2， 3—ジヒドロキシフエ二ノレ基、 2， 4—ジヒドロキシフエ二ノレ基、 2， 5—ジヒドロキシフエ二ノレ基、 2 , 6—ジヒドロキシフェニル基および 3， 4ージヒドロキシフエニル基からなる群より選択されるいずれかである請求項 1から 1 5のいずれかに記載の製造法。

1 7 . R ¹がフエニル基または 3， 4—メチレンジォキシフエニル基である請求項 1から 1 6のいずれかに記載の製造法。

1 8 . 前記式（2 ) で表される光学活性 3—ラタトン誘導体が、一般式（8 ) ；

(式中、 *は不斉炭素原子を表す）で表される光学活性 2—ヒドロキシメチル- 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体を環化させるとにより得られたものである請求項 1 2記載の製造法。

1 9. 前記式（8) で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3— (3， 4—メチレンジォキシフエニル）プロピオン酸誘導体が、一般式（9) ；

(式中、 *は不斉炭素を表し、 R³は置換基を有していても良い Ci Ci。のアルキル基または置換基を有していても良い C₆〜C₂₀のァリール基を表す）で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3 _ (3， 4—メチレンジォキシフエニル ) プロピオン酸エステル誘導体を加水分解することにより得られたものである請求項 1 8記載の製造法。

20. R ³がメチル基、ェチル基または t一プチル基である請求項 1 9記載の製造法。

2 1. 不斉炭素原子の絶対配置が Sである請求項 1から 20のいずれかに記載の製造法。

22. 不斉炭素原子の絶対配置が Rである請求項 1から 20のいずれかに記載の製造法。

23. 一般式（10) ；

(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R ⁶は置換基を有するフ二ル基を表す）で表される光学活性 ]3—ラタトン誘導体。

2 4 . R ⁶が 2 , 3—メチレンジォキシフエニル基、 2， 3—エチレンジォキシフエニル基、 2 , 3—プロピレンジォキシフエニル基、 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ル基、 3， 4一エチレンジォキシフエニル基、 3 , 4—プロピレンジォキシフエニル基、 o—トリル基、 m—トリル基、 p—トリル基、 2 , 3—キシリル基、 2， 4ーキシリル基、 2， 5—キシリル基、 2， 6—キシリル基、 3 , 4 —キシリル基、 o—フエノキシフエニル基、 m—フエノキシフエニル基、 p—フエノキシフエエノレ基、 o—フエ二ノレフエ二ノレ基、 m—フエ二ノレフエ二ノレ基、 - フエ-ノレフエ二ノレ基、 o—クロ口フエ二ノレ基、 m—クロ口フエニノレ基、 ρ—クロ口フエ二ノレ基、 o—ブロモフエ二ノレ基、 m—プロモフエ二ノレ基、 p—ブロモフエ二ノレ基、 o—フノレオロフェニノレ基、 m—フノレオロフェニノレ基、 p—フノレオロフェ二ノレ基、 o—二トロフエ二ノレ基、 m—ニトロフエニノレ基、 p—ニトロフエニノレ基、 o—シァノフエ-ル基、 πι—シァノフエニル基、 p _シァノフエニル基、 o— ヒドロキシフエ二ノレ基、 m—ヒドロキシフエ二ノレ基、 p—ヒドロキシフエ二ノレ基、 o—メトキシフエ二ノレ基、 m—メトキシフエ二ノレ基、 p—メトキシフエ二ゾレ基、 2 , 3—ジメトキシフエ二ル基、 2 , 4—ジメトキシフエ二ル基、 2 , 5—ジメトキシフエニル基、 2， 6—ジメトキシフエ二ル基、 3 , 4—ジメトキシフエ二ノレ基、 2 , 3—ジフノレオロフェニノレ基、 2， 4—ジフゾレオ口フエ二ノレ基、 2， 5—ジフノレオロフェニノレ基、 2 , 6—ジフノレオロフェニノレ基、 3， 4—ジフノレオ口フエ二ノレ基、 2， 3—ジヒドロキシフエ-ノレ基、 2， 4—ジヒドロキシフエ二ル基、 2， 5—ジヒドロキシフエニル基、 2 , 6—ジヒドロキシフエニル基および 3， 4ージヒドロキシフエニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項 2 3記載の化合物。

2 5 . R ⁶が 3 , 4—メチレンジォキシフエニル基である請求項 2 3記載の化合物。

2 6 . —般式（1 1 ) ；

(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R⁶は置換基を有するフエ二ル基を表し、 R² は置換基を有していても良い

のアルキル基または置換基を有していても良い C₆〜C ₂。のァリール基を表し、 R³は置換基を有していても良い i。のアルキル基または置換基を有していても良い C₆〜C₂。のァリ一ル基を表す ) で表される光学活性 2—スルホ二ルォキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸エステル誘導体。

27. R²が、メチル基、 p—トリル基、フエニル基、ベンジル基またはトリフルォロメチル基である請求項 26記載の化合物。

28. R³がメチル基、ェチル基または t一ブチル基である請求項 26または 2 7のいずれかに記載の化合物。

29. R⁶が 3, 4—メチレンジォキシフエ二ノレ基、 3， 4_エチレンジォキシフエニル基、 3， 4一プロピレンジォキシフエニル基、 o—トリル基、 m—トリル基、 ρ—トリル基、 2， 3—キシリル基、 2， 4ーキシリル基、 2, 5—キシリノレ基、 2, 6—キシリル基、 3, 4—キシリノレ基、 o—クロ口フエ二ノレ基、 m —クロ口フエ二ノレ基、 p—クロ口フエ二ノレ基、 o—ブロモフエ二ノレ基、 m_プロモフエ二ノレ基、 p—ブロモフエニル基、 o—フノレオロフェニノレ基、 m—フノレオ口フエ二ノレ基、 p—フルオロフェニル基、 o—二トロフエ二ノレ基、 m—ニトロフエニル基、 p—ニトロフエ二ノレ基、 o—シァノフエ二ノレ基、 m—シァノフエニル基、 p—シァノフエ二ノレ基、 o—ヒドロキシフエ二ノレ基、 m—ヒドロキシフエ二ノレ基、 p—ヒドロキシフヱ二ノレ基、 o—メトキシフエエル基、 m—メトキシフエ二ル基、 ρ—メトキシフエ二ノレ基、 2， 3—ジメトキシフエ二ル基、 2, 4—ジメトキシフエ二ノレ基、 2， 5—ジメトキシフエ二ノレ基、 2， 6—ジメトキシフエ二ル基および 3， 4—ジメトキシフエ-ル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項 2 6から 2 8のいずれかに記載の化合物。

3 0 . 一般式（1 2 ) ；

(式中、 *は不斉炭素原子を表し、 R ⁶は置換基を有するフ二ル基を表す）で表される光学活性 2—ヒドロキシメチルー 3—フエニルプロピオン酸誘導体。

3 1 . R ⁶が 2， 3—メチレンジォキシフエニル基、 2， 3—エチレンジォキシフエニル基、 2， 3—プロピレンジォキシフエニル基、 3 , 4—メチレンジォキシフエ二ル基、 3， 4一エチレンジォキシフエ二ノレ基、 3 , 4—プロピレンジォキシフエニル基、 2 , 3—キシリル基、 2 , 4—キシリル基、 2 , 5—キシリル基、 2， 6—キシリル基、 3， 4—キシリル基、 o—クロ口フエ二ノレ基、 ra—クロロフエ二ノレ基、 p—クロ口フエ二ノレ基、 o—プロモフエ二ノレ基、 m—ブロモフェニル基、 p—ブロモフエニル基、 o—フノレオロフェニル基、 m—フルオロフェ二ノレ基、 ρ—フノレ才ロフエ二ノレ基、 o—ニトロフエ二ノレ基、 m—ニトロフエ二ノレ基、 p—二トロフエニル基、 o—シァノフエニル基、 m—シァノフエニル基、 p —シァノフエ二ノレ基、 o—ヒドロキシフエ二ノレ基、 m—ヒドロキシフエ二ノレ基、 p—ヒドロキシフエニル基、 o—メトキシフエ二ル基、 m—メトキシフエニル基、 ρ—メトキシフエニル基、 2， 3—ジメトキシフエ二ル基、 2， 4ージメトキシフエ-ル基、 2， 5—ジメトキシフエュル基、 2， 6—ジメトキシフエュル基および 3， 4—ジメトキシフエニル基からなる群より選択されるいずれかの基である請求項 3 0記載の化合物。

3 2 . 不斉炭素原子の絶対配置が Sである請求項 2 3から 3 1のいずれかに記載の化合物。

3 3 . 不斉炭素原子の絶対配置が Rである請求項 2 3から 3 1のいずれかに記載の化合物。