[go: up one dir, main page]

WO2003053949A1 - C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten - Google Patents

C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten Download PDF

Info

Publication number
WO2003053949A1
WO2003053949A1 PCT/EP2002/014758 EP0214758W WO03053949A1 WO 2003053949 A1 WO2003053949 A1 WO 2003053949A1 EP 0214758 W EP0214758 W EP 0214758W WO 03053949 A1 WO03053949 A1 WO 03053949A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
dioxane
oxo
hept
oct
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/014758
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Klar
Markus Berger
Bernd Buchmann
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to AU2002356783A priority Critical patent/AU2002356783A1/en
Publication of WO2003053949A1 publication Critical patent/WO2003053949A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Definitions

  • Epothilone A H
  • the object of the present invention is to provide a large amount of new C1-C6 epothilone building blocks which are suitable for the synthesis of a wide variety of epothilones and their derivatives, as described, for example, in WO
  • the present invention describes the new C-
  • R2a > R2b are identical or different and are hydrogen, C-
  • R 15 a , R 15 are the same or different and are hydrogen, CjC-io-alkyl, aryl,
  • alkyl groups R 1 a , R 1 b , R 2a , R 2b , R 5a and R 5b straight or branched chain alkyl groups with 1-10 carbon atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert . -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.
  • Rl ⁇ b can be perfluorinated or substituted by 1-5 halogen atoms, hydroxy groups, C1-C4 alkoxy groups, Cg-C ⁇ aryl groups (which can be substituted by 1-3 halogen atoms).
  • Aryl radicals R 1 a , R 1 , R 2a , R 2b , R 15a and R 15b are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms such as, for example, phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl , Pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, thiazolyl, which can be mono- or polysubstituted by halogen, OH, O-alkyl, CO2H, CO 2 -alkyl, -NH 2> -NO2, -N3. -CN, -C-C 2 o-alkyl, C ⁇
  • the aralkyl groups in R 1 a , R 1 b , R a , R 2b , R 15a and R 15b can contain up to 14 carbon atoms in the ring, preferably 6 to 10 and in the alkyl chain 1 to 8, preferably 1 to 4 atoms.
  • suitable aralkyl radicals are benzyl, Phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, furylmethyl, thienylethyl,
  • R a , R 1 b R a , R 2 , R 1 5a and R 1 5b can be 1 to 10
  • Contain carbon atoms Contain carbon atoms, with formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl and pivalyl groups being preferred.
  • R 2a and R 2b are straight or branched chains
  • Alkynyl groups R 2a and R 2b are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-10 carbon atoms in which at least one CC bond is replaced by a CsC bond, such as propynyl,
  • Preferred compounds I are those in which
  • R a , R 2b are different and are hydrogen, Ci-Cg-alkyl,
  • Rl 5a j Rl 5b are the same or different and are hydrogen, C-
  • R 2a is hydrogen
  • R 2b -CC-alkyl, C2-C6-alkenyl or C2-C6-alkynyl, l 5a Rl 5b are the same and C-
  • R 1 5b aryl, q 4 or 5, mean.
  • pantolactone (A-II) is protected by the methods known to those skilled in the art.
  • protective group PG 4 come the protective groups known to the person skilled in the art, such as, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert.-butyldimethylsilyl, tert.-butyldiphenylsilylsilyl, tribenzylsilyl, tribenzylsilyl, tribenzylsilyl -, Benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivalyl, butyryl or benzoyl in question.
  • An overview can be found, for example, in "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodor)
  • Preferred protective groups are those which can be cleaved under acidic reaction conditions, such as e.g. the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl radical.
  • the tetrahydropyranyl radical is particularly preferred.
  • the protected lactone A-Ill is reduced to lactol A-IV.
  • Reactivity modified aluminum hydrides such as e.g. Diisobutylaluminum hydride.
  • the reaction takes place in an inert solvent such as e.g. Toluene, preferably at low temperatures.
  • Lactol A-IV is opened with the addition of one carbon atom to the hydroxyolefin A-V.
  • the methods known to the person skilled in the art such as e.g. the olefination according to Tebbe, the Wittig or Wittig / Horner reaction, the
  • Methyltriarylphosphonium halides such as e.g. Methyl triphenylphosphonium bromide with strong bases such as e.g. n-butyllithium,
  • Step d (AV A-VI):
  • the free hydroxyl group in AV is protected by the methods known to the person skilled in the art.
  • the benzyl radical is particularly preferred.
  • Anti-Markovnikov water is added to the double bond in A-VI.
  • boranes are e.g. the borane-tetrahydrofuran complex, the borane-dimethyl sulfide complex, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane in an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran or diethyl ether.
  • Hydrogen peroxide is preferably used as the oxidizing agent, and alkali metal hydroxides such as e.g. Sodium hydroxide.
  • the protective group PG 4 introduced under step a) is then cleaved by the processes known to the person skilled in the art. If it is an acidic cleavable protective group, then dilute mineral acids in aqueous alcoholic solutions are suitable, the use of catalytic amounts of acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid-pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • acids such as para-toluenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid-pyridinium salt, camphorsulfonic acid in alcoholic solutions, preferably in ethanol or isopropanol.
  • a common protection of both alcohol functions of the mono-protected 1,3-diol in A-VIII is by direct ketalization with a carbonyl compound of the general formula R ' 15a_co-R ' ' ⁇ b , or by recketalization with a ketal of the general formulas, R 1 5a -C ( OC2H5) 2-R 15b , R 15a -C (OC2H. ⁇ ) 2- R 15b Rl 5a_c ( ⁇ CH 2 C (CH 3 ) 2CH2 ⁇ ) -Rl5b in which R 15a and R 5b have the meanings given above, possible under acid catalysis , Suitable acids are the acids already mentioned under step f), preference is given to the use of para-toluenesulfonic acid, optionally with the addition of copper (II) or cobalt (II) salts such as copper (II) sulfate.
  • Hydrogen pressures of 1 to 100 at, preferably 1-10 at, are preferred for the cleavage.
  • Suitable catalysts are those based on palladium, rhodium, nickel or platinum known to the person skilled in the art. Palladium on carbon or platinum in the form of PtO 2 is preferred.
  • Palladium on carbon is particularly preferred.
  • the oxidation of the primary alcohol in A-X to the aldehyde takes place according to the methods known to the person skilled in the art. Examples include oxidation with pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, chromium trioxide-pyridine complex, oxidation according to Swern or related methods, e.g. using oxalyl chloride in dimethyl sulfoxide, using Dess-Martin periodinane, using nitrogen oxides such as e.g. N-methylmorpholino-N-oxide in the presence of suitable catalysts such as e.g. Tetrapropylammonium perruthenate in inert solvents. Swern oxidation or the use of SO 3 pyridine and with N-methyl-morpholino-N-oxide using
  • X represents a halogen
  • Magnesium and zinc are preferred as divalent metal, and chlorine, bromine and iodine are preferred as halogen X.
  • R 2a 'and / or R 2 ' in A-XIII are hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' which has the meanings mentioned above, except hydrogen
  • R 2a ' is preferably chlorine, bromine and iodine.
  • A-XIV can be obtained by simple alkylation of the ketone A-XIII with inexpensive or easily prepared alkyl, alkenyl or alkynyl halides.
  • Chromatographic cleaning can also be completely omitted here.
  • Chromatographic cleaning can also be completely omitted here.
  • (4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxane To a solution of oxalyl chloride (13.0 ml, 151, 6 mmol) in CH2CI2 (0.5 I) at -70 ° C DMSO (21, 1 ml, 297 mmol) and after 10 minutes the solution of (4S) -4- (2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl ) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane (20.0 g, 106.2 mmol) in CH2CI2 (0.5 I).
  • (4S, 3RS) -4- (2-Methyl-3-hydroxybutan-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane A solution of methyl magnesium bromide (120 ml, 3.0M in diethyl ether) to 0 ° C and mixed with the solution of (4S) -4- (2-methyl ⁇ 1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1, 3] dioxane (42.2 g, 227 mmol) in diethyl ether (800 ml) over a period of 2 hours. After 45 minutes, the mixture is poured into an ice-cold ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
  • the overall yield according to the new method in this example is 269% of the method described in WO 99/07692.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

ZusamenfassungDie vorliegende Erfindung beschreibt C1-C6-Epothilon-Fragmente und ein effizientes Verfahren für die Herstellung von C1-C6-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten.

Description

C^Ce-Epothilon-Fragmente und Verfahren für die Herstellung von C|-C6- Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
Figure imgf000002_0001
Epothilon A (R = H), Epothilon B (R=CH3)
z.B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673, beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzelllinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre gegenüber Taxol verbesserten physikalischen Eigenschaften, z.B eine um den Faktor 30 höhere Wasserlöslichkeit, ist diese neuartige Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Therapie maligner Tumoren besonders interessant.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue C1-C6-Epothilon- Bausteine in großer Menge zur Verfügung zu stellen, die sich für die Synthese unterschiedlichster Epothilone und deren Derivate wie sie beispielsweise in WO
99/07692, WO 00/49020, WO 00/01333 oder DE 199210861 beschrieben sind, einsetzen lassen.
In Abwandlung zu dem beispielsweise in WO 99/07692 beschriebenen Verfahren hat sich überraschenderweise gezeigt, daß durch Verwendung einer bislang ungenannten Schutzgruppenkombination eine deutliche Verbesserung der Synthese sowohl unter ökonomischen als auch ökologischen Aspekten möglich ist.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die neuen C-|-C6-Epothilon-Fragmente der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin
Rla_ R b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, Aryl, C7-C20- ralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m_GruPPe m't rn = 2,
3, 4 oder 5, R2a> R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-Cιo-Alkyl,
C2-Cιo-Alkenyl,
Figure imgf000003_0002
Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5, R"15a, R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j-C-io-Alkyl, Aryl,
C7-C2fj-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten.
Als Alkylgruppen R1 a, R1 b, R2a, R2b, R 5a und R 5b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R1 a R1 b, R2a, R2b Rl5a unc| Rlδb können perfluoriert oder substituiert sein durch 1-5 Halogenatome, Hydroxygruppen, C1-C4- Alkoxygruppen, Cg-C^-Arylgruppen (die durch 1-3 Halogenatome substituiert sein können). Als Arylrest R1 a, R1 , R2a, R2b, R15a und R15b kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Thiazolyl, die einfach oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NH2> -NO2, -N3. -CN, Cι-C2o-Alkyl, C<|-C20-Acyl, C<|-C2()- Acyloxy-Gruppen, in Frage.
Die Aralkylgruppen in R1 a, R1 b, R a, R2b, R15a und R15b können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10 und in der Alkylkette 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Atome enthalten. Als Aralkylreste kommen beispielweise in Betracht Benzyl, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Furylmethyl, Thienylethyl,
Pyridylpropyl. Die Ringe können einfach oder mehrfach substituiert sein durch
Halogen, OH, O-Alkyl, CO2H, Cθ2-Alkyl, -NO2, -N3, -CN, C<|-C2fj-Alkyl, C1-
C20-Acyl, C^ -C20-Acyloxy-Gruppen. Die Acylgruppen in R a, R1 b R a, R2 , R1 5a und R1 5b können 1 bis 10
Kohlenstoffatome enthalten, wobei Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl und Pivalylgruppen bevorzugt sind.
Als Alkenylgruppen R2a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige
Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C-Bindung durch eine C=C-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise
Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Neopentenyl, Heptenyl,
Heptadienyl, Decenyl, Decatrienyl.
Als Alkinylgruppen R2a und R2b sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, in denen mindestens eine C-C- Bindung durch eine CsC-Bindung ersetzt ist, wie beispielsweise Propinyl,
Butinyl, Pentinyl, Isopentinyl, Heptinyl, Heptadiinyl, Decinyl, Decatriinyl.
Bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen
Rla> Rl b gleich sind und C-i-Cg-Alkyl, Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)nr Gruppe mit m = 2, 3 oder 4,
R a, R2b verschieden sind und Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl,
C2-Cιo-Alkenyl, C2-C<ιo-Alkinyl oder C7-C2rj-Aralkyl, Rl 5aj Rl 5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C5-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen I, in denen
Rl aj Rl b gleich sind und Methyl, Ethyl, Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)m- Gruppe mit m = 2 oder 3,
R2a Wasserstoff,
R2b Cι -Cδ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, l 5a Rl 5b gleich sind und C-|-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q- Gruppe, oder R15a Wasserstoff, und
R1 5b Aryl, q 4 oder 5, bedeuten. Die Teilfragmente A, in denen R^ a'=R'' b'=Methyl ist, können aus wohlfeilem Pantolacton auf effiziente Weise mit einer optischen Reinheit >98%ee hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden Schema 1 am Beispiel des D-(-)-Pantolactons beschrieben. Aus L-(+)-Pantolacton erhält man die entsprechenden, zu A-Il bis A-XIV enantiomeren Verbindungen ent-A-ll bis ent- A-XIV und aus racemischem DL-Pantolacton die entsprechenden racemischen Verbindungen rac-A-ll bis rac-A-XIV:
Schema 1
A-Il A-Ill A-IV A-V
Figure imgf000005_0002
A-Vl A-Vll A-Vl II g .
Figure imgf000005_0003
A-IX A-X A-Xl
Figure imgf000005_0004
A-Xll A-XIII A-XIV
*: nur, falls R2a' und/oder R2b' in A-XIII gleich Wasserstoff ist Schritt a (A-Il =-> A-Ill):
Die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (A-Il) wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG4 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen wie z.B. der Methoxymethyl-, Methoxyethyl, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Benzyl, para-Nitrobenzyl-, para-Methoxybenzyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl-, Pivalyl-, Butyryl- oder Benzoylrest in Frage. Eine Übersicht befindet sich z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora W. Green, John Wiley and Sons).
Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden können, wie z.B. der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-Rest. Besonders bevorzugt ist der Tetrahydropyranyl-Rest.
Schritt b (A-lll => A-IV):
Das geschützte Lacton A-Ill wird zum Lactol A-IV reduziert. Als Reduktionsmittel eignen sich in ihrer Reaktivität modifizierte Aluminiumhydride wie z.B. Diisobutylaluminium-hydrid. Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Toluol, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen.
Schritt c (A-IV = A-V):
Das Lactol A-IV wird unter Erweiterung um ein C-Atom zum Hydroxyolefin A-V geöffnet. Hierzu eignen sich die, dem Fachmann bekannten Methoden wie z.B. die Olefinierung nach Tebbe, die Wittig- oder Wittig/Horner-Reaktion, die
Addition einer metallorganischen Verbindung unter Abspaltung von Wasser.
Bevorzugt ist die Wittigreaktion unter Verwendung von
Methyltriarylphosphoniumhalogeniden wie z.B. Methyltriphenylphosphoniumbromid mit starken Basen wie z.B. n-Butyllithium,
Kalium-tert.-butanolat, Natriumethanolat, Natriumhexamethyldisilazan; als Base bevorzugt ist n-Butyllithium.
Schritt d (A-V = A-Vl): Die freie Hydroxygruppe in A-V wird nach den, dem Fachmann bekannten Methoden geschützt. Als Schutzgruppe PG5 kommen die, dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, wie sie schon vorstehend für PG4 im Schritt a (A-Il => A-Ill) genannt wurden, in Frage. Bevorzugt sind solche Schutzgruppen, die hydrogenolytisch unter Verwendung der, dem Fachmann geläufigen Katalysatoren, gespalten werden können, wie z.B. der Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methoxybenzyl-, oder anderweitig substituierte Benzyl-Reste. Besonders bevorzugt ist der Benzyl-Rest.
Schritt e (A-Vl => A-Vl I):
An die Doppelbindung in A-Vl wird nach anti-Markovnikov Wasser addiert.
Hierzu eignen sich die dem Fachmann bekannten Verfahren wie z.B. die Umsetzung mit Boranen, deren anschließende Oxidation zu den entsprechenden Borsäureestern und deren Verseifung. Als Borane bevorzugt sind z.B. der Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, der Boran-Dimethylsulfid- Komplex, 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether. Als Oxidationsmittel wird vorzugsweise Wasserstoffperoxid verwendet, zur Verseifung der Borester vorzugsweise Alkalihydroxide wie z.B. Natriumhydroxid.
Schritt f (A-Vl = A-Vl I):
Die unter Schritt a) eingeführte Schutzgruppe PG4 wird nun nach den dem Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um eine sauer spaltbare Schutzgruppe, so eignen sich für die Spaltung verdünnte Mineralsäuren in wässrig-alkoholischen Lösungen, die Verwendung von katalytischen Mengen Säuren wie z.B. para-Toluolsulfonsäure, para- Toluolsulfonsäure-pyridiniumsalz, Camphersulfonsäure in alkoholischen Lösungen, vorzugsweise in Ethanol oder Isopropanol.
Schritt g (A-Vl I => A-IX):
Ein gemeinsamer Schutz beider Alkoholfunktionen des monogeschützten 1.3- Diols in A-Vll ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R'15a_co-R''^b, oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, R1 5a-C(OC2H5)2-R15b, R15a-C(OC2H.ι)2- R15b Rl 5a_c(θCH2C(CH3)2CH2θ)-Rl5b worin jeweils R15a und R 5b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von para-Toluolsulfonsäure gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer(ll)- oder Kobalt(ll)-Salzen wie z.B. Kupfer(ll)sulfat.
Schritt h (A-VIII => A-IX): Ein Schutz beider Alkoholfunktionen des 1.3-Diols in A-Vlll ist durch direkte Ketalisierung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R^5a-CO- R 5b oder durch Umketalisierung mit einem Ketal der allgemeinen Formeln, Rl5a_C(θC2H5)2-R15 , Rl5a_c(0C2H4)2-R15b, R15a"
C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R 5b worin jeweils Rlδa Und R15b die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Säurekatalyse möglich. Bevorzugt ist die Umketalisierung vorzugsweise mit 2,2-Dimethoxypropan. Als Säuren eignen sich die bereits unter Schritt f) genannten Säuren, bevorzugt ist die Verwendung von Camphersulfonsäure.
Schritt i (A-IX = A-X):
Die unter Schritt d) eingeführte Schutzgruppe PG^ wird nun nach den dem
Fachmann bekannten Verfahren gespalten. Handelt es sich um einen, gegebenenfalls substituierten Benzylether, so wird dieser mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators gespalten.
Bevorzugt für die Spaltung sind Wasserstoffdrücke von 1 bis 100 at, besonders bevorzugt 1-10 at.
Als Katalysatoren eignen sich die, dem Fachmann bekannten Katalysatoren basierend auf Palladium, Rhodium, Nickel oder Platin. Bevorzugt ist Palladium auf Kohle oder Platin in Form von Ptθ2-
Besonders bevorzugt ist Palladium auf Kohle.
Schritt k (A-X = A-Xl):
Die Oxidation des primären Alkohols in A-X zum Aldehyd erfolgt nach den, dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise genannt sei die Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex, die Oxidation nach Swern oder verwandter Methoden z.B. unter Verwendung von Oxalylchlorid in Dimethylsulfoxid, die Verwendung des Dess-Martin- Periodinans, die Verwendung von Stickstoffoxiden wie z.B. N-Methyl- morpholino-N-oxid in Gegenwart geeigneter Katalysatoren wie z.B. Tetrapropylammoniumperruthenat in inerten Lösungsmitteln. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern oder die Verwendung von Sθ3-Pyridin sowie mit N- Methyl-morpholino-N-oxid unter Verwendung von
Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt I (A-Xl => A-XII):
Die Umsetzung der Aldehyde A-Xl zu Alkoholen der Formel A-Xll erfolgt mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel M-CHR2a'R2b'j worjn M für ein Alkalimetall, vorzugsweise Lithium oder ein zweiwertiges Metall MX, worin X ein Halogen repräsentiert und die Reste R2a' und R2b' jeweils die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Als zweiwertiges Metall ist bevorzugt Magnesium und Zink, als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Schritt m (A-XII => A-XIII):
Die Oxidation des sekundären Alkohols in A-Xll zum Keton A-XIII erfolgt nach den, unter Schritt k) genannten Bedingungen. Bevorzugt ist die Oxidation nach Swern oder die Verwendung von Sθ3-Pyridin sowie mit N-Methyl-morpholino-N- oxid unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat.
Schritt n (A-XIII => A-XIV):
Für den Fall, daß R2a' und/oder R2 ' in A-XIII gleich Wasserstoff sind, besteht die Möglichkeit, hierfür einen zweiten Rest R2a', der die oben genannten Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff besitzt, einzuführen. Hierzu wird unter Anwendung starker Basen wie z.B. Lithiumdiisopropylamid das Keton in A-XIII in das Enolat überführt und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R2a', worin X ein Halogen repräsentiert, umgesetzt. Gegebenenfalls empfiehlt sich der Zusatz eines Chelatbildners wie beispielsweise 1 ,3-Dimethyltetrahydro- 2(1 H)-pyrimidinon. Als Halogen X ist bevorzugt Chlor, Brom und lod.
Im Unterschied zu dem beispielsweise in WO 99/07692 beschriebenen Verfahren werden durch das hier beschriebene Vorgehen wesentliche Verbesserungen erzielt:
• Die bislang bevorzugte Schutzgruppe PG5, der kostenintensive t-Butyl- diphenylsilylether, wird durch eine preiswerte, gegebenefalls substituierte Benzyl-Schutzgruppe ersetzt.
• Durch Verwendung einer gegebenefalls substituierten Benzyl-Schutzgruppe für PG5 kann auf eine lösungsmittelintensive Reinigung der Stufen A-Vl, A-X und A-Xl durch Chromatographie vollständig verzichtet werden.
• Die Hydroborierung mit dem Boran-THF-Komplex gelingt jetzt in besserer Ausbeute in Gegenwart der THP-Schutzgruppe für PG4 und einer gegebenefalls substituierten Benzyl-Schutzgruppe für PG5. • Die Menge an Boran-THF-Komplex für die Transformation AVI nach A-Vll kann von 3,0 auf 0,6 Molequivalente reduziert werden. In gleicher Weise können die Mengen an Wasserstoffperoxid und alkalischer Base reduziert werden. A-Vll kann bei diesem neuen Verfahren direkt in A-IX überführt werden.
Das Methylketon A-XVIII (R2a'= R2b'= H) kann durch Kristallisation gereinigt werden, eine aufwendige und teure Chromatographie entfällt. A-XIV kann durch einfache Alkylierung des Ketons A-XIII mit billigen oder einfach herzustellenden Alkyl-, Alkenyl oder Alkinyl-Halogeniden erhalten werden.
Es lassen sich bereits im Forschungslabor kg-Mengen des Bausteins A-XIV nach diesem neuen Verfahren herstellen.
Die nachstehend genannten C-j-Cß-Fragmente A-XIII sind erfindungsgemäß bevorzugt:
(4S) -4- (2-Methyl-3 oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3- •oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-hept-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3- •oxo-hept-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3 •oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4- (2-Methyl-3 oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S] -4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S -4- (2-Methyl-3 oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4s; 1-4- (2-Methyl-3 oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4s; -4- (2-Methyl-3 oxo-pent-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; 1-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; -4- (2-Methyl-3 •oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; -4- (2-Methyl-3 oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S1 -4- (2-Methyl-3 •oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; 1-4- (2-Methyl-3 oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4s; )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S 1-4- (2-Methyl-3 oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S1 )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-pent-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S1 )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 •oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S )-4- (2-Methyl-3 -oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan (4S)-4-(2 Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S,2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan (4S,2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan (4S.2RS )_4. (2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyI)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS )-4- (2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4- (2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S.2RS )-4 (2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan Beispiel 1 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Beispiel 1a (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-pent-4-en
Zu einer Suspension von KO-t-Bu (1600 g, 14258 mmol) in Dioxan (11 I) gibt man die Lösung von (3S)-1-Hydroxy-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(RS)- yloxy)-pent-4-en (1475 g, 6883 mmol), das man in Analogie zu dem in WO 99/07692 beschriebenen Verfahren hergestellt hat, in Dioxan (2 I) über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach 2 Stunden wird Benzylbromid (910 ml, 7651 mmol) über einen Zeitraum von 75 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird bei 23°C über Nacht gerührt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, Wasser addiert (5 I) und mit Ethylacetat extrahiert (30I). Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan/Ethylacetat filtriert. Isoliert werden 2076 g (6819 mmol, 99,1%) der Titelverbindung als farbloses Öl. 1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,89+0,91+0,92+1 ,00 (6H), 1 ,41-1 ,88 (6H), 3,13+3,25 (1 H), 3,34+3,37 (1H), 3,45 (1H), 3,86 (1 H), 3,93+4,03 (1H), 4,44-4,69 (3H), 5,13-5,29 (2H), 5,67+5,89 (1 H), 7,22-7,39 (5H) ppm.
Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Beispiel 1 b (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-5-ol
Zu einer Lösung von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(RS)- yloxy)-pent-4-en (2076 g, 6820 mmol) in THF (26 I) gibt man BH3-THF-Komplex (4200 ml, 1M in THF) bei 23°C über einen Zeitraum von 20 Minuten. Nach zwei Stunden kühlt man die Lösungauf 3°C und versetzt mit Natronlauge (3400 ml, 5% in Wasser) über einen Zeitraum von 1 Stunde. Es wird erneut auf 0°C gekühlt und eine Lösung von H2O2 (1690 ml, 30% in Wasser) zugegeben. Nach 1 Stunde bei 4°C wird das Gemisch portionsweise (101) zu einer Natriumthiosulfatlösung (ca. 5000 g in 17 I Wasser) gegeben und mit Ethylacetat (30 I) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum konzentriert und der Rückstand über Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan/Ethylacetat filtriert. Isoliert werden 1145 g (3S)-1-Benzyloxy-2,2- dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-5-ol (3551 mmol, 52,1 %) als farbloses Öl sowie 118 g (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol (495 mmol, 7,2 %) und 172 g (3S,4RS)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3- (tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4-ol (533 mmol, 7,8 %).
H-NMR (300MHz, CDCI3) von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3- (tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-5-ol δ 0,88+0,93 (3H), 0,91+0,97 (3H), 1 ,39-1 ,91
(8H), 2,05 (1 H), 3,08+3,22 (1 H), 3,28+3,43 (1 H), 3,44 (1H), 3,58-4,02 (4H), 4,44
(1 H), 4,53 (1 H), 4,67 (1 H), 7,24-7,36 (5H) ppm.
1H-NMR (300MHz, CDCI3) von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol δ
0,89 (3H), 0,93 (3H), 1 ,64 (2H), 3,20 (1 H), 3,31 (1 H), 3,41 (1 H), 3,72 (1 H), 3,79- 3,88 (3H), 4,51 (2H), 7,25-7,39 (5H) ppm.
Beispiel 1c 4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Methode 1 Zu der Lösung von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol (118 g, 495 mmol) in CH2CI2 (2,5 I) gibt man 2,2-Dimethoxypropan (340 ml, 2775 mmol), (+)-Camphor-10-sulfonsäure (4,3 g, 18,5 mmol) und rührt die Mischung 16 Stunden bei 23°C. Das Gemisch wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung getropft und mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und isoliert 113 g 4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2,2- dimethyl-[1 ,3]dioxan (406 mmol, 82,0%) als farbloses Öl. 1H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H), 0,89 (3H), 1 ,29 (1H), 1 ,34 (3H), 1,41 (3H), 1 ,67 (1 H), 3,14 (1 H), 3,33 (1 H), 3,80-3,89 (2H), 3,94 (1 H), 4,48 (2H), 7,24- 7,36 (5H) ppm.
Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Methode 2
Eine Lösung von (3S)-1-Benzyloxy-2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran- 2(RS)-yloxy)-5-ol (471 g, 1461 mmol) in Aceton (2,3 I) versetzt man mit 2,2- Dimethoxypropan (900 ml, 7345 mmol), p-Toluolsulfonsäure (27,8 g, 146 mmol) und rührt das Gemisch 22 Stunden bei 23°C. Das Gemisch wird in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung getropft, mit Waser verdünnt (11) und mit CH2CI2 (51) extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und isoliert 349 g 4(S)-[2-Methyl-1- benzyloxy-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (1254 mmol, 85,8%) als farbloses Öl sowie 56 g 2(RS),4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2-(1-hydroxybut-4-yl)- [1 ,3]dioxan (201 mmol, 13,8 %).
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,88 (3H), 0,89 (3H), 1,29 (1 H), 1,34 (3H), 1 ,41 (3H), 1 ,67 (1 H), 3,14 (1 H), 3,33 (1 H), 3,80-3,89 (2H), 3,94 (1 H), 4,48 (2H), 7,24- 7,36 (5H) ppm. Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Beispiel 1d
(4S)-4-(2-Methyl-1 -hydroxy-prop-2-yl)-2.2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
Die Lösung von 4(S)-[2-Methyl-1-benzyloxy-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (31 ,9 g, 124 mmol) in Ethanol (70 ml) versetzt man mit Pd/C (450 mg, 10%ig) und hydriert unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff bei 23°C bis keine Aufnahme mehr erfolgt. Nach Filtration und Abzug des Lösungsmittels isoliert man 21 ,8 g (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan (116 mmol, 93.3%) als farbloses Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 3,96 (1 H), 3,87 (1 H), 3,80 (1 H), 3,55 (1 H), 3,37 (1H), 2,99 (1H), 1 ,77 (1H), 1 ,45 (3H), 1,38 (3H), 1 ,36 (1H), 0,90 (3H), 0,88 (3H) ppm. Anmerkung: Auf eine chromatographische Reinigung kann an dieser Stelle auch vollständig verzichtet werden.
Beispiel 1e
(4S)-4-(2-Methyl-1 -oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (13,0 ml, 151 ,6 mmol) in CH2CI2 (0.5 I) gibt man bei -70°C DMSO (21 ,1 ml, 297 mmol) und nach 10 Minuten die Lösung von (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (20,0 g, 106,2 mmol) in CH2CI2 (0.5 I). Nach 30 Minuten versetzt man mit Triethylamin (64,8 ml, 467 mmol) und rührt 1 Stunde bei -35°C. Wasser wird zugesetzt und das Gemisch mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Isoliert werden 20,9 g (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop- 2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (max. 106 mmol) als blass gelbes Öl, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann. H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 1 ,03 (3H), 1,08 (3H), 1 ,35 (3H), 1 ,39 (1 H), 1 ,44 (3H), 1 ,70 (1 H), 3,82-4,04 (3H), 9,59 (1 H) ppm.
Beispiel 1f
(4S,3RS)-4-(2-MethyI-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan Man kühlt eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid (120 ml, 3.0M in diethyl ether) auf 0°C und versetzt mit der Lösung von (4S)-4-(2-Methyl~1-oxo-prop-2- yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (42,2 g, 227 mmol) in Diethylether (800 ml) über einen Zeitraum von 2 Stunden. Nach 45 Minuten gießt man die Mischung in eine eiskalte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und isoliert 41 ,3 g (4S,3RS)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxan (204 mmol, 89.9%) als farbloses Öl.
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 0,70+0,87+0,91 (6H), 1 ,01-1 ,18 (3H), 1 ,31-1 ,49 (7H), 1 ,68-1 ,92 (1 H), 3,68-4,01 (5H) ppm.
Beispiel 1g
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan
Methode 1
Zu einer Lösung aus (4S,3RS)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxan (41 ,3 g, 204 mmol) in CH2CI2 (2,5 I) gibt man Molekularsieb (4Ä, 4,0 g), N-Methylmorpholin-N-oxid (36 g, 307 mmol) and Tetrapropylammoniumperruthenat (331 g, 8382 mmol). Man rührt über Nacht, filtriert und reinigt den Rückstand durch Filtration über Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat. Isoliert werden 38,6 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)- 2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (193 mmol, 94.5%) als kristalliner Feststoff.
1 H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 1 ,06 (3H), 1 ,12 (3H), 1 ,34 (3H), 1 ,35 (1 H), 1 ,43 (3H), 1 ,63 (1H), 2,16 (3H), 3,85 (1 H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm.
Methode 2 Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (1,49 ml, 13,45 mmol) in CH2CI2 (36 ml) gibt man bei -70°C DMSO (1 ,9 ml, 26,8 mmol) und nach 10 Minuten die Lösung von (4S,3RS)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (1 ,95 g, 9,64 mmol) in CH2CI2 (36 ml). Nach 30 Minuten versetzt man mit Triethylamin (5,52 ml, 39,86 mmol) und rührt 1 Stunde bei -35°C. Wasser wird zugesetzt und das Gemisch mit CH2CI2 extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert nach Filtration im Vakuum. Man reinigt durch Filtration über Kieselgel und isoliert 1 ,36 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (6,79 mmol, 70,5%) als farblosen Feststoff.
Anmerkung: Eine Reinigung kann an dieser Stelle auch auschliesslich durch Umkristallisation des festen Rohproduktes erfolgen.
Beispiel 1 h
(4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxanEine Lösung von Diisopropylamin (21 ,9 ml, 155,8 mmol) in THF (77 ml) versetzt man unter einer Atmosphäre aus Argon bei -30°C mit n-BuLi (57 ml, 143 mmol, 2,5M in Hexan) und rührt 15 Minuten bei 0°C. Man versetzt mit Toluol (77 ml), kühlt auf - 70°C und versetzt mit der Lösung aus (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-butan-2-yl)-2,2- dimethyl-[1 ,3]dioxan (26,0 g, 129,9 mmol) in Toluol (182 ml) und 1 ,3- Dimethyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU; 31,5 ml, 261 mmol). Man läßt die Temperatur innerhalb 1 ,5 Stunden auf -20°C ansteigen, tropft innerhalb einer Stunde die Lösung von Allylbromid (56 ml, 647 mmol) in Toluol (130 ml) zu und läßt innerhalb von 1 ,5 Stunden auf 23°C erwärmen. Unter Eiskjühlung gießt man in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und reinigt den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat.
Isoliert werden 24,7 g (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl- [1 ,3]dioxan (102,8 mmol, 79%) als farbloses Öl. 1H-NMR (300MHz, CDCI3) δ 5.81 (1H), 5.02 (1H), 4.95 (1 H), 4.04 (1H), 3.95 (1 H), 3.85 (1 H), 2.60 (2H), 2.29 (2H), 1.62 (1 H), 1.41 (3H), 1.32 (3H), 1.31 (1 H), 1.13 (3H), 1.06 (3H) ppm. Beispiel 2
Am Bespiel der Herstellung von (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2- dimethyl-[1 ,3]dioxan (Beispiel 1 ; A-XIV, Rla'= Rlb'= CH3, Rl5a= R15b= CH3, R2 = H, R2 = Allyl) ausgehend von Pantolacton (A-Il, R1 a'= R1 b'= CH3) wird das in WO 99/07692 beschriebene Verfahren mit dem neuen, hier beschrieben Verfahren hinsichtlich der Gesamtausbeute verglichen. Dabei wurden auf jeder Stufe die Einzelausbeuten aus mehreren analog durchgeführten Ansätzen gemittelt, um eventell vorhandene individuelle Schwankungen auszugleichen. Das Ergebnis ist in der fogenden Tabelle dargestellt:
Verfahren Hier analog zu WO beschriebenes
99/07692 Verfahren
Gesamtausbeute (A-Il to A-XIV): 13.1 % v.E. 37.2 % v.E.
Gesamtausbeute (A-Il to A-XIV): 7.1 % d.Th. 19.1 % d.Th.
Mittlere Ausbeute pro Stufe 78.6 % d.Th. 87.5 % d.Th.
Die Gesamtausbeute nach dem neuen Verfahren beträgt in diesem Beispiel 269% des in WO 99/07692 beschriebenen Verfahrens.

Claims

Patentansprüche
1. C-ι-C6-Epothilon-Fragmente der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000019_0001
worin R^3, R^ b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C«|o-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mi m = 2, 3, 4 oder 5, R2a, R2b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ci-C-jrj-Alkyl, C2-Cιn-Alkenyl, C2-C<ιo-Alkinyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2, 3, 4 oder 5,
Rl5a> Rlδb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C^-C-io-Alkyl, Aryl, c7'C20"Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, einschließlich aller Stereoisomeren sowie deren Gemische bedeuten.
2. C-ι-C6-Epothilon-Fragmente nach Anspruch 1 ,
worin R a, Rlb gleich sind und Ci-Cg-Alkyl, Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)m- Gruppe mit m = 2, 3 oder 4, R2a, R2b verschieden sind und Wasserstoff, C-i-Cg-Alkyl,
C2-Cιo- lkenyl, C2-C<|n-Alkinyl oder C7-C20-Aralkyl, Rl 5a_ Rl5b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-|-C5-Alkyl, Aryl, C7-C20-Aralkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-Gruppe, q 3 bis 6, bedeuten.
3. C1-C6-Epothilon-Fragmente nach Anspruch 1 , worin
Rla> Rl b gleich sind und Methyl, Ethyl, Aryl, oder gemeinsam eine -(CH2)nr
Gruppe mit m = 2 oder 3, R2a Wasserstoff,
R2b C-i-Cδ-Alkyl, C2-Cß-Alkenyl oder C^-Cß-Alkinyl,
Rl5a> Rl5b gleich sind und C-|-C3-Alkyl, oder gemeinsam eine -(CH2)q-
Gruppe, oder Rl5a Wasserstoff, und
Rl5b Aryl, q 4 oder 5, bedeuten.
4. (4S)-4-(2- Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hept-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hept-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl •3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (4S) -4-(2-Methyl •3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl •3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl •3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl •3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan (4S) -4-(2-Methyl •3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-dimethyl-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-pent-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hex-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan (4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan (4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-(1 ,4-tetramethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S) -4-(2-Methyl -3-oxo-pent-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan (4S)-4- Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- M ethy l-3-oxo-hex-5-in-2-yl )-2 ,2-( 1 , 5-pentamethylen )-[1 ,3]d ioxa n
(4S)-4- Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2,2-(1,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S)-4- >-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2,2-(1 ,5-pentamethylen)-[1 ,3]dioxan
(4S,2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S,2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S,2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-phenyl-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S.2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan
(4S,2RS )-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-5-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-6-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-7-en-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-5-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-hept-6-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-6-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan (4S,2RS)-4-(2-Methyl-3-oxo-oct-7-in-2-yl)-2-(2-cyan-phenyl)-[1 ,3]dioxan
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 , enthaltend die Syntheseschritte (Schema 1) der
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel A-V
Figure imgf000022_0001
A-V worin
R1a' und R1b" dieselbe Bedeutung wie R1a und R1b in Anspruch 1 haben, und OPG4 eine Schutzgruppe, die unter sauren Reaktionsbedingungen gespalten werden kann, vorzugsweise eine Tetrahydropyranyl-Gruppe, ist,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-Vl
Figure imgf000022_0002
A-Vl worin OPG5 eine Schutzgruppe, die hydrogenolytisch unter Verwendung eines Katalysators gespalten werden kann, vorzugsweise eine Benzyl-Gruppe, ist,
Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-Vl in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-Vll
Figure imgf000023_0001
A-Vll
Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-Vll in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-Vl II
Figure imgf000023_0002
A-Vl II
Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-Vl 11 in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-IX
Figure imgf000023_0003
A-IX
worin
R15a und R15b die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oder gegebenenfalls der direkten Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-Vll in die Verbindung der allgemeinen Formel A-IX,
Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-IX in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-X
Figure imgf000023_0004
A-X
Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-X in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-Xl
Figure imgf000024_0001
A-Xl
Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-Xl in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-Xll
Figure imgf000024_0002
A-Xll
worin
R a und R2b' dieselbe Bedeutung wie R2a und R2b in Anspruch 1 haben, sowie Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel A-Xll in eine Verbindung der allgemeinen Formel A-XIII (= Verbindung der allgemeinen Formel I)
Figure imgf000024_0003
A-XIII
und gegebenenfalls, falls R2a' und/oder R ' in A-XIII gleich Wasserstoff ist, Einführung eines weiteren Restes R2a , der die in Formel I für R2a angegebenen Bedeutungen, ausgenommen Wasserstoff, haben kann.
PCT/EP2002/014758 2001-12-21 2002-12-23 C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten Ceased WO2003053949A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002356783A AU2002356783A1 (en) 2001-12-21 2002-12-23 C1-c6 fragments of epothilones and method for producing such fragments and the derivatives thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10164592.9 2001-12-21
DE10164592A DE10164592A1 (de) 2001-12-21 2001-12-21 C1-C6-Epothilon-Fragmente und Verfahren für die Herstellung von C1-C6-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003053949A1 true WO2003053949A1 (de) 2003-07-03

Family

ID=7711219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2002/014758 Ceased WO2003053949A1 (de) 2001-12-21 2002-12-23 C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20030176710A1 (de)
AU (1) AU2002356783A1 (de)
DE (1) DE10164592A1 (de)
WO (1) WO2003053949A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108697A1 (de) * 2003-06-07 2004-12-16 Schering Aktiengesellschaft Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester
US6849651B2 (en) 1996-12-03 2005-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6965034B2 (en) 1996-12-03 2005-11-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
CN1759115A (zh) 2002-08-23 2006-04-12 索隆-基特林癌症研究协会 埃坡霉素(epothilone),合成埃坡霉素的中间体,其类似物及其用途
DE10331004A1 (de) * 2003-07-03 2005-02-24 Schering Ag Verfahren für die Herstellung von C1-C15-Fragmenten von Epothilonen und deren Derivaten
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
WO2006122408A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
WO2007130501A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
SG171682A1 (en) 2006-05-16 2011-06-29 Aegera Therapeutics Inc Iap bir domain binding compounds
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
MX340870B (es) 2010-02-12 2016-07-27 Pharmascience Inc Compuestos de unión del dominio de repetición de inhibidores de proteínas de apoptosis de baculovirus.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999007692A2 (de) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE19908767A1 (de) * 1999-02-18 2000-10-19 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969145A (en) * 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
GB9810659D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Ciba Geigy Ag Organic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999007692A2 (de) * 1997-08-09 1999-02-18 Schering Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE19908767A1 (de) * 1999-02-18 2000-10-19 Schering Ag Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. SCHINZER: "STUDIES TOWARDS THE TOTAL SYNTHESIS OF EPOTHILONES", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL., vol. 2, no. 11, 1996, VCH PUBLISHERS., US, pages 1477 - 82, XP002237982, ISSN: 0947-6539 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849651B2 (en) 1996-12-03 2005-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6965034B2 (en) 1996-12-03 2005-11-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
USRE41990E1 (en) 1996-12-03 2010-12-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
WO2004108697A1 (de) * 2003-06-07 2004-12-16 Schering Aktiengesellschaft Geschützte 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester und 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptansäureester für die synthese von epothilonen- und derivaten und verfahren zur herstellung dieser ester
US7595418B2 (en) 2003-06-07 2009-09-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoci acid esters for the synthesizing of epothilone and epothilone derivatives and process for the production of these esters

Also Published As

Publication number Publication date
US20030176710A1 (en) 2003-09-18
AU2002356783A1 (en) 2003-07-09
DE10164592A1 (de) 2003-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1005465A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000000485A1 (de) Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
CA2857395A1 (en) Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives and intermediates useful thereof
DE19645361A1 (de) Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE60004087T2 (de) Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von imidazolinon alpha v integrin antagonisten
DE68908440T2 (de) Synthese von Trichostatin.
WO2000049019A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2003053949A1 (de) C1-c6-epothilon-fragmente und verfahren für die herstellung von c1-c6-fragmenten von epothilonen und deren derivaten
EP1161430A2 (de) Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
WO2000049020A2 (de) Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
CH669190A5 (de) Tetrahydronaphthalinverbindungen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen.
DE60222244T2 (de) Verfahren zur herstellung von zwischenverbindungen in der herstellung von discodermolid und discodermolid-analoga
WO2006125550A1 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydropyranen aus tetrahydropyran-3-onen
DE2750553C2 (de) Verfahren zur Herstellung von gamma-Pyronen
DE19735578A1 (de) Neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE69125675T2 (de) In situ-Herstellung von Diisopinocampheylchloroboran
DE69308965T2 (de) Verfahren zum Herstellen einer gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoffverbindung und ein Zwischenprodukt für dieses
DE19908767A1 (de) Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE69122284T2 (de) 4-Hydroxytetrahydropyran-2-on Derivate nützlich als cholesterin- und lipidsenkende Agenzien
DE10138348A1 (de) Geschützte 3,5-Dihydroxy-2,2-dimethyl-valeroamide für die Synthese von Epothilonen und Derivaten und Verfahren zur Herstellung und die Verwendung
DE19749717A1 (de) Neue C1-C6-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine
DE102005022284A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Statinen
DE19830060A1 (de) Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte und ihre pharmazeutische Verwendung
DE19735575A1 (de) Neue (C13-C15)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten
DE2626288C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinzwischenprodukten durch stereoselektive Reduktion

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP