WO2003053427A1 - Verwendung von (+)-(1s,2s)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol als antiemetikum - Google Patents
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- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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- This object is achieved by using (+) - (1 S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol in the form of its base or in the form of one of its physiologically tolerable salts and / or Solvate for the manufacture of a medicament for the prevention and / or therapy of nausea and / or vomiting.
- (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol is also referred to as "active ingredient (I)", which does not only refer to the free base, but also relates to one of its physiologically tolerable salts and / or solvates.
- dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl phenol In contrast to morphine (and many other opioid analgesics), dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol not only does not have an emetic effect, ie does not cause nausea or vomiting, but also has an antiemetic effect, ie the emetic effect of known emesis Triggers like morphine or emetin (Ipecacuanha extract) cancels out. This antiemetic effect is not only found at relatively high doses, but also over the entire dose range examined, i.e. also when small doses are administered. These results are confirmed by tests on ferrets, a standard model for the detection of emetic and antiemetic active properties (see, for example, C.
- the further antiemetic active ingredient is, in particular, metoclopramide, domperidone, haloperidol, fluphenazine, sulpiride, tiapride, benzoquinamide, diazepam, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, cyclizine, hydroxyzine, diphenhydramine, scopolamine, chlorpromazine, promethidolperperol, perphenol Bemesetron and particularly preferably ondansetron, bemesetron, benzapride, zacoprid, dazoprid, p-chlorophenylalanine, granisetron, tropisetron or dolasetron. Most preferred as another antiemetic agent is ondansetron.
- Another advantage of the present invention is that the active ingredient (I) exhibits its anti-emetic effect even when a cytostatic active ingredient is administered simultaneously, previously or subsequently.
- a cytostatic active ingredient is administered simultaneously, previously or subsequently.
- emesis model i.v. of 10 mg / kg cisplatin - agent of choice for the chemotherapy of many cancers - to ferrets by administering (+) - (1 S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol (as hydrochloride) suppresses the vomiting usually caused by cisplatin.
- (+) - (1 S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol suitable for the prophylaxis and therapy of nausea and emesis accompanying cancer treatment with cytostatics (chemotherapy).
- the active ingredient (I) is used as an antiemetic in addition to at least one cytostatic agent.
- the cytostatic is preferably carboplatin,
- Doxorubicin, cyclophosphamide, taxol or especially cisplatin Doxorubicin, cyclophosphamide, taxol or especially cisplatin.
- compositions for the prophylaxis and / or therapy of nausea and / or vomiting containing (+) - (1 S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) ) phenol in the form of its base or in the form of one of its physiologically acceptable salts and / or solvates and one or more pharmaceutical adjuvants.
- compositions preferably comprise at least one further active ingredient for the prevention and / or therapy of nausea and / or vomiting.
- a suitable further antiemetic active ingredient is preferably selected from the following active ingredient groups: dopamine antagonists, benzodiazepines, corticosteroids, antihistamines, anticholinergics, phenothiazines, butyrophenones, benzamides and in particular 5-HT 3 antagonists.
- dopamine antagonists preferably selected from the following active ingredient groups: dopamine antagonists, benzodiazepines, corticosteroids, antihistamines, anticholinergics, phenothiazines, butyrophenones, benzamides and in particular 5-HT 3 antagonists.
- dopamine antagonists preferably selected from the following active ingredient groups: dopamine antagonists, benzodiazepines, corticosteroids, antihistamines, anticholinergics, phenothiazines, butyrophenones, benzamides and in particular
- the active substance is in particular metoclopramide, domperidone, haloperidol, fluphenazine, sulpiride, tiapride, benzoquinamide, diazepam, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, cyclizine, hydroxyzine, diphenhydramine, scopolamine, chlorpromazine, promethazine, perphenazine, prochlorperazine, particularly preferred, drochloronazine, prochlorperazine around ondansetron, bemesetron, benzapride, zacoprid, dazopride, p-chlorophenylalanine, granisetron, tropisetron or dolasetron. Most preferred as another antiemetic agent is ondansetron.
- this additionally comprises an opioid.
- This additional opioid active ingredient is preferably selected from the group comprising morphine, hydromorphone, fentanyl, buprenorphine, tilidine and tramadol.
- Pharmaceutically acceptable salts or physiologically acceptable salts in the sense of this invention are such salts of the active ingredient (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol, which are used in pharmaceutical applications physiologically - especially when used on mammals and / or humans - are compatible.
- Such pharmaceutically acceptable salts can be formed, for example, with inorganic or organic acids.
- Hydrochloride formation is particularly preferred, which can be brought about, for example, by adding trimethylsilyl chloride (TMSCI) to the active ingredient base (I) dissolved in a suitable organic solvent.
- TMSCI trimethylsilyl chloride
- the active ingredient (I) and its physiologically acceptable salts can also be present as solvates, in particular hydrates; the hydrates can be obtained, for example, by crystallization from an aqueous solution.
- auxiliaries such as carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, flavors and / or binders.
- auxiliaries can be, for example: water, ethanol, 2-propanol, glycerol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glucose, fructose, lactose, sucrose, dextrose, molasses, starch, modified starch, gelatin, Sorbitol, inositol, mannitol, microcrystalline cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate, shellac, cetyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, paraffins, waxes, natural and synthetic gums, acacia gum, alginates, dextran, saturated and unsaturated fatty acids, stearate, stearate,
- Silicon dioxide titanium oxide, titanium dioxide, magnesium sulfate, zinc sulfate, calcium sulfate, potash, calcium phosphate, dicalcium phosphate, potassium bromide, potassium iodide, talc, kaolin, pectin, crospovidone, agar and bentonite.
- excipients and the amounts to be used depends on whether the medicament is to be administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, pulmonally, intraperitoneally, transdermally, intramuscularly, nasally, buccally, rectally or in another suitable manner.
- the following are suitable for oral application: Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups, for parenteral, topical and inhalation application solutions, suspensions, easily reconstitutable powders for inhalation and sprays.
- the active ingredient (I) is e.g. in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration.
- compositions according to the invention which, in addition to (+) - (1 S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol, in The form of its base or in the form of one of its physiologically tolerable salts and / or solvates, a further antiemetic or an additional opioid or an additional cytostatic agent, can be designed in such a way that these combination preparations release the active compounds present at the same time or almost simultaneously, or control the release in such a way that one of the active ingredients, for example the additional opioid or the additional cytostatic agent, is released and the release of the other active ingredient, for example the active ingredient (I), is delayed, ie occurs later, in order to achieve the desired effect of all active ingredients contained in the composition
- the medicaments and pharmaceutical compositions according to the invention are produced with the aid of means, devices, methods and processes which are well known in the art of pharmaceutical formulation, as described, for example, in "Remington 's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), in particular in Part 8, Chapters 76 to 93.
- a solid formulation such as a tablet
- the active ingredient of the drug ie (+) - (1 S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol or one of its physiologically acceptable salts and / or solvates
- a pharmaceutical carrier for example conventional tablet ingredients, such as corn starch, lactose, sucrose, sorbitol, talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate or pharmaceutically acceptable gums
- pharmaceutical diluents such as water, for example, granulated to give a solid Form composition comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable Contains salt in a homogeneous distribution.
- a homogeneous distribution is understood here to mean that the active ingredient is uniformly distributed over the entire composition, so that it can be easily divided into equally effective unit dose forms, such as tablets, pills or capsules.
- the solid composition is then divided into unit dose forms.
- the tablets or pills of the medicament according to the invention or of the compositions according to the invention can also be coated or compounded in some other way in order to provide a dosage form with delayed release.
- Suitable coating agents include polymeric acids and mixtures of polymeric acids with materials such as shellac, cetyl alcohol and / or cellulose acetate.
- Another object of the invention relates to a method for the treatment of emesis and / or nausea in a mammal and / or human, which is characterized in that a therapeutically effective amount of the active ingredient (I) in the form of its base or in the form of one of its physiologically tolerable Salts and / or solvates, optionally in combination with a further antiemetic or an additional opioid or an additional cytostatic agent, is administered.
- the amount of active ingredient to be administered to the patient varies and depends on the weight, age and history of the patient, as well as on the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually 0.1 to 1000 mg, in particular 1 to 100 mg, preferably 2 to 50 mg of the active ingredient (I) are applied.
- Morphin HCI (RBI Batch 2883/6) in a dose of 0.1 mg / kg i.v. or Ipecacuanha fluid extract, DAC 98 (adjusted to 2% emetin) from Synpharm (batch 9906B067) orally administered according to a dose of 2 mg / kg emetin.
- test result is shown as the group mean (x ⁇ sx) of the events in the reacting animals.
- percentage of animals with retches and vomits is also calculated.
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von +-1S,2S-3-3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propylphenol zur Herstellung eines Antiemetikums und antiemetisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, die neben einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen +-1S,2S-3-3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propylphenol als einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen weiteren Arzneimittel-Wirkstoff umfassen.
Description
Verwendung von f+)-(1S,2S -3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl- propyQphenol als Antiemetikum
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von (+)-(1 S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur Herstellung eines Antiemetikums und antiemetisch wirksame pharmazeutische Zusammensetzungen, die neben einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen (+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)phenol als einen Wirkstoff und gegebenenfalls einen weiteren Arzneimittel- Wirkstoff umfassen.
Übelkeit (Nausea) und Erbrechen (Emesis) treten im Zusammenhang mit zahlreichen Erkrankungen auf oder werden als unerwünschte Nebenwirkung bei der Arzneimitteltherapie z.B. durch Opioidanalgetika (A. L. Kovac, Drugs (2000), 59 (2), 213-243), Narkosemittel (M. R. Tramer et al., BMJ (1997), 314, 1088-1092) oder Cytostatika (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234) hervorgerufen. Sie werden von den
Betroffenen subjektiv als äußerst unangenehm empfunden und führen - sofern sie als Nebenwirkung einer Arzneimitteltherapie auftreten - nicht selten zu einer schlechten Patienten-Compliance, wenn nicht gar zum Abbruch der Therapie durch den Behandelten.
Für die Behandlung von Nausea und/oder Emesis sind Medikamente aus unterschiedlichen Wirkstoffgruppen gebräuchlich; beispielhaft können Anticholinergika, Dopaminantagonisten, Antihistaminika, 5HT3- Antagonisten und Corticoide (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234; A. L. Kovac, Drugs (2000), 59 (2), 213-243) genannt werden.
Besonders große therapeutische Probleme bereitet die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Krebstherapie mit Cytostatika, insbesondere mit Cisplatin; hier haben sich die 5HT3- Antagonisten als Therapiestandard etabliert (M. S. Aapro, Drugs (1991 ), 42 (4), 551-568). Da jedoch auch deren Wirksamkeit häufig unbefriedigend ist, besteht weiterhin - insbesondere für die die Krebsbehandlung mit Cisplatin begleitende Prophylaxe und Therapie von Nausea und Emesis - ein bedeutender Bedarf an weiteren Antiemetika (R. E. Gregory, D. S. Ettinger, Drugs (1998), 55 (2), 173-189). Auch die in der Literatur diskutierte antiemetische Wirkung von Fentanyl (N. M. Barnes et al.,
Neuropharmacology (1991 ), 30 (10), 1073-1083; T. R. Manullang et al., Anest Anaig. (2000), 90, 1162-1166) hat sich insgesamt als wenig befriedigend erwiesen (G. Mantovani et al., Anticancer Research (1999), 19, 3495-3502).
Der vorliegenden Erfindung liegt daher als eine Aufgabe zugrunde, weitere antiemetisch wirksame Medikamente zur Verfügung zu stellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Verwendung von (+)-(1 S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen.
(+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol (Formel (I))
ist aus der EP 0 693 475 A1 als ein stark und zentral wirksames Analgetikum bekannt, dessen Wirkung zumindest teilweise durch seine Bindung an μ-Rezeptoren erklärt werden kann. In dieser Hinsicht ähnelt die Verbindung Opioidanalgetika wie z.B. Morphin. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2- methyl-propyl)phenol auch als "Wirkstoff (I)" bezeichnet, was sich nicht nur auf die freie Base, sondern ebenso auf eines ihrer physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate bezieht.
Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß (+)-(1S,2S)-3-(3-
Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol im Gegensatz zu Morphin (und vielen anderen Opioidanalgetika) nicht nur nicht emetisch wirkt, d.h. weder Übelkeit noch Erbrechen auslöst, sondern darüber hinaus antiemetisch wirkt, d.h. die emetische Wirkung von bekannten Emesis- Auslösern wie Morphin oder Emetin (Ipecacuanha-Extrakt) aufhebt. Diese antiemetische Wirkung findet sich nicht nur bei relativ hohen Dosen, sondern über den gesamten untersuchten Dosisbereich, also auch bei Verabreichung geringer Dosen.
Diese Ergebnisse werden u.a. durch Untersuchungen an Frettchen, einem Standard-Modell zum Nachweis emetischer und antiemetischer Wirkeigenschaften (s. z.B. C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206- 234; C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163), erhalten. Bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung einer wäßrigen Lösung von (+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol (in Form des Hydrochlorids) an Frettchen ruft der Wirkstoff in dem untersuchten Dosisbereich von 0,01 bis 10 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht (kurz: mg/kg) weder Würgereize noch echtes Erbrechen hervor. Derselbe Befund ergibt sich bei peroraler (p.o.) Applikation der Wirkstoff(l)-Lösung im gesamten untersuchten Dosisbereich von 1 ,0 bis 10,0 mg/kg.
Ferner wurde gefunden, daß der Wirkstoff (I) bei Frettchen, denen zuvor der bekannte Emesis-Auslöser Morphin (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234; C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163) in einer Dosis von 0,1 mg/kg i.v. verabreicht worden war, das Erbrechen der Tiere inhibiert. Dieser Befund wird in einem Versuch am Frettchen mit einem weiteren Emetikum, nämlich Emetin, d.h. Ipecacuanha-Extrakt (C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234; C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163), bestätigt: Auch hier inhibiert die Gabe von (+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2- methyl-propyl)phenol die durch das Emetin ausgelöste Emesis.
Über Wirkmechanismen, durch welche die antiemetische Wirkung von (+)- (1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol vermittelt wird, kann aufgrund dieser Ergebnisse keine zuverlässige Aussage gemacht, sondern nur spekuliert werden. Dies gilt um so mehr, als in der Literatur (s. z.B. C. Veyrat-Follet et al., Drugs (1997), 53 (2), 206-234) für die beiden in den oben referierten Versuchen eingesetzten Emetika Morphin und Ipecacuanha-Extrakt unterschiedliche Mechanismen der Emesis-Auslösung diskutiert werden. So zeigt der Wirkstoff - anders als Morphin, das in hohen
Dosen antiemetisch wirken kann - über den gesamten Dosisbereich, also auch in geringen Dosen, ausschließlich antiemetische Wirkungen.
Für die erfindungsgemäße Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Nausea und/oder Erbrechen ist es bevorzugt, daß das Medikament einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Nausea und/oder Erbrechen umfaßt. Ein geeigneter weiterer antiemetischer Wirkstoff ist bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffgruppen: Dopaminantagonisten,
Benzodiazepine, Corticosteroide, Antihistaminika, Anticholinergika, Phenothiazine, Butyrophenone, Benzamide und insbesondere 5-HT3- Antagonisten. Bei dem weiteren antiemetischen Wirkstoff handelt es sich insbesondere um Metoclopramid, Domperidon, Haloperidol, Fluphenazin, Sulpirid, Tiaprid, Benzchinamid, Diazepam, Betamethason, Dexamethason, Prednisolon, Cyclizin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Scopolamin, Chlorpromazin, Promethazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Droperidol, Bemesetron und besonders bevorzugt um Ondansetron, Bemesetron, Benzaprid, Zacoprid, Dazoprid, p-Chlorphenylalanin, Granisetron, Tropisetron oder Dolasetron. Am meisten bevorzugt als weiterer antiemetischer Wirkstoff ist Ondansetron.
Für die erfindungsgemäße Verwendung von (+)-(1 S,2S)-3-(3- Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Nausea und/oder Erbrechen ist es ferner bevorzugt, daß das Medikament zusätzlich mindestens einen opioidartigen Wirkstoff enthält. Diese Kombination erlaubt vorteilhafterweise die gleichzeitige Verabreichung eines Opioids, vor allem zur Behandlung starker Schmerzen, aber auch gegebenenfalls als Narkosemittel, und des antiemetischen Wirkstoffs (I), der den emetischen Eigenschaften des Opioids entgegenwirkt und ihnen vorbeugt bzw. sie unterdrückt. Dabei erweist sich als weiterer Vorteil, daß (+)-
(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)phenol seinerseits über analgetische Wirkeigenschaften verfügt (EP 0 693 475 A1), so daß eine Verminderung der Menge an zusätzlichem Opioid ohne Beeinträchtigung oder Verlust der analgetischen Wirkung mit Hilfe dieser Kombination ermöglicht wird. Das wiederum vermindert das Risiko weiterer unerwünschter Nebenwirkungen, die durch Opioide hervorgerufen werden können, z.B. Obstipation bei Morphinverabreichung.
Vorzugsweise ist dieser zusätzliche opioide Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist darin zu sehen, daß der Wirkstoff (I) seine antiemtisch Wirkung auch bei gleichzeitiger, vorheriger oder nachfolgender Gabe eines cytostatischen Wirkstoffs entfaltet. So wird im oben genannten Emesis-Modell bei Verabreichung i.v. von 10 mg/kg Cisplatin - für die Chemotherapie vieler Krebserkrankungen Mittel der Wahl - an Frettchen durch die Gabe von (+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl- 2-methyl-propyl)phenol (als Hydrochlorid) das durch das Cisplatin üblicherweise ausgelöste Erbrechen unterdrückt. Damit eignet sich (+)- (1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)phenol zur die Krebsbehandlung mit Cytostatika (Chemotherapie) begleitenden Prophylaxe und Therapie von Nausea und Emesis. Dabei wird der Wirkstoff (I) als Antiemetikum neben mindestens einem Cytostatikum eingesetzt. Bei dem Cytostatikum handelt es sich vorzugsweise um Carboplatin,
Doxorubicin, Cyclophosphamid, Taxol oder insbesondere Cisplatin.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen, enthaltend (+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2- methyl-propyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner
physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe.
Bevorzugt umfassen diese pharmazeutischen Zusammensetzungen mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen. Ein geeigneter weiterer antiemetischer Wirkstoff ist bevorzugt ausgewählt aus den folgenden Wirkstoffgruppen: Dopaminantagonisten, Benzodiazepine, Corticosteroide, Antihistaminika, Anticholinergika, Phenothiazine, Butyrophenone, Benzamide und insbesondere 5-HT3-Antagonisten. Bei dem weiteren antiemetischen
Wirkstoff handelt es sich insbesondere um Metoclopramid, Domperidon, Haloperidol, Fluphenazin, Sulpirid, Tiaprid, Benzchinamid, Diazepam, Betamethason, Dexamethason, Prednisolon, Cyclizin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Scopolamin, Chlorpromazin, Promethazin, Perphenazin, Prochlorperazin, Droperidol, Bemesetron und besonders bevorzugt um Ondansetron, Bemesetron, Benzaprid, Zacoprid, Dazoprid, p- Chlorphenylalanin, Granisetron, Tropisetron oder Dolasetron. Am meisten bevorzugt als weiterer antiemetischer Wirkstoff ist Ondansetron.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfaßt diese neben dem Wirkstoff (I) zusätzlich ein Opioid. Vorzugsweise ist dieser zusätzliche opioide Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.
Pharmazeutisch annehmbare Salze bzw. physiologisch verträgliche Salze im Sinne dieser Erfindung sind solche Salze des Wirkstoffs (+)-(1S,2S)-3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol, die bei pharmazeutischer Verwendung physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Säugetier und/oder Menschen - verträglich sind. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze können beispielsweise mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Vorzugsweise werden die
pharmazeutisch annehmbaren (physiologisch verträglichen) Salze der Wirkstoffbase (I) mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure gebildet. Bei den gebildeten Salzen handelt es sich u.a. um Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Carbonate, Hydrogencarbonate, Formiate, Acetate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Citrate und Glutaminate. Besonders bevorzugt ist die Hydrochlorid-Bildung, die z.B. durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelösten Wirkstoffbase (I) mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) herbeigeführt werden kann. Der Wirkstoff (I) und seine physiologisch annehmbaren Salze können auch als Solvate, insbesondere Hydrate, vorliegen; die Hydrate können beispielsweise durch Kristallisation aus wäßriger Lösung erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Medikamente und pharmazeutischen Zusammensetzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen und in Form von z.B. Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Granulaten, Tabletten, Pellets, transdermalen therapeutischen Systemen, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen oder Aerosolen vorliegen und verabreicht werden und enthalten neben Wirkstoff (I) in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate je nach galenischer Form und in Abhängigkeit vom
Applikationsweg pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z.B. Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Sprengmittel, Gleitmittel, Schmiermittel, Aromen und/oder Bindemittel. Diese Hilfsstoffe können beispielsweise sein: Wasser, Ethanol, 2-Propanol, Glycerin, Ethylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Glucose, Fructose, Lactose, Saccharose, Dextrose, Melasse, Stärke, modifizierte Stärke, Gelatine,
Sorbitol, Inositol, Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Schellack, Cetylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Paraffine, Wachse, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Alginate, Dextran, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Zinkstearat, Glycerylstearat, Natriumlaurylsulfat, genießbare öle, Sesamöl, Kokusnußöl, Erdnußöl, Sojabohnenöl, Lecithin, Natriumlactat, Polyoxyethylen- und -propylen- fettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Sorbinsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Tanninsäure, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumoxid, Zinkoxid,
Siliciumdioxid, Titanoxid, Titandioxid, Magnesiumsulfat, Zinksulfat, Calciumsulfat, Pottasche, Calciumphosphat, Dicalciumphosphat, Kaliumbromid, Kaliumiodid, Talkum, Kaolin, Pectin, Crospovidon, Agar und Bentonit.
Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Medikament oral, subkutan, parenteral, intravenös, pulmonal, intraperitoneal, transdermal, intramuskulär, nasal, buccal, rectal oder auf andere geeignete Weise appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich u.a. Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Pulver zur Inhalation sowie Sprays. In geeigneten perkutanen Applikationszubereitungen liegt der Wirkstoff (I) z.B. in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, vor. Rektal, transmucosal, parenteral, oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol verzögert freisetzen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die neben (+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl-propyl)phenol, in
Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, ein weiteres Antiemetikum bzw. ein zusätzliches Opioid bzw. ein zusätzliches Cytostatikum umfassen, können derart gestaltet sein, daß diese Kombinationspräparate bei Verabreichung die enthaltenen Wirkstoffe gleichzeitig oder nahezu gleichzeitig freisetzen oder die Freisetzung so steuern, daß zunächst einer der Wirkstoffe, z.B. das zusätzliche Opioid oder das zusätzliche Cytostatikum, freigesetzt wird und die Freisetzung des anderen enthaltenen Wirkstoffs, z.B. der Wirkstoff (I), zeitlich verzögert, d.h. später erfolgt, um so die jeweils erwünschte Wirkung aller in der Zusammensetzung enthaltenen Wirkstoffe optimal zur
Entfaltung kommen zu lassen. (Selbstverständlich kann - wenn dies für die jeweilige Anwendung wünschenswert ist - die Zusammensetzung auch so gestaltet sein, daß zunächst der Wirkstoff (I) und erst später der weitere bzw. zusätzliche Wirkstoff freigesetzt wird.)
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Medikamente und pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgt mit Hilfe von im Stand der Technik der pharmazeutischen Formulierung wohlbekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences", Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind.
So kann z.B. für eine feste Formulierung, wie eine Tablette, der Wirkstoff des Arzneimittels, d.h. (+)-(1 S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1 -ethyl-2-methyl- propyl)phenol oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, mit einem pharmazeutischen Träger, z.B. herkömmlichen Tabletteninhaltsstoffen, wie Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder pharmazeutisch akzeptable Gummis, und pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, granuliert werden, um eine feste Zusammensetzung zu bilden, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon in homogener Verteilung enthält. Unter einer homogenen Verteilung wird hier verstanden, daß der Wirkstoff gleichmäßig über die gesamte Zusammensetzung verteilt ist, so daß diese ohne weiteres in gleich wirksame Einheitsdosis-Formen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Zusammensetzung wird anschließend in Einheitsdosis-Formen unterteilt. Die Tabletten oder Pillen des erfindungsgemäßen Arzneimittels bzw. der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch überzogen oder auf andere Weise kompoundiert werden, um eine Dosisform mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen. Geeignete Beschichtungsmittel sind u.a. polymere Säuren und Mischungen von polymeren Säuren mit Materialien wie z.B. Schellack, Cetylalkohol und/oder Celluloseacetat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Emesis und/oder Nausea in einem Säugetier und/oder Menschen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs (I) in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Antiemetikum oder einem zusätzlichen Opioid oder einem zusätzlichen Cytostatikum, verabreicht wird.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoff menge variiert und ist abhängig vom Gewicht, dem Alter und der Krankheitsgeschichte des Patienten, sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,1 bis 1000 mg, insbesondere 1 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 50 mg des Wirkstoffs (I) appliziert. Im Falle der kombinierten Verabreichung mit einem weiteren Antiemetikum wird üblicherweise der Wirkstoff (I) in einer Menge von 1 bis 100 mg, insbesondere 1 bis 50 mg, und das weitere Antiemetikum in eine Menge von 1 bis 250 mg, insbesondere 1 bis 50 mg, verabreicht; im Falle der kombinierten Gabe mit Ondansetron ist es bevorzugt, den Wirkstoff (I) in einer Menge von 2 bis 50 mg und Ondansetron in einer Menge von 4 bis
35 mg, insbesondere 8 bis 16 mg, zu verabreichen. Bei der Kombination mit einem zusätzlichen Opioid wird der Wirkstoff (I) in der Regel in einer Menge von 1 bis 100 mg, insbesondere 1 bis 50 mg, verabreicht, während die zu verabreichende Menge des Opoids davon abhängt, ob es sich um starkes oder um ein weniger starkes Opioid handelt. Im Falle der kombinierten Verabreichung mit Morphin wird dieses in einer Menge von 10 bis 500 mg p.o., insbesondere 10 bis 300 mg p.o., bzw. in einer Menge von 10 bis 50 mg i.v. verabreicht, im Falle der kombinierten Gabe mit Tramadol wird dieses in einer Menge von 25 bis 500 mg, insbesondere 25 bis 300 mg, verabreicht. Bei kombinierter Verabreichung mit einem Cytostatikum wird der Wirkstoff (I) in der Regel in einer Menge von 1 bis 500 mg, insbesondere 1 bis 100 mg, verabreicht, während die Menge und die Wahl des Cytostatikums bzw. der Cytostatika individuell festgesetzt werden. Die genannten Dosismengen können vom fachkundigen Anwender ohne weiteres den individuellen Bedürfnissen und Notwendigkeiten angepaßt werden.
Beispiele
Tierexperimentelle Untersuchungen
Prüfung auf antiemetische Wirkung am Frettchen
Die Untersuchung erfolgte in Abwandlung der Methode von C. J. Gardner et al., Br. J. Pharmacol. (1995), 116, 3158-3163. Als Versuchstiere dienten weibliche Frettchen, denen einige Tage vorher ein permanenter i.v. Zugang in die Jugularvene implantiert wurde. Den Tieren wurde 18 h vor Versuchsbeginn das Futter entzogen, Wasser blieb zur freien Verfügung. 60 min nach dem Einsetzen in Einzel-Beobachtungskäfige (ohne Bodeneinstreu mit Zugang zu 35 g Standardfutter) erhielten die Tiere eine i.p. Applikation der Testsubstanzen. 20 min später wurden die Emesis- auslösende Substanz (Morphin oder Ipecacucuanha-Extrakt (Emetin))
appliziert und die Tiere nach dem Zurücksetzen in die Beboachtungskäfige über 2 h auf folgende Verhaltensparameter beobachtet
• Latenz bis zur ersten Würgeperiode (min) • Anzahl der Würgereaktion (retches)
• Anzahl der Brechreakation (vomits)
• Mittlere Dauer der Übelkeitsperioden (sec)
• Nebenwirkungen
Als Würgereaktion (Retches) wurden rhythmische Schluckbewegungen gegen die geschlossene Glottis gewertet, als Brechrekationen (Vomits) das forcierte Herauswürgen von Mageninhalt.
Pro Versuchsgruppe wurden 5 Tiere behandelt.
Zur Emesisauslösung wurde Morphin HCI (RBI Batch 2883/6) in einer Dosis von 0,1 mg/kg i.v. oder Ipecacuanha Fluid Extrakt, DAC 98 (eingestellt auf 2 % Emetin) der Fa. Synpharm (Charge 9906B067) entsprechend einer Dosis von 2 mg/kg Emetin oral appliziert.
Das Versuchsergebnis ist als Gruppenmittelwert (x ± sx) der Ereignisse bei den reagierenden Tieren dargestellt. Ferner ist der %-Anteil der Tiere mit Retches und Vomits berechnet.
Ergebnisse:
a) Prüfung auf emetische Eigenwirkung: Siehe Tabelle 1
Tabelle 1
b) Prüfung auf antiemetische Wirksamkeit gegenüber Morphin: Siehe Tabelle 2
Tabelle 2
c) Prüfung auf antiemetische Wirkung gegenüber Ipecacuanha-Extrakt: Siehe Tabelle 3
Tabelle 3
*Wirkreaktionen nur schwach ausgeprägt
Erfindunqsgemäße pharmazeutische Formulierung
1 g (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol- Hydrochlorid wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von Natriumchlorid auf isotone Bedingungen eingestellt.
Claims
1. Verwendung von (+)-(1S,2S)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl- propyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen enthält.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament zusätzlich mindestens ein Opioid enthält.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder
Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen, enthaltend (+)-(1S,2S)-3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol in Form seiner Base oder in Form eines seiner physiologisch verträglichen Salze und/oder Solvate und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen weiteren Wirkstoff zur Prävention und/oder Therapie von Übelkeit und/oder Erbrechen enthält.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Opioid umfaßt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe, die Morphin, Hydromorphon, Fentanyl, Buprenorphin, Tilidin und Tramadol umfaßt.
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