DE2810051A1

DE2810051A1 - Zubereitung fuer die behandlung von asthma

Info

Publication number: DE2810051A1
Application number: DE19782810051
Authority: DE
Inventors: Peter Paul Cervoni; Peter Stephen Wolf
Original assignee: USV Pharmaceutical Corp
Current assignee: USV Pharmaceutical Corp
Priority date: 1977-03-16
Filing date: 1978-03-08
Publication date: 1978-09-28
Also published as: IT7821264A0; CA1089366A; US4086363A; AU3363978A; BE864979A; GB1596092A; ZA781161B; IT1094961B; AU514663B2; JPS53115822A

Description

8. März 1978 P 12 450

USV PHARMACEUTICAL CORPORATION
i Scarsdale Eoad
Tuckahoe, New York, USA

Zubereitung für die Behandlung von Asthma

Die Erfindung betrifft die Behandlung von Asthma, insbesondere die Verhinderung des Auftretens der AsthmaSymptome. Die Erfindung betrifft speziell die Verwendung der Verbindung p-Hydroxy-N-(l-methyl-3-phenylpropyl)norephedrin (nachfolgend als "Nylidrin" bezeichnet) für diese Behandlung und für die Verhütung des Auftretens dieser Symptome.

Es hat sich gezeigt, daß ß-adrenergische Stimulatoren brauchbar sind bei der Behandlung von Asthma und für die Linderung seiner Symptome durch orale Verabreichung oder Inhalierung. Beispiele für solche Stimulatoren sind Epinephrin, Ephedrin, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin und Salbutamol. Es wird angenommen, daß die ß-adrenergischen Stimulatoren diesen Effekt bewirken durch Stimulierung der ß«-Rezeptoren in den glatten Muskeln

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TELEFON (Ο8Θ) ΟΟ2Ββ3

TELEX OS-20 38O

TELEQRAMME MONAPAT TELEKOPIERER

der Trachea (Luftröhre). .

Obgleich die oben genannten Verbindungen wirksame Mittel für die Herabsetzung oder Verhinderung der.Asthmasymptome darstellen, haben sie bestimmte Nachteile, die ihre Verwendung begrenzen. Einige der Verbindungen (isoproterenol und Epinephrin) haben eine ziemlich kurze Aktivitätsdauer, so daß wiederholt Dosen verabreicht werden müssen* Einige davon (isoproterenol und Metaproterenol) führen zu unerwünschten Gardiovasculäreffekten, wie z.B. einer Tachycardie und Hypotension. Salbutamol erzeugt Tremor, während Terbutalin, Isoproterenol und Ephedrin zu einer Tachyphylaxie führen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, Asthma zu behandeln und seine Symptome zu vermindern oder zu eliminieren durch Verabreichung eines Bronchodilatators, der weniger cardiovascular Nebenwirkungen als die derzeit verwendeten Btonchodilatatoren hat. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein verbessertes Verfahren zur Behandlung von Asthma und die Verminderung oder Eliminierung seiner Symptome zu entwickeln, das schnell wirkt und eine verhältnismäßig lange Wirkungsdauer hat.

Es wurde nun gefunden, daß Nylidrin, eine in den US-Patentschriften 2 661 372 und 2 661 373 beschriebene Verbindung, eine schnelle Wirkung ergibt in bezug auf die Verringerung und Eliminierung der Symptome von Asthma, die lang anhält, ohne daß irgendwelche unerwünschten cardiovasculären Nebenwirkungen entstehen.

Nylidrin wurde bisher als ß-adrenergisches Stimulans angesehen.

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es beeinflußt jedoch nicht die ß^-Rezeptoren in den glatten Muskeln der Trachea. Dennoch ist Nylidrin trotz dieser Eigenschaft überraschenderweise in der Lage, der Wirkung von Histamin und anderen Bronchokonstriktoren auf die glatten Muskeln der Trachea entgegenzuwirken·

Es wurde die Aktivität von Nylidrin bestimmt durch Vergleich desselben mit Isoproterenol in bezug auf die bronchodilatatorischen Effekte (Gefäßerweiterung) bei anästhesierten, kunstlich beatmeten Hunden. Sowohl Nylidrin als auch Isoproterenol hemmten bzw. verhinderten den durch Histamin induzierten Anstieg des Widerstandes der Luftwege, was auf eine bronchodilatatorische Aktivität hinweist. Nach der intravenösen Verabreichung war Isoproterenol hoch aktiv, jedoch nur für eine kurze Zeit. Im Gegensatz dazu war Nylidrin über einen weit längeren Zeitraum wirksam. Nylidrin war auch dann wirksam, wenn es in das Duodenum eingeführt wurde, ein Modell für die orale Verabreichung.

Das zur Durchführung dieser Tests angewendete Verfahren ist in "J. Pharmacol. Exper. Therap.", 189, 445 (1947), beschrieben. Es ist allgemein anerkannt, daß die bronchodilatatorische Aktivität einer Verbindung in bezug auf die Histamin-Inhibierung ein hervorragendes Indiz für ihre Aktivität bei der Linderung von Asthmaanfällen bei Menschen ist (vgl. ¹¹J. Pharm. Pharmacol.", 28, 369 (1976)).

Das Nylidrin wurde hergestellt nach den in den US-Patentschriften

2 661 372 und 2 661 373 beschriebenen Verfahren und es kann in

Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen,

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nicht-toxischen Säureadditionssalzes, wie z.B. in Form des Hydrochlorids, Phosphats, Sulfats, Lactats, Acetats, Benzoats, Citrats und dgl·, verwendet werden. Die Verbindung kann oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Sirupen und dgl. oder durch Inhalierung in wirksamen täglichen Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 10 bis etwa 50 mg pro Tag verabreicht werden. Die genaue Dosis, die für den speziellen Patienten am besten geeignet ist und die in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und der Ansprechempfindlichkeit des Patienten variiert, wird jedoch vom behandelnden Arzt festgelegt·

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen die Herstellung von verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen für die Verabreichung beschrieben werden, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1 = Bestandteile Menge (g) pro Tablette

1. Nylidrin χ HCl, NF 60 g

2. Lactose, USP 600

3. mikrokristalline Cellulose, NF 134

4. direkt kompressible Stärke - 200

5. Magnesiumstearat, USP 6

1000

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Herstellungsverfα hren

A. Die Bestandteile 1, 2, 3 und 4 wurden miteinander gemischt, durch ein Sieb mit einer lichten Haschenweite von 0,60 mm (30 mesh) passiert,

B. es wurde der Bestandteil 5 zugegeben und gemischt,

C. unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse wurde die dabei erhaltene Mischung zu Tabletten mit einem Durchmesser von Ö,71 cm (9/32 inch) gepreßt, wobei etwa 10 000 6» oder 12-Big-Tabletten erhalten wurden·

Beispiel 2 Bestandteile Menge (g) pro Tablette

1. Nylidrin χ HCl, NF 120

2. Lactose, USP 870

3. mikrokristalline Cellulose, NF 200

4. direkt kompressible Stärke 300

5. Magnesiumstearat, USP 10

1500 Herstellungsverfg hren

A. Die Bestandteile 1, 2, 3 und 4 wurden miteinander gemischt und durch ein. Sieb mit einer lichten Masehenweite von 0_ff60 mm (30 mesh) passiert,

B. es wurde der Bestandteil 5 zugegeben und gemischt,

C· die erhaltene Mischung wurde unter Verwendung einer geeigneten Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Durchmesser von 0^79 .em (5/16 inch) gepreßt, wobei man ©two 10 000 12 rag=T<ablsiteim

erhielt. 809839/0740 ■

Beispiel 3 Bestandteile Menge (g) pro Kapsel

1. Nylidrin χ HCl 6

2. Lactose, USP 193

3. Magnesiumstearat, USP 1

200

Herstellungsverfa hren

A* Der Bestandteil 1 wurde mit einer geringen Menge des Bestandteils 2 in geeigneter Weise gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,32 mm (40 mesh) passiert,

B. die Mischung der Stufe A. wurde mit dem Rest des Bestandteils gemischt,

C. es wurde der Bestandteil 3 zugegeben und gemischt und

D. die Mischung wurde in 1000 2-teiligen harten,Gelatinekapseln Nr. 4, die jeweils 6 mg der Mischung enthielten, eingekapselt·

Beispiel 4 Bestandteile Menge (g) pro Kapsel

1. Nylidrin χ HCl )2

2. Lactose, USP 286,5

3. Magnesiumstearat, USP 1,5

300,0

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Herstellungsverfahren

A. Der Bestandteil 1 wurde mit einem kleinen Anteil des Bestandteils 2 in geeigneter Weise gemischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,32 mm (40 mesh) passiert,

B. die Mischung der Stufe A* wurde mit dem Rest des Bestandteils 2« gemischt,

C. es wurde der Bestandteil 3. zugegeben und gemischt und

D. die Mischung wurde in 1000 2-teiligen harten Gelatinekapseln Nr* 3, die jeweils 12 mg der Mischung enthielten, eingekapselt*

Beispiel 5 Bestandteile

1. Nylidrin χ HCl, NF

2. Natriumbenzoat, USP

3. Natriumsaccharin, NF 4* Glycerin

5. 70 jSige Sorbitlösung, USP

6. granulierter Zucker

7. FD & C -Yellow Nr.

8. kunstliches Orangenaroma

9. gereinigtes Wasser, USP

Diese Zubereitung enthielt 6,0 mg Nylidrin χ HCl auf 5 ml Sirup.

Menae ■ pro	1000 ml
1,2	9
v,o	9
0,5	9
50,0	ml
100,0	ml
500,0	9
0,1	9
5,0	ml
ad 1000,0	ml

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Herstellungsverfq hren

A. Der Bestandteil 1 wurde in etwa 300 ml des Bestandteils 9 unter Rühren gelöst,

B. das Rühren wurde fortgesetzt und es wurden die Bestandteile 2, 3 und 6 in der Charge gelöst,

C. es wurden die Bestandteile 4 und 5 zugegeben und es wurde so lange gemischt, bis die Charge homogen war,

D. in einem getrennten Behälter wurde der Bestandteil 7 in etwa 10 ml des Bestandteils 9 gelöst und diese Lösung wurde der Chargenmischung zugesetzt,

E. es wurde der Bestandteil 8 zugegeben und die Charge wurde mit dem Bestandteil 9 aufgefüllt,

F. es wurde gemischt, bis die Charge homogen war, und

G. es wurde durch eine geeignete Filterpresse filtriert.

Beispiel 6

Bestandteile	Menge pro 1000 ml
1. Nylidrin χ HCl, NF	2,4 g
2. 70 5ö.ge Sorbitlösung, USP	80,0 g
3. Glycerin, USP	20,0 g
4. Methylparaben, USP	1,5 g
5. Propylparaben, USP	0,5 g
6. Natriumcitratdihydrat, USP	5,0 g
7. granulierter Zucker	150,0 g
8. FD&C Red Nr. 4	0,1 g
9. kunstliches Kirschenaroma	4,0 mg
10. gereinigtes Wasser, USP	ad 1000,0 ml

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Diese Zubereitung enthielt 12,0 mg Nylidrin χ HCl auf 5 ml

Herstellungsverfahren

A. Der Bestandteil 1 wurde in etwa 500 ml des Bestandteils unter Ruhren gelöst,

B. das Rühren wurde fortgesetzt und die Bestandteile 6 und wurden gelöst,

C. die Bestandteile 2 und 3 wurden zugegeben und es wurde so lange gemischt, bis die Charge homogen war,

D. in einem getrennten Behälter wurden die Bestandteile 4 und in etwa 100 ml des heißen Bestandteils 10 (80°C) gelöst und zu der Charge zugegeben,

E. getrennt davon wurde eine Lösung des Bestandteils 8 in etwa

10 ml des Bestandteils 10 hergestellt und zu der Charge zugegeben

und gemischt,
F., !der Bestandteil 9 wurde zu der Charge zugegeben und es wurde mit dem Bestandteil 10 aufgefüllt und gemischt, bis die Mischung

homogen war, und
G. es wurde durch eine geeignete Filterpresse filtrierte

Beispiel 7

Bestandteile Gew.-5S

1. Nylidrin χ HCl, NF 2,0

2. Alkohol, USP 34,0

3. Treibmittel 12 64,0

100,0

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100,0 Herstellungsverfa hren

A. Der Bestandteil 1 wurde in dem Bestandteil 2 gelöst,

B. die geeignete Menge der Lösung der Stufe A wurde zusammen mit einer Mischung aus den Bestandteilen 3 und 4 in einen Aerosol-Dosierungsbehälter eingefüllt.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausfuhrungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird·

809839/074ίΓ- · ~

ORIGINAL WSPECTED

Herstellungsverfahren

A. Die Bestandteile 1 und 2 wurden gelöst und auf etwa O C abgekühlt,

B. der gekühlte Bestanteil 3 wurde der Lösung der Stufe A zugesetzt und

C. die geeignete Menge wurde in einen Aerosol-Dosierungsbehölter eingefüllt.

Beispiel 8 Bestandteile Gew. ~%

1. Nylidrin χ HCl, NF 1,0

2. Alkohol, USP 19,0

3. Treibmittel 12 30,0

4. Treibmittel 114 50,0

Claims

PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKER

[»PL-ING.

H. KINKEUDEY

DFl-INa

^w· stockmair

K. SCHUMANN

OR BER NAT. · DCPL-PHYX

P. H. JAKOB

DIPL-INa

G. BEZOLD

ORRSINAT-CIPl-CHEM.

.8 MÜNCHEN

MAXIMILIANSTRASSE

P 12 450

Patentansprüche

1 · Zubereitung zur Linderung der Symptome von Asthma, dadurch gekennzeichnet , daß sie als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) p-Hydroxy-N-(1-methyl-3-phenylpropyl)norephedrin oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Säureadditionssalz davon in einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält oder daraus besteht.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ausgewählt wird aus dem Hydrochlorid, dem Phosphat, dem Sulfat, dem Lactat, dem Acetat, dem Benzoat und dem Citrat.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz das Hydrochlorid verwendet wird*
4. Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Inhalierungsmittels vorliegt.

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TELEFON (Oae) 22 28 62 TELEX OB-29 36O TELEGRAMME MONAPAT TELeKOPIERER

ORIGINAL INSPECTED
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Inhalierungsmittel ein Aerosol-Treibmittel enthält.
6. Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Träger um einen
Sirup handelt.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 6 bis 12 mg der wirksamen Komponente (des Wirkstoffes)
auf 5 ml Sirup enthält.
8. Zubereitung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette, einer Kapsel oder Pastille vorliegt, wobei jede Tablette, Kapsel oder Pastille 6 bis 12 mg der wirksamen Komponente (des Wirkstoffes) enthält.

809839/07*0