WO2003041717A1

WO2003041717A1 - Preparation pelliculaire persistante pour administration localisee contenant un derive de prostaglandine

Info

Publication number: WO2003041717A1
Application number: PCT/JP2002/007386
Authority: WO
Inventors: Yasuhiko Tabata; Akio Nishiura
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-11-12
Filing date: 2002-07-22
Publication date: 2003-05-22
Anticipated expiration: 2004-05-12
Also published as: EP1452178A1; JPWO2003041717A1; US20040258730A1; CA2467061A1; KR20050012221A

Description

明細書プロスタグランジン誘導体を有効成分とする局所投与用持続性フィルム状製剤技術分野

本発明は、

(1) (1 1 α, 13 Ε, 15 α) 一 9一ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシ一 16— （3—メトキシメチノレフエ二ノレ） - 1 7, 18, 1 9, 20—テトラノル _ 5一チアプロストー 1 3—ェン酸■メチルエステル（以下、化合物（I) と略記する。）を有効成分として含有する骨量低下疾患部位に局所投与するための持続性フィルム状製剤、および

(2) 化合物（I) を有効成分として含有する局所投与用持続性フィルム状製剤からなる原発性骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、癌骨転移、高カルシウム血症、ページット病、骨欠損、骨壌死の骨疾患、骨の手術後の骨形成、骨移植代替療法の治療剤に関する。背景技術

近年の研究の中で、プロスタグランジン E ₂ (PGE₂と略記する。）受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが知られている。現時点で知られているサブタイプは、大別して 4つあり、それぞれ、 EP^ EP₂、 EP₃、 EP₄と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995)) 。

EP₄受容体は、 TNF— _α産生抑制、 I L一 10産生増強に関与していると考えられているため、 £卩₄受容体に結合する化合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ALS) 、多発性硬化症、シェ一ダレン症候群、慢性関節リユーマチ、全身性エリトマト一デス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、神経細胞死、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、腎炎、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still) 病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイト力イン血症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および /"または治療に有用であると考えられている。

E P ₄受容体は粘膜保護作用にも関係しており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍や口内炎の予防および/または治療に有用であると考えられる。また、 E P ₄受容体は生理的睡眠の誘発や血小板凝集抑制にも関与しており、 E P ₄受容体に結合する化合物は睡眠障害や血栓症にも有用であると考えられる。

さらに、 £ ? ₄受容体に結合する化合物は、骨形成促進作用も有していることから、骨量低下疾患、例えば、

1 ) 原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、

2 ) 二次性骨粗鬆症（例えば、ダルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、へパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、

3 ) 癌骨転移、高カルシウム血症、ページット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壌死等の骨疾患の治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進 ·治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。化合物（ I ) は、 E P ₄受容体結合剤として有用である旨が、 WO00/039⁸0 号に記載されている。

また、 WO01/37877号には、化合物（I ) で示される E P ₄受容体ァゴニストが骨疾患の治療に有用であることが記載されているが、局所投与に関しては一般的な記載のみであり、持続的な投与に関しての記載はない。すなわち、 E P ₄受容体ァゴニストを含有する持続性製剤を局所投与することが骨疾患の治療に有用であることは実験的には証明されていない。

さらに、 E P ₄受容体選択的ァゴニストの局所投与が、骨疾患の治療に有用である旨が特開 2001-181210号に記載されているが、実験的には証明されていない。

これまでに E P ₄ァゴニスト作用を有する化合物の骨量低下疾患治療剤への応用が見出されている。し力し、これまで見出された E P ₄ァゴニストは、プロスタン酸骨格を有するものであり、経口投与や静脈内投与（急速静注、点滴静注）等の全身投与を行った際には、血圧低下や心拍数増加などの循環器系への影響や下痢等の副作用が考えられる。そのため、安全に投与できる用量には限界があるという大きな問題がある。

また、骨疾患の治療する場合、骨形成には時間を要するため、患者に薬剤を局所に多くの回数投与する必要がなり、患者に負担がかかる点から必ずしも満足なものではない。従って、骨疾患部位に持続性薬剤をなるベく少ない回数投与することが望ましいと考えられる。

このようなことから、骨の局所に直接かつ持続的に作用する医薬品が望まれている。発明の開示

本発明者らは、 E P ₄ァゴニストを局所に投与することができれば、全身投与における副作用のない治療剤が創製可能であると考えた。さらに、局所投与においても、持続製剤化が可能な EP₄ァゴニストを見出すことができれば、全身投与時に生ずる副作用がなく、さらに投与回数の少ない治療剤が創製可能であると考えた。

そこで、上記目的を解決すベく i¾意研究した結果、本発明者らは化合物（ I ) を生体内吸収性高分子と共にフィルム状製剤として持続製剤化することにより、目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成した。

化合物（I) を有効成分として含有する生体内吸収性高分子のフィルム状製剤は、全く知られていない新規な持続性製剤である。

すなわち、本発明は下記の持続性フィルム状製剤および骨量低下疾患治療剤に関する。

1. 式（I)

で示される（1 1 α， 13 Ε, 1 5 α) 一 9一ォキソ一 1 1, 15—ジヒドロキシ一 16— (3—メトキシメチノレフエ-ル） - 17, 1 8 , 1 9, 20 ーテトラノノレ一 5—チアプロストー 1 3—ェン酸 ·メチルエステルまたはその非毒性塩を有効成分として含有する骨量低下疾患部位に局所投与するための持続性フィルム状製剤。

2. 持続性フィルム状製剤のフィルム基材が生体内吸収性高分子からなる前記 1に記載の持続性フィルム状製剤。

3. 生体内吸収性高分子が、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンォキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類から選択される少なくとも 1種類の高分子である前記 2に記載の持続性フィルム状製剤。

4 . 脂肪酸エステル重合体またはその共重合体が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクェン酸、ポリリンゴ酸、ポリ一 f —力プロラタトン、ポリジォキサノン、ポリフォスファゼン、ポリ α—シァノアクリノレ酸エステル、ポリ j3—ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンォキサート、ポリオノレソエステノレ、ポリオノレソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ y —べンジノレ一 L -グルタミン酸およびポリ L—ァラニンを単独または 2成分以上含むグラフト、ブロック、交互、および Zまたはランダム共重合体である前記 3記載の持続性フィルム状製剤。

5 . 脂肪酸エステル重合体またはその共重合体が、ポリ乳酸、ポリダルコ一ル酸または乳酸一グリコ一ル酸共重合体である前記 4記載の持続性フィルム状製剤。

6 . ポリ乳酸およぴ乳酸一グリコ一ル酸共重合体を構成する乳酸が、 L—乳酸またはポリ一 D L—乳酸である前記 5記載の持続性フィルム状製剤。

7 . 前記 1乃至 6に記載の持続性フィルム状製剤からなる局所投与用骨量低下疾患治療剤。

8 . 骨量低下疾患が原発性骨粗鬆症（加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症）、二次性骨粗鬆症（グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、へパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症）、癌骨転移、高カルシウム血症、ページエツト病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損）、骨壊死の骨疾患、骨の手術後の骨形成（骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成）、骨移植代替療法である前記 7記載の治療剤。図面の簡単な説明

図 1は、本発明によるフィルム状製剤中の化合物（I ) の経時的な残存率の推移を示す。

図 2は、骨欠損部での骨再生能の評価におけるコントロール群の 3週間後の組織切片と、製剤例 1で製造した製剤をゥサギ尺骨欠損部へ埋入して 3週間後の組織切片を示す図面代用写真である。

図 3は、骨欠損部での骨再生能の評価におけるコント口ール群の 3週間後の組織切片と、製剤例 2で製造した製剤をゥサギ尺骨欠損部へ埋入して 3週間後の組織切片を示す図面代用写真である。発明の詳細な説明

本発明の持続性フィルム状製剤の有効成分は前記式（I ) で示される（1 1 a , 1 3 E， 1 5 α ) _ 9—ォキソ一 1 1， 1 5—ジヒドロキシー 1 6— ( 3—メトキシメチルフエニル） - 1 7 , 1 8 ' 1 9， 2 0ーテトラノノレー 5—チアプロストー 1 3—ェン酸 ·メチルエステル (化合物 ( I ) ) またはその非毒性塩である。

ここで非毒性塩には、溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。

本発明の持続性フィルム状製剤のフィルム基材で使用する生体内吸収性高分子としては、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンォキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリダリコール酸、ポリクェン 6

酸、ポリリンゴ酸、ポリ一 ε—力プロラクトン、ポリジォキサノン、ポリフォスファゼンなど、およびこれらの 2成分以上からなるグラフト、ブロック、交互、ランダム共重合体が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリ α—シァノアクリル酸エステル、ポリ ]3—ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンォキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ γ—ベンジルー L一グルタミン酸およびポリ Lーァラエンなどがあり、これらの 2成分以上または上述材料との共重合体など、あるいは 1種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリダルコール酸または乳酸—グリコ一ル酸共重合体である。

ポリ乳酸あるいは乳酸ーグリコール酸共篥合体で使用される乳酸としては、 L一乳酸または D L—乳酸が挙げられる。

本発明に使用される前記生体內吸収性高分子重合物の平均分子量は約 2,000〜約 800,000のものが好ましく、約 5,000〜約 200,000がより好ましい。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約 5,000〜約 100,000のものが好ましく、さらに約 6,000〜約 50,000が好ましい。ポリ乳酸は、それ自体公知の製造方法に従って合成できる。

乳酸一ダリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約 1 0 ο Ζ ο〜約 O Z l 0 0 (W/W) までのもの、より好ましくは約 9 0 / 1 0〜約 3 0 Z 7 0 (WAV) のものを目的に応じて用いることができる。使用する乳酸ーグリコール酸共重合物の重量平均分子量は約 5,000〜約 100,000が好ましく、さらに約 10,000〜約 80,000が好ましい。乳酸ーグリコ一ル酸共重合物は、それ自体公知の製造方法に従って合成できる。

本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパ一ミエーシヨンクロマトグラフィ一 (G P C ) で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。

前記した生体内吸収性高分子の使用量は、化合物（I ) の薬理活性の強さと薬物放出速度を考慮して、投与の目的が達成される範囲内で任意に変えることができる。

例えば、生体内吸収性高分子は生理活性物質（化合物（I ) ) に対して約 0.2〜10,000倍（質量比）、好ましくは約 1〜1，000倍（質量比）、さらに好ましくは約 1〜1 0 0倍（質量比）の量で用いられる。

本発明のフィルム状製剤の製造方法は、特に制限されないが、例えば前記の生体内吸収性高分子と化合物（I ) を有機溶媒に溶解した後、蒸留乾固、風乾、または凍結乾燥してフィルム状とする方法、生体内吸収性高分子を有機溶媒に溶解し、化合物（I ) を水あるいは前者有機溶媒と混和しない溶媒に溶解した後に乳化混合して凍結乾燥する方法、あるいは生体内吸収性高分子と化合物（I ) を適当な溶剤に溶かした後、増粘剤（セルロース類、ポリカーボネート類等）を加えて、ゲル化する方法により製造することができる。産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

化合物（I ) は P G E ₂受容体サブタイプ E P ₄に対し、特異的かつ強力に作用するため、原発性骨粗鬆症（加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症）、二次性骨粗鬆症（ダルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、へパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症）、癌骨転移、高カルシウム血症、ページエツト病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損）、骨壊死の骨疾患、骨の手術後の骨形成（骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成）、骨移植代替療法の治療に有用である。

[局所への適用] 本発明の持続性製剤は、化合物（I) を疾患の部位へ直接、持続的に供給する局所投与用として用いられる。その投与形態の例としては埋め込み製剤が挙げられる。

本発明の持続性フィルム状製剤、生体内吸収性高分子の種類、配合量などにより化合物（I) の徐放期間は異なるが、目的に応じて通常 1週間から 3 力月の徐放期間を有するので、骨低下疾患等に用いることができる。これらの中でも、頻回投与を避け 1回の投与で持続的に治癒促進することが望まれる患者、例えば患部を固定しギプスなどで覆うことが多い骨折患者に対して特に有効である。

本発明の持続性フィルム状製剤による医薬組成物の投与量は、薬物放出の持続時間、投与対象動物などにより異なるが、化合物（I) を有効量を投与する。例えば、骨折部位に使用する場合、 1回当りの投与量として、成人（体重 50 k g) 当たり、有効成分として約 O.OOlmgから 500 m gを、好ましくは約 O.Olm gから 50mgを 1週間ないし 3力月に 1回投与すればよい。発明を実施するための最良の形態

以下に製剤例、製剤試験例および骨再生能の評価試験を挙げて本発明を説明するが、本究明は下記の記載により制限されるものではない。製剤例 1

常法に従って調製したポリ— L—乳酸（重量平均分子量 8,200、以下、 PL LAと略記する）を 4.76質量⁰ /₀含むクロ口ホルム溶液（1m l ) に、化合物 (I) (lmg) を含有するクロ口ホルム溶液（1m l) を投入し、混合した。得られた混合物を直径 3 cmのガラスシャーレに流延し、水平に 3— 4 日間室温にて静置することによって、ポリ乳酸フィルム状製剤（0.1mm厚）を得た。製剤例 2

D L一乳酸とグリコール酸との共重合体（D L一乳酸：グリコール酸 = 1 ： 1 (モル⁰ /₀) 、重量平均分子量 53,114、ピューラック（PURAC) 社製、以下、 PDLGAと略記する。） 4.76質量⁰ /₀を含むクロ口ホルム溶液（1m l ) に、化合物（I) (lmg) を含有するクロ口ホルム溶液（1m l) を投入し、混合した。得られた混合物を直径 3 cmのガラスシャーレに流延し、水平に 3〜4日間室温にて静置することによって、ポリ乳酸系フィルム状製剤 (0.1 mm厚）を得た。製剤試験例 1

製剤例 1で製造したフィルム状製剤（約 5 m g ) に Tween80を 0.2%含有する 1 / 15 Mリン酸緩衝液 ( p H6.8) (lm l ) を添加し、 37 °Cでィンキュベーションした。経時的にサンプノレを遠心し、上淸を除いて得られたぺレットに含まれる化合物（I) の含有量を高速液体クロマトグラフィー（HP LC) で測定した。開始時の遠心上清とペレット中の化合物（I) の含有量の合計を 100%として、フィルム状製剤中の残存率を算出した。

上記試験により得られた経時的な残存率の推移を図 1に示す。

図 1から、フィルム状製剤は持続的に化合物（I) を放出することが確認できた。

、状製剤の骨再生能の評価試験

骨欠損部における骨再生能の評価は、以下に示す実験により行った。

骨欠損モデルの作製：

骨欠損モデルとしてゥサギ尺骨欠損モデルを用いた。体重 3 k gの日本白色種ゥサギ（清水実験材料（株）から購入）の耳静脈より、ネンプタール（3 ml/k g) を投与することによって全身麻酔を行った。ゥサギ上腕部をてい毛、皮膚を切開、筋肉をはく離後、尺骨を露出した。骨切りハサミにて尺骨を骨膜とともに切り取り、 1 Ommg a pの骨欠損を作製した。骨欠損部に製剤例 1または製剤例 2で製造したポリ乳酸系フィルム状製剤を埋入した。筋肉の位置を整え、皮膚を鏠合した。コントロールとして、該フィルム状製剤の埋入をせずに、他の手術操作を同様に行った。埋入 3週間後、耳静脈よりネンブタールを過剰投与することによりゥサギを犠牲死させた後、尺骨を摘出しホルマリンにて固定し、へマトキシリン一ェォジン染色組織切片を作製、観察を行った。骨密度の測定は、 DICHROMA SCAN DC-600 (ァロカ社製）を用いて、 27 K e Vと 5 3 K e Vの 2つのエネルギーによる二重エネノレギー X線吸収法に基づき、再生骨の範囲（2mmX 10mm) をスキャンユングした。

上記モデルを用いて行った実験結果を表 1および図 2〜図 3に示す。

表 1および図 2〜図 3から、骨欠損部に化合物（I) を含有するフィルム状製剤を埋入することより、骨形成の誘導が認められることが明らかである。

Claims

請求の範囲式（I)

で示される (1 1 α, 13 Ε, 15 α) 一 9—ォキソー 1 1 , 15—ジヒド口キシー 16— (3—メトキシメチノレフエニル) - 17, 1 8 , 1 9, 20 —テトラノノレ _ 5—チアプロストー 1 3—ェン酸 -メチルエステルまたはその非毒性塩を有効成分として含有する骨量低下疾患部位に局所投与するための持続†生フイノレム状製剤。

2. 持続性フィルム状製剤のフィルム基材が生体内吸収性高分子からなる請求の範囲 1に記載の持続性フィルム状製剤。

3. 生体内吸収性高分子が、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンォキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類から選択される少なくとも 1種類の高分子である請求の範囲 2に記載の持続性フイルム状製剤。

4. 脂肪酸エステル重合体またはその共重合体が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクェン酸、ポリリンゴ酸、ポリ一 _ε—力プロラタトン、ポリジォキサノン、ポリフォスファゼン、ポリひ一シァノアクリル酸エステル、ポリ ]3—ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンォキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ γ—べンジルー L一グルタミン酸およびポリ L—ァラニンを単独または 2成分以上含むグラフト、ブロック、交互、および Ζまたはランダム共重合体である請求の範囲 3記載の持続性フィルム状製剤。

5 . 脂肪酸エステル重合体またはその共重合体が、ポリ乳酸、ポリダルコ一ル酸または乳酸一グリコ一ル酸共重合体である請求の範囲 4記載の持続性フイルム状製剤。

6 . ポリ乳酸および乳酸一グリコ一ル酸共重合体を構成する乳酸が、 L—乳酸またはポリー D L—乳酸である請求の範囲 5記載の持続性フィルム状製剤。

7 · 請求の範囲 1乃至 6に記載の持続性フィルム状製剤からなる局所投与用骨量低下疾患治療剤。

8 . 骨量低下疾患が原発性骨粗鬆症、二次性骨粗鬆症、、癌骨転移、高カルシゥム血症、ページニット病、骨欠損、骨壌死の骨疾患、骨の手術後の骨形成、骨移植代替療法である請求の範囲 7記載の治療剤。