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WO2002038530A1 - Lipide de type acide carboxylique - Google Patents

Lipide de type acide carboxylique Download PDF

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WO2002038530A1
WO2002038530A1 PCT/JP2001/009829 JP0109829W WO0238530A1 WO 2002038530 A1 WO2002038530 A1 WO 2002038530A1 JP 0109829 W JP0109829 W JP 0109829W WO 0238530 A1 WO0238530 A1 WO 0238530A1
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hydrogen atom
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Shinji Takeoka
Keitaro Sou
Haruki Ohkawa
Katsura Mori
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    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
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    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
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    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical

Definitions

  • the invention of this application relates to a carboxylic acid-type lipid that can be used as a lipid constituting the membrane of the endoplasmic reticulum. More specifically, the invention of this application can be used as a negative charge component of a molecular assembly such as an endoplasmic reticulum or a molecular assembly membrane, and the surface charge density and surface hydration state of the aggregate can be adjusted according to the structure and composition.
  • the present invention relates to a carboxylic acid-type lipid having a negative charge, which enables control of the number of layers of multilayer vesicles, suppression of aggregation between vesicles, and the like. Background art
  • lipids constituting the membrane of the endoplasmic reticulum negatively charged phospholipids such as diasylphosphatidylglycerol, diasylphosphatidylinositol, and diasylphosphatidylserine can be converted to diasylphosphatidylcholine or a mixed lipid of diasylphosphatidylcholine and cholesterol.
  • Mixed lipids mixed in arbitrary amounts are widely used.
  • diacylphosphatidylglycerol diacylphosphatidylinositol
  • diacylphosphatidylserine diacylphosphatidylethanolamine
  • long-chain fatty acids are used to easily introduce a negative charge into the endoplasmic reticulum surface without using negatively charged phospholipids, but single-chain fatty acids are stably introduced into molecular assemblies.
  • single-chain fatty acids are stably introduced into molecular assemblies.
  • the invention of this application has been made in view of the above circumstances, and solves the problems of the prior art, and provides a negatively charged lipid capable of stably imparting a negative charge to the surface of the endoplasmic reticulum without side effects. Is the task. Disclosure of the invention
  • M is a hydrogen atom or a monovalent cation, and m is an integer of 1 to 5 representing the length of a methylene chain
  • the remainder are all linear hydrocarbon groups
  • A, A 2 and A 3 is the same or different and each is selected from the group consisting of C (0) 0, CONH, and NHCO
  • n is an integer of ⁇ to on 3 representing a methylene chain length.
  • M is a hydrogen atom or a monovalent cation
  • m is an integer of up to 5 representing a methylene chain length
  • the rest are chain hydrocarbon groups
  • a 2 and A 3 are Each of which is the same or different and is selected from the group consisting of 0 C (0) and 0, and n and n ′ are integers of 1 to 3 representing a methylene chain length.
  • n is an integer of 1 to 3 that represents the length of a methylene chain, which is independently selected from the group consisting of C (0) 0 and CONH.
  • M is a hydrogen atom or a monovalent cation, and m is an integer of 1 to 5 representing the length of a methylene chain
  • the rest are all linear hydrocarbon groups
  • A, A 2 and A 3 is the same or different and each is selected from the group consisting of C (0) 0 and C 0 NH
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, a methyl group, or an acetylene group.
  • An acid-type lipid is provided.
  • M is a hydrogen atom or a monovalent cation, and m is an integer of 1 to 5 representing a methylene chain length
  • AA 2 and A 3 are Selected from the group of 0 C ( ⁇ ), 0, NH, CONH, and NHCO, each being the same or different, and D is a sugar].
  • R and R 2 is a hydrogen atom
  • the other is OR '
  • one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom
  • the other is 0 R'"'
  • R, R ', R'',R''', R ''' Are also substituents, one of which is of the general formula [Y]
  • M is a hydrogen atom or a monovalent cation
  • A is CH 2 or CO
  • m is an integer of 1 to 5 indicating the length of a methylene chain
  • two or more of the remaining are chain hydrocarbons, respectively.
  • the rest of the groups each represent a hydrogen atom
  • n is an integer of 1 to 3 representing the degree of polymerization.
  • a carboxylic acid-type lipid represented by the formula: BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the invention of this application provides a carboxylic acid-type lipid represented by the general formulas [1] to [8].
  • the binding site of R 1, R 2 , and R 3 is preferably a trifunctional amino acid.
  • Specific examples include lysine, asparagine, glutamine, aspartic acid, dartamic acid, serine, threonine, tyrosine and the like.
  • a trifunctional amino acid having one reactive functional group and two equal reactive functional groups aspartic acid, glutamic acid, etc. having one terminal amino group and two terminal carboxyl groups, or one terminal lipoxyl group
  • Lysine, dalamine, and asparagine having two terminal amino groups are preferable, and glutamic acid and aspartic acid are particularly preferable.
  • homocystin, daltathione, or the like may be used.
  • the binding site of R 2 and R 3 is preferably glycerol.
  • maleic acid is particularly preferable as a binding site of ⁇ ⁇ and R 2 .
  • citric acid is preferably used as a binding site of R 2 and R 3 .
  • the binding site D is a saccharide.
  • the carboxylic acid type lipid represented by the general formula [6] is a saccharide.
  • the binding site is a saccharide.
  • These saccharides may be of any type as long as they can introduce hydrophobicity by a covalent bond, and are selected from various natural saccharides and synthetic saccharides.
  • monodendron is used as the binding site (F).
  • Such monodendrons have an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group at the branch end, and have an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, etc. in the core, and have about 1 to 5 branched generations. It is preferably used.
  • F is preferably an amino acid such as lysine or glutamic acid, but is not limited thereto.
  • the substituents of R 1 to R 4 may be any of those represented by the general formula [X] or [Y] as described above, and the rest is a chain hydrocarbon group. It is.
  • M may be a hydrogen atom or a monovalent cation, and examples of the monovalent cation include Na +, K +, and LiNH. But not limited to this.
  • R if substituent ⁇ R 4 is a chain hydrocarbon group, Amino acids, glycerol, maleic acid, Kuen acid, sugars, cysteines are introduced at covalently bound to functional groups of the monodendron Any hydrophobic group may be used. Among them, a linear or branched chain hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms is preferable. Further, these may have a substituent such as a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group and the like. When such a chain hydrocarbon group has an unsaturated bond, the number is preferably from 1 to 4.
  • the raw materials for the chain hydrocarbon groups as described above include caprylic acid, pendecanoic acid, lauric acid, tridecanoic acid, myristic acid, pen decanoic acid, palmitic acid, malic acid, stearic acid, nonadecanoic acid, Saturated straight-chain fatty acids having carboxyl groups such as arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, serotinic acid, montanic acid, and melicic acid, succinic acid, lindelic acid, udzic acid, fisetrenic acid, palmitreic acid, and petroselinic acid , Eric acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid, linoleic acid, nervonic acid, linoleic acid, linolenic acid, linolenic acid, bishomo-r "-linolenic acid, arachidonic acid, etc.
  • carboxyl groups such as arachidic acid
  • Isolauric acid isomyristic acid, isopalmitic acid, isostear Phosphoric acid, isoacids such as isoarachidic acid, 9-methylpandecanoic acid, 10-methyldodecanoic acid, 11-methyltridecanoic acid, 12-methyltetradecanoic acid, 13-methylpentenodecanoic acid, 14-methyi Antihexanoic acid, such as hexadecanoic acid, 15-methylhepcidecanoic acid, and 16-methyldecanoic acid.
  • those acid anhydrides and acid chlorides may be used.
  • a linear primary saturated alcohol having a hydroxyl group for example, decanol, lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, icosanol, docosanol, Tetracosanol, hexacosanol, tactacosanol, nonacosanol, myricyl alcohol and the like.
  • linear primary amine having an amino group examples include dodecylamine, tridecylamine, tetradecylamine, pendudecylamine, hexadecylamine, heptadecylamine, octadecylamine, docosylamine, and lactylamine. It may also have a branched chain.
  • the hydrophilic group may be a carboxyl group containing an amino acid, glycerol, or maleic acid with or without a spacer such as a methylene group or an oxyethylene group having an appropriate length.
  • Any substance can be introduced as long as it can be introduced into a functional group of sugar, cysteine or monodendron by a covalent bond.
  • the chain length of a methylene group, a dimethylene group or the like is considered to be about 0 to 100, but is preferably 1 to 5.
  • Such hydrophilic groups include malonic acid, succinic acid, daltaric acid, adipic acid, pimelic acid and its anhydrides, glycolic acid, 3-hydroxypropionic acid, 4-hydroxybutyric acid, 5-hydroxybutyric acid.
  • the binding sites AA 2 and A 3 of the hydrophobic group used in the carboxylic acid type lipid of the invention of the present application each independently include, but are not limited to, esters, ethers, amides, imides and the like. .
  • ⁇ ,, ⁇ 2 , and ⁇ 3 may be the same or different.
  • ⁇ -NR spectrum (CDCI 3, 500MHz, ⁇ ( ppm)): 0.88 (t, 6H, -CH 3); 1.26 (s, 56H, - CH 2 -CH 2 -); 1.63 (t, 4H, -C0 -0-C- CH 2); 2.66 (m, 8H, - CH 2 adipic acid); 3.33 (m, 1H, glycerol -CH); 3.40 (m, 4H, -glycerol CH 2).
  • the mixture was refluxed at 100 ° C. for 6 hours.
  • the reaction solution was washed three times with an aqueous saturated solution of sodium hydrogen carbonate and three times with water. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol (400 mL) at 4 ° C, filtered, dried, and a maleic acid derivative in which an alkyl group was ester-bonded to a carboxyl group.
  • [E] was obtained as a white solid (8.46 g, yield 75%).
  • maleic acid derivative [E] (5.65 g, 10 mmol) and 3-mercaptopropionic acid (1.27 g, 12 mmol) were stirred at 25 ° C for 24 hours. Recrystallize from methanol (200 mL) at 4 ° C, filter and dry. ⁇ the carboxylic acid duplex lipids [F] with maleic acid skeleton as a white colored solid (4.68 g, 70% yield) 0
  • the obtained hydroxyl-protected citric acid was dissolved and dispersed in 100 mL of benzene, and p-toluenesulfonic acid (198 mg, 1.05 ol) and hexadecyl alcohol (2.54 g, 20.8 mmol) were added.
  • the reaction was carried out by boiling point reflux for 12 hours while dehydrating using a Dean-Stark apparatus. After confirming the disappearance of the starting alcohol by TLC, the solvent was removed under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in chloroform and washed twice with a 1 M aqueous solution of citric acid and twice with a saturated saline solution. After drying over anhydrous sodium sulfate, the pore form is removed under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in hot methanol and recrystallized to obtain a compound [G] having a palmitolyl chain at the 1,3-position, a carboxylic acid and an acetyl group at the 2-position.
  • Table 5 shows the analysis results of the cuenoic acid derivative [G].
  • Glucose (0.9 g, 5.0 rnmol) was dissolved in dehydrated N, N'-dimethylformamide (20 ml_) and pyridine (2 mL), and stearic acid mouth light (3.64 g, 12.0 mmol) was added dropwise. After stirring for 3 hours while maintaining the temperature at 80 ° C, methanol (50 mlj) was added to the reaction solution. The precipitate was collected by filtration, washed with water, dried, and a saccharide derivative in which an alkyl group was ester-bonded to a hydroxyl group. [H] of a white solid as obtained (2.67 g, 75% yield).
  • Glutamic acid (1.47 g, 10 related ol) and anhydrous t-butoxycarbonyl (2.62 g, 12 related 01) are mixed in a mixed solvent of dioxane (20 ml), water (10 ml), and 1N-NaOH (10 ml). The mixture was dissolved and stirred at 25 ° C for 6 hours. The solution was concentrated under reduced pressure to 10 ml, a 5% aqueous solution of hydrogen sulfate aqueous solution was added until the pH became 2.4, and the mixture was washed three times with ethyl acetate and three times with water. After the ethyl acetate layer was dehydrated with sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure. Recrystallized from hexane at 4 ° C, filtered and dried to give a monodendron derivative with amino group protected with t-butoxycarbonyl group (Boc group) as white solid. (1.85 g, 75% yield).
  • Table 6 shows the analysis results of the monodendron derivative.
  • the production of the target compound was confirmed by the appearance of a peak (1638 cm- 1 ) derived from the amide bond by IR.
  • the monodendron derivative (1.40 g, 1 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (TFA) and stirred for 1 hour to remove the protecting group.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the reaction solution was recrystallized from methanol at 4 ° C., filtered and dried to obtain a monodendron derivative [J] (1.17 g, yield 90%).
  • Monodendron derivative [J] (1.17 g, 0.9 mmol) was dissolved in a mixed solution of chloroform and tetrahydrofuran (mixing ratio 1: 1 (vol / vol)), and succinic anhydride (130 g, 1.35 (nmol ) And stirred for 5 hours.After removing the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixed solution of ethanol and acetone (mixing ratio 1: 5 (vol / vol)) at 4 ° C, and filtered. Carboxylic acid with monodendron skeleton after drying 4-chain lipid
  • the invention of this application provides a non-phospholipid type lipid carbonate. It is composed of phospholipid-type diacylphosphatidylglycerol (PG), diacylphosphatidylinositol (PI), diacylphosphatidylserine (PS), As well as phosphatidylethanolamine (PE), it is effective not only in regulating the surface charge density and surface polarity of phospholipid vesicles, preventing vesicle aggregation and fusion, but also excellent in biocompatibility and stability It can be used as a component of a simple ER preparation. This carboxylic acid type lipid can also be used in vivo, especially in blood. When administered, it can regulate the interaction with plasma proteins and blood cell components.
  • PG phospholipid-type diacylphosphatidylglycerol
  • PI diacylphosphatidylinositol
  • PS diacylphosphatidylserine
  • PE phosphatidylethanolamine
  • the invention of this application provides a carboxylic acid-type lipid that can be easily synthesized, and can easily change the structure of the hydrophobic part. Therefore, emulsifiers, stabilizers, and dispersants for drugs, foods, cosmetics, dyes, and the like. It can be applied as a negatively charged amphiphilic molecule for various applications such as solubilizer, admixture, wetting agent, penetrant, viscosity modifier and the like. In particular, if it is used as a negatively charged lipid in the endoplasmic reticulum containing hemoglobin, it can be used as a human oxygen carrier.

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Description

明 細 書
カルボン酸型脂質
技術分野
この出願の発明は、 小胞体の膜構成脂質として使用できるカル ボン酸型脂質に関するものである。 さらに詳しくは、 この出願の 発明は、 小胞体等の分子集合体や分子集合膜の負電荷成分として 使用でき、 その構造や組成に応じて集合体の表面電荷密度や表面 水和状態の調節、 多重層小胞体の層数の制御、 小胞体間の凝集抑 制等を可能とする負電荷を有するカルボン酸型脂質に関するもの である。 背景技術
内水相に有用物質を封入させた小胞体やその分散液は、医薬品、 香粧品、 食品などの様々な分野において重要な技術である。 小胞 体の膜構成脂質としては、ジァシルホスファチジルグリセロール、 ジァシルホスファチジルイノシトール、 ジァシルホスファチジル セリンなどの負電荷リン脂質をジァシルホスファチジルコリン、 あるいはジァシルホスファチジルコリンとコレステロールの混合 脂質に任意量混合させた混合脂質が広く用いられている。
しかし、 現在、 生体に投与できる小胞体製剤において、 負電荷 成分として導入されているジァシルホスファチジルグリセロール ジァシルホスファチジルイノシ卜一ル、 ジァシルホスファチジル セリン、 ジァシルホスファチジルエタノールァミンなどは生理活 性を有するため、 生体内での血小板の凝集を起こすことが報告さ れており、 それにより、 さらに血小板減少症や白血球類の機能障 害等の重大な副作用が発生することが明らかとなっている。
そこで、 負電荷リン脂質を用いずに小胞体表面に簡易的に負電 荷を導入するために、 長鎖脂肪酸類が用いられているが、 一本鎖 脂肪酸は分子集合体中に安定に導入されず、 一部が水相に抜け出 したり、 血中でリポタンパク質やアルブミンにより引き抜かれた りするという問題があった。
この出願の発明は、 以上のとおりの事情に鑑みてなされたもの であり、 従来技術の問題点を解決し、 副作用なく、 安定に、 小胞 体表面に負電荷を付与できる負電荷脂質を提供することを課題と している。 発明の開示
この出願の発明者らは上記の実情に鑑み、 鋭意研究を行った結 果、 3個以上の官能性基を有する化合物をスぺーサ一とした、 リ ン酸基を有さないカルボン酸型二本鎖脂質の合成に成功した。 ま た、 発明者らは、 このカルボン酸型二本鎖脂質がリン脂質二分子 膜中に安定に固定され、 負電荷成分としてこれを導入した小胞体 では血流中において血小板凝集が起こらないことを見出し、 この 出願の発明に到達したのである。
すなわち、 この出願の発明は、 上記の課題を解決するものとし て、 第 1 には、 次の一般式 [ 1 ]
Figure imgf000004_0001
〔ただし、 R ,、 R 2および R 3は置換基であり、 いずれか 1 つが 次の一般式 [X]
(CH2)m— C— OM [X]
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を示す 1 〜 5の整数である） で、 残りがいずれも鎖状炭化水 素基であり、 A,、 A2および A3は、 それぞれ同一または別異に C (0) 0、 C O N H、または N H C Oのいずれかの基から選択され、 nはメチレン鎖長を示す〗 〜 on 3の整数である〕 で表されるカルボ ン酸型脂質を提供する。
また、 第 2には、 この出願の発明は、 次の一般式 [ 2 ]
Figure imgf000005_0001
〔ただし、 R,、 R2および R 3は置換基であり、 いずれか 1 つが次 の一般式 [X]
Figure imgf000005_0002
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン鎖 長を表す 〜 5の整数である） で、 残りはいずれも鎖状炭化水素 基であり、 Aい A2および A 3は、 それぞれ同一または別異に 0 C (0)、 または 0のいずれかの基から選択され、 nおよび n ' はメ チレン鎖長を示す 1 〜 3の整数である〕 で表されるカルボン酸型 脂質を提供する。
この出願の発明は、 第 3 には、 次の一般式 [ 3 ]
Figure imgf000006_0001
〔ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン鎖 長を表す〗 〜 5の整数で、 R1 R2 はいずれも鎖状炭化水素基で あり、 および A2は、 それぞれ同一または別異に C (0) 0また は C O N Hのいずれかの基から選択され、 nはメチレン鎖長を示 す 1 〜 3の整数である〕で表されるカルボン酸型脂質を提供する。
さらに、 第 4には、 この出願の発明は、 次の一般式 [4 ]
Figure imgf000006_0002
〔ただし、 R2および R3は置換基であり、 いずれか〗 つが次 の一般式 [X]
0
— (CH2)m-C-0M [X]
(ここで、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン鎖 長を表す 1 ~ 5の整数である） で、 残りはいずれも鎖状炭化水素 基であり、 A,、 A2および A 3は、それぞれ同一または別異に C (0) 0または C 0 N Hのいずれかの基から選択され、 R4は水素原子、 メチル基あるいはアセチレン基から選択される〕 で表されるカル ボン酸型脂質を提供する。
この出願の発明は、 第 5 には、 次の一般式 [ 5 ] [5]
Figure imgf000007_0001
〔ただし、 R 、 R2および R3は置換基であり、 いずれか 1 つが次 の一般式 [X]
Figure imgf000007_0002
(ここで、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン鎖 長を表す 1 〜 5の整数である） で、 残りはいずれも鎖状炭化水素 基であり、 A A2および A3は、 それぞれ同一または別異に 0 C (◦)、 0、 N H、 C O N H、 または N H C Oのいずれかの基から 選択され、 Dは糖である〕 で表されるカルボン酸型脂質を提供す る。
さらに、 第 6には、 この出願の発明は、 次の一般式 [ 6 a] ま たは [ 6 b ]
Figure imgf000007_0003
[6a] [6b]
〔ただし、 R，および R2のいずれか一方が水素原子で、 もう一方 は O R '"であり、 R 3および R 4のいずれか一方が水素原子で、 も う一方は 0 R ' ' ' 'であり、 R、 R '、 R ' '、 R ' ' '、 R ' ' ' 'はいず れも置換基であり、 いずれか 1 つが次の一般式 [ Y]
Figure imgf000008_0001
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 Aは C H2または C O、 mはメチレン鎖長を示す 1 〜 5の整数である） で、 残りの うち 2つ以上がそれぞれ鎖状炭化水素基、 残りはいずれも水素原 子を示し、 nは重合度を表す 1 〜 3の整数である〕 で表される力 ルボン酸型脂質を提供する。
さらにまた、 第 7には、 この出願の発明は、 次の一般式 [ 7 ]
0
(Ri)p-(F)q-R2-(CH2)m-C-OM [ 7 ]
(ただし、 は鎖状炭化水素基、 Fはモノデンドロン構成単位、 R2は結合基、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を示す 1 〜 5の整数で、 pは 2。で表される整数、 qはデンド ロン繰り返し数を示す 1 ~ 4の整数である） で表されるカルボン 酸型脂質を、 第 8には、 前記第 7の発明において、 モノデンドロ ン構成単位がアミノ酸であるカルボン酸型脂質をも提供する。
この出願の発明は、 第 9には、 次の一般式 [ 8 ]
[8]
Figure imgf000008_0002
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン鎖 長を示す 1 〜 5の整数、 nおよび n ' はメチレン鎖長を示す 1 3 〜 2 1 の整数である）で表されるカルボン酸型脂質をも提供する。 発明を実施するための最良の形態
この出願の発明は、 前記一般式 [ 1 ] 〜 [ 8 ] で表されるカル ボン酸型脂質を提供するものである。
前記一般式 [ 1 ] のカルボン酸型脂質では、 R ,、 R 2、 R 3の結 合部位は、三官能性アミノ酸であることが好ましい。具体的には、 リシン、 ァスパラギン、 グルタミン、 ァスパラギン酸、 ダルタミ ン酸、 セリン、 卜レオニン、 チロシン等が例示される。 中でも、 1 つの反応性官能基と 2つの等しい反応性官能基を有する三官能 性アミノ酸 （ 1 つの末端アミノ基と 2つの末端カルボキシル基を 有するァスパラギン酸、 グルタミン酸等、 あるいは 1 つの末端力 ルポキシル基と 2つの末端発アミノ基を有するリシン、 ダル夕ミ ン、 ァスパラギン等） が好ましく、 特にグルタミン酸、 ァスパラ ギン酸が好ましい。 また、 ホモシスティン、 ダルタチオン等であ つてもよい。
この出願の発明の前記一般式 [ 2 ] で表されるカルボン酸型脂 質では、 R 2、 R 3の結合部位は、 グリセロールであることが 好ましい。 また、 この出願の発明の前記一般式 [ 3 ] で表される カルボン酸型脂質では、 Ρ^、 R 2の結合部位としては、 特にマレ イン酸が好ましい。 前記一般式 [ 4 ] で表されるカルボン酸型脂 質では、 Rい R 2、 R 3の結合部位として、 クェン酸が好ましく用 いられる。
この出願の発明の前記一般式 [ 5 ] で表されるカルボン酸型脂 質においては、 さらに、 結合部位 Dは糖類である。 また、 前記一 般式 [ 6 ] で表されるカルボン酸型脂質においても、 ！^〜？^の 結合部位は糖類である。 これらの糖類は共有結合によって疎水性 を導入できるものであれば、どのようなものであってもよく、種々 の天然糖類および合成糖類から選択される。 グルコース、 フルク 卜一ス、 キシロース、 ガラク 卜ース、 マンノース、 ダルコサミン 等の一種又は二種以上が α結合または ; 8結合した糖、 より具体的 には、 マル卜ース、 セロビ才一ス、 ラク 卜ース、 キシロビオース、 イソマルトース、 ゲンチオビオース、 メ リ ビ才—ス、 ポランテオ ビ才一ス、 メチノール、 プリメべロース、 ビシァノース、 ニゲロ ース、 ラミナリ ビオース、 ッラノース、 コージビオース、 ソホロ ース、 スクロース、 卜レハロース、 キ 卜ビオース、 ヒア口 ビ才ゥ ロン酸、 コンドロシン、 セロ ビ才ゥロン酸、 マル卜オリゴ糖、 ラ ミナリオリ ゴ糖、 セ口才リゴ糖、 イソマル卜才リゴ糖、 ゲンチ才 オリゴ糖、 ニゲロオリ ゴ糖、 ラク 卜才リ ゴ糖、 メリオリゴ糖、 ィ ヌ口才リ ゴ糖、 また、 でんぷん、 プルラン、 セルロース、 厶コ多 糖類 （ヒアルロン酸、 コンドロイチン、 コンドロイチン硫酸、 デ ルマンタン硫酸、 ケタラン硫酸、 へパリ ンなど）、 キチン、 キ 卜サ ン等の多糖類、 さらには、 多糖類の分解物や細胞、 細菌由来の複 合糖質などが例示される。 これらの中でも単糖類が好ましい。
この出願の発明の前記一般式 [ 7 ] で表されるカルボン酸型脂 質では、 結合部位 （ F ) として、 モノデンドロンが用いられる。 このようなモノデンドロンとしては、 分岐末端にアミノ基、 カル ボキシル基、水酸基を有し、 コア部にアミノ基、 カルボキシル基、 水酸基などを有するもので、 分岐世代数 1 ~ 5程度までのものが 好ましく用いられる。生体適合材料として用いる場合には、 Fは、 リシン、 グルタミン酸などのアミノ酸であることが好ましいが、 これらに限定されない。 この出願の発明においては、 R ,〜 R 4の置換基は、 いずれかが 前記のとおりに一般式 [ X ] または [ Y ] で表されるものであれ ばよく、 残りは鎖状炭化水素基である。 一般式 [ X ] および [ Y ] において、 Mは水素原子あるいは 1 価の陽イオンであればよく、 1 価の陽イオンのとしては、 N a +、 K +、 L i N H 、 などが 例示されるが、 これに限定されない。
さらに、 R ,〜 R 4の置換基が鎖状炭化水素基の場合は、 ァミノ 酸、 グリセロール、 マレイン酸、 クェン酸、 糖類、 システィン類、 モノデンドロンの官能性基に共有結合にて導入される疎水性基で あればよいが、 中でも炭素数が 1 〜 3 0の直鎖あるいは分岐鎖の 鎖状炭化水素基が好ましい。 また、 これらはカルボキシル基、 水 酸基、 アミノ基等の置換基を有していてもよい。 このような鎖状 炭化水素基に不飽和結合がある場合、 その数は 1 〜 4個であるこ とが好ましい。
上記のとおりの鎖状炭化水素基の原料としては、 カプリル酸、 ゥンデカン酸、 ラウリル酸、 卜リデカン酸、 ミリスチン酸、 ペン 夕デカンサ酸、 パルミチン酸、 マ一ガリン酸、 ステアリン酸、 ノ ナデカン酸、 ァラキジン酸、 ベヘン酸、 リグノセリン酸、 セロチ ン酸、 モンタン酸、 メリシン酸等のカルボキシル基を有する飽和 直鎖脂肪酸、 トウハク酸、 リンデル酸、 ッズ酸、 フイセ トレン酸、 パルミ 卜レイン酸、 ペトロセリン酸、 エル力酸、 才レイン酸、 ェ ライジン酸、 バクセン酸、 リノール酸、 ネルボン酸、 リノエラィ ジン酸、 リノレン酸、 了一リノレン酸、 ビスホモ一 " r —リノ レン 酸、 ァラキドン酸等の不飽和直鎖脂肪酸が例示される。 これらは それぞれ分岐鎖を含んでいてもよい。 分岐脂肪酸としては、 イソ ラウリル酸、 イソミリスチン酸、 イソパルミチン酸、 イソステア リン酸、ィソアラキジン酸等のイソ酸、 9—メチルゥンデカン酸、 1 0—メチルドデカン酸、 1 1 一メチルトリデカン酸、 1 2—メ チルテ卜ラデカン酸、 1 3 —メチルペン夕デカン酸、 1 4ーメチ ルへキサデカン酸、 1 5 —メチルヘプ夕デカン酸、 1 6 —メチル 才ク夕デカン酸等のアンティソ酸が挙げられる。 また、 それらの 酸無水物や酸クロライ ドであってもよい。
さらに、 この出願の発明のカルボン酸脂質における鎖状炭化水 素基の原料としては、 水酸基を有する直鎖第一飽和アルコール、 例えばデカノール、 ラウリルアルコール、 セチルアルコール、 ス テアリルアルコール、 ィコサノール、 ドコサノール、 テ卜ラコサ ノール、へキサコサノール、才クタコサノール、 ノナコサノール、 ミ リシルアルコール等が挙げられる。 さらには、 ドデセノール、 フイセィテリルアルコール、 ゾーマリルアルコール、 才レイアル コ一ル、 ガドレイル-アルコール、 1 1 一ィコセノール、 1 1 ー ド コセノール、 1 3— ドコセノール、 1 5 —テ卜ラコセノール、 力 夕 ドニルアルコール、 リノ レニルアルコール等の直鎖不飽和アル コール、 分岐第一飽和アルコール、 分岐第一不飽和アルコール、 第二飽和アルコールあるいは第二不飽和アルコール等が例示され る。 また、 グリセリンの 1 , 3 —位あるいは 1 , 2 —位に前記第 —飽和アルコールまたは第一不飽和アルコールが結合したジアル キルグリセロール等も例示される。
さらに、 アミノ基を有する直鎖第一ァミンとしては、 ドデシル ァミン、 トリデシルァミン、 テ卜ラデシルァミン、 ペン夕デシル ァミン、 へキサデシルァミン、 ヘプタデシルァミン、 ォクタデシ ルァミン、 ドコシルァミン、 才レイルァミン等が挙げられ、 それ ぞれ分岐鎖も有していてもよい。 この出願の発明のカルボン酸型脂質では、 親水性基としては、 適当な長さのメチレン基やォキシエチレン基等のスぺーサーを介 し、または介さずに、カルボキシル基をアミノ酸、グリセロール、 マレイン酸、 糖類、 システィン類、 モノデンドロンの官能性基に 共有結合にて導入できるものであればよい。 メチレン基や才キシ メチレン基等の鎖長は、 0 ~ 1 0 0 0程度が考慮されるが、 1 〜 5 とすることが特に好ましい。 このような親水性基としては、 マ ロン酸、 コハク酸、 ダルタル酸、 アジピン酸、 ピメリン酸やその 無水物、 グリコール酸、 3—ヒ ドロキシプロピ才ン酸、 4ーヒ ド ロキシ酪酸、 5—ヒ ドロキシ吉草酸、 6—ヒ ドロキシカブロン酸、 ブロモ酢酸、 3—ブロモプロピオン酸、 4 一ブロモ酪酸、 5—ブ 口モ吉草酸、 6—プロモカブロン酸、 （両末端をカルボキシル化し たエチレングリコールのオリゴマー、 片末端をカルボキシル化し たエチレングリコールのオリゴマー等） が好ましく例示される。
この出願の発明のカルボン酸型脂質に用いられる疎水性基の結 合部位 A A 2、 および A 3はそれぞれ独立に、 エステル、 エーテ ル、アミ ド、イミ ドなどが挙げられるが、 これらに限定されない。
Α , , Α 2、 および Α 3は同一であっても異なっていてもよい。
以下、 添付した図面に沿って実施例を示し、 この発明の実施の 形態についてさらに詳しく説明する。 もちろん、 この発明は以下 の例に限定されるものではなく、 細部については様々な態様が可 能であることは言うまでもない。 実施例
<実施例 1 > 第 1 の発明
グルタミン酸（2, 96 g、 20 mmo l )、 P — トルエンスルホン酸（4. 56 g、 24 mmol) およびへキサデシルアルコール （10.65 g、 44 mmol) をベンゼン U50 mL) に溶解させ、 脱水しながら、 1 0 0 °Cで Ί 4時間還流させた。
溶媒を減圧除去後、 クロ口ホルムに再溶解して、 炭酸水素ナ卜 リウム飽和水溶液で 3回、 水で 3回洗浄した。
クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで脱水し、 濾過後、 溶媒を減 圧除去した。 6 0 °Cでメタノール （400 mL) に溶解させ、 4 °Cで 再結晶した後、 濾過し、 乾燥してグルタミン酸誘導体 [A] を白 色固体として得た （9.5 g、 収率 80 ¾)。 また、 同様の方法でテ卜 ラデシルアルコール、 あるいは才クタデシルアルコールをグルタ ミン酸に結合させた化合物 [A] を合成した。
Figure imgf000014_0001
n = 13, 5, 17 分析結果を表 1 に示した。
表 1 薄層クロマトグラフィー （シリカゲルプレー卜、 クロ口ホル厶 メタノール （ 4/1) (容量/容量） ： Rf ： 0.79 (モノスポット） 。
赤外吸収スペクトル （cm—1) ： 3385 [ N.H (NHZ) ] ； 1738 [vc=() (ester) ]。
Ή-NMR スペクトル （CDCI3， 500MHz, δ (ppm) ) : 0.88 (t, 6H， -CH3) ； 1.26 (s, 52H, -CH2-CHr) ； 1.62 (m, 4H, -C0-0-C- CH2) ; 1.85, 2.08 (m， 2H， glu β - CH2) ; 2.46 (m， 2H, glu T_CH2) ; 3.46 (m, 1H, glu a-CH) ; 4.08， 4. 12 (tt ' 4H, - C0-0-CH2-)。 得られた化合物 [A] (1.49g、 2.5mmol)をクロ口ホルムとテ卜 ヒ ドロフランの混合溶液 （混合比 1 : 1 (容量/容量） ） に溶解 させ、 無水コハク酸 （0.38g、 3. 8mmol)を加えて 5時間撹拌した。 溶媒を減圧除去した後、 エタノールとアセ トンの混合溶媒 （混合 比 1 ： 5 (容量/容量）） から 4°Cで再結晶し、 濾過し、 乾燥して グルタミン酸骨格を有する負電荷脂質 [ B ] を白色固体として得 た (1. 5g、 収率 86%)
Figure imgf000015_0001
分析結果を表 2に示した,
表 2 薄層クロマトグラフィー （シリカゲルプレート、 クロ口ホルム Zメタノール
(4/1) (容量/容量） ： Rf ： 0.65 (モノスポット） 。
赤外吸収スペクトル (cr1) : 3314 [i/N.H (amide)] ； 1734 [ c=0 (ester) ]„
Ή-NMR スペクトル (CDC I a, 500MHz, <5 (ppm) ) : 0.88 (t， 6H， - CH3) ； 1.26 (s, 52H, ― CH2-CH2-) ; 1.63 (m, 4H, -CO- 0- C-CH2) ； 2.04, 2.21 (m, 2H, glu j8-CH2) ; 2.40 (m, 2H ， -CH2-C0-NH-) ; 2.58 (m, 2H, glu r~CH2) ； 2.72 (m， -CH2-C-C0-NH-) ； 4.06, 4.14 (tt ， 4H, -C0-0-CH ) ； 4.60 (m, 1H, glu な - CH) ; 6.55 (m, 1H, -CO - NH -)。
MS (FAB) C37H7304Nについての計算値： 696.0；実測値： 696.5 (M+H) +。
<実施例 2 > 第 2の発明
グリセロール （1.50g、 16. 2mmol) とパルミチン酸クロライ ド (8. 96g、 32. 6mmol) を乾燥クロ口ホルムに溶解させ、 ジメチルァ ミノ ピリジン （3. 98g、 32. 6mmol) 存在下室温で 6時間撹拌した。 反応溶液を食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 および飽和 食塩水で洗浄し、 クロ口ホルム層を回収、 減圧濃縮後、 へキサン から再結晶した。 結晶を濾取し、 クロ口ホルムに溶解させ、 シリ 力ゲルカラム（5 XI 5cm)にて濾過して 1 ， 3—位にパルミ 卜ィル基 を有するグリセロール誘導体 [ C] を得た （5.56g、 収率 60%)
Figure imgf000016_0001
分析結果を表 3に示した。
表 3 薄層クロマトグラフィー （シリカゲルプレート、 クロ口ホルム： Rf ： 0.40 (モ ノスポッ卜） 。
赤外吸収スペクトル (cm-') ： 3420 [ν0.Η (水酸基) ] ； 1748 [i c=0 (ester) ]0 'H-NMRスペクトル (CDCI33
Figure imgf000016_0002
) : 0 u..8 υ8υ (t 6 UHH, -CH H33) ； 1.26 (s,
56H, -CHrCH2-) ; 1.63 (t, 4H -C0-0-C— CH2) ; 3.1 (m, 1H glycerol-CH) 3.40 (m, 4H, -glycerol CH2) このグリセロール誘導体 [C] (4g 7.03關 ol)、 無水アジピン 酸（1.03 g 7.04mmol)を乾燥 THFに溶解させ触媒量の DMAP(42mg - 0.35mmol) 存在下 5時間沸点還流する。 溶媒を減圧除去後ジクロ 口メタンに溶解させ不溶物を濾過し再び溶媒を減圧除去する。 ク ロロホルムに溶解させ、 シリカゲルカラムを通し、 未反応の化合 物 [C] を溶出させる。 溶出の終了を確認次第溶媒を酢酸ェチル に置換し、 1 , 3—位にパルミ トイル鎮、 2—位にカルボン酸を 有する化合物 [ D] を収率 8 0 %で得た。
Figure imgf000016_0003
グリセロール誘導体 [ D] の分析結果を表 4に示した, 表 4
薄層クロマトグラフィー （シリカゲルプレート、 クロ口ホルム： Rf ： 0.05 (モノスポット 赤外吸収スペクトル (cm-1) ： 3321-2690 [V 0-H (carbonic acid)] ； 1748 [i/c=0 (ester)] ； 1695 [y c=0 (carbonic acid)]。
Ή-N R スペクトル （CDCI3, 500MHz, δ (ppm)) : 0.88 (t, 6H， -CH3) ； 1.26 (s， 56H, - CH2-CH2-) ; 1.63 (t, 4H, —C0-0-C— CH2) ； 2.66 (m, 8H, — CH2 adipic acid) ； 3.33 (m， 1H， glycerol -CH) ; 3.40 (m, 4H, -glycerol CH2)。
<実施例 3 > 第 3の発明
マレイン酸 （2· 32 g、 20圆 ol)、 p — トルエンスルホン酸 （4. 56 g、 24關 ol) およびへキサデシルアルコール （10.65 g、 44 mmol) を溶媒ベンゼン （150 mL) に溶解させ、 生成水を除去しながら、
1 0 0 °Cで 6時間還流させた。 反応溶液を炭酸水素ナトリウム飽 和水溶液で 3回、 水で 3回洗浄した。 溶媒を減圧除去した後、 メ 夕ノール （400 mL) から 4 °Cで再結晶.し、 濾過し、 乾燥してカル ボキシル基にアルキル基をエステル結合させたマレイン酸誘導体
[ E ] を白色固体として得た （8.46 g、 収率 75 %)。 赤外吸収ス ぺク トルによるエステル結合由来の C==0 伸縮振動 （1740 cffl"') の出現から目的物の生成を確認した。
Figure imgf000017_0001
得られたマレイン酸誘導体 [ E ] (5. 65 g、 10 mmol) と 3—メ ルカプ卜プロピオン酸 （1. 27 g、 12 mmol) を 2 5 °Cで 2 4時間撹 拌した。 メタノール （ 200 mL) から 4 °Cで再結晶し、 濾過し、 乾 燥してマレイン酸骨格を有するカルボン酸二本鎖脂質 [ F ] を白 色固体として得た （4.68 g、 収率 70 % )0
Figure imgf000018_0001
ぐ実施例 4 > 第 4の発明
クェン酸 （2.00g、 10.5mtnol) を無水酢酸 10mLに溶解させ 1/20 当量の DMAP存在下室温で 4時間撹拌した。無水酢酸を減圧除去し て水酸基がァセチル基で保護されたクェン酸誘導体を得た。 痕跡 量の酢酸臭はベンゼンからの凍結乾燥により消失する。 I Rスぺク トルによって、 1738cm-1 [ V c=0 (エステル）] にエステル結合由来 のピークを確.認した。 得られた水酸基保護クェン酸をベンゼン 10OmL に溶解、 分散させ、 p — トルエンスルホン酸 （198mg、 1. 05匪 ol)、 及びへキサデシルアルコール （2.54g、 20.8mmol) を 加えた。 Dean - Stark装置を用いて脱水しながら沸点還流により 1 2時間反応させた。 TLCにて原料アルコールの消失を確認した後、 溶媒を減圧除去した。 残渣をクロ口ホルムに溶解させ、 1 Mクェ ン酸水溶液で 2回、 飽和食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸ナ卜リ ゥ厶で乾燥後、 クロ口ホルムを減圧除去する。 残渣を熱メタノー ルに溶解させ再結晶させて 1 ， 3—位にパルミ 卜ィル鎖、 2—位 にカルボン酸、 及びァセチル基を有する化合物 [ G ] を得た。
(5. 26g、 74%)
Figure imgf000019_0001
クェン酸誘導体 [ G ] の分析結果を表 5に示した。
表 5 薄層クロマトグラフィー （シリカゲルプレート、 クロ口ホルム： Rf ： 0.05 (モ ノスポッ卜） 。
赤外吸収スペクトル （cm—1) ： 3321-2690 [i/0.H (carbonic acid)] ； 1748 [uc=0
(ester)]； 1695 [vc=0 (carbonic acid)]。
MS (FAB) C40H7408計算値： 683.0；実測値： 682.5 (M+H) +。
Ή-NMR スペクトル （CDCI3， 500MHz, <5 (ppm) ) : 0.92 (t， 6H， _CH3) ； 1.26 (s
， 56H， -CH2-CH2-) ； 1.63 (t, 4H, -CO-0- C-CH2) ； 1.99 (s, 3H, -C0CH3) ； 2.80
(m, 4H, citric acid -CH2) ； 3.97 (t, 4H, -C0-0-CH2)。
<実施例 5 > 第 6の発明
グルコース （0.9 g、 5.0 rnmol) を脱水 N, N'—ジメチルホルム アミ ド （20 ml_) とピリジン （2 mL) に溶解させ、 ステアリン酸ク 口ライ ド （3.64 g、 12.0 mmol) を滴下した。 8 0 °Cに温度を保ち ながら 3時間撹拌した後、 反応溶液にメタノール （50 mlj を添加 した。 沈殿物を濾過回収し、 水洗し、 乾燥して水酸基にアルキル 基をエステル結合させた糖誘導体 [ H ] を白色固体として得た (2.67 g、 収率 75 %)。 赤外吸収スぺク トルによるエステル結合 由来の C = 0 伸縮振動 （ 1740 cm'1) の出現から目的物の生成を確 認した。 核磁気共鳴スペク トルより、 グルコース当りのアルキル 基の結合数は 2. 1 と算出された。
Figure imgf000020_0001
得られた糖誘導体 [ H ] (2· 14 g、3. 0 mmol)と無水コハク酸（0.36 g、 3.6mmol) を脱水 N , N ' ージメチルホルムアミ ド （20 ） に 溶解させ 25°Cで 6時間撹拌した。 溶媒を減圧除去した後、 メタノ ール （200 mL) から 4°Cで再結晶し、 濾過し、 乾燥して糖骨格を 有するカルボン酸二本鎖脂質 [ I ]を白色固体として得た（1. 59 g、 収率 70 %)。 核磁気共鳴スペク トルより、 グルコース当りのコハ ク酸結合数は 1 . 0と算出された。
[I] H
Figure imgf000020_0002
<実施例 6 > 第 7の発明
グルタミン酸 （1.47g、 10關 ol )と無水 t -ブトキシカルボ二 ル （2. 62g、 12關01) をジ才キサン （20ml)、 水 （10ml )、 1 N -NaOH ( 10ml) の混合溶媒に溶解し 2 5 °Cで 6時間撹拌した。 減圧下 10ml まで濃縮し、 5%硫酸水素力リゥ厶水溶液を p H 2 . 4になる まで加え、 その後酢酸ェチルで 3回、 水で 3回洗浄した。 酢酸ェ チル層を硫酸ナトリウムで脱水後、 溶媒を減圧除去した。 へキサ ンから 4 °Cで再結晶し、 濾過し、 乾燥してアミノ基を t -ブトキシ カルボニル基 （Boc 基） 保護したモノデンドロン誘導体を白色固 体 （1.85g、 収量 75%) として得た。
モノデンドロン誘導体の分析結果を表 6に示した。
表 6
!H-NMRスペク トル （CDCI3, 500MHz, <5 (ppm) ) ： 1.40 (s， 9H， - CH3) ； 2.05 (m, 2H， glu i8-CH2) ;2.23 (m， 2H， glu 了— CH2) ； 4.46 (m, 1H, glu a— CH)。 モノデンド口ン誘導体 （0.49g、 2關 ol) と DCC (0.82g、 4mmol) をクロ口ホルムに溶解し、 4°Cで 1 時間撹拌した後、 化合物 [A] (2.98g、 5mmol)と 卜リエチルァミン（0.20g、 2mmol)を溶解したク ロロホルム溶液に滴下した。 反応混合溶液を 25°Cで 6時間撹拌し た後、 グラスフィルター （G4) で濾過し、 濾液を減圧濃縮してメ 夕ノールで再沈殿精製した。 沈殿物を濾過回収した後、 シリカゲ ルカラム（溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 6/1 (容量/容量）） で精製してモノデンドロン誘導体 （1.40g, 収量 50%) を得た。
IRによるアミ ド結合由来のピーク （ 1638cm—1) の出現から目的 物の生成を確認した。
モノデンドロン誘導体（1.40g、1mmol)を 卜リフルォロ酢酸（TFA) に溶解し、 1 時間撹拌して保護基を除去した。 反応溶液をメタノ ールから 4°Cで再結晶し、 濾過し、 乾燥させてモノデンドロン誘 導体 [ J ] (1.17g、 収量 90%) を得た。
Figure imgf000021_0001
— NMRによる Boc基のメチルプロ トンのピーク （δ=1.44) の 消失から目的物の生成を確認した。
モノデンドロン誘導体 [J ] (1.17g、 0.9mmol)をクロ口ホルム とテ卜ラヒ ドロフランの混合溶液 （混合比 1 ： 1 (容量/容量） ） に溶解させ、 無水コハク酸 （130g、 1.35(nmol)を加えて 5時間撹拌 した。 溶媒を減圧除去した後、 残分をエタノールとアセトンの混 合溶液 （混合比 1 ： 5 (容量/容量）） から 4°Cで再結晶し、 濾過 し、 乾燥してモノデンドロン骨格を有するカルボン酸 4本鎖脂質
[K] を白色固体として得た （0.95g、 収率 75%)。
Figure imgf000022_0001
産業上の利用可能性
以上述べたように、 この出願の発明により、 非リン脂質型カル ボン酸脂質が提供される。 これは、 一般に小胞体の膜構成脂質と して使用されているリン脂質型のジァシルホスファチジルグリセ ロール （ P G )、 ジァシルホスファチジルイノシトール （ P I )、 ジァシルホスファチジルセリン （ P S )、 ジァシルホスファチジル エタノールァミン （ P E ) と同様に、 リン脂質小胞体の表面電荷 密度や表面極性の調節、 小胞体の凝集融合の防止に効果を示すだ けでなく、 生体適合性に優れ、 安定な小胞体製剤の成分として利 用できる。 このカルボン酸型脂質は、 また、 生体内、 特に血中に 投与した場合、 血漿蛋白質、 血球成分などとの相互作用を調節で さる。
さらに、 この出願の発明により、 簡便に合成できるカルボン酸 型脂質が提供され、 疎水部の構造を変化させることが容易である ため、 医薬品、 食品、 化粧品、 染料等の乳化剤、 安定剤、 分散剤、 可溶化剤、 混和剤、 湿潤剤、 浸透剤、 粘度調整剤などの様々な用 途に抵当な負電荷両親媒性分子として適用できる。 特に、 へモグ 口ビンを含有させた小胞体の負電荷脂質として使用されれば、 人 ェ酸素運搬体として利用できる。

Claims

請求の範囲
1 . 次の一般式 [ 1 ]
Figure imgf000024_0001
〔ただし、 R ,、 R2および R3は置換基であり、 いずれか 1 つが 次の一般式 [X]
0
(CH2)m-C-0M [X]
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を示す 1 〜 5の整数である） で、 残りがいずれも鎖状炭化 水素基であり、 Aい A2および A3は、 それぞれ同一または別異 に C (0) 0、 C O N H、 または N H C Oのいずれかの基から選 択され、 nはメチレン鎖長を示す 1 〜 3の整数である〕 で表さ れるカルボン酸型脂質。
2. 次の一般式 [ 2 ]
Ro― Aク一 HC:
\ [2]
(CH2)n.— A3-R3
〔ただし、 R2および R3は置換基であり、 いずれか 1 つが 次の一般式 [X]
Figure imgf000024_0002
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を表す〗 〜 5の整数である） で、 残りはいずれも鎖状炭化 水素基であり、 A A2および A3は、 それぞれ同一または別異 に O C (0)、 または 0のいずれかの基から選択され、 nおよび n ' はメチレン鎖長を示す 1〜3の整数である〕 で表される力 ルボン酸型脂質。
3. 次の一般式 [ 3 ] ]
Figure imgf000025_0001
〔ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を表す 1〜 5の整数で、 Rい R2はいずれも鎖状炭化水素 基であり、 および A2は、 それぞれ同一または別異に C (0) Oまたは C O N Hのいずれかの基から選択され、 nはメチレン 鎖長を示す 1〜 3の整数である〕で表されるカルボン酸型脂質。
4. 次の一般式 [ 4 ]
Figure imgf000025_0002
〔ただし、 R ,、 R 2および R 3は置換基でぁリ、 いずれか 1 つが 次の一般式 [X]
Figure imgf000025_0003
[X]
(ここで、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を表す 1 ~ 5の整数である） で、 残りはいずれも鎖状炭化 水素基であり、 A,、 A2および A3は、 それぞれ同一または別異 に C (0) 0または C O N Hのいずれかの基から選択され、 R 4 は水素原子、 メチル基あるいはアセチレン基から選択される〕 で表されるカルボン酸型脂質。
5. 次の一般式 [ 5 ]
o=
Figure imgf000026_0001
〔ただし、 R,、 R2および R3は置換基であり、 いずれか 1 つが 次の一般式 [X]
(CH2)m—C— OM [X]
(ここで、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を表す 1 〜 5の整数である） で、 残りはいずれも鎖状炭化 水素基であり、 Ρ 、、 Α2および Α3は、 それぞれ同一または別異 に O C (0)、 0、 N H、 C O H, または N H C Oのいずれか の基から選択され、 Dは糖である〕 で表されるカルボン酸型脂
6. 次の一般式 [ 6 a ] または [ 6 b ]
Figure imgf000026_0002
[6a] [6b] 〔ただし、 R ,および R 2のいずれか一方が水素原子で、 もう一 方は 0 R ' ' 'であり、 R3および R4のいずれか一方が水素原子で、 もう一方は O R ''' 'であり、 R、 R '、 R 、 R" R'"'は いずれも置換基であり、 いずれか 1 つが次の一般式 [Y1
0
-A-(CH2)m-C-0M [Y]
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 Aは C H2また は C O、 mはメチレン鎖長を示す 1 〜 5の整数である） で、 残 りのうち 2つ以上がそれぞれ鎖状炭化水素基、 残りはいずれも 水素原子を示し、 nは重合度を表す 1 〜 3の整数である〕 で表 されるカルボン酸型脂質。
7. 次の一般式 [ 7 ]
0
(Ri)p-(F)q-R2-(CH2)m-C-OM [ 7 ]
(ただし、 R,は鎖状炭化水素基、 Fはモノデンドロン構成単位、 R2は結合基、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレ ン鎖長を示す 1 〜 5の整数で、 Pは 2 aで表される整数、 qはデ ンドロン繰り返し数を示す 1 〜 4の整数である） で表される力 ルボン酸型脂質。
8. モノデンドロン構成単位がアミノ酸である請求項 7のカルボ ン酸型脂質。
9. 次の一般式 [ 8 ] [8]
Figure imgf000028_0001
(ただし、 Mは水素原子または 1 価の陽イオン、 mはメチレン 鎖長を示す 1 ~ 5の整数、 nおよび n ' はメチレン鎮長を示す 1 3 ~ 2 1 の整数である） で表されるカルボン酸型脂質。
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