WO2002038148A1

WO2002038148A1 - AGENTS ANTICANCEREUX, PARFUMS, ALIMENTS ET BOISSONS CONTENANT DES ACIDES GRAS φ-HYDROXY

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Publication number: WO2002038148A1
Application number: PCT/JP2001/009661
Authority: WO
Inventors: Nobuhiko Ito; Hiroyuki Tsuji; Yoshio Fukuda
Original assignee: Soda Aromatic Co Ltd
Current assignee: Soda Aromatic Co Ltd
Priority date: 2000-11-08
Filing date: 2001-11-05
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2003-05-08
Also published as: US20030055105A1; US6639089B2; KR20030019294A; CN1394139A; EP1249236A1; CA2396638A1; EP1249236A8; JPWO2002038148A1

Description

明細書

ω—ヒドロキシ脂肪酸類を含有する抗がん剤、杳班品又は飲食品技術分野

本発明は、医薬、特に抗がん剤に関するものである。特に詳しくは、本発明は、 ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸およびそれらの塩類またはそれらのエステル類、ラクトン化合物、.大環状ケトン、大環状ジエステルの一種または二種以上を有効成分とする抗がん剤に関するものである。

背景技術

従来から、例えば、ブレオマイシン、ぺプレオスタチンおよびマイトマイシン (登録商標）等の数多くの抗がん剤が開発されているが、これらは細胞毒性等の副作用が強く、さらに十分な転移阻害作用を発揮するには多量の投与を必要とするなど致命的な欠陥を有するものであった。

このようにした実情に鑑み、副作用の少ない化合物の開発に目が向けられるようになり、炭素、水素および酸素のみからなる、例えば、リノール酸ゃォレイン酸などの不飽和脂肪酸（S本特開昭 6 2— 1 2 7 1 6号公報など）、ケトール型不飽和脂肪酸（日本特開平 5— 2 7 9 2 5 2号公報）、ハイドロキシリノール酸 (日本特開平 7— 2 9 1 8 6 2号公報）、および新規なマクロライドである 1 0 一ォキソ一 1 1 ( £) —ォクタデセン一 1 3—オリド（日本特開平 6— 2 2 0 0 3 7号公報）等が抗腫瘍効果を有するものとしてそれぞれ提案されている。しかしながら、これら従来の抗腫瘍剤は、単に腫瘍の殺傷作用のみを提案しているに過ぎず、また従来の抗腫瘍剤は、天然抽出物を原料としていることから、抗腫瘍剤として必要な純度を確保するためには極めて煩雑な精製工程を経なければならず、工業的規模での製造は困難なものであった。

そこで本発明の目的は、生産が簡便であり、がん殺傷活性に加えてがん転移阻害活性をも併有し、なおかつ副作用の少ない抗がん剤を提供することにある。発明の開示

本発明でいう抗がん剤とは、殺がん、がん転移防止、がん再発防止または発がん予防等の目的で使用されるものをいう。

本発明者らは、工業的規模で高純度に大量生産が可能であり、' さらに安全性が高く、かつ細胞吸収性も良好な物質について鋭意検討を加えた結果、特定の化学構造を有する ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸とそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトン、大環状ジエステルがそれぞれ極めて高いがん殺傷活性とがん転移阻害活性を併有する抗がん剤であることを見いだし、本発明に到達した。、

本発明の抗がん剤は、下記一般式（1)

HO-Ri-COOH . (1)

(式中 Riは、側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基または水酸基が結合してもよい、二重結合の数が 0または 1である炭素数 1 0から 25の直鎖炭素鎖を示す）で示される ω—ヒドロキシ脂肪酸またはその塩またはそのエステル、および下記一般式（2)

R 2 - C ΟΟΗ (2)

(式中 R 2は、側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、少なくとも一つのカルボニル基おょぴ少なくとも一つの水酸基を有する炭素数 9から 2 5の飽和の直鎖炭素鎖を示す）で示されるヒドロキシォキソ脂肪酸またはその塩またはそのエステル、および下記一般式（ 3 )

( 3)

(式中 R 3は、側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 2から 24の飽和または炭素—炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖、または任意の位置に一つ以上の酸素を有する炭素数 8から 24の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、式中 R 4は水素または水酸基または任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 1〜 30の飽和または炭素—炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）で示されるラクトン化合物、および下記一般式（4 ) .

( 4 )

(式中 R 5は水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、式中 R 6は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 7から 1 7の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、 R 7は水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）で示される大環状ケトン、および下記一般式（5 )

( 5 )

(式中、 R 8は任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 2から 1 0の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、 R 9は炭素数 8から 2 0の飽和または炭素—炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示す）で示される大環状ジェステルからなる群から選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とすることを特徴とする杭がん剤である。

すなわち、本発明の抗がん剤は、上記のとおり、 ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸とそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトン、大環状ジエステルか,ら選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とするものであり、また、本発明で用いられるこれらの化合物は、既存の抗悪性腫瘍剤と併用することもできる。

一方、従来 ω—ヒドロキシ脂肪酸の製造法は種々知られているが、いずれも様々な副反応により不純物が多種類生成することから、得られた ω—ヒドロキシ脂肪酸を高純度化するためには、複雑な精製工程を要するものであった。ところが、本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、それ自体が抗がん剤たる本発明のラクトン化合物を加水分解して開環することにより、 ω—ヒドロキシ脂肪酸が極めて簡便に高純度で得られることを見いだし、本発明を完成した。

本発明の抗がん剤である ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸とそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトンおよび大環状ジエステルは、いずれも化合物自体としては公知の'ものを含み、主として香料化合物の原料や香料化合物として、従来から工業的な大量生産がなされている。すなわち、本発明で用いられる化合物は、それ自体が工業的製造方法が確立され香料などの他の用途で使用されている化合物であり、すなわち極めて容易に入手可能な高純度の化合物である。

本発明で用いられる ω—ヒドロキシ脂肪酸、その塩類またはそのエステルとしては、下記一般式（1 )

H O - R i - C O O H ( 1 )

(式中、は、側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはァルキレン基または水酸基が結合してもよい、二重結合の数が 0または 1である炭素数 1 0から 2 5の直鎖炭素鎖を示す）で示される化合物であればいずれでもよいが、式中のが、 ω位に水酸基の結合した飽和または二重結合一つを含む直鎖の炭素鎖であることが好ましく、 ω—ヒドロキシ脂肪酸としては 1 2—ヒドロキシドデカン酸、 1 4ーヒドロキシテトラドデカン酸、 1 5—ヒドロキシペンタデカン酸、 1 6—ヒドロキシへキサデカン酸、 1 7—ヒドロキシヘプタデカン酸、 1 8—ヒドロキシオタタデカン酸、 1 5 —ヒドロキシ一 1 1 一ペンタデセン酸、 1 5—ヒドロキシー 1 2—ペンタデセン酸、 1 6—ヒドロキシ一 9一へキサデセン酸、 1 6 —ヒドロキシー 7 —へキサデセン酸が好ましく、またエステルとしてはこれらの ω—ヒドロキシ脂肪酸のェチルエステル、 η—プロピルエステルが好ましい。

これら co—ヒドロキシ脂肪酸は、公知の方法のいずれを使用して製造してもよいが、より好ましくは、下記一般式（3 ) 0

( 3 )

(式中 R 3は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい炭素数 8から 2 4の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つまたは 2つもつ不飽和の炭素鎖を示し、 R 4は水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）に示されるラクトン化合物を、例えば、アルカリ加水分解して開環後、酸処理することで高純度の製品を簡便に得ることができる。また、原料となるラクトン化合物は工業的製法が確立され、香料として既に大量生産されているものもあり、これらを利用すること！？さらに容易に高純度品を得ることができる。本発明で用いられるヒドロキシォキソ脂肪酸、その塩類またはそのエステルとしては下記一般式（2 )

R 2 - C O O H ( 2 )

(式中、 R 2は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、少なくとも一つの力ルポ-ル基および少なくとも一つの水酸基を有する炭素数 9から 2 5の飽和の直鎖炭素鎖を示す）で示される化合物で、主鎖が飽和の直鎖炭素鎖であり、主鎖上の任意の位置に少なくとも一つの水酸基および少なくとも一つのカルボ二ル基を有するものであれば何れでもよいが、従来より工業的製造方法が確立されていることから、式中の R 2の ω位に水酸基を有するものが好ましい。また、カルボニル基の数は一つであることが好 'ましく、カルボニル基の位置が ω— 3位にあることがより好ましい。特に 1 1一ヒドロキシー 8 —ォキソクンデカン酸、 1 2—ヒドロキシ一 9—ォキソドデカン酸、 1 3—ヒドロキシ _ 1 0 —ォキソトリデカン酸、 1 4—ヒドロキシー 1 1— ォキソテトラデカン酸、 1 5 —ヒドロキシー 1 2 —ォキソペンタデカン酸、 1 6 —ヒドロキシ一 1 3 —ォキソへキサデ力ン酸、 1 7—ヒドロキシー 1 4—ォキソヘプタデカン酸、 1 8—ヒドロキシ一 1 5—ォキソォクタデカン酸、 1 9ーヒド口キシー 1 6—ォキソノナデカン酸、 2 0 —ヒドロキシ _ 1 7 一ォキソエイコサン酸、 2 1—ヒドロキシ一 1 8—ォキソヘンエイコサン酸のいずれかであることが特に好ましく、またエステルとしてはこれらの各ヒドロキシォキソ脂肪酸のェチノレエステル、 n—プロピノレエステルが特に好ましい。

上記ヒドロキシォキソ脂肪酸の製造方法としては、公知の方法を適宜選択することができる。例えば、国際特許公開公報 WO 9 7 / 0 6 1 5 6に、 γ—プチ口ラクトンとジカルボン酸エステルを縮合した後、加水分解、脱炭酸反応を経て、 ω—ヒドロキシー（ω— 3 ) —ケト脂肪酸が得られる旨記載されている。また、日本特許第 2 5 9 5 0 9 4号には、 α _ ( ω—シァノアルカノィル）一 γ—プチ口ラタトンを原料として、加水分解、脱炭酸反応を経て ω—ヒドロキシ（co— 3 ) ーケト脂肪酸を製造する方法が記載されている。

また、上記一般式（1 ) で示される ω—ヒドロキシ脂肪酸、その塩類およびその塩は、ラクトン化合物を酸またはアルカリで加水分解後に再結晶する力もしくは加水分解後、アルカリ加水分解の場合はさらに酸性化した後、再結晶あるいは蒸留精製することで高純度の製品を簡便に得ることができる。

本発明において上記ラクトン化合物の加水分解に使用する酸としては、上記ラクトン化合物を加水分解できるものであれば特に限定されるものではないが、塩酸、硫酸、リン酸および硝酸のごとき鉱酸の一種または二種以上が好ましく用いられる。

また、上記ラクトン化合物の加水分解に使用されるアルカリとしては上記ラクトン化合物を加水分解できるものであれば特に限定されるものではないが、水酸ィ匕リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好ましく用いられ、これらの二種以上を併用してもよい。本発明における加水分解において、酸またはアルカリの使用量は上記ラクトン化合物に対して好適には 0 . 7当量以上であり好ましくは 1 ~ 1 0当量さらに好ましくは 1 ~ 3当量の範囲で用いられる。加水分解に使用される溶媒は水または水に可溶な溶媒との混合溶媒であれば特に限定されることはなく、水に可溶な溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2 _プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エチレングリコーノレ、エチレングリコールモノメチノレエーテノレ、エチレングリコールジメチルエーテルおよび 1 ， 4ージォキサン等が挙げられ、これらの一種または二種以上の任意の割合からなる混合溶媒が用いられる。

アルカリ加水分解の場合に、上記条件で得られたアルカリ塩の溶液は、再結晶することにより容易に高純度の ω—ヒドロキシ脂肪酸塩を取得できる。またさらに、加水分解後に ω—ヒドロキシ脂肪酸塩を酸処理して ω—ヒドロキシ脂肪酸を得ることもできる。酸処理時に使用される酸は加水分解で開環したアル力リ塩を中和後酸性化するものであれば特に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸および硝酸のごとき鉱酸の一種または二種以上が好ましく用いられる。酸処理後、酢酸ェチル、トルエン、へキサンまたはエーテル等の再結晶溶媒で再結晶化するか蒸留により、高純度の ω—ヒドロキシ脂肪酸を取得できる。

本発明で用いられるラクトン化合物としては、下記一般式（3 )

^ ( 3 )

(式中、 R 3は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 2から 2 4の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖、または任意の位置に一つ以上の酸素を有する炭素数 8から 2 4の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、式中、 R 4は水素または水酸基または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 1から 3 0 に飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）で示されるラクトン化合物であればいずれでもよい。これらのラクトン化合物類は、従来より工業的製造方法が確立されており、本発明で用いられるラクトン化合物も公知の方法で製造することができる。しかしながら、これらの化合物は既に香料として大量生産されているために、高純度品が容易に入手可能であることから、ラクトン化合物としては、例えば 1 2 - ドデカノリド、 1 5 ノタデカノリド、 1 6 —へキサデカノリド、 1 1一ペンタデセン _ 1 5—オリド、 1 2 _ペンタデセン _ 1 5—オリド、 7— へキサデセン一 1 6—オリド、 9 一へキサデセン一 1 6—オリド、 1 0—ォキサへキサデカノリド、 1 1一ォキサへキサデカノリド、 1 2—ォキサへキサデカノリド、 4—プタノリド、 1 2—ォキサへキサデセン一 1 6—オリド、 4一ペンタノリド、 4 一へキサノリド、 4 一へプタノリド、 4—ォクタノリド、 4—ノナノリド、 4—デカノリド、 4—ゥンデカノリド、 4―ドデカノリド、 4—トリデカノリド、 4—テトラデカノリド、 4一ペンタデカノリド、 4 一へキサデカノリド、

4—ヘプタデカノリド、 4—ォクタデカノリド、 4一ノナデカノリド、 4—ィコサノリド、 4 _メチル _ 4—デカノリド、 5 _へキサノリド、 5—ヘプタノリド、

5—ォクタノリド、 5—ノナノリド、 5—デカノリド、 5 _ゥンデカノリド、 5 — ドデカノリド、 5— トリデカノリド、 5—テトラデカノリド、 5一ペンタデカノリド、 5 一へキサデカノリド、 5一ヘプタデカノリド、 5—ォクタデカノリド、 5—ィコサノリド、 6—デカノリド、、 6—ドデカノリド、 8 —へキサデカノリド、 1 0 —へキサデカノリド、 1 2—へキサデカノリド、ボボリッド、ジヒドロボボリツド、 2—デセン一 5—オリド、 4—デセン一 5—オリド、 5—デセン一 5 _ オリド、 6—デセン一 6—オリド、シス一 7—デセン一 5 _オリド、 3—イソプ口ピル一 2 —ペンテン一 5—オリド、 3—メチノレー 2—ブテン一 4一オリド、 2 , 3—ジメチノレー 2—ペンテン一 4一オリド、 3—ヒドロキシー 4 , 5一一 2 ( 5 H) フラノンなどが特に好ましい。

本発明で用いられる大環状ケトンとしては、下記一般式（4 )

( 4 )

(式中、 R 5は水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、 R 6は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい炭素数 7から 1 7の飽和、または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つまたは 2つもつ不飽和の炭素鎖を示し、 R 7は水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）.で示される大環状ケトンであればいずれでもよく、これら大環状ケトン類は従来より工業的製造方法が確立されており、本発明の大環状ケトンも公知の方法によって製造することができる。しかしながら、これらの化合物は既に香料として大量生産されていることから、例えば、容易に高純度品が入手可能である 5—シク口へキサデセン一 1—オン、 8—シク口へキサデセン一 1—オン、 3 -メチルシク口ペンタデカノン、 9—シク口ヘプタデセンー 1一オンが特に好ましい。

さらに本発明で用いられる大環状ジエステルとしては、下記一般式（5 )

( 5 )

(式中、 R 8は任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 2から 1 0の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、式中、 R 9は炭素数 8から 2 0の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示す）で示される大環状ジエステルであればいずれでもよい。これらの大環状ジエステル類は、従来より工業的製造方法が確立されており、本発明で用いられる大環状ジエステル類も公知の方法によって製造することができる。しかしながら、既に香料として大量生産されていることから、容易に高純度品が入手可能である、例えば、エチレンドデカンジォエート、エチレントリデカンジォエート、エチレンテトラデカンジォエート、エチレンペンタデカンジォエート、エチレンへキサデカンジォエート、エチレンヘプタデカンジォェ一ト、エチレンォクタデカンジォエート、エチレンノナデカンジォエート、エチレンエイコサンジォエート、イソプロピレンドデカンジォエート、イソプロピレントリデカンジォエート、イソプロピレンテトラデカンジォエート、イソプロピレンペンタデカンジォエート、ィソプロピレンへキサデ力ンジォエート、イソプロピレンヘプタデカンジォェ一ト、イソプロピレンエイコサンジォエート、プロピレンドデカンジォエート、プロピレントリデカンジォエート、プロピレンテトラデカンジォエート、プロピレンぺンタデカンジォエート、プロピレンへキサデカンジォエート、プロピレンへプタデカンジォエート、プロピレンォクタデカンジォエート、プロピレンノナデ力ンジォエート、プロピレンエイコサンジォエート、ブチレンドデカンジォエート、プチレントリデカンジォエート、プチレンテトラデカンジォエート、ブチレンぺンタデカンジォエート、ブチレンへキサデカンジォエート、プチレンヘプタデカトまたはプチレンエイコサンジォエートなどが特に好ましい。

本発明の抗がん剤として用いられる化合物は、例えば、光学異性体を有するものであればラセミ体でもよいし、光学純度 1 0 0 %のものまで任意にそれらの割合を選択することができる。また、例えば、幾何異性体を有する化合物であれば、その比率は 0から 1 0 0 %まで任意に選択することができる。

また、本発明で用いられる ω—ヒドロキシ脂肪酸もしくはヒドロキシォキソ脂肪酸の塩類を構成する塩基としては、ナトリゥム、力リゥムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属など、有機塩基としてはトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、ジシク口へキシルァミン等がそれぞれ例示されるが、これらは特に限定されるものではない。

さらに、本発明で用いられる ω—ヒドロキシ脂肪酸もしくはヒドロキシォキソ脂肪酸のエステルとしては、メタノール、エタノール、 1 一プロパノールなどのモノオールとのエステノレ、エチレングリコーノレ、プロピレングリコールなどのジオールとのエステル、グリセリンなどのトリオールとのエステル、プドウ糖、ショ糖などの糖類とのエステルなどがそれぞれ例示されるが、これらは特に限定されるものではない。

これらの ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸とそれらの塩類およびこれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトンおよび大環状ジエステルは、従来の抗がん剤に比較して細胞毒性が非常に低いため、ヒトを含む哺乳動物に経口的または吸入、経皮吸収、鼻粘膜吸収、直腸吸収、点眼、血管投与、皮下注射など非経口的に投与することが可能である。

本発明の抗がん剤は、常法で薬学的に許容される液体、固体の公知の各種担体と混合し、また必要に応じて安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、賦形剤、溶剤、界面活性剤、乳化剤；懸濁化剤、分散剤、保存剤、溶解捕助剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保湿剤、結合剤、被覆剤、潤沢剤、崩壊剤などを加え、液剤、経口投与剤、錠剤、粉剤、坐剤、外用剤、浴剤、軟膏、貼布剤、点眼剤、静脈注射剤、散剤、顆粒剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル、懸濁剤、アンプル、注射液、吸入剤などあらゆる医薬品としての製剤が可能である。

なお、本発明で用いられる化合物のうち、例えば、 1 5 —ペンタデカノリドは、医薬品の経皮吸収助剤として非常に優れた性質を有することが知られている。（例えば、日本特許 2 5 8 3 7 7 7号公報、および日本特開平 4一 2 7 5 2 1 7号公報など）従って 1 5—ペンタデカノリドと他の有効成分とを混合して、例えば、皮膚外用剤や貼付剤として製剤し、これを臨床的に使用した場合、 1 5—ペンタデカノリド自体が抗がん剤として作用するばかりでなく、結果的に併用される他の有効成分の皮膚からの吸収速度も高められることが期待され、この点からも本発明は従来にはない画期的な抗がん剤を提供することができる。本発明の抗がん剤である ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸およぴそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトンおよび大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物は、製剤または組成物中に 0. 00 1 ~ 1 00重量％含まれることが好ましい。

本発明で用いられる ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸およびそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラタトン化合物、大環状ケトンおよび大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物の有効投与量は、症状、年齢、性別、体重、剤形あるいは投与形態により異なるが、経口的投与、坐剤投与および外用剤等の場合、通常成人 1 日当たり 0. 00 1〜1 0、 000m gZk g、好ましくは 1〜 1 0 Om g/k gの範囲、また静脈注射ならびに点滴の場合、通常成人 1日当たり 0. 0 1〜200mg/k _g、好ましくは 0. 2 5 〜1 O Omg/k gを 1回または数回に分けて投与することができる。 . 本発明の抗がん剤は腫瘍を保持する哺乳動物全般の治療に有用であり、これら担癌動物の延命およびがん転移抑制に著効を有する医薬である。

本発明の抗がん剤の対象疾患としては、例えば、悪性黒色腫、悪性リンパ腫、 - 咽頭がん、喉頭がん、胃癌、力ポジ肉腫、肝臓がん、筋肉腫、結腸がん、血管腫、骨髄腫、甲状腺がん、睾丸腫瘍、睥臓がん、消化器がん、食道がん、大腸がん、上顎がん、舌癌、口唇がん、口腔がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、直腸がん、乳癌、尿管腫瘍、肉腫、骨肉腫、脳腫瘍、白血病、肺癌、神経芽腫、真性多血症、膀胱腫、卵巣がん、子宫がん、前立腺がん、筋肉腫、皮膚がん、基底細胞がん、皮膚付属器がん、皮膚転移がんおよび皮膚黒色腫などの各種良性および悪性腫瘍を例示することができる。 '

本発明の抗がん剤の有効成分である ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸およびそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトンおよび大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物は、特定の既知の抗腫瘍剤と併用することにより杭がん効果を高めることが可能である。これらの相乗効果を示す既知の抗腫瘍剤としては、へパリン共存下でのアンギオスタチックステロイド、ァセグラトン、ァクチノマイシン (D)、アドリアマイシン、ィフォスフアミド、エストラサイト（登録商標）、エトポシド、エノシタビン、ェピチォスタノール、塩酸アクラノレビシン、塩酸アンシタビン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸二ムスチン、塩酸プロカルバジン、カノレポコン、カルボプラチン、カルモフール、クェン酸タモキシフェン、クレスチン（登録商標）、クロモマイシン A 3、抗がんポリサッカライド、抗がん血小板因子、シクロフォスフアミド、シスプラチン、ジゾフィラン、シタラビン、ダカルパジン、チォイノシン、チォテパ、テガフール、ナイトロミン（登録商標）、ネオカルチノスタチン、 O K - 4 3 2、ビンクリスチン、ビンデシン、プレオマイシン、フルォロゥラシル、フルツロン、プロクスゥリジン、プロテクトン (登録商標）、プスルファン、ぺプレオマイシン、ホンパン、マイトマイシン C (登録商標）、メトトレキサート、ぺプロマイシン、ベプシド（登録商標）、べスタチン（登録商標）、インターフェロン ·ベータ、メピチォスタン、ミトプル二トール、メルカプトプリン、メルブァラン、ラミニンぺプチド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、硫酸ビンプラスチン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン、レンチナン、 ]^0 3コーヮ 3 0 0 0 (登録商標）および U F T (登録商標）、各種のィンターフェロン等から選択される一種または二種以上の混合物から選択される抗悪性腫瘍剤が例示される。

なお、他の抗悪性腫瘍剤と本発明で用いられる ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸およびそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトンおよび大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物を併用する場合の本発明化合物の投与量は、前記の有効成分として単独投与の量の範囲から選ばれ、併用する抗悪性腫瘍剤の投与の量も臨床的に実施されている単独投与の量（濃度）の範囲から選ばれ、適宜投与量を調節することができる。

なお既存の抗悪性腫瘍剤を生体に投与すると、ヒトの場合各種の副作用、例えば白血球減少、血小板減少、食欲不振、嘔吐、口内炎、下痢、発疹、脱毛、皮膚の色素沈着、発熱、頭痛、肝機能障害、蛋白尿または浮腫等の副作用が見られることがあるが、本発明の有効成分である ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸およびそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトンおよび大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物から選択される一種または二種以上の混合物を併用すると、本発明で用いられる化合物は微量で抗がん作用があることから、自ずと既存の抗悪性腫瘍剤の配合量を減ずることができ、結果として既存抗悪性腫瘍剤の副作用を軽減することができる。

本発明の抗がん剤は、香粧品に添加することができる。本発明の抗がん剤が添加される香粧品としては、香水、コロン、化粧水、乳液、クリーム、ジヱル、美容液、パック剤、ひげそり用化粧料、ファンデーション、白粉、口紅、頰紅、ネールトリートメント、シャンプー、リンス、育毛剤、染毛剤、石鹼、洗顔料、サンケア製品、防臭化粧品、歯磨および洗口剤などが挙げられる。

これらの香粧品に対する本発明の抗がん剤の添加量としては、 0. 00 1から 10. 0質量％が好ましい。

また、これら香粧品に対して、本発明の杭がん剤と他の薬効成分などを併用することが出来る。

また、本発明の抗がん剤は、飲食品に添加することもできる。本発明の抗がん剤が添加される飲食品としては、清涼飲料、果実飲料、アルコール飲料、乳飲料、嗜好飲料などの飲料類、チョコレート、クッキー、チューイングガム、キャンディ、スナック、ゼリーなどの菓子類、シリアル類、調味料、香辛料、食用油、調理食品、農産加工品、畜肉加工品、水産加工品、病院食および流動食などが挙げられる。これら飲食品に対する、本発明の抗がん剤の添加量としては、 0. 00 1力ら 10. 0質量。 /₀が好ましい。

また、これら飲食品に対して、本発明の杭がん剤と他の薬効成分などを併用することが出来る。

これら香粧品および飲食品に本発明の抗がん剤を添加することにより、特に発がんの予防効果、がん再発の予防効果が期待できる。

実施例

以下に製造法例、製剤例および効果試験例を挙げて本発明を説明するが、特にこれらにより本発明を限定するものではない。

(合成例 1) 1 5—ヒドロキシー 1 1 (1 2) —ペンタデセン酸の合成 1 1 (1 2) —ペンタデセン一 1 5—オリド 1 0. O g (0. 042 m o 1 ) および 5 %—水酸化ナトリウム水溶液 4 2 g (0. 05 3mo 1 ) を環流装置に仕込み、 3時間還流した。環流物からトルエン 5 0 gで未反応物を除いた後、希硫酸を用いて酸性化し酢酸ェチルで 1 5—ヒドロキシ _ 1 1 ( 1 2) —ペンタデセン酸を抽出した。飽和食塩水で中性まで洗浄し、溶媒回収して結晶物 1 0. 8 3 gを得た。これをトルエン 7 5 gに溶解し、 5 °Cまで冷却して再結晶した。濾過により母液を除去し、 5 °Cに冷却したトルエンでリンス洗浄した。得られた結晶を減圧下で乾燥させたところ、 9. 6 8 gの 1 5—ヒドロキシー 1 1 ( 1 2) 一ペンタデセン酸を得た。このものをメチルェステル化して G C分析したところ、純度は異性体の混合物として 9 8 %であり、また、収率 8 8 m o 1 %であった。

(合成例 2) 1 6—ヒドロキシ一 1 3—ォキソへキサデカン酸の合成プラシル酸 6 2. 1 7 g (0. 2 54mo l )、メタノール 6 5. 2 g ( 2. 0 3mo 1 ) および濃硫酸 1. O gを環流装置に仕込み、 3時間還流した。環流物に炭酸ナトリウム 1. 1 gを添加して中和した後、過剰のメタノールを回収した。さらに、これを減圧状態で蒸留し、ブラシル酸ジメチルエステル 6 1. 1 2 gを得た。このものに、 1—プチロラクトン 4. 8 3 g (0. 0 5 6 m o 1 ) と、ナトリゥムメチラ一トの 28 %メタノール溶液 1 0. 8 2 g (0. 0 5 6 m o 1 ) を添加して、常圧下で 1 0 5°Cまで加熱した。さらに、 6 80 h P aまで減圧してメタノール回収を行った。常圧に戻して 50°Cまで冷却し、 —へキサンを 1 00 g添カ卩した。続いて 3%—水酸化ナトリゥム水溶液 74. 8 gを添加した後、分液により水層を得た。 90°Cで 2時間加熱した後、トルエンを用いて油溶性の副生成物を除去した。 20°Cまで冷却して目的物の N a塩を析出させ、濾過により結晶物を分離した。 5°Cの水でリンス洗浄し、得られた結晶物を稀硫酸で酸性化した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で中性まで洗浄した。そのまま 5°Cまで冷却し、結晶物を析出させ濾過により分離した。結晶物を減圧下で乾燥させたところ、目的物の 1 6—ヒドロキシー 1 3—ォキソへキサデカン酸が 1 0. 84 g得られた。このものを GC分析したところ、純度は 9 9%であり、収率は 1 5 m o 1 %であった。

(製剤例 1 ) 錠剤

1 5—ヒドロキシペンタデカン酸 1 0 g 6 %HP C乳糖 8 0 g

ステアリン酸マグネシウム 4 g

バレイショデンプン 6 g

上記の各成分をよく混合し、得られた混合物を打錠機にて打錠し、 1 5—ヒドロキシペンタデカン酸を 25mg含有する 25 Omgの錠剤を得た。

(製剤例 2 ) 注射剤

滅菌処理した 1 5—ヒドロキシー 1 2 _ォキソペンタデカン酸 1 gを注射用生理的食塩水に溶解して全量を 1 00 m 1 とし、次いで 0. 2 μ mのメンプランフィルターで濾過し、この溶液を注射用アンプルに 1 Om 1詰めて注射剤を得た。

(製剤例 3) カプセル剤

9一へキサデセン一 1 6—オリド 200mg、コーンスターチ 7 50mgおよびステアリン酸マグネシウム 50 m gを混合し、得られた混合物をゼラチンカプセルに詰め、カプセル剤を得た。

(製剤例 4) 軟膏剤

下記の各成分を常法により処方し軟膏剤を得た。

白色ワセリン 20. 0 (重量％) ステアリルアルコーノレ 22. 0 (重量％) プロピレンダリコーノレ 1 2. 0 (重量％) ラウリル硫酸ナトリウム 1. 5 (重量。/。）ノラベン 0. 2 (重量。 /₀)

1 5一ペンタデカノリド 3. 0 (重量。/。） 5ーシク口へキサデセン' ■オン 2. 0 (重量。 /₀) 精製水 3 9. 3 (重量％)

(効果試験例 1 ) がん細胞移動性試験（がん浸潤阻害活性試験）

n V t r o)

再構成基底膜であるマトリゲルを上面に塗布し、下面に細胞外マトリックスであるフィプロネクチンを塗布した小孔 8 mの多孔膜を含むボイデン ·ダブル. チャンバ一の上室に、皮膚がんの一種であるメラノーマ B 1 6 B L 6を 2 0万個播種し、 3. 5時間後に、下室に浸潤してくる浸潤がん細胞の数をディフクイツク染色して C C Dカメラ /マルチバイオスキャナーで計測し、表 1に示した本発明の化合物のがん浸潤阻害活性を確認した。がん細胞には、予め 1 8時間、本発明の化合物を 5 μ Μおよび 2 0 μ Μ投与した。その結果は以下の表 1の通りであり、本発明の化合物のうち、特に著効であった化合物、例えば 1 5 —ヒドロキシペンタデカン酸、 1 5—ヒドロキシ一 1 2—ォキソペンタデカン酸、 9一へキサデセン一 1 6 —オリドゃ、 5ーシク口へキサデセン一 1—オンなどは、 2 0 μ Μ という極めて低濃度の投与によって、 2 0〜 3 0 %程度にがんの浸潤を阻害した。本発明のこれらの実施例の結果を、がん転移阻害剤として著効の知られている L —ァスコルビン酸誘導体（日本特開平 8— 2 9 1 0 7 5号公報など）と比較すると、 Lーァスコルビン酸一 2—リン酸の 2 5 %がん細胞浸潤阻害濃度が 2 8 0 μ Μであり、また、 L—ァスコルビン酸 _ 6— Ο—パルミテートの 2 5 %がん細胞浸潤阻害濃度が 1 1 0 程度であるのに対して、本発明の化合物には、これら従来の化合物の 5〜 1 4倍の強力ながん浸潤阻害作用があることが判明した。

T um o r I n v a s i o n 2 0 μ Μで化合物名 ( e e l 1 / mm²) の細胞浸潤率

5 μ Μ 2 0 μ Μ (%)

( ヒドロキシ酸）

無添加 5 0 3 ± 4 2

1 2—ヒドロキシ 3 2 4 ± 2 3 2 4 6 ± 3 0 4 8. 9 ドデカン酸

1 5—ヒドロキシ 2 8 9 ± 4 5 1 3 5 ± 1 1 2 6. 8 ペンタデカン酸

1 6—ヒドロキシ 3 0 1 ± 4 7 1 9 9 ± 3 2 3 9. 6 へキサデ力ン酸

( ヒドロキシォキソ酸）

1 5—ヒドロキシ一 1 2 2 6 8 ± 3 4 1 1 9 ± 2 5 2 3. 7 —ォキソペンタデカン酸

( ラタトン化合物類）

1 2 -ドデカノリド 4 0 5 ± 3 8 4 6 1 ± 6 7 9 1. 7

1 5—ペンタデカノリド 3 8 6 ± 2 6 3 2 4 ± 2 7 6 4. 4

1 1 ( 1 2) 一'ペンタザ 2 3 4 ± 1 7 1 4 6 ± 3 1 2 9. 0 セン一 1 5—オリド

1 6 一へキサデ力ノリド 3 7 0 ± 6 2 2 9 3 ± 4 3 5 8. 3

9 —へキサデセン一 1 6 2 5 7 ± 4 2 1 1 3 ± 1 9 2 2. 5 一オリド

(大環状ケトン）

無添加 4 5 2 ± 3 3

シク口ペンタデカノン 4 5 9 ± 3 9 4 9 1 ± 3 5 1 0 8. 6

5—シク口へキサデセン 2 8 5 ± 3 6 1 4 3 ± 1 4 3 1. 6 一 1一オン * 表中細胞浸潤率は、無添加の場合を 1 0 0 %としたときの割合であり、数値が小さいほど浸潤阻害活性の程度が高いことを示す。

(効果試験例 2 ) がん細胞移動性試験（がん浸潤阻害活性試験）

、 i n v i t r o )

再構成基底膜であるマトリゲルを上面に塗布し、下面に細胞外マトリッタスであるフイブロネクチンを塗布した小孔 8 mの多孔膜を含むボイデン ·ダブル · チャンパ一の上室にヒト繊維肉腫細胞 H T 1 0 8 0を 2 0万個播種し、 3 . 5時間後に、下室に浸潤してくる浸潤がん細胞の数をデイブクイック染色して C C D カメラ/マルチバイオスキャナーで計測し、表 2に示す本発明の化合物のがん浸潤阻害活性を確認した。がん細胞には、予め 1 8時間、本発明の化合物を 5 M および 1 0 ;« M投与した。その結果は以下の表 2の通りであり、本発明の化合物のうち、特に著効であった化合物、例えば、 1 6—ヒドロキシー 1 3—ォキソへキサデカン酸、エチレントリデカンジォエート、 5一へキサデカノリド、 1 2 - ォキサへキサデセン一 1 6 —オリド、 1 6—ヒドロキシー 9一へキサデセン酸ェチルなどは 1 0 という極めて低濃度の投与でも、 1 6〜3 0 %程度にがん細胞の浸潤を阻害した。これら本発明の化合物は、がん転移阻害剤として著効の知られているマリマスタット (商品名 Ζプリティッシュ ·バイオテック社製) よりも優れた結果を示した。

表 2

T umo r I n v a s i o n 1 0 μ Mでの化合物名 (e e l 1 / mm²) 細胞浸潤率（％)

5 μΜ 1 0 μΜ

(ヒドロキシォキソ酸）

無添加 3 80

1 6—ヒドロキシー 1 3— 2 1 4 1 2 1 3 1. 8 ォキソへキサデカン酸

(エステル類）

無添加 3 70

1 5—ヒドロキシー 1 1 1 2 9 1 0 6 2 8. 6 (1 2) —ペンタデセン酸

ェチル

(大環状エーテルラクトン類）

無添加 5 24

1 2一ォキサへキサデセン 2 1 8 1ひ 9 20. 8 - 1 6—オリド

(ラタトン類） '

無添加 404

5一へキサデカノリド 1 44 1 1 1 2 7. 5

(大環状ジエステル類）

無添加 5 24

エチレントリデカン 2 26 84 1 6. 0 ジ才エート

無添加 404

マリマスタツト 2 6 9 1 7 2 4 2. 6 (がん転移抑制剤） * 表中細胞浸潤率は、無添加の場合を 1 0 0%としたときの割合であり、数値が小さいほど浸潤阻害活性の程度が高いことを示す。

(効果試験例 3 ) がん転移阻害活性試験（ V i. v o)

ラットの自然発生乳がん細胞（ S S T _ 2 ) を W i s t e rラット（雄）（各群 5匹）の背部皮下に 1 X 1 0⁵ 個を移植し、 3 5日後にラットを屑殺して肺重量およびコロニー形成数を測定し、 S S T— 2の肺転移の程度を観察した。本発明の化合物である 5—シク口へキサデセン一 1—オン投与群は、移植 7日前から移植後 3 4日目まで 20および 5 mg/ラットを経口投与および皮下注射し、皮下腫瘍重量、肺重量、および転移のコロニー形成数を無処理対照群と比較した。結果を表 3に示した。本結果より 5—シクロへキサデセン— 1一オン投与区においては、極めて明確な肺への転移阻害作用が確認された。

表 3

5ーシク口へキサデセ肺重量転移コ口ニーン— 1一オン投与量 (g) (g) 平均形成数

(m g / ブッ卜

無添加 4 1. 8 4. 9 9 6. 9 経口投与 5 4 6. 4 1. 5 2 8. 4 経口投与 2 0 44. 7 1. 4 1 7. 5 皮下注射 5 4 3. 5 1. 3 1 5. 7 皮下注射 2 0 4 2. 0 1. 1 1 0. 9

(効果試験例 4) がん転移阻害活性試験、 i n v i v o)

ラットの自然発生乳がん細胞（S S T— 2) を W i s t e rラット（雄）（各群 5匹）の背部皮下に 1 X 1 0⁵ 個を移植し、 3 5日後にラットを屑殺して肺重量およびコロニー形成数を測定し、 S S T— 2の肺転移の程度を観察した。本発明の化合物である、 1 5—ヒドロキシペンタデカン酸投与群は単体投与および以下に示した既知の抗腫瘍剤との併用投与を試験した。移植 7日前から移植後 3 4日目まで本発明の化合物 5 Om gZl日/ラット、既知の抗がん剤については、文献記載（医薬品要覧第 4版、 p . 1 4 74〜 1 5 0 9、薬業時報社、 1 9 8 9 ) の単独使用濃度の最小量を経口投与し、皮下腫瘍重量、肺重量、および転移のコロニー形成数を本発明の化合物投与群と比較した。その結果、本発明の 1 5—ヒドロキシペンタデカン酸単体投与に比較し、がん転移阻害効果の大きかったものには、以下のような既知抗悪性腫瘍剤があった。以上より、本発明の 1 5—ヒド口キシーペンタデカン酸について、既知の抗がん剤との併用による、より高い肺への転移阻害作用が確認された。

ァクチノマイシン（D)、ァセグラトン、ィホスフアミド、エノシタビン、塩酸アクラルビシン、塩酸アンシタビン、塩酸二ムスチン、塩酸ダウノルビシン塩酸ドキソルビシン、塩酸プロカルバジン、エストラサイト（登録商標）、カルボコン、カノレモフール、クロモマイシン A 3、クレスチン（登録商標）、タモキシフェン、シクロホスフアミド、シスプラチン、シゾフィラン、シタラビン、ダカルパジン、チォイノシン、チォテパテガフール、ナイトロミン（登録商標）、ネオ力ノレチノスタチン、ピチォスタノール、 OK- 4 3 2、フルォロゥラシノレ、ブスルファン、プロテクトン（登録商標）、プロクスゥリジン、へパリン含有ァンギオスタリックステロイド、ホンパン、マイトマイシン C (登録商標）、ミトプノレニトーノレ、メトトレキサート、メピチォスタン、メルカプトプリン、メルブァラン、ビンプラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、ぺプロマイシン、ベプシド（'登録商標）、べスタチン（登録商標）、インターフェロン 'ベータ、ブレオマイシン、硫酸ペブロマイシン、レンチナン、 L—ァスパラギナーゼ、 MD Sコーヮ 3 00 0 (登録商標）、 UFT (登録商標）、 CDPGY I G S R -NH₂

(効果試験例 5) がん転移阻害活性試験 i n v i v o)

使用がん細胞は B_ 1 6メラノ一マ B Lであり、 MEM培地（1 0%F B S含有）を用いて 5 %炭酸ガス孵卵器で培養し、 2. 5。/。のトリプシン液にて単細胞とし、移入細胞数を 2 X 1 0⁵ / 0. 2 m 1 /マウスとし、 B D F 1.マウス (S P F) の尾静脈から投与した。転移阻害活性の被検化合物としては 1 5—ヒドロキシペンタデカン酸、 1 5—ペンタデカノリド、 5—シク口へキサデセン一 1一オンを用い、陽性対照化合物としてはマイトマイシン協和 S (協和発酵工業株式会社製）を用いた。これら被検化合物ならびに陽性対象化合物はオリープオイルに溶解もしくは懸濁させ、下記表 5に示す通り投与を行った。（静脈内投与の場合は Tw e e nを用いてミセル化して投与）投与量は被検化合物については腹腔内投与の場合は 1 0 Omg/k gZ回、静脈内投与の場合には 1 Omg/k g/ 回とし、陽性対照化合物であるマイトマイシン協和 S (協和発酵工業株式会社製）については腹腔内投与で 0. 5m g/k g/回とした。

がん細胞移植後 1 0日目以降、サテライト群マウスの転移がん細胞を観察し、評価に適する大きさになったと判断された 1 4日目に屠殺して肺を摘出し、転移しているがん細胞数をカウントした。

表 4

その結果、下記表 5に示す通り、転移細胞数はいずれの被検化合物でも非投与の場合と比較して少なく、がん転移阻害活性があることが判明した。なお、被検化合物の投与において、いずれの化合物でもがん細胞移入後、屠殺迄の 1 4日間でも体重の有意な減少は認められなかった。表 5

*表 5中、転移細胞数はいずれも 6頭のマウスの平均値

(効果試験例 6 ) がん殺傷性試験、 i n v i v o)

C 5 7 B L/6と DBA/2系の一代雑種の 6週齢マウスの背部の皮下に、アデノカルシノーマ 7 5 5細胞 1 0⁶個を移植、 24時間後より 0. 2 5%の界面活性剤 N i k k o 1 HCO— 60 (日光ケミカル（株）社製、ポリオキシェチレン（40) 硬化ヒマシ油）の生理食塩水溶液に各試料を 5 Omg/m 1 の濃度に懸濁した液を 1群 8匹、 1 Omg/k g/ョで 5日間皮下注射した。アデノカルシノーマ 7 5 5細胞移植 1 0 B後に、マウスを屠殺して腫瘍を切除、平均腫瘍重量（g) を求めた。その結果、対象群が 9. O gであったのに対して、 5—シクロへキサデセン— 1 _オン投与群は、実に 1. 9 gであり、有意ながん殺傷作用が認められた。

産業上の利用可能性

ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸およびそれらの塩類およびそれらのエステル類、ラタトン化合物、大環状ケトン、大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とする薬剤は、がん殺傷作用とともに、がん転移阻害作用が極めて高く、かつ細胞毒性も極めて低いことおよび微量で効果があるなど、副作用の極めて少なぃ抗がん剤を提供することができる。また、既知の抗悪性腫瘍剤との併用によつてがん転移の阻害活性を一層高めることもできる。また、本発明の抗がん剤のうち、 ω—ヒドロキシ脂肪酸は、やはり本発明の抗がん剤であるラクトン化合物の加水分解反応によって極めて簡便、かつ高純度でこれを得ることができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（1)

HO-Ri-COOH ( 1)

(式中、は、側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはァルキレン基または水酸基が結合してもよい、二重結合の数が 0または 1である炭素数 1 0から 2 5の直鎖炭素鎖を示す）で示される ω—ヒドロキシ脂肪酸またはその塩またはそのエステル、および下記一般式（2)

R 2-COOH (2)

(式中、 R 2は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、少なくとも一つのカルボニル基および少なくとも一つの水酸基を有する炭素数 9から 2 5の飽和の直鎖炭素鎖を示す）で示されるヒドロキシォキソ脂肪酸またはその塩またはそのエステル、および下記一般式（3)

(3)

(式中、 R 3は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 2から 24の飽和または炭素—炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖、または任意の位置に一つ以上の酸素を有する炭素数 8から 24の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、式中 R 4は水素または水酸基または任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 1〜30の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）で示されるラタトン化合物、および下記一般式（4)

( 4 )

(式中、 R 5は水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、式中 R 6は側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 7から 1 7の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、 R 7は水素または炭素数 1 から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）で示される大環状ケトン、および下記一般式（5 )

( 5 ) ,

(式中、 R 8は任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい、炭素数 2から 1 0の飽和、または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示し、 R 9は炭素数 8から 2 0の飽和または炭素一炭素二重結合を任意の位置に一つ以上もつ不飽和の炭素鎖を示す）で示される大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物を有効成分とすることを特徴とする杭がん剤。

2 . ω—ヒドロキシ脂肪酸または/およびヒドロキシォキソ脂肪酸の塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル.シゥム塩またはアルミニウム塩のいずれかであることを特徴とする請求項 1記載の抗がん剤。

3 . ω—ヒドロキシ脂肪酸または/およびヒドロキシォキソ脂肪酸のエステルが、メチノレ、ェチノレ、 n—プロピノレ、イソプロピノレ、 n—プチノレ、 s e c . 一プチノレまたは t e r t . 一プチルエステルのいずれかであることを特徴とする請求項 1 または 2記載の抗がん剤。

4 . ヒドロキシォキソ脂肪酸またはその塩またはそのエステルが、 ω位に水酸基を有することを特徴とする請求項 1 〜 3のいずれかに記載の抗がん剤。

5 . ヒドロキシォキソ脂肪酸またはその塩またはそのエステルが、 ω— 3位に力ルポ二ル基を有することを特徴とする請求項 1 〜 3のいずれかに記載の抗がん剤。

6 . 請求項 1記載の一般式（1 ) から（5 ) に示される化合物が、 1 4ーヒドロキシテトラデカン酸、 1 5—ヒドロキシペンタデカン酸、 1 6—ヒドロキシへキサデカン酸、 1 7—ヒドロキシヘプタデカン酸、 1 8—ヒドロキシキォクタデカン酸、 1 5—ヒドロキシー 1 1一ペンタデセン酸、 1 5—ヒドロキシ一 1 2—ぺンタデセン酸、 1 6—ヒドロキシー 9—へキサデセン酸、 1 6—ヒドロキシ一 7 一へキサデセン酸、 1 1—ヒドロキシー 8—ォキソゥンデカン酸、 1 2—ヒドロキシ一 9一ォキソゥンデ力ン酸、 1 3—ヒドロキシ _ 1 0—ォキソトリデカン酸、 1 4—ヒドロキシー 1 1ーォキソテトラデカン酸、 1 5—ヒドロキシ一 1 2—ォキソオペンタデカン酸、 1 6—ヒドロキシ _ 1 3—ォキソへキサデカン酸、 1 7 一ヒドロキシー 1 4—ォキソヘプタデカン酸、 1 8—ヒドロキシ一 1 5—ォキソォクタデカン酸、 1 9ーヒドロキシ一 1 6—ォキソノナデカン酸、 2 0—ヒドロキシ— 1 7一ォキソエイコサン酸、 2 1 - t ドロキシ一 1 8 _ォキソヘンエイコサン酸、 1 2 - ドデカノリド、 1 5—ペンタデカノリド、 1 6 —へキサデ力ノリド、 1 1—ペンタデセン一 1 5—オリド、 1 2—ペンタデセン一 1 5—オリド、 7 一へキサデセン一 1 6—オリド、 9 —へキサデセン一 1 6—オリド、 5—シク口へキサデセン _ 1一オン、 8—シク口へキサデセン一 1—オン、 3—メチノレシクロペンタデカノン、 9—シク口へプタデセン一 1一オン、 1 0一ォキサへキサデカノリド、 1 1一ォキサへキサデカノリド、 1 2 _ォキサへキサデカノリド、 4ープタノリド、 1 2一ォキサへキサデセン一 1 6一オリド、 4一ペンタノリド、 4 一へキサノリド、 4—ヘプタノリド、 4—ォクタノリド、 4—ノナノリド、 4 ーデカノリド、 4—ゥンデカノリド、 4— ドデカノリド、 4—トリデカノリド、 4—テトラデカノリド、 4一ペンタデカノリド、 4 —へキサデカノリド、 4 一へプタデカノリド、 4ーォクタデカノリド、 4—ノナデ力ノリド、 4—ィコサノリド、 4ーメチルー 4—デカノリド、 5—へキサノリド、 5—ヘプタノリド、 5— ォクタノリド、 5—ノナノリド、 5—デカノリド、 5一ゥンデカノリド、 5—ドデカノリド、 5—トリデカノリド、 5—テトラデカノリド、 5—ペンタデカノリド、 5—へキサデカノリド、 5 —へプタデカノリド、 5—ォクタデカノリド、 5 —ィコサノリド、 6—デカノリド、 6—ドデカノリド、 8 _へキサデカノリド、 1 0 —へキサデ力ノリド、 1 2 —へキサデカノリド、ボボリッド、ジヒドロボボリツド、 2—デセン一 5—オリド、 4—デセン一 5—オリド、 5—デセン一 5— オリド、 6—デセン一 6—オリド、シス— 7—デセン一 5—オリド、 3 _イソプ口ピル一 2—ペンテン一 5一オリド、 3ーメチルー 2—ブテン一 4—オリド、 2 , 3—ジメチノレ一 2—ペンテン一 4一オリド、 3—ヒドロキシー 4 , 5

- 2 ( 5 H ) フラノン、エチレンドデカンジォエート、エチレント

ェ一ト、土チレンテトラデカンジォエート、エチレンペンタデカンジォエート、エチレンへキサデカンジォェ一ト、エチレンヘプタデカンジォエート、エチレンォクタデカンジォエート、エチレンノナデカンジォエート、エチレンエイコサンジォエート、イソプロピレンドデカンジォエート、イソプロピレントリデカンジォエート、イソプロピレンテトラデカンジォエート、イソプロピレンペンタデカンジォエート、イソプロピレンへキサデカンジォエート、ィソプロピレンへプタデカンジォエート、イソプロピレンォクタデカンジォエート、イソプロピレンノナデカンジォエート、イソプロピレンエイコサンジォエート、プロピレンドデカンジォエート、プロピレントリデカンジォエート、プロピレンテトラデカンジォエート、プロピレンペンタデカンジォエート、プロピレンへキサデカンジォエート、プロピレンヘプタデカンジォエート、プロピレンォクタデカンジォエート、プロピレンノナデカンジォエート、プロピレンエイコサンジォエート、プチレンドデカンジォエート、ブチレントリデカンジォエート、プチレンテトラデカンジォエート、プチレンペンタデカンジォエート、ブチレンへキサデカンジォエート、プチレンへプタデカンジォエート、ブチレンォクタデカンジォエート、プチレン

;ォエートまたはプチレンエイコサンジォエートから選択される一種または二種以上の混合物であることを特徴する抗がん剤。

7. 請求項 1〜 6のいずれかに記載の ω—ヒドロキシ脂肪酸、ヒドロキシォキソ脂肪酸またはそれらの塩類またはそれらのエステル類、ラクトン化合物、大環状ケトンまたは大環状ジエステルから選択される一種または二種以上の混合物と、その他の抗悪性腫瘍剤とを併用することを特徴とする杭がん剤。

8. ω—ヒドロキシ脂肪酸またはその塩類またはそのエステルが、ラクトン化合物を加水分解して得られたものであることを特徴とする請求項 1〜 5のいずれかに記載の抗がん剤。

9. ヒドロキシ脂肪酸またはその塩類またはそのエステルが、ラクトン化合物を加水分解後、再結晶あるいは蒸留精製して得られたものであることを特徴とする請求項 1〜 5のいずれかに記載の抗がん剤。

1 0. 請求項 1に記載の一般式（1) から（5) に示される化合物の一種または二種以上の混合物を有効成分とする医薬。

1 1. 請求項 1に記載の一般式（1) から（5) に示される化合物の一種または二種以上の混合物を含有する香粧品。

1 2. 請求項 1に記載の一般式（1) から（5) に示される化合物の一種または二種以上の混合物を含有する飲食品。

1 3. 下記一般式（ 1 )

(式中は、任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基または水酸基が結合してもよい、二重結合の数が 0または 1である炭素数 1 0から 25の直鎖炭素鎖を示す）で示される ω—ヒドロキシ脂肪酸またはその塩、および下記一般式（2)

R₂— COOH (2)

(式中、 R₂は、側鎖として任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはァルキレン基が結合してもよい、少なくとも一つのカルボニル基および少なくとも一つの水酸基を有する炭素数 9から 25の飽和の直鎖炭素鎖を示す）で示されるヒドロキシォキソ脂肪酸またはその塩、および下記一般式（3)

(3)

(式中 R₃は、任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい炭素数 8から 24の飽和または炭素 -炭素二重結合を任意の位置に 1つまたは 2つ持つ不飽和の炭素鎖を示し、 R₄は、水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）で示される大環状ラタトン、および下記一般式（4)

(4)

(式中 R₅は、水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、式中 R₆は、任意の位置に炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基が結合してもよい炭素数 7から 1 7の飽和または炭素—炭素二重結合を任意の位置に 1つまたは 2つ持つ不飽和の炭素鎖を示し、 R₇は、水素または炭素数 1から 4のアルキル基またはアルキレン基を示し、破線部は単結合または二重結合を示す）で示される大環状ケトンから選択された一種または二種以上の混合物を有効成分とすることを特徴とする杭がん剤。

1 4. 一般式（1) で示される化合物が、 1 5—ヒドロキシー 1 1一^ ^ンタデセン酸または 1 5—ヒドロキシ一 1 2—ペンタデセン酸である請求項 1または 1 3 に記載の抗がん剤。

1 5. —般式（2) で示される化合物が、 1 6—ヒドロキシー 1 3—ォキソへキサデカン酸である請求項 1または 1 3記載の抗がん剤。

16. —般式（3) で示される化合物が、 12 _ォキサへキサデセン一 1 6—ォリドである請求項 1または 1 3記載の抗がん剤。

1 7. —般式（4) で示される化合物が、 5 キサデ力ノリドである請求項 1 は 1 3記載の抗がん剤。

18. —般式（5) で示される化合物が、エチレントリデカンジォエートである請求項 1または 13記載の抗がん剤。