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WO2002013819A1 - Preparations pour capsules molles sans raccord contenant des derives de dihydrobenzofuranne - Google Patents

Preparations pour capsules molles sans raccord contenant des derives de dihydrobenzofuranne Download PDF

Info

Publication number
WO2002013819A1
WO2002013819A1 PCT/JP2001/007053 JP0107053W WO0213819A1 WO 2002013819 A1 WO2002013819 A1 WO 2002013819A1 JP 0107053 W JP0107053 W JP 0107053W WO 0213819 A1 WO0213819 A1 WO 0213819A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
soft capsule
group
seamless soft
seamless
preparation according
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/007053
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeshi Nakamura
Kaoru Nemoto
Tsukasa Yamamoto
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority to AU2001278746A priority Critical patent/AU2001278746A1/en
Priority to EP01956913A priority patent/EP1314424A1/en
Priority to US10/344,371 priority patent/US20030195246A1/en
Publication of WO2002013819A1 publication Critical patent/WO2002013819A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
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    • A61K9/4858—Organic compounds
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a preparation containing a dihydrobenzozofuran derivative.
  • Arteriosclerosis is a major cause of ischemic diseases such as myocardial infarction and stroke. It is thought that the cause of the onset of arteriosclerosis is that active oxygen oxidizes LDL cholesterol in the vascular wall by a lipid peroxidation reaction, resulting in destruction of cell membranes and the like. Therefore, compounds having an antioxidant action or a lipid peroxidation inhibitory action can prevent the oxidative degeneration of LDL, thereby suppressing the occurrence of atherosclerotic lesions, and treating arteriosclerosis. It may be an agent.
  • antioxidant is a dihydrobenzofuran derivative
  • BO—65 3 (4,6 di-n-pentyl-1,2,2-di-n-pentyl-15-hydroxyl 2 , 3-dihydrobenzo, furan) are known, and are expected to be useful for treatment of arteriosclerosis and the like (WO94 / 088930).
  • B 0-65 3 was easily degraded by acidification. Therefore, there has been a strong demand for a method for producing such a preparation that prevents such oxidation and maintains stability. Disclosure of the invention
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, and provides a preparation containing a dihydrobenzofuran derivative, which is sufficiently prevented from being deteriorated by oxidation or the like and has excellent stability.
  • the purpose is to:
  • the present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that inclusion of a dihydrobenzofuran derivative in a simple soft capsule enhances the stability of the dihydrobenzofuran derivative.
  • Heading, 7 to complete the present invention o That is, the seamless soft capsule preparation of the present invention has the general formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 and: R 4 may be the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 and: R 4 may be the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • R 3 and: R 4 may be the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • Having an alkyl group which may be substituted, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a substituent Represents any one selected from the group consisting of arylalkyl groups which may be substituted.
  • the dihydrobenzozofuran derivative represented by the general formula (1) is filled as a liquid mixture in which the dihydrobenzene derivative is dissolved in fat or oil.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of oxygen on the decomposition of B 0 ⁇ 65 3 and the results of comparing the stability in various fats and oils.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of comparison of changes in the B 0 -665 3 concentration in plasma when using various administration solvents.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 3 and R 4 may be the same or different and have a hydrogen atom or a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • the acyl group include an acetyl group, a formyl group, a propionyl group, a benzoyl group and a benzyloxyl ponyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group for example, a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, a t-butyl group and the like.
  • R 3 and R 4 may be the same or different, and may have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent. Any one selected from the group consisting of an alkenyl group, an alkynyl group optionally having a substituent, an aryl group optionally having a substituent, and a arylalkyl group optionally having a substituent; Represents.
  • alkyl group a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is preferable, and a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, and an s- Butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • alkenyl group a linear or branched alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a vinyl group, an aryl group, a butenyl group, a pentenyl group, a geranyl group, and a farnesyl group. .
  • the alkynyl group is preferably a linear or branched alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group, a propynyl group, and a butynyl group.
  • the aryl group means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon, and includes a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group. And the like.
  • the aryl group an aryl group having 6 to 20 carbon atoms is preferable.
  • the arylalkyl group means a monovalent substituent in which an alkyl group is substituted with an aromatic hydrocarbon, and examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the arylalkyl group is preferably an arylalkyl group having 7 to 21 carbon atoms.
  • the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group and arylalkyl group are one selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, an alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group and the like. With the above substituents May be substituted.
  • the compound having a dihydrobenzeneazofuran structure represented by the general formula (1) according to the present invention may be, for example, a known compound described in W094 / 08930, for example, 2,4,6- Tri-i-shary butyl-15-hydroxybenzofuran, 2,4,6-tri-i-shary butyl-15-hydroxy-1,2,3-dihydrobenzofuran, 4,6-di-i-shali-butyl-5-hydroxy 2 , 3_dihydrobenzofuran, 4,6-dibutyl-1-butyl-2-hydroxy-2-octyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-hydroxy-1,4,6-butyldibutyl 2, 2-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-Hydroxy-4,6-dibutyl-1,2,2-dimethyl-7-propyl-1,2,3-dihydro Mouth benzo'furan, 4,6-di Yu
  • the compound represented by the general formula (1) according to the present invention can be produced by a known method.
  • No. 653 can be produced by the method described in WO94 / 080930.
  • the dihydrobenzofuran derivative represented by the general formula (1) according to the present invention is preferably filled in a seamless soft capsule in a state of being dissolved in fats and oils. As described above, by filling the dihydrobenzozofuran derivative in a seamless soft capsule in a state of being dissolved in fat or oil, the absorbability of the dihydrobenzozofuran derivative in the body tends to increase.
  • examples of fats and oils include vegetable oils and medium-chain fatty acid triglycerides (hereinafter, referred to as “triglycerides”).
  • Tricaprylin oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lecithin and the like.
  • vegetable oil is preferred.
  • vegetable oil containing unsaturated fatty acids as a main constituent fatty acid such as soybean oil, safflower oil, sunflower oil, corn oil, cottonseed oil, sesame oil, rapeseed oil, peanut oil, or oil, and the like is preferable.
  • soybean oil is more preferred.
  • the unsaturated fatty acid refers to a fatty acid having one or more double bonds in a fatty acid molecule, and examples thereof include oleic acid, linoleic acid, and linolenic acid.
  • the main constituent fatty acid means that the constituent fatty acid accounts for 50% by weight or more of all the constituent fatty acids.
  • the soybean oil means an oil or fat obtained from soybean seeds, and can be obtained, for example, by squeezing soybean seeds or solvent extraction. Examples of such a method for squeezing soybean seeds include cold pressure and hot pressure.
  • the solvent used for solvent extraction of soybean seeds is not particularly limited as long as it is a solvent capable of extracting fats and oils, and examples thereof include hexane.
  • the dihydrobenzofura is not particularly limited as long as the formulation is possible, but is preferably contained in the mixed solution at a ratio of 2 to 90% by weight.
  • the blending ratio of the fats and oils is not particularly limited as long as the formulation is possible, but is preferably contained in the blending solution at a ratio of 10 to 98% by weight.
  • a soft capsule is one in which a compound solution containing a drug is enclosed in a film mainly composed of gelatin.
  • capsules can be broadly divided into hard capsules and soft capsules. While the hard capsules are mainly for filling powders or granules, the soft capsules can be filled with fats and oils, a mixture of fats and powders, etc., and can be liquid drugs or drugs dissolved in fats and oils. It is necessary to use a soft capsule for filling.
  • a soft capsule having no seam (seam) in the film by a dropping method such as a liquid dropping method or an air dropping method. It is called a seamless soft capsule. Since the seamless soft capsule has no seam in the film of the soft capsule, the charged drug is less likely to leak.
  • the film component of the seamless soft capsule according to the present invention comprises gelatin, a plasticizer, and the like.
  • gelatin for example, gelatin derived from animals such as cows and pigs can be used.
  • properties of the gelatin include alkali-treated gelatin, acid-treated gelatin, and chemically modified gelatin. These may be used alone or in combination.
  • the alkali-treated gelatin is a gelatin obtained by hydrolyzing and extracting collagen, ossein, or the like, which is a raw material of gelatin, with an alkaline substance such as lime liquid. It is gelatin hydrolyzed with an acidic substance.
  • the type of modification of the chemically modified gelatin is not particularly limited, and those produced by reacting a succinic acid, a fluoric acid, an acetic acid or the like with an amino group of the gelatin are generally used.
  • Gelatin used for the modified gelatin may be alkali-treated gelatin or acid-treated gelatin.
  • plasticizer examples include glycerin, sorbitol, maltose, glucose, maltose, maltose, sucrose, xylitol, mannitol, erythritol, polyethylene glycols (molecular weight of 400 to 600), and among others. Glycerin or sorbitol is preferred.
  • the mixing ratio of gelatin and glycerin is preferably 5 to 50 parts by weight of glycerin to 100 parts by weight of gelatin, and 10 to 45 parts by weight of glycerin. More preferably, it is part by weight. If the amount of glycerin is less than the lower limit, the seamless soft capsule tends to crack, and if the amount exceeds the upper limit, the strength of the seamless soft capsule decreases and the oxygen permeability increases. Tends to increase.
  • the mixing ratio of gelatin and sorbitol is preferably 2.5 to 15 parts by weight based on 100 parts by weight of gelatin, and sorbitol 5 to 5; More preferably, it is 10 parts by weight.
  • the amount of sorbitol is less than the lower limit, the soft capsule tends to be easily broken, for example, when the amount is less than the lower limit, and when the amount exceeds the upper limit, the strength of the seamless soft capsule film is reduced or the oxygen permeability is low. Tend to increase.
  • the film of the seamless soft capsule is 100 ⁇ ! 990 9, preferably 150 ⁇ ⁇ ! More preferably, it is ⁇ 800 m.
  • the film thickness is less than the lower limit, oxygen permeation or leakage of the internal solution tends to occur. If the film thickness exceeds the upper limit, the filling amount of the filling material is limited, or the disintegration time of the seamless soft capsule is reduced. Tend to be delayed.
  • the seamless soft capsule preparation of the present invention can be produced by a known method, and a commercially available seamless capsule filling machine such as Spherex (manufactured by Freund Corporation) is used. It is possible to manufacture using. That is, the preparation is produced through, for example, a step of preparing a filling solution, a step of preparing a forcepsel coating, a step of forming a seamless soft forcepsel, and a drying step.
  • Spherex manufactured by Freund Corporation
  • the step of preparing the filling liquid is a step of mixing the drug and the fat and oil, and the drug and the fat and oil may be blended in a desired ratio.
  • the step of preparing the capsule film is a step of blending gelatin and a plasticizer, etc.
  • the gelatin and the plasticizer may be blended in a desired ratio, but when glycerin is used as the plasticizer, gelatin and plasticizer are mixed.
  • the ratio of glycerin to glycerin is preferably 100 to 100% by weight of gelatin and 5 to 50 glycerin.
  • sorbitol is used as a plasticizer, the ratio of gelatin to sorbitol is gelatin by weight.
  • Sorbitol is preferably 2.5 to 15 with respect to 100.
  • As the gelatin and the plasticizer commercially available products can be used.
  • the step of forming the seamless soft force capsule can be performed by, for example, a dropping method such as a liquid dropping method or an air dropping method.
  • a concentric cylindrical merged flow consisting of a liquid filling material and a liquid coating material covering the outer periphery is continuously discharged from a concentric multi-nozzle, and the merged flow is sequentially cut off from the tip.
  • a droplet is formed, and the droplet is brought into contact with a hard solution to be cured to form a seamless soft capsule in which the filling material is covered with a film material.
  • the aerial dropping method a coating substance and a filling substance are discharged from concentric multiple nozzles, droplets are formed in the air, dropped into a liquid, and cured to cover the filling substance with the coating substance.
  • a soft capsule is formed.
  • the seamless soft force capsule formed in the step of forming the seamless soft forcepule is immersed in air adjusted to, for example, a relative air humidity of about 30 to 60% and an air temperature of about 25 ° C. This is the step of drying.
  • Fig. 1 shows the obtained test results.
  • Table 4 and Fig. 2 show the test results.
  • C max shown in Table 4 represents the maximum blood concentration, and AUC. _ 48h is the plasma concentration of up to 0-48 hours after administration - represents the area under the curve.
  • Example 1 (Production of Seamless Capsule Formulation Containing BO-653 1 Omg) BO-65310 parts by weight and soybean oil (JP product: Ajinomoto) 240 parts by weight were mixed to prepare a filling solution. Separately from this, 5.6.25 parts by weight of alkali-treated gelatin and 6.25 parts by weight of D-sorbitol (JP, manufactured by Niken Kasei) were dissolved in 160.7 parts by weight of purified water to form a coating solution. Was prepared.
  • a filling solution was prepared by mixing 100 parts by weight of BO-653 and 150 parts by weight of soybean oil (JP: Ajinomoto). Separately, a coating solution was prepared by dissolving 56.25 parts by weight of alkali-treated gelatin and 6.25 parts by weight of D-sorbitol (manufactured by Nihon Kasei Co., Ltd.) in 160.7 parts by weight of purified water.
  • the filling liquid and the coating were adjusted so that the filling liquid amount and the coating weight per capsule were 250 mg and 62.5 mg, respectively.
  • the amount of liquid to be sent was adjusted, and force-filling was performed.
  • Medium-chain fatty acid triglyceride (0D0-C: manufactured by Nisshin Oil Co., Ltd.) was used as a cooling solution for forcepsels.
  • the resulting capsules were immersed in medium-chain fatty acid triglyceride, left in a refrigerator overnight to cool and solidify the film, then immersed in ethanol and medium-chain fatty acid triglyceride adhering to the capsule surface.
  • the diameter of the obtained spherical capsule was 8.58 mm, and the total weight was 316.8 ⁇ 2.5 mg.
  • the thickness was 152 ⁇ m in the thin part and 245-111 in the thick part.
  • Each of the seamless capsules produced in Examples 1 and 2 was packed in a glass bottle and stored under the following storage conditions without a lid, and the capsule appearance, disintegration time and BO The temporal change of -653 content (residual rate) was examined.
  • the storage conditions are shown below.
  • Tables 5 to 7 show the obtained results.
  • Table 5 shows the stability test results when stored at 50 ° C and a relative humidity of about 15%.
  • Table 6 shows the stability test results when stored at 40 ° C and a relative humidity of 75%. Indicates the stability test results when stored at 25 ° C and 60% relative humidity.
  • Example 2 Slight yellow clear Slight yellow clear Slight yellow clear Slight yellow clear Slight yellow clear Disintegration time 5 minutes 3 seconds 6 minutes 30 seconds to 6 minutes 17 seconds to 6 minutes 4 seconds to
  • BO-653 As shown in Tables 5 to 7, when BO-653 is filled into seamless soft capsules and formulated, the stability of oxygen: BO-653 is remarkably improved, and general storage of pharmaceuticals. At the same time, storage at room temperature, which is the condition, became possible, and at the same time, it was possible to secure S quality for a long time.
  • the seamless soft capsule preparation of the present invention it is possible to provide a preparation containing a dihydrobenzofuran derivative, which is sufficiently prevented from being deteriorated by oxidation or the like and has excellent stability. It becomes possible.

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Description

明糸田書
ジヒドロべンゾフラン誘導体を含有するシームレスソフトカプセル製剤 技術分野
本発明は、 ジヒドロべンゾフラン誘導体を含有する製剤に関する。
背景技術
動脈硬化症は、 心筋梗塞、 脳卒中等に代表される虚血性疾患の主な原因となつ ている。 このような動脈硬化症の発症の原因としては、 血管壁において活性酸素 が L D Lコレステロールを脂質過酸化反応によって酸化し、 その結果、 細胞膜の 破壊等が引き起こされることによると考えられている。 従って、 抗酸化作用また は脂質過酸化抑制作用を有する化合物は、 L D Lの酸化的変性を防く、ことによつ て動脈硬化病変の発生を抑制することが可能であり、 動脈硬化症の治療剤となる 可能性がある。
このような抗酸化剤の一つとして、 ジヒドロべンゾフラン誘導体である; B O— 6 5 3 ( 4 , 6ージ夕一シャリーブチル一 2， 2—ジー n—ペンチル一 5—ヒド 口キシ一 2 , 3—ジヒドロベンゾ、フラン） が知られており、 動脈硬化症等の治療 への有用性が期待されている （W O 9 4 / 0 8 9 3 0号公報）。 しかしながら、 B 0— 6 5 3は酸ィ匕によって劣化しやすいという欠点があった。 従って、 このよう な酸化を防止し、 安定性が維持された製剤を製造する方法が強く望まれていた。 発明の開示
本発明は、 上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、 ジヒドロ ベンゾフラン誘導体を含有した製剤であって、 酸化等による劣化が十分に防止さ れて安定性に優れた製剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、 ジヒドロべンゾ フラン誘導体をシ一ムレスソフト力プセルに包含することにより、 前記ジヒドロ ベンゾフラン誘導体の安定性が増強されることを見出し、 本発明を完成するに至 つ 7こ o すなわち、 本発明のシームレスソフトカプセル製剤は、 一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 1は水素原子またはァシル基を表し、 R 2は水素原子または低級アルキ ル基を表し、 R 3及び: R 4は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換基を 有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基 を有していてもよいアルキニル基、 置換基を有していてもよいァリール基及び置 換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基からなる群より選ばれるいずれかを 表す。）
で表される化合物を含有することを特徴とするシームレスソフトカプセル製剤で ある。
また、 本発明のシームレスソフトカプセル製剤においては、 前記一般式 （ 1 ) で表されるジヒドロべンゾフラン誘導体が油脂に溶解された配合液として充填さ れていることが好ましい。
図面の簡単な説明
図 1は、 B 0— 6 5 3の分解に及ぼす酸素の影響及び各種油脂中における安定 性を比較した結果を示すグラフである。
図 2は、 各種投与溶媒使用時における血漿中の B 0 - 6 5 3濃度の推移を比較 した結果を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明の好適な実施形態について詳細に説明する, 本発明のシームレスソフトカプセル製剤は、
一般式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は水素原子またはァシル基を表し、 R 2は水素原子または低級アルキ ル基を表し、 R 3及び R 4は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換基を 有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基 を有していてもよいアルキニル基、 置換基を有していてもよいァリール基及び置 換基を有していてもよいァリールアルキル基からなる群より選ばれるいずれかを 表す。）
で表される化合物を含有することを特徴とするシームレスソフトカプセル製剤で ある。
まず、 本発明にかかる一般式 （1 ) で表されるジヒドロべンゾフラン構造を有 するィ匕合物について説明する。
上記一般式 （ 1 ) において、 R 1は水素原子またはァシル基を表す。 ここでァ シル基としては、 例えば、 ァセチル基、 ホルミル基、 プロピオニル基、 ベンゾィ ル基またはべンジルォキシ力ルポニル基等が挙げられる。
また、 上記一般式 （ 1 ) において、 R 2は水素原子または低級アルキル基を表 す。 ここで低級アルキル基としては、 例えば、 炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖 状のアルキル基が好ましく、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピ ル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t—プチル基等が挙げられる。
また、 上記一般式 （1 ) において、 R 3及び： R 4は、 同一または異なっていても よく、 水素原子、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を有していても よいアルケニル基、 置換基を有していてもよいアルキニル基、 置換基を有してい てもいァリ一ル基及び置換基を有していてもよぃァリールアルキル基からなる群 より選ばれるいずれかを表す。
前記アルキル基としては、 炭素数 1〜 2 0の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル 基が好ましく、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブ チル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基等が挙げられる。
また、 前記アルケニル基としては、 炭素数 2 ~ 2 0の直鎖もしくは分枝鎖状の アルケニル基が好ましく、 ビニル基、 ァリル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 ゲ ラニル基、 ファルネシル基等が挙げられる。
さらに、 前記アルキニル基とは、 炭素数 2〜 2 0の直鎖もしくは分枝鎖状のァ ルキニル基が好ましく、ェチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。 また、 前記ァリール基とは、 芳香族炭化水素から水素原子 1個を除いた 1価の 置換基を意味し、 フエニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフエ二ル基、 ナフチル 基、 アントリル基、 フエナントリル基等が挙げられる。 また、 前記ァリ一ル基と しては、 炭素数 6 ~ 2 0のァリール基が好ましい。
また、前記ァリ一ルアルキル基とは、アルキル基に芳香族炭化水素が置換した、 1価の置換基を意味し、 ベンジル基、 フエネチル基等が挙げられる。 前記ァリ一 ルアルキル基としては、 炭素数 7 ~ 2 1のァリールアルキル基が好ましい。 前記アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール基及びァリールアル キル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ニトロ基、 アルキル基、 アルコキ シ基、 トリフルォロメチル基等からなる群より選ばれる 1種以上の置換基によつ て置換されていてもよい。
本発明にかかる一般式 （1) で示されるジヒドロべンゾフラン構造を有する化 合物は、 例えば W094/08930号公報に記載の公知の化合物であってもよ く、 例えば、 2, 4, 6—トリ夕一シャリーブチル一 5—ヒドロキシベンゾフラ ン、 2, 4, 6—トリ夕一シャリーブチル一 5—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン、 4, 6—ジ夕一シャリ一ブチルー 5—ヒドロキシ 2， 3_ジヒド 口べンゾフラン、 4, 6—ジ夕ーシャリ一ブチルー 5—ヒドロキシ一2—ォクチ ル一2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 5—ヒドロキシ一 4, 6—ジ夕一シャリ一 プチル 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン、 5—ヒドロキシー 4， 6—ジ夕一シャリ一プチルー 2， 2—ジメチルー 7—プロピル一 2， 3—ジヒド 口べンゾ'フラン、 4, 6—ジ夕一シャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2—メチル —2， 3—ジヒドロべンゾフラン、 4, 6—ジ夕ーシャリーブチル一 2 , 2—ジ ェチルー 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、 4, 6—ジ夕一シャ リーブチル一2, 2—ジ一 n—プロピル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべ ンゾフラン、 4， 6—ジ夕ーシャリーブチル一 2, 2—ジ一n—ブチル一5—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン、 4 , 6—ジ夕ーシャリ一プチルー 2 , 2—ジフエ二ル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、 4， 6—ジ 夕一シャリ一ブチルー 2， 2—ジベンジルー 5—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン、 4， 6—ジ夕一シャリーブチル一 2， 2—ジー i—プロピル一 5 ーヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 4， 6—ジ夕一シャリ一プチル -2,2—ジー n—ペンチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3ージヒドロべンゾフラン、 ， 6—ジターシャリーブチル一 2 , 2—ジ一 n—ォクチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 4， 6—ジ夕一シャリーブチルー 5—ヒドロキ シ一 2—メチルベンゾフラン、 2, 2—ジイソアミル一4， 6—ジ夕一シャリ一 ブチル一 5—ヒドロキシー 2 , 3—ジヒドロペンゾフラン、 4, 6—ジ夕一シャ リーブチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン、 4, 6—ジ夕一 シャリーブチル一 5—ヒドロキシー 2—ォクチルー 2 , 3—ジヒドロベンゾフラ ンが挙げられ、 中でも 4 , 6—ジ夕ーシャリーブチル一 2 , 2—ジ一 η—ペンチ ル一5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン （Β Ο— 6 5 3 ) が好まし い。
本発明にかかる一般式 （ 1 ) で示される化合物は、 公知の方法で製造すること が可能である。 例えば、 Β〇一 6 5 3は WO 9 4 / 0 8 9 3 0号公報に記載の方 法により製造できる。
また、本発明にかかる一般式（ 1 )で表されるジヒドロベンゾフラン誘導体は、 油脂に溶解した状態でシームレスソフトカプセルに充填されることが好ましい。 このように前記ジヒドロべンゾブラン誘導体が油脂に溶解した状態でシームレス ソフトカプセルに充填されることによって、 前記ジヒドロべンゾフラン誘導体の 体内における吸収性が増加する傾向にある。
ここで、 油脂としては、 例えば、 植物油、 中鎖脂肪酸トリグリセリド （以下、
M C Tという。）、 トリカプリリン、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノレン酸、 レシ チン等が挙げられ、 中でも植物油が好ましい。 前記植物油としては、 例えば、 大 豆油、紅花油、 サンフラワー油、 コーン油、 綿実油、 ゴマ油、菜種油、落花生油、 オリ一プ油等のような不飽和脂肪酸を主構成脂肪酸とする植物油が好ましく、 中 でも大豆油がより好ましい。 ここで、 前記不飽和脂肪酸とは、 脂肪酸分子中に二 重結合を 1つ以上有する脂肪酸をいい、 例えば、 ォレイン酸、 リノール酸、 リノ レン酸等が挙げられる。 また、 前記主構成脂肪酸とは、 全構成脂肪酸のうち 5 0 重量％以上を占めることを意味する。 前記大豆油とは、 大豆の種子から得られる 油脂を意味し、 例えば、 大豆の種子の圧搾または溶媒抽出により得ることができ る。 このような大豆の種子の圧搾方法としては、 冷圧、 温圧等が挙げられる。 ま た、 大豆の種子の溶媒抽出に用いられる溶媒としては、 油脂を抽出可能な溶媒で あれば特に制限はないが、 例えば、 へキサンが挙げられる。
なお、 本発明のシームレスソフトカプセルにおいて、 前記ジヒドロベンゾフラ ンの配合割合は、 製剤化が可能な限り特に制限はないが、 2 ~ 9 0重量％の割合 で配合液中に含まれることが好ましい。 また、 前記油脂の配合割合は、 製剤化が 可能な限り特に制限はないが、 1 0〜 9 8重量％の割合で配合液中に含まれるこ とが好ましい。
次に、 本発明のシームレスソフトカプセルについて説明する。
まず、 ソフトカプセルとは、 ゼラチンを主成分とする皮膜に、 薬物を溶解した 配合液を封入したものをいう。 一般にカプセルはハードカプセルとソフトカプセ ルに大別できる。 前記ハードカプセルが主に粉末または顆粒を充填するものであ るのに対して、 前記ソフトカプセルは、 油脂、 油脂と粉末の混合物等を充填する ことが可能であり、 液状の薬物または油脂に溶解した薬物の充填にはソフトカプ セルを用いる必要がある。
前記ソフトカプセルを、 例えば、 液中滴下法、 気中滴下法などの滴下式製法に より、 皮膜に継ぎ目 （シ一ム） を有さないソフトカプセルを製造することが可能 であり、 このようなソフトカプセルをシームレスソフトカプセルという。 シーム レスソフトカプセルは前記ソフトカプセルの皮膜にシームが存在しないため、 充 填された薬物が漏出するおそれが少ない。
本発明にかかるシームレスソフトカプセルの皮膜成分は、 ゼラチン及び可塑剤 等からなる。 前記ゼラチンとしては、 例えば、 牛、 豚などの動物由来のゼラチン を用いることができる。 また、 前記ゼラチンの性状としては、 アルカリ処理ゼラ チン、 酸処理ゼラチン、 化学修飾ゼラチン等が挙げられ、 これらは単独で用いて もよく、 混合して用いてもよい。 ここで、 アルカリ処理ゼラチンとは、 ゼラチン の原料であるコラーゲン、 ォセィン等を石灰液等のアル力リ性物質にて加水分解 し抽出したゼラチンであり、 酸処理ゼラチンはコラーゲンを希塩酸、 希硫酸等の 酸性物質にて加水分解したゼラチンである。 また、 化学修飾ゼラチンとしては、 その修飾様式は特に限定されないが、ゼラチンのァミノ基とコハク酸、フ夕ル酸、 酢酸等の物質を反応させて製造したものが一般的に用いられる。 この場合、 ィ匕学 修飾ゼラチンに用いるゼラチンはアルカリ処理ゼラチンでも酸処理ゼラチンであ つてもよい。
前記可塑剤としては、 例えば、 グリセリン、 ソルビトール、 マルトース、 グル コース、 マルチトース、 蔗糖、 キシリトール、 マンニトール、 エリスルトール、 ポリエチレングリコール類 （分子量 4 0 0〜6 0 0 0 ) 等が挙げられるが、 中で もグリセリンまたはソルビトールが好ましい。
このように前記可塑剤としてグリセリンを用いる場合のゼラチンとグリセリン との配合の割合は、 ゼラチン 1 0 0重量部に対してグリセリン 5〜 5 0重量部で あることが好ましく、 グリセリン 1 0〜4 5重量部であることがより好ましい。 グリセリンの配合量が前記下限未満の場合はシームレスソフトカプセルが割れる .等の破損が発生し易くなる傾向にあり、 前記上限を超えた場合はシームレスソフ ト力プセル皮膜の強度が低下したり、 酸素透過性が高まる傾向にある。
また、 前記可塑剤としてソルビトールを用いる場合のゼラチンとソルビトール との配合の割合は、 ゼラチン 1 0 0重量部に対してソルビトール 2 . 5 ~ 1 5重 量部であることが好ましく、 ソルビトール 5〜； 1 0重量部であることがより好ま しい。 ソルビトールの配合量が前記下限未満の場合はシームレスソフトカプセル が割れる等の破損が発生し易くなる傾向にあり、 前記上限を超えた場合はシ一ム レスソフトカプセル皮膜の強度が低下したり、 酸素透過性が高まる傾向にある。 また、 前記シ一ムレスソフトカプセルの皮膜は、 1 0 0〃π！〜 9 0 Ο ΠΙであ ることが好ましく、 1 5 0 ζ π！〜 8 0 0 mであることがより好ましい。 皮膜が 前記下限未満の場合は酸素透過や内溶液の液漏れが生じやすくなる傾向にあり、 前記上限を超えた場合は充填物質の充填量が制限されたり、 シームレスソフトシ —ムレスソフトカプセルの崩壊時間が遅延する傾向にある。
次に、 本発明のシームレスソフトカプセル製剤の製造方法について説明する。 本発明のシームレスソフト力プセル製剤は公知の方法により製造可能であり、 市販のスフェレックス （フロイント産業社製） 等のシームレスカプセル充填機を 用いて製造することが可能である。 すなわち、 前記製剤は、 例えば、 充填液の調 製工程、 力プセル皮膜の調製工程、 シ一ムレスソフト力プセルの形成工程、 乾燥 工程を経て製造される。
前記充填液の調製工程は、 薬物と油脂を配合する工程であり、 薬物と油脂を所 望の割合で配合すればよい。
. また、 前記カプセル皮膜の調製工程はゼラチンと可塑剤等を配合する工程であ り、 ゼラチンと可塑剤等を所望の割合で配合すればよいが、 可塑剤にグリセリン を用いる場合は、 ゼラチンとグリセリンとの配合の割合は重量比でゼラチンが 1 0 0に対しグリセリン 5〜 5 0であることが好ましく、 可塑剤にソルビトールを 用いる場合は、 ゼラチンとソルビトールとの配合の割合は重量比でゼラチンが 1 0 0に対しソルビトールが 2 . 5〜1 5であることが好ましい。 前記ゼラチン及 ぴ可塑剤はいずれも市販のものを使用することができる。
シームレスソフト力プセルの形成工程は前述のように、 例えば、 液中滴下法、 気中滴下法などの滴下式製法により行うことができる。 液中滴下法では、 同芯多 重ノズルから液状の充填物質とその外周を被う液状の皮膜物質からなる同芯円柱 状の併合流が連続的に流出され、 併合流をその先端から順次寸断することによつ て液滴を形成し、 この液滴を硬ィヒ液と接触させて硬化させることによって充填物 質を皮膜物質で被覆してなるシームレスソフトカプセルが形成される。 また、 気 中滴下法では、 同心多重ノズルから皮膜物質と充填物質を吐出させ、 液滴を空中 で形成し、 液体中に落下させて硬化することによって充填物質を皮膜物質で被覆 してなるシームレスソフトカプセルが形成される。
また、 前記乾燥工程は、 シームレスソフト力プセルの形成工程で形成されたシ —ムレスソフト力プセルを、例えば、相対空気湿度約 3 0〜 6 0 %、気温約 2 5 °C に調節された空気中で乾燥する工程である。
これらの工程を絰ることによって本発明のシームレスソフトカプセル製剤を製 造することが可能となり、 前記シームレスソフトカプセルに含有されるジヒドロ ベンゾフラン誘導体が酸ィ匕されること無く、 安定性の高い製剤の製造が可能とな る。
[実施例]
以下、 実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、 本発明は以下の実 施例に限定されるものではない。
[各種の油脂中での B 0-653の安定性試験]
E 0—653 (4, 6—ジ夕一シャリーブチルー 2 , 2—ジー n—ペンチルー 5—ヒドロキシー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン） の分解に及ぼす酸素の影響及 び各種油脂中における安定性の試験を行った。 BO— 653を各種油脂 （大豆油 (和光純薬工業製)、 オリ一ブ油 （和光純薬工業製)、 MCT (ODO— C :日清 製油製)、 トリカプリリン （和光純薬工業製)、 リノール酸（日本油脂製)） に 50 重量％の割合で溶解させた溶液 7 Omgを容量が 5 c cのガラス瓶に入れたサン プルと、 35mgの B0— 653を容量 5 c cのガラス瓶に入れたサンプルをそ れぞれ調製した。 各サンプル瓶のへヅドスペースをアルゴン置換後密栓した場合 とアルゴン置換しないで密栓した場合で、 80°C、 17時間の加速試験を行い、 試験後の B 0— 653の含量を H P L C法により測定し、 残存率を求めた。 分析 条件を表 1に示す。
Figure imgf000012_0001
また、 得られた試験結果を図 1に示す。 アルゴン置換時 （酸素非存在下） では BO-653単独を含めいずれの基剤中においても残存率の低下が殆ど認められ ず、 BO— 653をいずれの油脂に溶解しても安定であることが明らかとなった。 一方、 非アルゴン置換時 （酸素存在下） では BO— 653の安定性が油脂間で異 なり、 大豆油を使用した場合に BO— 653単独の場合に比べ高い安定性を示し た。 しかしながら、 非アルゴン置換時はアルゴン置換時と比較して、 いずれのサ ンプルにおいても残存率が低く、 製剤化には何らかの密閉手段が必要であること が示唆された。
[各種処方での B 0-653の吸収性試験]
投与溶媒が異なる 3種の処方による B 0— 653の吸収性を比較するための試 験を行った。 表 2に用いたサンプルの組成を示す。 表 2
Figure imgf000013_0001
絶食させた 8週齢 （270— 300 g) の S D系雄性ラヅトを、 一群の個体数 を 4として表 2のサンプルを胃ゾンデを用いて経口投与した。 ここで、 投与量は B 0—653を 5 OmgZkgとなるようにそれそれのサンプルの投与を行った c 一定時間経過後に尾静脈より採血し、 血漿を分離後、 血漿中の B 0—653濃度 を HPL C法により測定した。 分析条件を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000014_0001
また、 試験結果を表 4及び図 2に示す。 なお、 表 4において数値は平均値土標 準偏差であり、 n= 4として計算した。 また、 表 4に示す Cmaxは最高血中濃度 を表し、 AUC。_48hは投与後 0〜48時間までの血漿中濃度—時間曲線下面積 を表す。 表 4
Figure imgf000014_0002
表 4から明らかなように、 サンプル 1である大豆油を用いた場合に最も高い血 中濃度推移を示し、 AUCQ_48hはサンプル 2に比べ約 4倍、 サンプル 3に比べ 約 2倍の高値を示した。 また、 サンプノレ 1は Cmaxにおいてもサンプノレ 2及ぴサ ンプル 3の約 3倍の高値を示した。
実施例 1 (BO-653 1 Omg含有シームレスカプセル製剤の製造） BO- 6 53 1 0重量部と大豆油（日局品：味の素製） 240重量部を混合し て充填液を調製した。 これとは別に、 アルカリ処理ゼラチン 5 6. 2 5重量部と D—ソルビトール （日局品： 日研化成製） 6. 25重量部を精製水 1 60. 7重 量部に溶解して皮膜液を調製した。
次に、 シームレスカプセル充 ±β (スフェレックス、 フロイント産業社製）を用 いて、 1カプセルあたりの充填液量及び皮膜重量がそれそれ 250 mg及び 62. 5 mgとなるように、 充填液及び皮膜液の送液量を調製してカプセル充填を行つ た。力プセルの冷却液には中鎖脂肪酸トリグリセリド （〇 D 0— C：日清製油製） を用いた。 得られたカプセルは中鎖脂肪酸トリグリセリドに浸漬した状態で冷蔵 庫にてー晚放置して皮膜を冷却 '固化させたのち、 エタノールに浸漬してカプセ ル表面に付着した中鎖脂肪酸トリグリセリドを洗浄し、 夕ンプラ一乾燥機で乾燥 して本発明のシームレス力プセルを製造した。得られた球形力プセルの直径は 8. 54 mm, 総重量は 311. 7±3. 2 mgであった。 膜厚は薄い部分が 121 〃m、 厚い部分が 293 /mであった。
実施例 2 (BO-653 10 Omg含有シームレスカプセル製剤の製造）
BO- 653 100重量部と大豆油（日局品：味の素製） 150重量部を混合 して充填液を調製した。 これとは別に、 アルカリ処理ゼラチン 56. 25重量部 と D—ソルビトール （日局品：日研化成製） 6. 25重量部を精製水 160. 7 重量部に溶解して皮膜液を調製した。
次に、 シームレスカプセル充; t趣（スフヱレックス、 フロイント産業社製）を用 いて、 1カプセルあたりの充填液量及ぴ皮膜重量がそれそれ 250 mg及び 62. 5mgとなるように、 充填液及び皮膜液の送液量を調製して力プセル充填を行つ た。力プセルの冷却液には中鎖脂肪酸トリグリセリド （ 0 D 0— C：日清製油製） を用いた。 得られたカプセルは中鎖脂肪酸トリ.グリセリドに浸潰した状態で冷蔵 庫にて一晩放置して皮膜を冷却 '固化させたのち、 エタノールに浸漬してカプセ ル表面に付着した中鎖脂肪酸トリグリセリドを洗浄し、 夕ンブラ一乾燥機で乾燥 して本発明のシームレスカプセルを製造した。得られた球形カプセルの直径は 8. 58 mm, 総重量は 316. 8±2. 5 mgであった。 膜厚は薄い部分が 152 〃m、 厚い部分が 245〃111であった。
実施例 1及び 2で製造したシームレスカプセルをそれぞれガラス瓶に詰め、 蓋 をしない状態で以下の保存条件にて保存し、 カプセルの外観、 崩壊時間及び BO -653含量 (残存率）の絰時変化を調べた。 保存条件を以下に示す。
(保存条件 1 )
保存温度： 50 °C—相対湿度約 15 %
保存期間： 1ヶ月、 2ヶ月、 3ヶ月
(保存条件 2)
保存温度及び湿度： 40°C—相対湿度 75 %
保存期間： 1ヶ月、 3ヶ月、 6ヶ月
(保存条件 3)
保存温度及び湿度： 25 °C—相対湿度 60%
保存期間： 6ヶ月、 12ヶ月。
得られた結果を表 5〜 7に示す。 なお、 表 5は、 50 °C—相対湿度約 15 %保 存での安定性試験結果を示し、 表 6は、 40°C—相対湿度 75%保存での安定性 試験結果を示し、 表 7は、 25 °C—相対湿度 60%保存での安定性試験結果を示 す。 表 5
保存期間 開始時 1ヶ月 2ヶ月 3ヶ月 実施例 1 外観 微黄色澄明 微黄色澄明 微黄色澄明 微黄色澄明 崩壊時間 5分 16秒〜 5分 50秒〜 7分 29秒〜 7分 7秒〜
7分 43秒 8分 47秒 10分 27秒 10分 31秒
B0-653 100. 0% 99. 4% 99. 1% 98. 2% 残存率
実施例 2 微黄色澄明 微黄色澄明 微黄色澄明 微黄色澄明 崩壊時間 5分 3秒 6分 30秒〜 6分 17秒〜 6分 4秒〜
7分 27秒 7分 57秒 8分 22秒 9分 16秒
B0-653 100. 0% 101. 1% 101. 7% 100. 7% 表 6
Figure imgf000017_0001
表 7
Figure imgf000017_0002
表 5 ~ 7に示すように、 B O— 6 5 3をシームレスソフトカプセルに充填して 製剤化した場合に、 酸素に対する： B O— 6 5 3の安定性が著しく改善され、 医薬 品の一般的な保存条件である室温保存が可能となると同時に、 長期間に亘る S質 の確保が可能となった。
産業上の利用の可能性 以上説明したように、 本発明のシームレスソフトカプセル製剤によれば、 ジヒ ドロベンゾフラン誘導体を含有した製剤であって、 酸化等による劣化が十分に防 止されて安定性に優れた製剤を提供することが可能となる。

Claims

言青求の範匪
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000019_0001
(式中、 R 1は水素原子またはァシル基を表し、 R 2は水素原子または低級アルキ ル基を表し、 R 3及び R 4は同一または異なっていてもよく、 水素原子、 置換基を 有していてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 置換基 を有していてもよいアルキニル基、 置換基を有していてもよいァリール基及び置 換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基からなる群より選ばれるいずれかを 表す。）
で表されるジヒドロべンゾフラン誘導体を含有することを特徴とするシームレス ソフトカプセル製剤。
2 . 前記一般式 （1 ) で表されるジヒドロべンゾフラン誘導体を油脂に溶解し た配合液が充填されていることを特徴とする請求項 1に記載のシームレスソフト カプセル製剤。
3 . 前記一般式 （1 ) で示されるジヒドロべンゾフラン誘導体が、 4， 6—ジ 夕一シャリ—プチルー 2 , 2—ジ一 n—ペンチルー 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジ ヒドロべンゾフランであることを特徴とする請求項 1に記載のシームレスソフト カプセル製剤。
4 . 前記一般式 （1 ) で示されるジヒドロべンゾフラン誘導体が、 4， 6—ジ 夕一シャリ一プチルー 2 , 2—ジ _ n—ペンチル一 5—ヒドロキシ一 2 , 3—ジ ヒドロべンゾフランであることを特徴とする請求項 2に記載のシームレスソフト カプセル製剤。
5 . 前記油脂が、 植物油であることを特徴とする請求項 2または 4に記載のシ —ムレスソフトカプセル製剤。
6 . 前記植物油が、 不飽和脂肪酸を主な構成脂肪酸とする植物油であることを 特徴とする請求項 5に記載のシームレスソフトカプセル製剤。
7 . 前記植物油が大豆油であることを特徴とする請求項 5または 6に記載のシ ームレスソフト力プセル製剤。
8 . 前記シームレスソフトカプセルが、 該シームレスソフトカプセルの皮膜成 分としてゼラチンと、 グリセリン及びソルビト一ルからなる群より選ばれる少な くとも一種の可塑剤を含有することを特徴とする請求項 1〜 7のうちのいずれか 一項に記載のシームレスソフトカプセル製剤
9 . 前記可塑剤がグリセリンであり、 前記シ一ムレスソフト力プセルの皮膜成 分として前記グリセリンをゼラチン 1 0 0重量部に対し 5〜5 0重量部の割合で 含有することを特徴とする請求項 8に記載のシームレスソフトカプセル製剤。
1 0 . 前記可塑剤がソルビトールであり、 前記シ一ムレスソフト力プセルの皮 膜成分として前記ソルビトールをゼラチン 1 0 0重量部に対し 2 . 5〜1 5重量 部の割合で含有することを特徴とする請求項 8に記載のシームレスソフトカプセ ル製剤。
1 1 . 前記シームレスソフトカプセルの皮膜の膜厚が 1 0 0 ~ 9 0 0〃mであ ることを特徴とする請求項 1 ~ 1 0のうちのいずれか一項に記載のシームレスソ フトカプセル製剤。
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