JP7017938B2

JP7017938B2 - ３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体含有製剤

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Publication number: JP7017938B2
Application number: JP2018004248A
Authority: JP
Inventors: 卓彦足立; 智之小山; 博之早川
Original assignee: Morishita Jintan Co Ltd
Current assignee: Morishita Jintan Co Ltd
Priority date: 2018-01-15
Filing date: 2018-01-15
Publication date: 2022-02-09
Anticipated expiration: 2038-01-15
Also published as: JP2019123681A

Description

本発明は、３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体含有製剤に関し、より詳細には、優れた保存安定性および曝露防止性を有する当該誘導体含有製剤に関する。

３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体は、５αリダクターゼ阻害薬であり、例えば、前立腺肥大症の治療薬や男性型脱毛症に於ける改善薬として有用であることが知られている。また、この誘導体のうち、特にアレーン部分がトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基を有する化合物（Ｎ－［２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－オキソ－４－アザ－５α－アンドロスト－１－エン－１７β－カルボキシアミド；ＢＯＡＣ）が知られており、このＢＯＡＣは、ステロイド骨格を有し低用量にて効果を有することが知られている。

例えば、特許文献１は、ＢＯＡＣと、グリセロールもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルとの治療的有効量を含む溶液、ならびに当該溶液を含有する軟カプセル剤を開示している。

しかし、このようなＢＯＡＣを含有する軟カプセル剤については、種々の条件における製剤安定性が検討されており、酸化分解および加水分解を受けやすい特性があることが報告されている（非特許文献１）。

一方、ＮＩＯＳＨ（ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒＯｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌＳａｆｅｔｙａｎｄＨｅａｌｔｈ）ＬｉｓｔｏｆＡｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｎｄＯｔｈｅｒＨａｚａｒｄｏｕｓＤｒｕｇｓｉｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅＳｅｔｔｉｎｇｓ，２０１４によれば、このＢＯＡＣは、Ｈａｚａｒｄｏｕｓｄｒｕｇｓ（危険薬）として定義され、曝露によって健康障害が引き起こされる、またはその疑いがある薬品であるとも指摘されている。

非特許文献２では、ＢＯＡＣを含有する市販カプセル製剤について、カプセル表面およびそのカプセルが封入されたＰＴＰシートに対するＢＯＡＣの汚染状況の検討がなされたことが報告されている。非特許文献２によれば、当該市販カプセル製剤の保存期間中にＰＴＰシート内外に加え、カプセル表面にも有効成分であるＢＯＡＣの付着が確認されたことにより、ＢＯＡＣの曝露を防ぐ対策が必要であると報告されている。

このように、ＢＯＡＣのような３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体を含有するカプセル製剤は、製剤安定性が未だ充分であるとは言い難く、保存期間中における薬剤成分の漏出による曝露を防止し得る、さらに安全な製剤の開発が所望されている。

特表２００２－５１１１０１号公報

Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉａ，２００８，６７，８４１－８４５医療薬学，２０１６，４２（７），５３６－５４２

本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、保存安定性および曝露防止性が高められた３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体製剤を提供することにある。

本発明は、薬剤成分、溶媒、酸化防止剤およびシームレスカプセル皮膜を含む、製剤であって、
該薬剤成分が以下の式（Ｉ）：

（ここで、式（Ｉ）において、
Ｒ^１は、
－ＮＲ^３－、－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ^３）Ｒ^４－（ここで、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、Ｈ；または分岐していてもよいＣ_２～Ｃ_５のアルキル基；である）であり、そして
Ｒ^２は、
Ｈ；
分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基；
ハロゲン化メチル基およびフェニル基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基；
分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基；あるいは
以下の式（ＩＩ)：

で表される基（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロゲン化メチル基である）；
である）
で表される３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体であり、
該溶媒が、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種であり、
該酸化防止剤がジブチルヒドロキシトルエンであり、そして
該薬剤成分、該溶媒および該酸化防止剤が該シームレスカプセル皮膜によって包囲されている、製剤である。

１つの実施形態では、上記式（Ｉ）におけるＲ^１は－ＮＨ－である。

１つの実施形態では、上記式（Ｉ）におけるＲ^２は、ｔｅｒｔ－ブチル基または２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。

１つの実施形態では、上記シームレスカプセル皮膜はチタン酸化物を含有する。

本発明はまた、薬剤成分、溶媒、および酸化防止剤を含む製剤であって、
該薬剤成分が３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体であり、
該溶媒が、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種であり、そして
該酸化防止剤がジブチルヒドロキシトルエンである、製剤である。

本発明によれば、優れた製剤安定性を有し、保存期間中におけるカプセルからの薬剤成分の漏出を防止することができる。これにより、保存期間中に、カプセルを封入するシートが汚染することを回避し、かつ薬剤成分が誤って人体に直接触れる可能性を低減することができる。

まず、本明細書中で用いられる用語を定義する。

用語「分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基」は、炭素数１～４の直鎖アルキル基、および炭素数１～４の分岐鎖アルキル基を包含する。「分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、およびｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。

用語「分岐していてもよいＣ_２～Ｃ_５のアルキル基」は、炭素数２～５の直鎖アルキル基、および炭素数２～５の分岐鎖アルキル基を包含する。「分岐していてもよいＣ_２～Ｃ_５のアルキル基」としては、例えば、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、および３－ペンチル基が挙げられる。

用語「分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_３のアルコキシ基」は、炭素数１～３の直鎖アルコキシ基、および炭素数１～３の分岐鎖アルコキシ基を包含する。「分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_３のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、およびイソプロポキシ基が挙げられる。

用語「ハロゲン化メチル基」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子で置換されたＣ_１のハロゲン化アルキル基（すなわち、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたメチル基）を包含する。ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子が挙げられる。「ハロゲン化メチル基」の例としては、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、モノブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、モノヨードメチル基、ジヨードメチル基本、およびトリヨードメチル基が挙げられる。

用語「ハロゲン化メチル基およびフェニル基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基」は、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基を構成する少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン化メチルおよび／またはフェニル基で置換された基を包含する。「ハロゲン化メチル基およびフェニル基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基」の例としては：

が挙げられる。

用語「分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基」は、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基を構成する少なくとも１つの水素原子が、フェニル基か、または分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_３のアルコキシ基で置換されたフェニル基かで置換された基を包含する。「分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基」の例としては：

が挙げられる。

本発明の製剤は、薬剤成分、溶媒、酸化防止剤およびシームレスカプセル皮膜を含む。

本発明において、薬剤成分は、３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体であり、以下の式（Ｉ）：

で表される。

ここで、上記式（Ｉ）において、
Ｒ^１は、
－ＮＲ^３－、－Ｏ－または－Ｃ（Ｒ^３）Ｒ^４－（ここで、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ独立して、Ｈ；または分岐していてもよいＣ_２～Ｃ_５のアルキル基；である）であり、そして
Ｒ^２は、
Ｈ；
分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基；
ハロゲン化メチル基およびフェニル基からなる群から選択される少なくとも１つの基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基；
分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換された、分岐していてもよいＣ_１～Ｃ_４のアルキル基；あるいは
以下の式（ＩＩ)：

で表される基（ここで、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロゲン化メチル基である）；
である。なお、上記式（Ｉ）において、Ｒ^２を構成する上記式（ＩＩ）で表される基の例としては、

が挙げられる。

本発明の１つの実施形態では、上記式（Ｉ）において、Ｒ^１は－ＮＨ－である。また、本発明の１つの実施形態では、上記式（Ｉ）において、Ｒ^２はｔｅｒｔ－ブチル基または２，５－ビス（トリフルオロフェニル）基である。

さらに、上記式（Ｉ）で表される３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体のより具体的な例としては：

が挙げられる。さらに、本発明の製剤において、Ｉ型およびＩＩ型の両方の５αリダクターゼに対して適切な阻害活性を有するという理由から、薬剤成分は、上記式（Ｉ）で表される３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体のうち、以下の式（ＩＩＩ）：

で表される、Ｎ－［２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－オキソ－４－アザ－５α－アンドロスト－１－エン－１７β－カルボキシアミド（ＢＯＡＣ）であることが好ましい。

上記式（Ｉ）で表される３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体は、例えば、前立腺肥大症の治療薬や男性型脱毛症における改善薬として公知である。このような化合物は、例えば、特表平９－５０２７３１号公報に記載の方法によって製造することができる。

薬剤成分の配合量は、例えば、適用する患者の疾患の状態、および剤形によって適宜変更され得るが、例えば、一製剤当たり０．０１μｇ～１００００ｍｇ、好ましくは一製剤当たり０．１μｇ～１０００ｍｇの範囲内に設定され得る。また、薬剤成分が上記ＢＯＡＣである場合、当該薬剤成分の配合量は、好ましくは一製剤当たり０．０１ｍｇ～１００ｍｇ、より好ましくは一製剤当たり０．０５ｍｇ～５０ｍｇ、さらにより好ましくは一製剤当たり０．１ｍｇ～１０ｍｇの範囲内に設定され得る。一製剤当たりの薬剤成分の配合量が上記範囲を満足することにより、得られる製剤は、患者に対してより安全かつ効果的に疾患の治療または改善を行うことができる。

本発明における溶媒は、上記式（Ｉ）で表される３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体を製剤内で適切に溶解する機能を有するものである。溶媒の具体的な例としては、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明において、溶媒は、製剤の作製の際に液状を示すものであれば、例えば粘稠の有無およびその程度は特に限定されず、任意の平均分子量を有するものを使用することができる。ここで、「製剤の作製の際に液錠を示す溶媒」とは、製剤の作製の際、常温にて液状を示すものだけでなく、例えば常温では液状を示していないものであっても、加熱することによって液状を示すものをも包含する。本発明において使用可能なポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールの平均分子量は、好ましくは２００～１００００、より好ましくは２００～４０００である。本発明において、溶媒は好ましくは日本薬局方または医薬品添加物規格に収載された規格を満たすものであり、例えば、ポリエチレングリコールである場合、マクロゴール２００、マクロゴール４００などの市販品をそのまま使用することができる。

本発明の製剤に含まれる溶媒の量は、必ずしも限定されないが、例えば、上記薬剤成分を溶解することができ、かつ後述の酸化防止剤を溶解かつ分散させるに充分な量が当業者によって適宜選択され得る。また、この溶媒の量については、例えば、上記薬剤成分、酸化防止剤等を溶解した後の粘性が製剤の作製において要求される範囲内となるように、これら構成成分の希釈に必要な量が選択されることが好ましい。本発明の製剤に含まれる溶媒の量は、製剤の重量を基準として、好ましくは３０重量％～９９．９９重量％、より好ましくは３５重量％～９０重量％である。

なお、本発明においては、上記ポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが奏する上記効果を阻害しない範囲において他の溶媒を含有していてもよい。このような他の溶媒の種類および量は当業者によって適宜選択され得る。

本発明の製剤を構成する酸化防止剤は、ジブチルヒドロキシトルエンであり、上記薬剤成分（すなわち、式（Ｉ）で表される３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体）に対して有効に機能し得る。

酸化防止剤は、上記薬剤成分と好ましくは略均一に混合して配合されている。本発明の製剤に含まれる酸化防止剤の量は、製剤の重量を基準として、好ましくは０．０１重量％～３０重量％、より好ましくは０．０５重量％～２５重量％である。一製剤に含まれる酸化防止剤の量が０．０１重量％未満であれば、保存期間中に上記薬剤成分が所望でない分解を引き起こす場合がある。一製剤に含まれる酸化防止剤の量が３０重量％を超えると、上記薬剤成分に対する酸化防止効果にそれ以上の改善がなく、むしろ製剤の生産性を低下させるおそれがある。

なお、本発明の製剤は、後述するシームレスカプセル皮膜内に、上記薬剤成分、溶媒および酸化防止剤以外に充填液を含有していてもよい。

本発明の製剤において、充填液は、薬剤成分、溶媒および酸化防止剤から構成される核層の外周を包囲する保護層として用いられ得、当該溶媒とは区別される。充填液は、例えば、親油性または親水性の液状物、当該液状物とこれに不溶性の材料（例えば粉末材料）との懸濁液、あるいは当該液状物の混合液である。

親水性の液状物としては、例えば、水（精製水、イオン交換水など）；水溶性アルコール（エタノールなど）；および多価アルコール（グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。親油性の液状物としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル（イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）など）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、および植物油脂（ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ゴマ油、ナタネ油、グレープ種子油、綿実油など）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。上記親油性または親水性の液状物に対して不溶性の材料は、例えば、機能性食品および／または機能性飲料の有効成分として含有される種々の親水性または親油性の成分である。当該親水性または親油性の成分の例としては、各種ビタミン、ミネラル、香料、およびエキス類、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の製剤に含まれ得る上記充填液の含有量は当業者によって適宜選択され得る。

本発明の製剤を構成するシームレスカプセル皮膜は、上記薬剤成分、溶媒および酸化防止剤、ならびに必要に応じて含有する充填液を包囲する。より具体的には、シームレスカプセル皮膜は、皮膜層として、例えば、上記薬剤成分、溶媒および酸化防止剤を含む核層と、当該核層の外周すべてを覆う充填液の保護層とを完全に包囲し、全体としてカプセル剤の剤形を提供する。

本発明におけるシームレスカプセル皮膜は、外観上継ぎ目のない一体化された皮膜であり、継ぎ目のあるカプセル剤と比較して、内容物の漏出を本質的に回避することができる。

シームレスカプセル皮膜は、例えば、タンパク質と水溶性多価アルコールとの混合物、タンパク質と水溶性多価アルコールと多糖類との混合物、もしくは多糖類と水溶性多価アルコールとの混合物から構成されている。

シームレスカプセル皮膜を構成する上記タンパク質としては、例えば、ゼラチン、コハク化ゼラチン、およびコラーゲン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

シームレスカプセル皮膜を構成する上記水溶性多価アルコールとしては、例えば、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、ラムノース、マルトース、ラフィノース、スクロース、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ラクトース、およびキシロース、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

シームレスカプセル皮膜を構成する上記多糖類としては、例えば、寒天、ゲランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ペクチン、サイリウムシードガム、グアーガム、ファーセレラン、アラビノガラクタン、アラビノキシラン、アルギン酸塩、カラギナン、アラビアガム、デキストリン、変性デキストリン、デンプン、化工デンプン、プルラン、およびカルボキシメチルセルロース塩、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。なお、シームレスカプセル皮膜が上記多糖類のうち、アルギン酸塩、ゲランガム、ペクチン、またはカラギナンを含有する場合は、カプセル作製時のゲル強度を高める観点から、当該シームレスカプセル皮膜は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウムの塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、有機酸塩（例えば、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、およびグルコン酸塩）、ならびにそれらの組み合わせ）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウムの塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、有機酸塩（例えば、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、およびグルコン酸塩）、ならびにそれらの組み合わせ）；アンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、および有機酸とアンモニアとの塩、ならびにそれらの組み合わせ）；などの水溶性塩類を含有していてもよい。シームレスカプセル皮膜における水溶性塩類の含有量は特に限定されず、当業者によって適切な量が選択され得る。

シームレスカプセル皮膜に含まれる上記タンパク質、水溶性多価アルコール、および多糖類の各含有量（すなわち、タンパク質、水溶性多価アルコール、および多糖類の混合比）は特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。

シームレスカプセル皮膜は、内容物（特に上記薬剤成分）の光分解を低減する目的で遮光剤を含有していてもよい。遮光剤の例としては、チタン酸化物、酸化亜鉛、三二酸化鉄、二酸化珪素、炭酸カルシウム、タルク、および雲母、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。シームレスカプセル皮膜に含有され得る遮光剤の含有量は特に限定されず、当業者によって適切な量が選択され得る。

シームレスカプセル皮膜を用いた、上記薬剤成分、溶媒および酸化防止剤、ならびに必要に応じて含有する充填液の包囲（カプセル化）は、当該分野において周知の方法（例えば、特開平５－３１３５２号公報に記載されるような３重ノズルを用いる滴下法）によって行われる。

本発明では、シームレスカプセル皮膜の外表面が架橋処理または被覆処理がされていてもよい。

架橋処理されたシームレスカプセル皮膜は、シームレスカプセル皮膜にタンパク質が含有されている場合に採用することができる。具体的には、シームレスカプセル皮膜上の架橋は、タンパク質を含む未処理のシームレスカプセル皮膜を当業者に周知の方法を用いて架橋処理することにより得られたものである。

本発明の製剤では、シームレスカプセル皮膜に施される架橋の度合いを変動させることにより、当該皮膜表面の水に対する溶解性を制御することができる。

ここで、架橋の度合いを低下させることが所望される場合、例えば、架橋剤との反応時間を短くするか、あるいはシームレスカプセル皮膜の構成成分に予め所定量のデキストリンまたはデンプンを添加することにより達成され得る。他方、架橋の度合いを高めることが所望される場合、例えば、架橋剤との反応時間を長くするか、もしくは架橋剤を除くシームレスカプセル皮膜の構成成分にタンパク質のみを使用するか、あるいは当該タンパク質の含有量を高く設定することにより達成され得る。さらに、このようなシームレスカプセル皮膜の架橋の度合いは、架橋剤のｐＨおよび温度を調節することによっても変動させることができる。

被覆処理されたシームレスカプセル皮膜は、少なくとも２つの層から構成されており、かつ該少なくとも２つの層の最外層がチタン酸化物を含有する。この被覆処理されたシームレスカプセル皮膜については、少なくとも２つの層のうちの最外層がチタン酸化物を含有することを除き、他の構成成分は上記と同様である。

被覆処理されたシームレスカプセル皮膜において、この最外層は実質的にチタン酸化物による被覆部として機能し、例えば、製剤表面へのロット番号等の表示をレーザー印字することが容易となる。

ここで、被覆処理されたシームレスカプセル皮膜の最外層（被覆部）を構成するチタン酸化物は、ルチル型、アナターゼ型またはアモルファス型のいずれの結晶形を有していてもよい。当該チタン酸化物はまた、好ましくは、分散性を高める観点から微粒子の形態を有するものから構成されている。

本発明において、被覆処理されたシームレスカプセル皮膜の最外層（被覆部）を構成するチタン酸化物の含有量は、製剤の重量を基準として、好ましくは０．０００１重量％～０．５重量％、より好ましくは０．０１重量％～０．１重量％、さらにより好ましくは０．０２重量％～０．０８重量％である。当該最外層（被覆部）を構成するチタン酸化物の含有量がこのような範囲内にあることにより、製剤表面にロット番号等の表示をレーザー印字することが一層容易となる。

被覆処理されたシームレスカプセル皮膜の最外層（被覆部）は、シームレスカプセル内の内容物（特に上記薬剤成分）の光分解を低減する目的のために、遮光剤を含有していてもよい。遮光剤の例としては、酸化亜鉛、三二酸化鉄、二酸化珪素、炭酸カルシウム、タルク、および雲母、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

本発明の製剤はカプセル剤の剤形を有し、好ましくは０．３ｍｍ～１０ｍｍ、より好ましくは０．５ｍｍ～８ｍｍの平均粒径を有する。１つの実施形態では、本発明の製剤は楕円球状を有し、長軸側の長さおよび短軸側の長さはそれぞれ独立して６ｍｍ～８ｍｍであり、そして一製剤当たりの質量は１００ｍｇ～３００ｍｇである。本発明の製剤は、薬剤成分に上記ＢＯＡＣを用いた従来の製剤と比較して、小型かつ軽量なものとすることができるため、例えば、高齢者の患者であっても嚥下し易いという利点がある。

本発明の製剤は保存時の安定性に優れ、例えば、室温かつ蛍光灯の下において、薬剤成分である３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体の活性を保持したまま１年以上の長期保存が可能となり、かつ曝露防止性を高めることも可能である。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

なお、以下に示す実施例において、活性薬剤として用いた３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体はいずれもＢＯＡＣである。また、これらに使用したＢＯＡＣ、カプセル材料として用いるコハク化ゼラチン、グリセリン、マクロゴール４００（ポリエチレングリコール４００）、ショ糖脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の材料にはすべて市販品を用いた。

（実施例１）
（１）皮膜用液の調製
６５．０ｇの精製水に６．９９３ｇの濃グリセリンと０．０３５ｇの酸化チタン微粉末とを添加し、さらに２７．９７２ｇのコハク化ゼラチンを添加して、６０℃にて撹拌下で溶解させ、固形分濃度を３５重量％に調製した皮膜用液を調製した。

（２）ＢＯＡＣ溶液の調製
窒素環境下にて、９９．５ｇのマクロゴール４００に対して、０．１０ｇのジブチルヒドロキシトルエンと、０．３６ｇのＢＯＡＣとを添加して撹拌下で溶解させ、ＢＯＡＣ含有溶液を得た。

（３）シームレスカプセルの調製
特開平５－３１３５２号公報に記載の方法にしたがって同心三重ノズルを用い、最も外側のノズル（皮膜層形成用ノズル）からは上記（１）で調製した皮膜用液を、最も内側のノズル（核層形成用ノズル）からは上記（２）で調製したＢＯＡＣ溶液を、そして中間のノズル（保護層形成用ノズル）からは表１に示す組成からなる充填液を、１０℃に冷却した綿実油中に吐出して三層から構成される液滴を作製し、当該三層の液滴における最外層の皮膜層を硬化して、核層－保護層－皮膜層の構造を有する直径７ｍｍの球状の三層構造のシームレスカプセル剤を製造した。

（保存安定性に関する評価）
測定に用いた以下の試薬：
Ｎ－［２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－３－オキソ－４－アザ－５α－アンドロスト－１－エン－１７β－カルボキシアミド（ＢＯＡＣ）；
０．１％ギ酸（ＨＰＬＣグレード）；
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）；および
メタノール（ＨＰＬＣグレード）；
には、いずれも市販品を使用した。

ＢＯＡＣ標準品（約８ｍｇ）をメタノールに溶解させ、これを０．４５μｍフィルターに通して標準溶液を調製した。

次いで、実施例１で製造されたシームレスカプセル剤１粒を、それぞれアルミ袋中に仕込み、（ａ）保存開始直前、（ｂ）加速条件（温度：４０℃）にて保存開始後７２時間、（ｃ）当該加速条件にて保存開始後１２０時間、および（ｄ）当該加速条件にて保存開始後１６８時間でそれぞれ保管した。その後、それぞれのアルミ袋からカプセルを取り出して試験管に移し、５ｍＬのメタノールを添加後、これらを１０秒間超音波処理に供した。

その後、試験管内の混合物
の上清を抜き取り、０．４５μｍのフィルターを通過させたものを測定用サンプルとして用い、カプセル剤からメタノール部分に漏出したＢＯＡＣ量を以下の表２に示す分析条件で分析した。

得られた結果はいずれも定量限界（１．０ｎｇ／粒）未満であり、得られたシームレスカプセル剤からはＢＯＡＣの漏出を確認することができなかった。

本発明によれば、３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体を含む製剤の保存安定性および曝露防止性を高めることができる。これにより、長期保存を考慮して、大量生産も可能となる。また、製剤自体を小型化することも可能となり、当該患者のＱＯＬを改善することもできる。このように、本発明は、３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体を含む製剤の製造において有用である。

Claims

薬剤成分、溶媒、酸化防止剤およびシームレスカプセル皮膜を含む、製剤であって、
該薬剤成分が以下の式：

で表される３－オキソ－４－アザアンドロスト－１－エン－１７－カルボン酸誘導体であり、
該溶媒が、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種であり、
該酸化防止剤がジブチルヒドロキシトルエンであり、そして
該薬剤成分、該溶媒および該酸化防止剤が該シームレスカプセル皮膜によって包囲されており、そして
４０℃で１６８時間保管後の該シームレスカプセル１粒当たりの該薬剤成分の表面漏出量が１．０ｎｇ未満である、製剤。
さらに充填液を含有し、そして該充填液が親油性である、請求項１に記載の製剤。
前記充填液が、ショ糖脂肪酸エステルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項２に記載の製剤。
前記シームレスカプセル皮膜がコハク化ゼラチンを含有する、請求項１から３のいずれかに記載の製剤。