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WO2002090344A1 - Amido-diphenyl-derivatives - Google Patents

Amido-diphenyl-derivatives Download PDF

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Publication number
WO2002090344A1
WO2002090344A1 PCT/EP2002/004622 EP0204622W WO02090344A1 WO 2002090344 A1 WO2002090344 A1 WO 2002090344A1 EP 0204622 W EP0204622 W EP 0204622W WO 02090344 A1 WO02090344 A1 WO 02090344A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
different
alkoxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2002/004622
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Haning
Michael Woltering
Gunter Schmidt
Christiane Faeste
Hilmar Bischoff
Axel Kretschmer
Verena Vöhringer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of WO2002090344A1 publication Critical patent/WO2002090344A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Definitions

  • the invention relates to new amido-diphenyl derivatives, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals.
  • Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-188 351 for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects.
  • Diphenyl ethers as thyroid receptor ligands are also disclosed in WO 99/00353 and WO 00/39077. Further diphenyl derivatives with thyroid hormone-like properties are described in the applications WO 98/57919, WO 99/26966, WO
  • the object of the present invention is to provide new compounds with improved, in particular pharmaceutical, effects.
  • X represents O, S, SO, SO 2 , CH 2 , CHF, CF 2 or NR 8 , in which R 8 is hydrogen or (Cj-C) -alkyl,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or (QC ⁇ alkyl
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, halogen, cyano, (C r C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen,
  • R > 5 represents hydrogen, (C t -C ⁇ alkyl or halogen
  • R 6 represents a group of the formula -SR 9 , -S (O) n -R 10 , -NR u -C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 or -MR 14 , in which
  • n the number 1 or 2
  • R 15 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, or (C -C 8 ) -cycloalkyl, which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (dG -alkoxy, (-C ⁇ -alkoxycarbonyl, (-C ⁇ -alkoxycarbonylamino , (- C 5 ) -alkanoyloxy, a heterocycle or, in turn, optionally substituted by halogen or hydroxy-substituted phenyl,
  • R 16 and R 17 are identical or different and, independently of one another, represent hydrogen, straight-chain or branched (-C-Cö) alkyl, which one or more times, identical or different, by mono- (C r C 6 ) -alkylamino, di- (C r C 6 ) alkylamino, (C r C4) alkoxy, (C ⁇ -C 6 ) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C 6 - C 10 ) aryl, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, or (C r C 6 ) alkoxy is substituted, for (C 6 -C 10 ) aryl, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (Cj-C 6 ) alkyl or (Ci-Cg ⁇ alkoxy), or for (C ß -Cgj-cycloalkyl or a 5- bis 7-membered heterocycle containing one
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated, optionally benzo-fused heterocycle, which may be up to two more
  • Heteroatoms from the series N, O and / or S contain and by amino, (C ⁇ -Cg) alkyl, (Ci-C ⁇ alkoxycarbonyl, (C j -
  • R 11 represents hydrogen, straight-chain or branched (C 1 -C 6 ) -alkyl, which one or more times, identically or differently, by mono- (C r C 6 ) -alkylamino, di- (C r C 6 ) -alkylamino, (C r C 4 ) alkoxy, (C r
  • Cö) alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or (C * 5 -C ⁇ o) aryl may be substituted, the latter in turn optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -Cö) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy is (C 3 -Cg) cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, where
  • R 12 is straight-chain or branched (C j -C ⁇ alkyl, which can be substituted by (C 3 -Cg) cycloalkyl, (Cj-C 4 ) alkoxy, phenyl, phenoxy or benzyloxy, the aromatics mentioned in each case up to three times the same or different can be substituted by halogen, (C ⁇ C ⁇ ⁇ alkyl or (Ci-C ⁇ alkoxy,
  • (C6-C ⁇ o) aryl which can be substituted up to three times the same or different by (Ci-C ⁇ alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, cyano, amino, trifluoromethyl or phenyl,
  • R 29 stands for straight-chain or branched (-CC6) -alkyl
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • R 32 and R 33 are identical or different and independently of one another represent hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl or (C6-C ⁇ o) arylsulfonyl,
  • R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, ( C j -Cg ⁇ alkyl, (C ⁇ - C4) alkanoyl, aminocarbonyl, (C 1 -C) alkoxycarbonyl, (Ci
  • R represents a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected from one, two or three identical or different substituents the group (-G -alkyl, hydroxy, oxo, (CrC ⁇ -alkoxy, halogen, cyano, carboxyl and (CrC 4 ) - alkoxycarbonyl,
  • R 1 ⁇ stands for the group -NR J4 R J:> , in which
  • R 34 and R 35 are identical or different and represent hydrogen, (Ci).
  • M represents CO, CH (OH), CHF or CF 2 ,
  • R 14 has the meaning of R 10 given above,
  • R 7 represents hydrogen, (dC 4 ) -alkyl or (dC 4 ) -alkanoyl
  • R 36 represents hydrogen or (CC 4 ) -alkyl
  • a means the number 0 or 1
  • d denotes the number 0 or 1, with the proviso that the sum (a + d) is not equal to the number 0,
  • a stands for SO 2 or C O
  • D represents a straight-chain (dC 4 ) alkylene group, which, if appropriate. is substituted one or more times, identically or differently, by (dC 3 ) -alkyl, hydroxy, amino or fluorine,
  • R 37 represents OR 38 or NR 39 R 40 , wherein
  • R 38 , R 39 and R 40 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (dC 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which in turn may be one or more, identical or different , by halogen, hydroxy, amino, carboxyl,
  • R 9 , R 10 or R 13 The following may preferably be mentioned as heterocycles in the definition of R 9 , R 10 or R 13 :
  • Examples include: tetrahydro colryl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, 1,2-dihydropyridinyl, 1,4-dihydropyridinyl, piperazinyl, morpholinyl, azepinyl, 1,4-diazepinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
  • pyridyl pyrimidinyl
  • pyridazinyl pyrimidinonyl
  • pyridazinonyl pyridazinonyl
  • alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having preferably 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples and preferably are:
  • alkenyl represents a straight-chain or branched alkenyl radical having preferably 2 to 6 or 2 to 4 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yi.
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which is linked via a carbonyl group.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • the following may be mentioned as examples and preferably: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.
  • Alkanoyl in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, i-butyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
  • Alkanoyloxy in the context of the invention preferably represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6, 1 to 5 or 1 to 3 carbon atoms, which bears a double-bonded oxygen atom in the 1-position and which is linked via a further oxygen atom in the 1-position is.
  • a straight-chain or branched alkanoyloxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, i-butyroxy, pivaloyloxy and n-hexanoyloxy.
  • monoalkylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • dialkylamino stands for an amino group with two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents which preferably each have 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms.
  • Straight-chain or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms are preferred. The following may be mentioned by way of example and preferably: NN-dimethylamino, NN-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-N-n-propylamino, N-
  • mono- or dialkylaminocarbonyl represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each preferably having 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms ,
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, NN-dimethylaminocarbonyl, NN-diethylarninocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl and N-t-
  • monoacylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent which preferably has 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 2 carbon atoms and is linked via the carbonyl group.
  • a monoacylamino radical having 1 to 2 carbon atoms is preferred. The following may be mentioned as examples and preferably: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group with a straight-chain or branched alkoxycarbonyl substituent, the preferred has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy radical and is linked via the carbonyl group.
  • An alkoxycarbonylamino radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples that may be mentioned are: methoxycarbonyl-a ino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino and t-butoxycarbonylamino.
  • 5- to 6-membered heteroaryl with up to 3 identical or different heteroatoms from the series S, N and / or O preferably stands for an aromatic heterocycle in the context of the invention which is via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • aromatic heterocycle in the context of the invention which is via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic is linked.
  • Examples include: furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl,
  • Imidazolyl triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl. Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furyl and thiazolyl are preferred.
  • S, N and / or O in the context of the invention preferably represents a heterocycle which can contain one or two double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocycle with up to 2 identical or different heteroatoms from the S, N and / or O series is preferred. Examples include: tetrahydrofur-2-yl,
  • Piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl and pyrrolidinyl are preferred.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can be expressed in stereoisomeric forms which are either like images and mirror images
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the compounds according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid are preferred , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts.
  • bases such as, for example, metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, Di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their
  • prodrugs refer to those derivatives of the compounds of the general formula (I) which themselves may be less biologically active or also inactive but which, after application under physiological conditions, are converted into the corresponding biologically active form (for example metabolically, solvolytically or on other way).
  • X represents O, S, CH 2 or CF 2 ,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent hydrogen, halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 5 ) cycloalkyl, at least one of the two substituents is not hydrogen,
  • R 5 represents hydrogen, (d -C 3 ) -alkyl, fluorine, chlorine or bromine,
  • R 6 for a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NR ⁇ -C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 or
  • R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (dC ⁇ alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, which in turn, if appropriate, one or more times, identically or differently, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (dC 4 ) alkoxy, (dC-alkoxycarbonyl, (dC 4 ) alkoxycarbonylamino or (d-Cs) -
  • R 16 and R 17 are the same or different and independently of one another are hydrogen, straight-chain or branched (Cj-Cg) alkyl, which one or more times, the same or different, by (-C-C) alkoxy, (C1-C4) Alkoxycarbonyl, carboxyl, pyridyl or phenyl can be substituted, the latter in turn optionally being substituted by halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 -alkyl or (C 1 -C 4) -alkoxy),
  • (C1-C4) alkyl or (C j -d alkoxy) is substituted, or for (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or a 5- to 7-membered one or two
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle which contains up to two further heteroatoms from the series N, O and / or S and are replaced by amino, (C1 -C4) - alkyl, (C ⁇ - C4) - alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C4) alkoxycarbonylamino or
  • R ⁇ represents hydrogen, straight-chain or branched (C1-C4) alkyl, benzyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or a 5- to 7-membered heterocycle containing one to two nitrogen atoms, cycloalkyl and heterocycle optionally are substituted by (C1-C4) alkyl,
  • R 12 for straight-chain or branched (-C-Cg) alkyl which by (C -C 7 ) - cycloalkyl, Phenyl, phenoxy or benzyloxy can be substituted, the aromatics mentioned in turn each being substituted up to three times in the same or different manner by halogen, (C1-C4) alkyl or (C ⁇ -C4) alkoxy,
  • R 29 represents straight-chain or branched (C1-C4) alkyl
  • R 30 and R 31 are the same or different and independent of each other
  • C j -Cg alkyl for hydrogen, straight-chain or branched (C j -Cg) alkyl, which may be substituted by phenyl, which in turn may be up to two times the same or different
  • Amino may be substituted
  • R 30 and R 31 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered saturated heterocycle, which contain up to two further heteroatoms from the series, N, O and / or S and are replaced by amino, (C 1 -C4) - alkyl, (Cj- C4) - alkanoyl, aminocarbonyl, (C1-C4) - alkoxycarbonyl, ( C ⁇ ⁇ C4) alkoxycarbonylamino or phenyl may be substituted,
  • R 13 for a saturated, partially unsaturated or aromatic 5- to 6-membered heterocycle with up to three identical or different
  • Heteroatoms from the series N, O and / or S which is optionally selected from the group (-C-C 4 ) alkyl, hydroxy, oxo, (dC 4 ) by one, two or three identical or different substituents -
  • R 34 and R 5 are identical or different and for hydrogen, (Cj-C 6 ) alkyl, which may be substituted by phenyl, for (Cs-C) - cycloalkyl, phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with bis stand for three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, phenyl and heteroaryl in turn optionally, in each case once or twice, identically or differently, by hydroxyl, amino, cyano, halogen, (d-C 4 ) - Alkyl, trifluoromethyl, (dC 4 ) alkoxy, carboxyl or (d-
  • R 14 has the meaning of R 10 given above,
  • R 7 represents hydrogen, methyl or acetyl
  • a means the number 0 or 1
  • d denotes the number 0 or 1, with the proviso that the sum (a + d) is not equal to the number 0,
  • D represents a straight-chain (dC 4 ) alkylene group which is optionally substituted one or more times, identically or differently, by (dC 3 ) alkyl, hydroxy, amino or fluorine,
  • R 37 represents OR 38 or NR 39 R 40 , wherein R 38 represents hydrogen, phenyl, benzyl, (-CC 6 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl, which in turn may be one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (dC 4 ) alkoxy, (dC 4 ) alkoxycarbonyl, (dC ⁇ alkoxycarbonylamino, (C 1 -Cs) alkanoyloxy or a heterocycle are substituted,
  • R 39 and R 40 are the same or different and each represents hydrogen
  • (dC 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl which in turn are optionally one or more, identical or different, by halogen, hydroxy, amino, carboxyl, (dC 4 ) -alkoxy, (dC 4 ) -Alkoxycarbonyl, (dC 4 ) -alkoxycarbonylamino, (d- C 5 ) -alkanoyloxy, a heterocycle or, in turn, optionally substituted by halogen or hydroxy-substituted phenyl,
  • X represents O, S or CH 2 ,
  • R and R represent hydrogen
  • R and R 4 are the same or different and are methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
  • R 6 for a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -NH-C (O) -R 12 , -CH 2 -R 13 , -C (O) -R 14 or -CH (OH) - R 41 is what
  • R 10 stands for phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (dC 4 ) -alkyl, (dC 4 ) -alkoxy, carboxyl or (dC 4 > alkoxycarbonyl) are substituted,
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle, which contain a further hetero atom from the series N, O or S and substituted by (C 1 -C 4) -alkyl can be,
  • R 12 stands for straight-chain or branched (C C 1-4 alkyl which is optionally substituted by phenoxy or benzyloxy,
  • R 13 for 5- to 6-membered heteroaryl with up to three identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which is optionally selected from the group (dC 4 ) -alkyl by one or two identical or different substituents, Hydroxy, (dC 4 ) -alkoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, carboxyl and (dC) -alkoxycarbonyl is substituted, or stands for the group -NR 34 R 35 , wherein R, 3'4 4 represents (dC 6 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl,
  • R 35 stands for benzyl which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, (dC 4 ) alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
  • R 14 represents a group of the formula -NR 42 R 43 , wherein
  • R 42 represents hydrogen, (dC 6 ) -alkyl or (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl
  • R 43 represents hydrogen or (dC 4 ) -alkyl, which can be substituted by phenyl,
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle which contain a further heteroatom from the series N, O or S and which are substituted by (C j -dt) - alkyl can
  • R 41 represents phenyl which is optionally mono- or disubstituted, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, (dC) -alkyl, (dC) -alkoxy, cyano, trifluoromethyl or (CC 4 ) -alkoxycarbonyl,
  • R 37 is hydroxy or the radical -SO 2 -R 37 or -C (O) -R 37 has the meanings of R 37 given above for a group which, in the sense of a prodrug to the sulfonic acid -SO 2 - OH or to the carboxylic acid -C (O) -OH or their salts can be degraded,
  • X represents CH 2 or in particular oxygen
  • R and R represent hydrogen
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, chlorine or bromine, R 5 represents hydrogen,
  • R 6 represents a group of the formula -S (O) 2 -R 10 , -CH 2 -R 13 or -C (O) -R 14 , in which
  • R 10 stands for phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, which may be mono- or bivalent, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (dC 4 ) - alkyl, (d- C 4 ) - Alkoxy, carboxyl or (dC 4 ) - alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 13 is pyridyl, pyrimidinyl or pyridazinyl, optionally substituted by one or two identical or different substituents selected from the group (dC 4) - alkyl, hydroxy, (dC 4) -alkoxy, fluorine, chlorine,
  • -RT represents (dC 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 35 represents benzyl, which is optionally substituted in the phenyl ring by hydroxy, (dC 4 ) alkoxy, (dC 4 alkyl, trifluoromethyl, fluorine, chlorine or cyano,
  • R 14 represents a group of the formula -NR 42 R 43 , wherein
  • R 42 represents hydrogen, (d -C 4 ) alkyl or (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R 43 represents hydrogen or (dC) - alkyl, which can be substituted by phenyl,
  • R represents hydrogen
  • R 38 is hydrogen, (CC 4 ) -alkyl or (C 4 -C 6 ) -cycloalkyl, and their pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates and hydrates of the salts.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • R 38 is hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 6 represents a group of formula -S (O) 2 -R 10
  • R 10 stands for phenyl or for 5- to 6-membered heteroaryl with up to two identical or different heteroatoms from the series N, O and / or S, which may be mono- or discrete, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine , Hydroxy, cyano, trifluoromethyl, (dC) - alkyl, (dC 4 ) - alkoxy, carboxyl or (dC) -alkoxycarbonyl are substituted,
  • R 16 and R 17 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 6-membered saturated heterocycle, which contain a further hetero atom from the series N, O or S and substituted by (C 1 -C 4) -alkyl can be.
  • X represents CH 2 or O
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent bromine, trifluoromethyl, ethyl, cyclopropyl and in particular methyl or chlorine,
  • R is a group of formula -S (O) 2 - 10, wherein
  • R, 10 represents phenyl or pyridyl, which are optionally substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, methyl, hydroxy or methoxy.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by reacting one of the following process variants [A], [B] or [C] with reactive phenol derivatives of the general formulas (Ila-c) with reactive phenyl derivatives of the general If necessary, formulas (IIla-c) are reacted in the presence of inert solvents and catalysts and, if appropriate, with isolation of the intermediates of the general formulas (IV), (IVa), (IVb) or (IVc) or to give compounds of the formula (I), where the substituents R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 and X and Z each have the meanings given above,
  • Z ' has the meaning given for Z or represents a nitro, amino, acetamido, benzyloxycarbonylamino or tert-butoxycarbonylamino group
  • PG stands for a suitable protective group.
  • Coupling catalysts such as Pd, Rh and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
  • Examples of the reactive groups V and W may be mentioned: halogen, hydroxy, CH2Br, mercapto, amino, CHO, Li, or magnesium, tin, boron, copper, cerium or zinc derivatives.
  • the phenol derivatives of the general formulas (Ila-c) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods [compare e.g. Ogata et al., Tetrahedron 26: 731-736 (1970); Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 450, 82 (1926); Pickholz, J. Chem. Soc, 685 (1946); Truce, J. Amer. Chem.
  • the phenyl derivatives of the general formulas (IIIa-c) are also known or can be prepared by known methods [compare, for example, van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc, 2303-2306 (1948); Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)].
  • reaction of the starting compounds (Ila-c) with (Illa-c) generally takes place under normal pressure. However, it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to + 200 ° C, preferably between -78 ° C and + 150 ° C in the presence of inert solvents.
  • inert solvents dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidinone (NMP), tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, dichloromethane etc.
  • Registration understood such groups in starting materials and / or intermediates that present functional groups such as Protect carboxyl, amino, mercapto or hydroxy groups and which are common in preparative organic chemistry.
  • the groups protected in this way can then be converted into free functional groups in a simple manner under known conditions.
  • the compounds of formula (I) according to the invention show a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile medicaments.
  • they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • Arteriosclerosis, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention.
  • obesity and heart failure can be treated and a postprandial reduction in triglycerides can be achieved.
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and for the medicinal promotion of pulmonary maturation.
  • the compounds are also suitable for the treatment of pain and migraines, for neuronal repair (remyelination) and for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the compounds are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
  • the compounds can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat diabetes.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • the compounds according to the invention show an improved spectrum of activity. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Test in vitro using the T3 promoter assay cell test described below:
  • the test is carried out with a stably transfected human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter.
  • the vector used for transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with a thyroid hormone responsive element (TRE), which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer, in front of the luciferase gene.
  • TRE thyroid hormone responsive element
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine [N- (tris (hydroxymethyl) methyl) glycine], sodium pyruvate, non-essential amino acids (L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), insulin, selenium and transferrin.
  • glutamine glutamine
  • sodium pyruvate sodium pyruvate
  • non-essential amino acids L- Ala, L-Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly
  • insulin selenium and transferrin.
  • test substance or reference compound T3, T4
  • costimulator retinoic acid costimulator retinoic acid
  • the cells are then made luciferase by adding a Triton and Luci ferine-containing buffers (from Promega) lysed and immediately measured luminometrically.
  • the EC50 values of each connection are calculated.
  • the substances that are to be tested for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are, for example, in a solution made from Solutol HS 15 +
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group.
  • the effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • Substances that reduce the serum cholesterol of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • the animals are weighed and killed after the blood is drawn.
  • the hearts are removed and weighed.
  • An effect on the cardiovascular system can be determined by a significant increase in heart weight.
  • a change in body weight can be used as a further parameter for the substance effect.
  • Another in vivo test in which the compounds according to the invention show surprisingly advantageous properties is the animal model of the cholesterol-fed rat [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)]. Furthermore, the cholesterol-lowering effect of the compounds according to the invention can also be checked in normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
  • Influence of substances can be used, inter alia, to determine the expression of the mRNA of the "HCN2" ion channel ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel”) in mouse or rat hearts [cf. also: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
  • mRNA of the "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated" cation channel (HCN2) in rat hearts was determined using real-time PCR
  • RNA is isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERS CRTPT-II RT cDNA synthesis kit, Gibco).
  • the HCN2 mRNA determination is carried out on an ABI Prism 7700 device (from Applied Biosystems).
  • FAM fluorescent 6-carboxyfluorescein
  • TAMRA quencher 6-carboxytetramethylrhodamine
  • Taq polymerase cleaved the fluorescent dye FAM and thereby obtained the previously quenched fluorescence signal.
  • the number of cycles at which the fluorescence intensity was 10 standard deviations above the background fluorescence is recorded as the so-called “threshold cyle” (Ct value).
  • the relative expression of the HCN2 mRNA calculated in this way is then based on the expression of the ribosomal
  • Protein L32 standardized. This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts.
  • the sequence of the "forward” and “reverse” primer in this case was 5'-CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'and 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-3', that of the fluorescent sample 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. oral, parenteral, inhalative, nasal, sublingual, buccal, rectal or external, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • suitable preparations include Tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, i.e. the active substance should be present in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliaries include: water, non-toxic organic solvents such as paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerol), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock powder (e.g. talc or silicates), Sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
  • non-toxic organic solvents such as paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g. ethanol, glycerol), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg / kg, preferably 0.001 to 3 mg / kg of body weight are preferably administered per 24 hours.
  • the new active substances can be used alone and, if necessary, also in combination with other active substances, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase Gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, circulatory agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldose reductase inhibitors, fibrates, niacin, niacin Inhibitors and PPAR agonists are administered.
  • active substances preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase Gene

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Abstract

Die Erfindung betrifft Amido-Diphenyl-Derivate der Formel (I), wobei die Variablen X, Z und R<1>-R<7> die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Description

AMIDO-DIPHENY -DERIVATIVES
Die Erfindung betrifft neue Amido-Diphenyl-Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäure-Derivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plas a-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol hervorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 beschrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen.
Dipheny lether als Thyroid-Rezeptor-Liganden werden ebenso in WO 99/00353 und WO 00/39077 offenbart. Weitere Diphenyl-Derivate mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Eigenschaften werden in den Anmeldungen WO 98/57919, WO 99/26966, WO
00/51971 und WO 00/58279 beschrieben. Bestimmte Diphenyl-Sulfone zur Behandlung von Haarverlust werden in WO 00/72810 und WO 00/73265 beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
in welcher X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin R8 Wasserstoff oder (Cj-C )-Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (Q-C^-Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R >5 für Wasserstoff, (Ct-C^-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NRu-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (CrCιo)-Al yl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6-C10)- Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (CrC^-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Carboxyl und (d-C^-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, KR16R17, (Cι-C10)-Al yl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-C o)-Arylmethyl oder für einen gesättig- ten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen
Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe N, O und oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (C„-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (CrC-^-Alkoxy, (C3-C8)-
Cycloalkyl, (Cö-C^-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-G -Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R21, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R20, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R15, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl,
Figure imgf000004_0001
oder (C -C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-G -Alkoxy, ( -C^-Alkoxycarbonyl, ( -C^-Alkoxycarbonylamino, ( - C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cö)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(CrC6)-alkylamino, Di-(CrC6)-alkylamino, (CrC4)- Alkoxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C6- C10)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl,
Figure imgf000004_0002
oder (CrC6)-Alkoxy substituiert ist, für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cj-C6)-Alkyl oder (Ci-Cg^Alkoxy substituiert ist, oder für (Cß-Cgj-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (Ci-C^-Alkyl substituiert sind,
oder
1 £ 17
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere
Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-Cg)-Alkyl, (Ci-C^-Alkoxycarbonyl, (Cj-
C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono- (CrC6)-alkylamino, Di-(CrC6)-alkylamino, (CrC4)-Alkoxy, (Cr
Cö)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (C*5-Cιo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-Cö)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei
Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cj-C^-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cj-C^-Alkyl, das durch (C3-Cg)- Cycloalkyl, (Cj-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C^Cö^Alkyl oder (Ci-C^-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-Cg)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (Ci-C^-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C6)-Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes
Figure imgf000006_0001
Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Hetero- atome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C )-Alkyl, Trifluormethyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-Cg)-Cycloalkyl, das durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
10 für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)- Alkoxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
15 oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe 20 substituiert ist, stehen,
wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig 25 voneinander für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder (C6-Cιo)-Arylsulfonyl stehen,
oder
30 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und oder S enthält, bilden,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cj-Cg^Alkyl, (C\- C4)-Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C )-Alkoxycarbonyl, (Ci-
C4)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
1 T
R für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe ( -G -Alkyl, Hydroxy, Oxo, (CrC^-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (CrC4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R1 ά für die Gruppe -NRJ4RJ:> steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Ci-
C8)-Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für
(C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges
Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei
Aryl -und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, (C C4)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Carboxyl, (d-C^-Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C )-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für CO, CH(OH), CHF oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkanoyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0001
steht, worin
R36 für Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a+d) ungleich der Zahl 0 ist,
A für SO2 oder C=O steht, D für eine geradkettige (d-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls . ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (d-C3)-Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl,
(d-C4)-Alkoxy, (d-C )-Alkoxycarbonyl, (d-C )-Alkoxy- carbonylamino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze,
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.
Als Heterocyclen in der Definition von R9, R10 bzw. R13 seien vorzugsweise genannt:
Ein 5- bis 10-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer Hetero- cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein mono- oder bicyclischer Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofüryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, 1,2-Dihydropyridinyl, 1,4-Dihydropyridinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, 1,4-Diazepinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxa- zolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Benz- imidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thienyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit vorzugsweise 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l- yi.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und t-Butoxycarbonyl.
Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 1 bis 5 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und in der 1-Position über ein weiteres Sauerstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Alkanoyloxy-Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
Monoalkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver- zweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Dialkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die vorzugsweise jeweils 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethyl- amino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-
Isopropyl-N-n-propylamino, N-t-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexy 1-N-methylamino .
Mono- oder Dialkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino- Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit vorzugsweise jeweils 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethyl- aminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, NN-Dimethyl- aminocarbonyl, NN-Diethylarninocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl und N-t-
Butyl-N-methylaminocarbonyl.
Monoacylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkanoylsubstituenten, der vorzugsweise 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Monoacylamino-Rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyr- amido und Pivaloylamido.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylsubstituenten, der Vorzugs- weise im Alkoxyrest 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Alkoxycarbonylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl- a ino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino und t-Butoxycarbonylamino.
5- bis 6-gfiedriges Heteroaryl mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen aromatischen Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Furyl und Thiazolyl.
Ein 3- bis 7-, 4- bis 7- bzw. 5- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe
S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen Heterocyclus, der eine oder zwei Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl,
Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piρeridin-4-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl. Bevorzugt sind Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Pyrrolidinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver- halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methan- sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphtha- lindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erd- alkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen A inen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.
Außerdem umfasst die Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Als "Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch weniger aktiv oder auch inaktiv sein können, jedoch nach Applikation unter physiologischen Bedingungen in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)- Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (d -C3)-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NRπ-C(O)-R12, -CH2-R13 oder
-M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (d-C8)-Alkyl, (C5-C7)-Cyclo alkyl, Phenyl, Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C )-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)-
Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)- OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)- OR substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C^-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C -Alkoxy- carbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino oder (d-Cs)-
Alkanoyloxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cg)- Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C )-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C -d^-Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl,
(C1-C4)- Alkyl oder (Cj-d -Alkoxy substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei
Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sind,
oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)- Alkyl, (C^- C4)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino oder
Phenyl substituiert sein kann,
Rπ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl, Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cg)-Alkyl, das durch (C -C7)- Cycloalkyl,
Figure imgf000018_0001
Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (C1-C4)- Alkyl, (C1-C )-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)- Alkyl steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cj-Cg)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch
Halogen, (CrC4)- Alkyl, Trifluormethyl oder (CrC4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
oder
für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC4)- Alkyl, Trifluormethyl, (CrC4)-Alkoxy oder
Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (C1-C4)- Alkyl, (Cj- C4)- Alkanoyl, Aminocarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Cι~ C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen
Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (d-C4)-
Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R 5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cj- C6)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (Cs-C )- Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (d- C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-
C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000021_0001
steht, worin
A für SO2 oder C=O steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a+d) ungleich der Zahl 0 ist,
D für eine geradkettige (d-C4)-Alkylengruρpe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (d-C3)- Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin R38 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Cι-C6)-Alkyl oder (C3-C7)- Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, (d-C^-Alkoxycarbonylamino, (C1-Cs)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,
(d-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino, (d- C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R und R für Wasserstoff stehen,
R und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen, R >5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin
R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4> Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C Cg^Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C )-Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin R ,3'44 für (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R35 ftir Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (d-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (Cj-dt)- Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (d-C )-Alkyl, (d-C )- Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (C C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
für Wasserstoff steht, und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
steht, worin R37 für Hydroxy steht oder der Rest -SO2-R37 bzw. -C(O)-R37 die oben angegebenen Bedeutungen von R37 für eine Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Sulfonsäure -SO2-OH bzw. zur Carbonsäure -C(O)-OH oder jeweils deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R und R für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen, R5 für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)- Alkyl, (d- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
-N NH -N N-Ch oder ~N
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)- Alkyl, Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor,
Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
-RT für (d-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (d -C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (d-C )- Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
R für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
steht, worin R38 Wasserstoff, (C C4)-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl be- deutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher X für Sauerstoff steht.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
steht, worin R38 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10 steht, worin R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu zwei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C )- Alkyl, (d-C4)- Alkoxy, Carboxyl oder (d-C )-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR16R17 steht, worin
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann.
Von ganz besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel (Ia)
Figure imgf000029_0001
in welcher
X für CH2 oder O steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Brom, Trifluormethyl, Ethyl, Cyclo- propyl und insbesondere für Methyl oder Chlor stehen,
Z für eine Gruppe der Formel -NH-CH2-SO2-OH, -NH-SO2-CH2-C(O)-OH oder -NH-C(O)-CH2-SO2-OH, und
R für eine Gruppe der Formel -S(O)2- 10 steht, worin
R ,10 für Phenyl oder für Pyridyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Hydroxy oder Methoxy substituiert sind.
Beispielhaft und vorzugsweise seien die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:
Verbindungen der Formel 1, in der Z die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Verknüpfungsstelle):
Figure imgf000030_0001
Tabelle 1
Figure imgf000030_0002
Einzelverbindungen der Formel 2, in denen Z jeweils die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat und R3 an Stelle von Methyl in der Formel 1 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 4 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für R3 hat:
Figure imgf000031_0001
Tabelle 2
Figure imgf000031_0002
Einzelverbindungen der Formel 3, in denen Z und R3 jeweils die in Tabelle 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben und R4 an Stelle von Methyl in der Formel 2 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 52 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Bedeutungen für R4 hat:
Figure imgf000032_0001
Tabelle 3
Figure imgf000032_0003
Einzelverbindungen der Formel 4, in denen Z, R3 und R4 jeweils die in Tabellen 1, 2 und 3 angegebenen Bedeutungen haben und R6 an Stelle von p-Fluorphenylsulfonyl in der Formel 3 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 676 jeweils die in der Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen für R6 hat:
Figure imgf000032_0002
Tabelle 4
Figure imgf000033_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man nach einer der folgenden Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] reaktive Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (Ila-c) mit reaktiven Phenyl- derivaten der allgemeinen Formeln (Illa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (IVb) bzw. (IVc) oder direkt zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 sowie X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für eine Nitro-, Amino-, Acet- amido-, Benzyloxycarbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht,
und
PG für eine geeignete Schutzgruppe (Protective Group) steht.
Verfahrensvariante fA]:
Figure imgf000035_0001
V = F, CI, Br, I, B(OH)2; W = OH, SH, NH2 bzw. V = OH, SH, NH2; W = F, CI, Br, I, B(OH)2
Figure imgf000035_0002
Verfahrensvariante \ ]:
Figure imgf000035_0003
(Mb) (lllb) (IVa)
V = CHO; W = Li, MgCI, MgBr, Cu-, Ce- oder Zn-org. Gruppe bzw. V = Li, MgCI, MgBr, Cu-, Ce- oder Zn-org. Gruppe; W = CHO
Figure imgf000035_0004
(IVb) (Ib) Verfahrensvariante [C]:
Figure imgf000036_0001
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd-, Rh- und/oder Cu-Verbindungen genannt.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen V bzw. W seien genannt: Halogen, Hydroxy, CH2Br, Mercapto, Amino, CHO, Li, oder Magnesium-, Zinn-, Bor-, Kupfer-, Cer- oder Zink-Derivate.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Phenol-Derivate der allgemeinen Formeln (Ila-c) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. Ogata et al., Tetrahedron 26, 731-736 (1970); Borsche et al., Justus Liebigs Ann. Chem. 450, 82 (1926); Pickholz, J. Chem. Soc, 685 (1946); Truce, J. Amer. Chem.
Soc. 73, 3013, 3015 (1951); Fraenkel et al., J. Amer. Chem. Soc. 102 (9), 2869-2880 (1980); Cacciola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6 (3), 301-306 (1996); Allen, Synth. Commun. 29 (3), 447-456 (1999); WO 00/58279].
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formeln (IIIa-c) sind ebenfalls bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vergleiche z.B. van de Bunt, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 48, 131 (1929); Valkanas, J. Chem. Soc, 5554 (1963); Thea et al., J. Org. Chem. 50, 1867-1872 (1985); Baker et al., J. Chem. Soc, 2303- 2306 (1948); Miller et al., J. Med. Chem. 23 (10), 1083-1087 (1980)].
Die Umsetzimg der Ausgangsverbindungen (Ila-c) mit (Illa-c) verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis +200°C, vorzugs- weise zwischen -78°C und +150°C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethyl- sulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl-2-ρyrrolidinon (NMP), Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dichlormethan etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (Ila-c) und
(Illa-c) auch Zwischenprodukte der Formel (IV), (IVa), (IVb) bzw. (INc) entstehen, in denen z.B. der Substituent Z' für eine Nitro-, Amino-, Acetamido-, Benzyloxy- carbonylamino- oder tert.-Butoxycarbonylamino-Gruppe steht oder X für eine CH(OH)- oder C(O)-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwi- schenstufen nach üblichen Methoden zu Verbindungen der Formel (I) weiter umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: Schema 1 :
Figure imgf000038_0001
Schema 2:
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
Je nach Bedeutung der Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 und R6 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Nerfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren.
Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG, PG1, PG2) werden in der vorliegenden
Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs- und/oder Zwischenprodukten verstanden, die anwesende funktionelle Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino-, Mercapto- oder Hydroxygruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktioneile Gruppen umgewandelt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielseitige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen ein- setzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine post- prandiale Senkung der Triglyceride erreichen.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen Förderung der Lungenreifung.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzzuständen und Migräne, zur neuronalen Reparatur (Remyelinisierung) sowie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herzrhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen. Außerdem lassen sich die Verbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbe- sondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in- vitro durch den im folgenden beschriebenen T3 -Promoter- Assay-Zelltest prüfen:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2-Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon - responsiven Element (TRE), das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8 Bp-Spacer besteht.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine [N-(Tris-(hydroxy- methyl)-methyl)-glycin], Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren (L-Ala, L- Asn, L-Asp, L-Pro, L-Ser, L-Glu, Gly), Insulin, Selen und Transferrin. Bei 37°C und
10 % CO2- Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimulator Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten
Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luci- ferin-haltigen Puffers (Fa. Promega) lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50- Werte jeder Verbindung werden berechnet.
Auch in den im folgenden beschriebenen Tests zeigen die erfindungsgemäßen Ver- bindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:
Testbeschreibungen zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 +
Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten.
Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Vorwert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Netheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim). Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differen- zen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.
Am Versuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet.
Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanz- einfluss werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz- Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körper- gewichtsänderung herangezogen werden.
In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob,ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Verwendung finden.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin-ge- fütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)]. Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsubstanzen für 5-7 Tage überprüft werden.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter
Substanzeinfluss kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA des "HCN2"-Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544- 550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
HCN2-Assay:
Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR
(TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wird nach Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERS CRTPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Bestimmung erfolgt auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'-GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'- GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM- ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-TAMRA-3 (FAM = Fluoreszenzfarbstoff 6- Carboxyfluorescein; TAMRA = Quencher 6-Carboxytetramethylrhodamin). Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5'-Exonukleaseaktivtät der
Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wird die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10 Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wird anschließend auf die Expression des ribosomalen
Proteins L32 normiert. Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden. Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-
TAMRA-3.
Für die Applikation der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, buccal, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei- chen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0,001 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibi- toren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
Die nachfolgenden Ausfülirungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläutern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich. Die nachfolgenden Beispiele werden analog zu den oben angegebenen Verfahren hergestellt. Ausgangsverbindungen
Beispiel I
4-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-2-(phenylsulfonyl)phenol
Figure imgf000046_0001
0.32 g (7.99 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) werden in 15 ml N-Methyl-2- pyrrolidinon suspendiert. Bei 0°C versetzt man mit 1.0 g (4.0 mmol) 2-(Phenyl- sulfonyl)-l,4-dihydroxybenzol. Man lässt 45 min. bei Raumtemperatur rühren und gibt dann 0J4 g (4.4 mmol) 2-Fluor-l,3-dimethyl-5-nitrobenzol zu. Der Ansatz wird eine Stunde bei 75°C gerührt, anschließend auf Wasser gegossen und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Diethylether, Cyclohexan und Essigsäureethylester, kristallisiert. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1.0 g (63 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.19 (s, 6H), 6.87 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.20
(d, 1H), 7.54-7.72 (m, 3H), 7.85-7.89 (m, 2H), 8.16 (s, 2H). Beispiel II
4-(4-Amino-2,6-dimethylphenoxy)-2-(phenylsulfonyl)phenol
Figure imgf000047_0001
0.96 g (2.4 mmol) 4-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-2-(phenylsulfonyl)phenol (Beispiel I) werden in einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 12 ml Dichlormethan gelöst. Man versetzt mit einer katalytischen Menge Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) und hydriert 4 Stunden bei 1.5 bar. Anschließend wird der Ansatz durch Eaeselgur filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wird im
Vakuum getrocknet. Man erhält 0.88 g (99 % d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.93 (s, 6H), 5.17 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.54-7.71 (m, 3H), 7.81-7.85 (m, 2H), 10.33 (s, 1H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Methyl [({4-[4-hydroxy-3-(phenylsulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)- sulfonyl]acetat
Beispiel 2
Ethyl {[(4- {3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy} -3,5-dimethylphenyl)- aminojsulfonyl} acetat
Beispiel 3
Methyl {[(4- {3-[(4-fluorphenyl)sulfbnyl]-4-hydroxyphenoxy} -3,5-dimethylphenyl)- amino]sulfonyl}acetat
Beispiel 4
Isopropyl {[(4-{3-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethyl- phenyl)-amino]sulfonyl} acetat
Beispiel 5 [({4-[4-Hydroxy-3-(phenylsulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)sulfonyl]- essigsäure
Beispiel 6
{[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)amino]- sulfonyl} essigsaure
Beispiel 7
{[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)amino]- sulfonyl} essigsaure Beispiel 8
2-({4-[4-Hydroxy-3-(phenylsulfonyl)phenoxy]-3,5-dimethylphenyl}amino)-2-oxo- ethansulfonsäure
Beispiel 9
2-[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxyphenoxy}-3,5-dimethylphenyl)amino]-
2-oxoethansulfonsäure
Beispiel 10
2-[(4-{3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]-4-hydroxybenzyl}-3,5-dimethylphenyl)amino]-2- oxoethansulfonsäure

Claims

Patentansprfiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000050_0001
in welcher
X für O, S, SO, SO2, CH2, CHF, CF2 oder für NR8 steht, worin Rs Wasserstoff oder (CrC4)- Alkyl bedeutet,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder ( - )- Alkyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R für Wasserstoff, (Cι-C4)-Alkyl oder Halogen steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S-R9, -S(O)n-R10, -NRn-C(O)-R12,
-CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R9 für (C1-C10)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C6- Ciö)-Aryl, (C6-C10)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, (Ci-Cβ)- Alkyl, ( - C6)-Alkoxy, Carboxyl und (C1-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
n für die Zahl 1 oder 2 steht,
R10 für OR15, NR16R17, (Q-C^-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-
C6)-Alkenyl, (C6-C10)-Aryl, (C6-Cιo)-Arylmethyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, NR18R19, Trifluormethyl, (d-C6)-Alkyl, gegebenenfalls durch R20 substituiertes (Cι-C6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (C C4)- Alkyl, (C C )-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -O-C(O)-R , -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
Rl Rιs, Rιy, R R \ RA R R \ R D, Rzo, R / und R gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, ( -C^-Alkyl oder (C3-
C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch
Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C^-Alkoxy, (C i -C4)- Alkoxycarbonyl, (C i -C4)- Alkoxycarbonyl- amino, (Cι-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
und
1 fi 17
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver-
10 zweigtes (Cι-C6)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(Cι-Cg)-alkyl- amino, Di-(Cι-C,5)-alkylamino, (Cj-C^-Alkoxy, (Cj- Cg)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (CÖ-CJO)- Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits
15 gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cj-
Cg^Alkyl oder (Cι-C6)-Alkoxy substituiert ist,
für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch Halogen,
Trifluormethyl, (CrC6)-Alkyl oder (CrC6)-Alkoxy
20 substituiert ist, oder für (C3-Cg)-Cycloalkyl oder einen
5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sind,
25 oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten,
30 gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und oder S enthalten und durch Amino, (Cj-C6)- Alkyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, (Ci-C^-Alkoxy- carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
Rπ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C^CÖ)- Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Mono-(Cι-C6)-alkylamino, Di-(Cι-C6)-alkylamino, (Cj-C.})- Alkoxy, (Cj-Cg)- Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder (Cg- Cιo)-Aryl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (C1-Cß)-Alkyl oder (Cj-Cg Alkoxy substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cj-C^-Alkyl substituiert sind,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (C^-015)- Alkyl, das durch (C3-Cg)-Cycloalkyl, (Cj-C^-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aroma- ten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (CrC6)-Alkyl oder (C1-C )-Alkoxy substituiert sein können,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (Ci-C^-Alkoxy oder Phenyl substituiert sein kann,
für (Cg-Cio Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann,
oder für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen, gegebenenfalls benzoannellierten Heterocyclus mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
oder
eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
10
R29 ftir geradkettiges oder verzweigtes (Ci-Cg)- Alkyl steht,
und
15 R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cγ- Ci2)-Alkyl, das durch Aminocarbonyl, eine Gruppe der
20 Formel -NR32R33, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das bis zu 3 Heteroatome ausgewählt aus der Reihe N, O und/oder S enthält, oder durch Phenyl substituiert sein kann, wobei Phenyl gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl,
25 Trifluormethyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl, das durch (CrC4)-Alkyl substituiert sein kann,
30 für (C6-Cιo)-Aryl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Ci^)- Alkyl, Trifluor- methyl, (Cι-C4)-Al oxy, Amino, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
oder
für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, ein oder zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus, der gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkyl oder eine Oxo-Gruppe substituiert ist, stehen,
10 wobei
R32 und R33 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CJ-CÖ)- 15 Alkyl, Phenyl oder (C6-C10)-Arylsulfonyl stehen,
oder
20 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthält, bilden,
25 oder
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten 30 Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-C6)- Alkyl, (CrC4)- Alkanoyl, Ami- nocarbonyl, (C 1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonylamino, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann,
R für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen
5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (Cr
C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, ( -G -Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
R13 für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cι-C8)- Alkyl, das durch (C6-C10)-Aryl substituiert sein kann, für (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und oder S stehen, wobei Aryl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen,
Trifluormethyl, (Cι-C4)-Alkyl, (C C )-Alkoxy, Carboxyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl oder Mono- oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH), CHF oder CF2 steht, und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (d-C4)-Alkanoyl steht,
und
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000057_0001
steht, worin
R36 für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe (a+d) ungleich der Zahl 0 ist,
A für SO2 oder C=O steht,
D für eine geradkettige (d-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (d-C3)- Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht, und
R »3J7 ' Λ füS_r OYRΓ»3J8δ o „d Je_„r τ NvτRr.3j9yRn4w0 steht, worin
R38, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-
C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy,
(C ι -C4)- Alkoxycarbonyl, (C \ -C4)- Alkoxycarbonyl- amino, (C1-C5)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
X für O, S, CH2 oder CF2 steht,
1
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C - C4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C5)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer der beiden Substituenten ungleich Wasserstoff ist,
R5 für Wasserstoff, (d-C3)- Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht, für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NRn-C(O)-R12, -CH2-R13 oder -M-R14 steht, worin
R10 für NR16R17, (d-C8)- Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl,
Benzyl oder für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Amino, Dimethylamino, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, welches seinerseits gegebenenfalls durch Halogen, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano substituiert ist, -C(O)-OR22, -C(O)-NR23R24, -SO2-NR25R26, -NH-C(O)-R27 und -NH-C(O)-OR28 substituiert sind, wobei
R22, R23, R24, R25, R26, R27 und R28 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-
C4)- Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (CrC4)-Alkoxy, (d-C4)-Alkoxycarbonyl, (CrC4)-Alkoxycarbonylamino oder (Cι-C5)-Alkanoyl- oxy substituiert sind,
und
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder ver- zweigtes (Cι-Cg)-Alkyl, welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch
Figure imgf000060_0001
C4)-Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann, wobei letzteres seinerseits 5 gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, (Cj- d^-Alkyl oder (Cj-d^-Alkoxy substituiert ist,
für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen,
Trifluormethyl, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkoxy
10 substituiert ist, oder für (C5-C7)-Cycloalkyl oder einen
5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus stehen, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus ihrerseits gegebenenfalls durch (Ci- C4)-Alkyl substituiert sind,
15 oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten 20 Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthalten und durch Amino, (Cι-C4)- Alkyl, (Cι-C )- Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxycarbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann, 25
R11 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cι-C4)-Alkyl,
Benzyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen, ein bis zwei Stickstoffatome enthaltenden Heterocyclus steht, wobei Cycloalkyl und Heterocyclus gegebenenfalls durch (Cj-
30 d^-Alky! substituiert sind, R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Cι-Cg)-Alkyl, das durch (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Phenyl, Phenoxy oder Benzyloxy substituiert sein kann, wobei die genannten Aromaten ihrerseits jeweils bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein können,
oder
10 für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch
(C1-C4)- Alkyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein kann, steht,
oder
15 eine Gruppe der Formel -OR29 oder -NR30R31 bedeutet,
worin
20 R29 für geradkettiges oder verzweigtes (C^-d^-Alky! steht,
und
R30 und R31 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (Cj- 5 Cg)-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, welches seinerseits gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Halogen, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl oder (C^-C4)-Alkoxy substituiert ist,
10 für (C3-C7)-Cycloalkyl, das durch (CrC4)-Alkyl substituiert sein kann,
oder
15 für Phenyl, das bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Cj- C4)-Alkoxy oder Amino substituiert sein kann, stehen,
oder
20
R30 und R31 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der bis zu zwei weitere Heteroatome aus der Reihe, N, O und/oder S enthalten und 25 durch Amino, (Cι-C4)-Alkyl, (C!-C4)- Alkanoyl, Ami- nocarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxy- carbonylamino oder Phenyl substituiert sein kann,
R13 für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen 30 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, der gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d- C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Cι-C4)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxyl und (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert ist,
oder
für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
(Ci-Cβ)- Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann, für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder für 5- bis 6- gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S stehen, wobei Phenyl und Heteroaryl ihrerseits gegebenenfalls jeweils ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Amino, Cyano, Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (d- C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
M für C=O, CH(OH) oder CF2 steht,
und
R14 die oben angegebene Bedeutung von R10 hat,
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl steht,
und für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000064_0001
steht, worin
A für SO2 oder C=O steht,
a die Zahl 0 oder 1 bedeutet,
d die Zahl 0 oder 1 bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Summe
(a+d) ungleich der Zahl 0 ist,
D für eine geradkettige (d-C4)-Alkylengruppe steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch (d-C3)- Alkyl, Hydroxy, Amino oder Fluor substituiert ist,
B für SO2 oder im Fall, dass a die Zahl 1 und A SO2 bedeutet, auch für C=O steht,
und
R37 für OR38 oder NR39R40 steht, worin
R38 für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (d-C6)-Alkyl oder (C3-
C )-Cycloalkyl steht, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen,
Hydroxy, Amino, Carboxyl, (C1-C )-Alkoxy, (d-C4)- Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino, (d- C5)-Alkanoyloxy oder einen Heterocyclus substituiert sind,
und
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und jeweils für
Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Hydroxy, Amino, Carboxyl, (d-C4)-Alkoxy, (d-C )-
Alkoxycarbonyl, (d-C4)-Alkoxycarbonylamino, (d- Cs)-Alkanoyloxy, einen Heterocyclus oder durch seinerseits gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
X für O, S oder CH2 steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R für Wasserstoff steht,
R6 für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -NH-C(O)-R12, -CH2-R13, -C(O)-R14 oder -CH(OH)-R41 steht, worin R10 für Phenyl oder für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für die Gruppe -NR 1160-Rr, 1'7 ' steht, worin
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann,
R12 für geradkettiges oder verzweigtes (Ci-C^-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Phenoxy oder Benzyloxy substituiert ist,
R13 für 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschie- dene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)- Alkyl,
Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert ist, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht, und
R35 für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkyl, Tri- fluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (d-C6)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
R43 für Wasserstoff oder für (d-C4)-Alkyl steht, das durch Phenyl substituiert sein kann,
oder
R42 und R43 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten und durch (C1-C4)-
Alkyl substituiert sein kann,
und
R41 für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, (C1-C )- Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder (d-C )-Alkoxy- carbonyl substituiert ist,
für Wasserstoff steht, und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
steht, worin R37 für Hydroxy steht oder der Rest -SO2-R37 bzw.
-C(O)-R37 die oben angegebenen Bedeutungen von R37 für eine
Gruppe hat, die im Sinne einer Prodrug zur Sulfonsäure -SO2-OH bzw. zur Carbonsäure -C(O)-OH oder jeweils deren Salze abgebaut werden kann,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
X für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,
R1 und R2 für Wasserstoff stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Chlor oder Brom stehen,
R5 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel -S(O)2-R10, -CH2-R13 oder -C(O)-R14 steht, worin
R10 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, (d-C4)-Alkyl, (d-C4)-Alkoxy, Carboxyl oder (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind,
oder
für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000069_0001
steht,
R13 für Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der Gruppe (d-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-
Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Carboxyl und (d-C4)- Alkoxycarbonyl substituiert sind, oder für die Gruppe -NR34R35 steht, worin
R34 für (C C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und R für Benzyl steht, das im Phenylring gegebenenfalls durch Hydroxy, (d-C4)-Alkoxy, (d-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Cyano substituiert ist,
und
R14 für eine Gruppe der Formel -NR42R43 steht, worin
R42 für Wasserstoff, (d-C4)-Alkyl oder (C5-C7)-Cycloalkyl steht,
und
R43 für Wasserstoff oder für (d-C4)- Alkyl steht, das durch
Phenyl substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
steht, worin R38 Wasserstoff, (d-C )-Alkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Solvate, Hydrate und Hydrate der Salze.
5. Arzneimittel enthaltens mindestens eine Verbindung der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, und inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Hilfsmittel, Lösungsmittel, Vehikel, emulgatoren und/oder Dispergiermitel.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und Arzneimittel, die in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, zur Vorbeugung vor und Behandlung von Krankheiten.
7. Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
10. Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, an Lebewesen verabreicht.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), die in Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Phenol-Derivate mit reaktiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (Illa-c) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der Formel (I) umsetzt.
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