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WO2001021169A1 - Mch antagonists - Google Patents

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WO2001021169A1
WO2001021169A1 PCT/JP2000/006376 JP0006376W WO0121169A1 WO 2001021169 A1 WO2001021169 A1 WO 2001021169A1 JP 0006376 W JP0006376 W JP 0006376W WO 0121169 A1 WO0121169 A1 WO 0121169A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
salt
alkoxy
amino
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2000/006376
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kaneyoshi Kato
Masaaki Mori
Nobuhiro Suzuki
Yukio Shimomura
Shiro Takekawa
Nobuo Choh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AU73158/00A priority patent/AU7315800A/en
Priority to CA002383147A priority patent/CA2383147A1/en
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Feeding behavior is an indispensable activity for many living things, including humans. As a result, abnormalities in eating behavior often disrupt normal life activities and lead to illness. In recent years, obesity has become a social problem with changes in the eating environment. Obesity is not only a significant risk factor for lifestyle-related diseases such as diabetes, hypertension, and atherosclerosis, but it is also widely recognized that weight gain overloads joints such as knees, causing arthritis and pain. Are known. There is also a large potential population who wants to lose weight due to the diet boom. On the other hand, many eating disorders such as bulimia caused by genetic or neurotic disorders such as stress have been reported.
  • Ar 1 and Ar 2 are each an aromatic group which may have a substituent.
  • P and Q are each a divalent aliphatic hydrocarbon group having 2 or more carbon atoms which may contain ether oxygen or sulfur in the carbon chain,
  • P and Q each represent a divalent — 6 aliphatic hydrocarbon group which may contain ethereal oxygen or sulfur in the carbon chain and may be substituted by an oxo or thioxo group;
  • halogenated Ji may Bok 6 alkylthio group
  • (y) may have 1 to 4 substituents selected from the above (a) to (X)
  • (h) halogenated may ⁇ Bok 6 alkylthio group
  • (z) C 6 —i which may have 1 to 4 substituents selected from the above (a) to (X). It may have 1 to 5 substituents selected from the group consisting of aryloxy groups (Group C), and 1 to 4 groups selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur in addition to carbon A 5- to 10-membered heterocyclic group containing a telo atom, and R b represents a hydrogen atom or an alkyl group) or
  • (iii) It may have 1 to 5 substituents selected from the group B.
  • a ring 8 membered ring to 4 to may be substituted by hydroxy or Okiso
  • ring B is a monocyclic or bicyclic 4- to 12-membered ring which may be substituted with an oxo group or 1 to 5 Ci- 6 alkyl groups
  • ring D is selected from group A Represents a 4- to 12-membered aromatic ring which may have 1 to 5 groups) or
  • ring E may have 1 to 5 substituents selected from group A, and may have 5 to 10 membered aromatic ring,
  • X represents one CH 2 ⁇ , one C ⁇ _ or one CH (OH) one
  • k + m represents an integer of 1 to 4, and n represents an integer of 1 to 3), wherein the nitrogen-containing heterocyclic group represented by the formula (1),
  • Ar 1 and Ar 2 are each (i) a halogen atom or a C ⁇ 6 alkoxy group (Ii) a 5- or 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to (ii) a carbon atom; 1) The agent described in the item,
  • R is (i) a hydrogen atom, () is a 1 to 6 alkyl group or (1). 7 _ 16 Ararukiru or a group; or, together with the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are adjacent
  • V 1 is the formula>0,> C (W 1 ) _W al or> N- W 1
  • W 1 is (a) hydrogen atom, (b) eight androgenic atom, to 1 respectively a substituent selected from the group consisting of halogenated or may be CI_ 6 alkyl group and halogenated Ji may E alkoxy group 2 pieces having unprotected C 6 _ 14 7 reel group, (c) 1 to indicate the two.
  • R 5 is (a) a hydrogen atom, (b) a carboxyl group, (dC ⁇ 6 alkyl group, or (c C ⁇ e alkoxy may have a benzene ring a fused C 5 - 6 cycloalkyl group or (e) a halogen atom, C 6 - 10 Ariru group, to 1 selected from the group consisting of C 6 _ 10 ⁇ Li
  • one Roux force Ruponiruamino groups have the two substituents
  • R 11 is a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 12 is (a) hydroxy, (b) amino, (c) mono- or di--6-alkyl-amino, ((DC i- 6- alkyl-carbonyl, (e) -6-alkoxy-carbonyl, ( ⁇ ( Is a substituent selected from the group consisting of: _ _ 6 alkyl-alkenyloxy, (g) sulfamoyl and (h) optionally 5- or 7-membered heterocyclic group, and (i) C 6 _ 14 aryl group. Which may have a group—indicating a 6-alkyl group),
  • R ring is a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may be condensed with a benzene ring
  • R 15 is a hydrogen atom, — 6 alkoxy-carbonylamino group or C i_ which may be halogenated 6 represents an alkyl-carbonylamino group
  • R 16 may have a substituent selected from the group consisting of (a) hydroxy and C ⁇ e; alkoxy-carbonyl — 6 alkyl group, (b) formyl group, (c Ci- 6 alkoxy— A luponyl group or (d) a 5- or 6-membered heterocyclic monocarboxy group having 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms.
  • A a group represented by
  • halogen atoms or CI- 6 may have an alkoxy group C 7 - 16 Ararukiru group,
  • R 2 5 is hydrogen atom, C 6 - 1 () Ariru group, ⁇ 7 _ 16 Ararukiruokishi group, C 6 - ⁇
  • R 18 represents a halogen atom, an oxo group, an optionally halogenated alkyl group, or an optionally halogenated alkoxy group).
  • R 1 may have (i) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a —6 alkyl group, (ii) nitro, amino or —6 alkoxy-carbonyl A cyclohexyl group fused to a benzene ring which may have a good C 7 _ 16 aralkyl group or (iii) C ⁇ 6 alkoxy,
  • R 2 9 good indol be substituted - 2-I le a is first (23) section or the compound of the [24], wherein,
  • a lk is halogen atom, hydroxy, Amino and C 6 - 10 7 may have a substituent group selected from the reel or al the group consisting ( ⁇ _ 6 alkylene group; A 1 k 2 and A 1 k 3 are the same or different and a bond or a halogen atom, hydrate port alkoxy, amino and C 6 i an alkylene group which may have a substituent selected from the group consisting of Ariru,;.
  • R 3 1 is halogen atom,.
  • Bok 6 alkyl, human Dorokishi, alkoxy and C 6 _ 10 may have a location substituent selected from the group consisting of Ariru C 6 _ 1 () Ariru a group first [30] according to claim Compound, [32) N- (2-((2-((2,2-diphenyl-5- (4-phenylpiperidino) pentyl) amino) -2 -year-old oxoethyl) amino) -2-oxoethyl ) -2,2,2-Trifluo-N-phenyl-2-amide (Example 51) or a salt thereof,
  • Ar 1 and Ar 2 each represent an aromatic group which may have a substituent
  • P and Q each represent a substituent which may contain ether oxygen or sulfur in the carbon chain. May be a divalent aliphatic hydrocarbon group
  • R 1 and R 3 each represent (i) a hydrogen atom, ( ⁇ ) an acyl group or (iii) a hydrocarbon group which may have a substituent,
  • aromatic heterocyclic group for example, one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms are preferably one or more (eg, 1 to 4 A 5- to 14-membered monocyclic or condensed (eg, bicyclic, tricyclic) aromatic complex ring group containing 1 to 3, more preferably 1 or 2 is used.
  • thiophene benzo [b] thiophene, benzo [b] furan, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b) thiophene, thianthrene , Furan, isoindolizine, xanthrene, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H_quinolizine, isoquinoline, quinoline , Phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole,] 3-butanol
  • one or more (preferably one or two, more preferably one) aromatic ring for example, the above-described aromatic hydrocarbon)
  • Examples of the substituent which the “aromatic group” represented by Ar 1 and Ar 2 may have include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.); an alkylenedioxy group (Eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) ; Optionally halogenated C ⁇ - 6 alkyl group; a nitro group; Shiano group halogen of which may C 3 _ 6 cycloalkyl group optionally; Bruno, may be halogenated - 6 alkoxy group A 6- alkylthio group which may be halogenated; a hydroxy group; an amino group; a mono-C ⁇ ealkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, etc.); a di-alkylamino group (eg, dimethylamiso, dimethylamino) May be halogenated ( ⁇ -6-alkyl-propionyla
  • Aryl monocarbonyl group eg, benzoyl, naphthoyl, etc.
  • optionally halogenated 5- to 6-membered heterocyclic monocarbonyl group preferably, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur other than carbon atom Containing 1 or 2 heteroatoms selected from atoms 5 or 6-membered heterocyclic one carbonyl group (e.g., Nikochinoiru, Isonikochinoiru, morpholinocarbonyl, etc.)]; ⁇ - 6 alkoxy Ichiriki Ruponiruamino group (e.g., main Bok alkoxycarbonyl ⁇ Mino, etc.
  • Etokishika Ruponiruamino C 6 - 1 0 Aryl Ippuriponyamino group (for example, Benzoi Ruamino etc.); C 7 6 Ararukiruokishi one carbonyl group (e.g., base Njiruoki aryloxycarbonyl, etc.) and the like.
  • C 6 — i. Ariru groups and C 6 - i Q ⁇ Li one Ruokishi groups are each a halogen atom, alkylene O carboxymethyl, nitro, Shiano, alkyl but it may also be halogenated, an optionally halogenated C 3 - 6 cycloalkyl alkyl, halogen of which may be optionally Ji E alkoxy, optionally halogenated good ⁇ alkylthio, hydroxy, amino, mono - C i-6 Arukiruamino, di- C i-6 ⁇ Rukiruamino, alkyl one carbonyl ⁇ Mino, Formyl, alkyl monocarbonyl, alkyl-carbonyloxy, carboxyl, alkoxy-carbonyl, rubamoyl, mono-alkyl-carbonyl
  • the “aromatic group” represented by A r 1 and A r 2 is, for example, one to five, preferably one to five, of a suitable substituent selected from the above at a substitutable position on the ring. It may have three, and the number of substituents is two or more, and these substituents may be the same or different.
  • halogenated optionally C 3 _ 6 cycloalkyl group used in the present specification, for example, 1 to 4 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) have which may be C 3 - 6 cycloalkyl group (e.g., consequent Methyl propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexyl, etc. are used.
  • halogen atoms e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • C 3 - 6 cycloalkyl group e.g., consequent Methyl propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,2,3,3-tetrafluorocyclopentyl, 4-chlorocyclohexy
  • hydrocarbon group represented by R 1 and R 3
  • an alkyl group for example, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aralkyl group and the like are used.
  • the following chain, branched or cyclic hydrocarbon groups having 1 to 16 carbon atoms are preferable.
  • alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, blanking chill, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl group e.g., vinyl, Ariru, Isoprobenyl, butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, etc.
  • C 2 - 6 alkynyl group e.g., propargyl, Echiniru, heptynyl, to 1-hexyl, etc.
  • Ariru group e.g., phenyl, tolyl, xylyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl, Bifue two Lil, 2 _ indenyl, 2-anthryl), especially off Eniru group,
  • Ararukiru group e.g., benzyl, phenethyl, Jifuenirumechiru, triphenylmethyl, 1 one naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2-Jifue two Ruechiru, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5 _ Hue Nilpentyl etc.
  • benzyl group especially benzyl group.
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Bok 3 Arukirenjio alkoxy group e.g., Mechirenjiokishi, etc.
  • Echirusuruhoniru ( ⁇ _ 6 alkylsulfamoyl Iniru group (e.g., Mechirusuru Finiru, such as E chill sulfinyl), C 6 - 10 Ariru group (e.g., phenyl, naphthyl), C 6 _ 10 Ariruokishi group (e.g., Fueniruokishi, naphthyl
  • a 5- to 7-membered heterocyclic group [e.g., a 5- to 7-membered member containing 1 to 3 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom]
  • Heterocyclic groups eg, 1—, 2— or 3—pyrrolidinyl, 2— or 4-imidazolidinyl, 2—, 3_ or 4-birazolidinyl, 1—, 2—, 3— or 4-piperidyl
  • An aryl-carbonyl group eg, benzoyl
  • a 6- alkyl group e.g., Ruponiruokishi group (e.g., Asetokishi), C 6 ⁇ Ariru Ichiriki Ruponiruamino group (e.g., Benzoiruamino), C 6 _ 1 0 Ariru - force Luba carbamoyloxy group (e.g., phenylene carbamoyl) and the like.
  • ⁇ 6 alkoxy optionally halogenated — 6 alkylthio, hydroxy, amino, mono-alkylamino, di-Ci- 6 alkylamino, alkyl-propionylamino, formyl, alkyl-propionyl, 6- alkyl-potential 1 to 4 selected from ruponyloxy, carboxysyl, alkoxy-l-rubonyl, l-rubamoyl, mono- 6- alkyl-l-rubumoyl, di-C ⁇ -ealkyl-l-yl-rubumoyl, sulfo, alkylsulfoel, C- 6- alkylsulfinyl, etc.
  • the “hydrocarbon group” represented by R 1 and R 3 is, for example, 1 to 5 and preferably 1 to 5 suitable substituents selected from the above at a substitutable position of the hydrocarbon group. It may have three, and when the number of substituents is two or more, these substituents may be the same or different.
  • a group represented by, for example, is used. Particularly, —CO _R a , —CONH—R a and the like are preferable.
  • R 24 is a hydrogen atom or C 7 - Power Ruponiru group (e.g., benzyl Ruo carboxymethyl Cal Poni Le) showing a - 16 7 Rarukiruokishi] group represented by;
  • R 2 5 is hydrogen atom, C 6 _ 10 Ariru group (e.g., phenyl), C 7 _ 16 7 aralkyl Okishi group (eg, Benjiruokishi), C 6 _ 10 Ariruokishi group (e.g., phenoxy), halogen atom (e.g. , Bromine),.
  • Arylcarbonylamino group e.g, benzoylamino
  • An aryl group represents a carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl)];
  • R 2 9 substituent eg, a nitro port group, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine), an alkyl group (e.g., methyl ), hydroxy group, - 6 alkoxy group (e.g., methoxy), C 6 - 10 Ariru group (e.g., phenyl), etc.) each have may 1 C 6 _ 10 Ariru group (e.g., phenylene Le, Naphthyl) or 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms (eg, indolyl, benzofuranyl, benzothenyl) , Pyrrolyl)]];
  • a nitro port group e.g., a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine), an alkyl group (e.g., methyl ), hydroxy group,
  • R 30 is a hydrogen atom, a C 6 alkyl group (eg, methyl) or an optionally halogenated alkyl group (eg, trifluoromethylcarbonyl);
  • R 31 is It has a substituent (eg, halogen atom (eg, fluorine, chlorine), alkyl group (eg, methyl), hydroxy group, d-6 alkoxy group, C 6 — aryl group (eg, phenyl), etc.) which may be C 6 - 10 ⁇ Li Ichiru group (e.g., phenyl) group represented by showing a]; (xxi) type one CO- a l k-NR 2 7 -CO-a 1 k 2 -NR ° ⁇ -CO-
  • heterocyclic group represented by Ra is, for example, one or two selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom, preferably one to four hetero atoms.
  • 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group containing a terrorist atom eg, 1,1,2- or 3_pyrrolidinyl, 2- or 4_imidazolidinyl, 2-, 3- or 4 —Bilazolidinyl, 1,2-, 3_ or 4_piperidyl, 1- or 2-piperazinyl, non-aromatic heterocyclic groups such as morpholinyl, 2-thenyl, 3-thenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2— Furyl, 3-furyl, 4-quinolyl, 8-quinolyl, 4-isoquinolyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-
  • non-aromatic heterocyclic groups such as 1-, 2_, 3_ or 4-piperidyl and 1- or 2-piperazinyl are preferred, and 1- or 4-piperidyl, 1-piperazinyl and the like are particularly preferred. is there.
  • substituent which the “heterocyclic group” may have include, for example, (i) a substituent which the “aromatic group” represented by Ar 1 and Ar 2 may have; ) wherein R 1 and "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R, (iii) Okiso group, and (iv) Chiokiso group used.
  • the “( ⁇ -6 alkyl group” represented by R b includes, for example, straight-chains such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. Or branched — 6 alkyl groups are used.
  • alkyl group represented by R 2 and R 4 includes, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) are used.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • Examples of the substituent that the “alkyl group” may have include, for example, those similar to the substituents that the “hydrocarbon group” represented by R 1 and R 3 may have Is used.
  • alkylcarbonyl group represented by R 2 and R 4
  • a lower alkylcarbonyl group and the like are used, and specific examples thereof include alkyl such as formyl, methylcarbonyl, ethylcarbyl, propylcarbonyl, and butylcarbonyl.
  • alkyl such as formyl, methylcarbonyl, ethylcarbyl, propylcarbonyl, and butylcarbonyl.
  • a carbonyl group and the like are preferred.
  • a lk the alkylene group represented by A 1 k 2 and A 1 k 3, for example, those exemplified as described later P or Q.
  • a divalent group formed by removing one hydrogen atom bonded to the same or different carbon atom of a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon and among others, a group having 6 or less carbon atoms is preferable.
  • an alkylene group eg, one (CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —,-(CH 2 ) 4
  • alkynylene group for example, —C ⁇ C—, one CH 2 —C ⁇ C—, one CH 2 _
  • a —6 alkylene group eg, methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pen Tamechiren etc.
  • C 2 _ 6 alkenylene group e.g., vinylene, etc. Purobe double lens
  • C 2 _ 6 alkynylene group e.g., Echiniren, etc. propynylene
  • Examples of the substituent which the “monocyclic or condensed nitrogen-containing heterocyclic group” may have include, for example, those similar to the substituents that Ar 1 and Ar 2 may have. Can be
  • ring B is a monocyclic or bicyclic 4- to 12-membered ring which may be substituted with 1 or 2 oxo groups or 1 to 5 alkyl groups
  • ring D is a substituent.
  • a halo gen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • alkyl group for example, methyl, Echiru, propyl,
  • a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group which may have a substituent is used, and among the above, (i), (ii) or (iii) is preferable, and further (i) Is preferably (iii) or the like. Particularly, (iii) is preferable.
  • G is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, etc.), an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), an optionally halogenated alkoxy group ( For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, etc.), hydrogen atom, cyano group etc.) are commonly used.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, etc.
  • alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.
  • an optionally halogenated alkoxy group For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluoromethyl, etc.
  • hydrogen atom, cyano group etc. are commonly used.
  • G is preferably halogen atoms such as fluorine and chlorine; is methoxy, ethoxy, propoxy, C j _ 6 alkoxy groups such as isopropoxy; methyl, Echiru, propyl, alkyl groups such as isopropyl.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by W include, for example, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 and R 3 described above. and such as those same as are used, in particular, C 6 - 1 4 Ariru group (e.g., phenyl, etc.), C 7 6 Ararukiru group (e.g., benzyl, etc.) and the like are preferable.
  • Examples of the substituent which the hydrocarbon group may have include, for example, the same substituents as those which the above-mentioned “hydrocarbon group” represented by R ife and R 3 may have. No.
  • heterocyclic group represented by W includes, for example, one or two, preferably one to four heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms. And a 10-membered (monocyclic or bicyclic) heterocyclic group is used.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom for example, 2_thenyl, 3-thenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, etc.
  • 2_thenyl, 3-thenyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, etc. are preferred.
  • substituents which the “heterocyclic group” may have include, for example, the “aromatic group which may have a substituent” represented by the above Ar 1 and Ar 2. The same number and the like as the substituents which may be used are used.
  • W a The 6 alkyl group, e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, etc. hexyl and the like to.
  • W a is preferably a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • the “4- to 12-membered aromatic ring” represented by D and E for example, a benzene ring, a naphthylene ring, a 4- to 12-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic complex ring (For example, a ring containing one to three heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to a carbon atom, specifically, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrolyl, imidazole , Pyrazole, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, quinoline, isoquinoline, indole, isoindole ring, etc.).
  • D ring for example, a benzene ring and a pyridine ring are preferable, and a benzene ring is particularly widely used.
  • E ring for example, a benzene ring is preferable.
  • substituent that the “4- to 12-membered aromatic ring” may have include, for example, a substituent that the “aromatic group” represented by the above-mentioned Ar 1 and Ar 2 may have The same number as the group is used.
  • W "C, _ 6 alkyl group” include represented by b, for example, methyl, Edjiru, flop Mouth pills, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. are used.
  • Examples of the ". I 6 alkyl group” is the substituent that may have, for example, 1 to 3 halogen atoms, a nitro group, Shiano group, a halogenated C 3 _ 6 optionally a cycloalkyl group, which may be halogenated ( ⁇ alkoxy groups, halogenated they may Ji DOO 6 alkylthio group, hydroxy group, amino group, mono- (: Bok 6 alkylamino group, di - alkylamino group, ⁇ .
  • 6 alkyl - carbonyl amino group e.g., Asechiruamino, propionyl Rua Mino, Buchiriruamino etc.
  • a carboxyl group ( ⁇ _ 6 alkoxy one carbonyl group, the force Rubamoiru group, mono primary alkyl - force Rubamoiru group, di - alkyl Ichiriki Rubamoiru group , sulfo group, alkyl sulfonyl group, 6 alkylsulfinyl group, C 6 _ 1 0 Ariru group.
  • Ariruokishi group Oyo And 5- or 6-membered heterocyclic groups eg, chelyl, furyl, pyridyl, etc. are used.
  • the "nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” includes, for example, one nitrogen atom in addition to a carbon atom, and one or two kinds selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably A 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms is used.
  • a 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms is used.
  • halogen ions eg, chloride ions, bromine ions, iodine ions, etc.
  • substituent which the “nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” may have include, for example, those described above.
  • examples of the monocyclic or condensed nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent formed by R 1 and R 2 or R 3 and R 4 together with an adjacent nitrogen atom include (i) ) Expression V / no
  • the E a ring benzene ring which may have a substituent, preferably, if example embodiment, a halogen atom, ⁇ Bok 3 alkylenedioxy O alkoxy group, a nitro group, Shiano group are halogenation and each may be a 6 alkyl group, optionally halogenated C 3 _ 6 cycloalkyl group, or halogenated - 6 alkoxy group, alkylthio group which may be halogenated, hydroxy group, amino group , mono - A 6 alkylamino group, di C - 6 alkylamino group, Ji 6 alkyl - force Lupo two Ruamino group, a formyl group, an alkyl Ichiriki Ruponiru group, CI_ 6 alkyl Ichiriki Ruponiruokishi group, a carboxyl group, d-6 Alkoxy mono-pyruponyl, di-pyrmomoyl, mono-
  • V a is the formula> C (W) - W a or> is a group (W represented by N-W (a) hydrogen atom; (b) eight androgenic atoms, 3 alkylenedioxy O alkoxy group, a nitro group , Xia amino group, CI_ may be halogenated alkyl group, halogenated which may be C 3 _ 6 cycloalkyl group, optionally halogenated or 6 alkoxy group, or halogenated alkylthio group, hydroxy group, amino ⁇ , mono - alkylamino group, di - 6 alkylamino group, (: I 6 alkyl Ichiriki Ruponiruamino group, a formyl group, (vii 6 alkyl - carboxymethyl sulfonyl group, ⁇ y Ruki Lou carbonyl Okishi group, a carboxyl group, an alkoxy Ichiriki Ruponiru group, forces Rubamoiru group,
  • W is, for example, each having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a cyano group, an alkyl group which may be halogenated, and an alkoxy group which may be halogenated etc. good C e- i 4 Ariru group or C 7 ⁇ 6 Ararukiru group.
  • a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or a Ci-e alkoxy group which may be halogenated is preferable.
  • the aromatic groups represented by Ar 1 and Ar 2 include a C 6 _ 1 () aryl group (for example, a phenyl group) or a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom.
  • a 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 hetero atoms selected (particularly a phenyl group) is preferred.
  • Aryl groups eg, phenyl groups are preferred.
  • the A r 1 and A r 2 for example, a halogen atom, Mechirenjiokishi group, a nitro group, Shiano group may be halogenated - 6 alkyl group, C 3 _ 6 cyclo alkyl group, an optionally halogenated ( ⁇ 6 alkoxy group, optionally halogenated Ci 6 alkylthio group, hydroxy group, amino group, mono-
  • 6- alkylamino group, di- 6- alkylamino group, formyl group, Ci-ealkyl-carbonyl group, alkyl-carbonyloxy group, carboxyl group, 6- alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-alkyl-carbamoyl (I) may have one to three substituents selected from the group consisting of a group, a di-C ⁇ e alkyl monofunctional rubamoyl group, a sulfo group, an alkylsulfonyl group, a phenyl group and a phenyloxy group.
  • C 6 1 4 Ariru group (especially, phenyl group) or (ii) a nitrogen atom in addition to carbon atoms, 5 to containing one to three heteroatom selected from oxygen atom and sulfur atom 1 0-membered (monocyclic Formula or bicyclic)
  • An aromatic heterocyclic group (especially a phenyl group) is preferred, and among them, (i) a halogen atom, an alkoxy group and a halogenated Good — 6 including a phenyl group which may have a substituent selected from an alkyl group or ( ⁇ ) 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom 5
  • a 6-membered aromatic heterocyclic group (particularly, a phenyl group) is preferable.
  • a r 1 and A r 2 are more preferably a phenyl group which may have a substituent selected from a halogen atom, an alkoxy group, and an alkyl group which may be formed, and particularly preferably And a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group.
  • P and Q are each preferably an alkylene group or a C 2 _ 6 alkenylene group which may contain ether oxygen or sulfur in the carbon chain, and among them, an alkylene group or a C 2 _ 6 alkenylene group is particularly preferable.
  • an alkylene group or a C 2 _ 6 alkenylene group is particularly preferable.
  • C 3 _ 5 alkylene group e.g., trimethylene, tetramethyl Ren, etc.
  • trimethylene tetramethyl Ren, etc.
  • tetramethylene No.
  • Q is preferably an alkylene group (for example, methylene, ethylene, trimethylene) and the like, and particularly preferably methylene.
  • the acyl group represented by R 1 is preferably a group represented by CO— Ra or —CONH— Ra ( Ra has the same meaning as described above).
  • optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 and R a, for example, a halogen atom, alkylenedioxy O alkoxy group, a nitro group, Shiano group, an optionally halogenated d 6 alkyl group, optionally C 3 which may be halogenated - 6 cycloalkyl group, optionally halogenated alkoxy group, an optionally halogen of ( ⁇ _ 6 alkylthio group, hydroxy group, an amino group, Mono-alkylamino group, di-alkylamino group, 6-alkyl-carbonylamino group (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.), formyl group, alkyl monoalkyl group, alkyl monoalkyl group, carboxyl group , — 6 alkoxy monorubonyl group, monobasyl group, mono — — 6 alkyl monorubumbyl group, Di-alkyl
  • R 2 Represented by R 2 as "optionally substituted alkyl group", for example, a halogen atom, a nitro group, Shiano group, optionally C 3 which may be halogenated - 6 cycloalkyl Alkyl group, optionally halogenated alkoxy group, alkylthio group which may be halogenated, hydroxy group, amino group, mono- (: I 6 ⁇ alkylamino group, di - 6 alkylamino group, C ⁇ - 6 alkyl - power Ruponirua amino group, a formyl group, (: Les 6 alkyl - carbonyl group, an alkyl Ichiriki Lupo Niruokishi group, a carboxyl group, an alkoxy Ichiriki Ruponiru group, force Rubamoi group, mono - d_ 6 alkyl - force Rubamoiru group, G Alkyl-carbamoyl group, sulfo group, alkylsul
  • halogenation is Ji may E alkylthio group, hydroxy group, amino group, mono - - 6 alkylamino group, di-alkylamino group, an alkyl one local Poniruamino group, formyl group, Ji Bok 6 alkyl one carbonyl group, ( ⁇ _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiruokishi group, forces Rupokishiru group, Ji Bok 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru group, forces Rubamoiru group, mono - alkyl Ichiriki Rubamoiru group, di alkyl Ichiriki Rubamoiru group, or a sulfo group, ( ⁇ 6 alkylsul
  • R a hydrogen atom, (iDC - 6 alkyl group (e.g., methyl), (iii) C 7 - 16 Ararukiru group (e.g., benzyl) and the like are preferable.
  • Examples of the “optionally substituted monocyclic or fused nitrogen-containing heterocyclic group” formed by R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom include, for example,
  • V 1 is the formula> ⁇ ,> C (W 1) - is represented by W al or> N-W 1 group
  • W 1 is (a) hydrogen atom, (b) a halogen atom, an optionally halogenated ( ⁇ _ 6 alkyl Le group and Bruno, the group consisting of halogenated by optionally ( ⁇ _ 6 alkoxy group it 1 respectively a substituent selected from optionally having two C 6 - 14 7 aryl group,
  • (c) 1 to may have two C 6 _ 1
  • B 1 ring a 10-membered ring 5 to the can monocyclic or bicyclic optionally substituted with Okiso group or one to two C 6 alkyl group, D 1 ring - 6 alkyl group
  • a benzene ring which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of an alkoxy group and an alkyl-carbonyl group).
  • the ring E 1 is a substituent selected from the group consisting of an alkylenedioxy group, a nitro group, a 6- alkoxy group, an amino group, a C 6 alkyl-capillonylamino group and a Ci-6 alkoxy-carbonyl group.
  • a benzene ring which may have 1 to 3 groups, X 1 represents —CH 2 — or —CO—, and Y 1 represents —CH 2 — or — ⁇ _) are preferred.
  • the Ashiru group represented by R 3, - CO- R a or - C_ ⁇ _NH_R a (R a is as defined above) and a group represented by are preferred.
  • R 16 is (a) hydroxy and ( ⁇ _ 6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, alkoxy-carbonyl such as ethoxycarbonyl), etc., a Ci_ 6 alkyl group optionally having a substituent selected from the group consisting of ( examples include methyl, Echiru, propyl etc.
  • Examples of the “optionally substituted alkylcarbonyl group” represented by R 4 include, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally halogenated C
  • alkylamino group di (: 6 alkylamino group, (: 6 alkyl-carbonylamino group (for example, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.)), carboxyl group, — 6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono - alkyl - force Rubamoiru group, di C ⁇ e; alkyl - force Rubamoiru group, a sulfo group, 3 to 1 selected from C i _ 6 alkylsulfonyl group, alkylsulfinyl group Contact and C 6 _ i Ariru group. And an optionally substituted 6- alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propylonyl) and the like.
  • 6- alkyl-carbonyl group eg, acetyl, ethylcarbonyl, propylonyl
  • R 4 a hydrogen atom, an alkyl group (e.g., methyl, 3 alkyl group, such as Echiru) and the like are preferable, and among them a hydrogen atom, a methyl group is preferable, particularly suitably water atom.
  • an alkyl group e.g., methyl, 3 alkyl group, such as Echiru
  • a hydrogen atom, a methyl group is preferable, particularly suitably water atom.
  • Examples of the monocyclic or fused nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent formed by R 3 and R 4 together with an adjacent nitrogen atom include, for example, ' 8
  • R 18 represents a halogen atom, an oxo group, an optionally halogenated 16 alkyl group or an optionally halogenated alkoxy group), and the like.
  • a compound in which the above-mentioned preferred groups of each symbol are arbitrarily combined is preferably used, and specifically, the following compounds are preferable.
  • R 19 is (i) a hydrogen atom, (ii) a Karupokishiru, (IiDCi- 6 alkoxy one local Poniru group (e.g., methoxycarbonyl, the ethoxycarbonyl ( ⁇ _ 3 alkoxy Sea carbonyl), (iv) Karupokishiru , ⁇ Bok 6 alkyl one carbonyl (eg, ⁇ Se chill, CI_ 3 alkyl one carbonyl such as E chill carbonyl) CI_ 6 an alkoxy - Karuponiru (e.g., methoxy Cal Poni Le, ⁇ alkoxy Ichiriki Ruponiru such ethoxycarbonyl), alkoxy - power Ruponiruamino (e.g., methoxycarbonyl ⁇ amino, ethoxy Cal Poni Rua Mino, propoxycarbonyl ⁇ Mino, butoxy Cal Poni Rua amino, t one butoxy local Poni Rua Min
  • Ariruokishi group eg, Fueniruokishi
  • P 1 is an 3 alkylene group
  • Q 1 is alkyl A ren group
  • Y 2 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine), an optionally halogenated alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, An optionally halogenated C 3 alkyl group such as trifluoromethyl) or a C ⁇ -e alkoxy group (eg, a —3 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, etc.); Z is CO, S ⁇ or S ⁇ 2 (preferably CO)] or a salt thereof.
  • R 2Q represents (i) a hydrogen atom or (ii) ⁇ alkoxyl-propynylamino (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, t_butoxycarbonylamino ) And C 7 ⁇ 6 aralkyloxy-carbonylamino (eg, benzyloxycarbonylamino) which may have a substituent selected from the group consisting of 6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.).
  • R 22 is (i) hydrogen atom, (ii) C 7 _ 16 Ararukiru group (e.g., benzyl), (iii) formyl group, ( ⁇ ) 0 ⁇ 6 alkyl - carbonyl group (e.g., Asechiru, a E chill carbonyl what Bok 3 alkyl -.
  • Reference Example IA-6 3,4-dihydro-1,6,7-dimethoxy-1'-1 (7_amino-1,4,4-diphenylheptyl) spiro [Naphthylene-1 (1H), 2'-pi Reference example ⁇ — 1: 1- (N, N-dimethylamino) —4, 4-diphenyl 1—
  • Reference Example 11 81-26 4- (4-chlorophenyl) -1-5-formylamino-4-phenyl-1- (4-phenylbiperazine-1-yl) pentane dihydrochloride
  • Reference Example II II— 27 4- (4-chlorophenyl) 1-1- [4- (4-fluorophenyl) piperazine-1-yl] -5-formylamino-14-phenylpentane dihydrochloride
  • Reference Example 3B-2 1-acetacetylamino-5- [4- (4-chlorophenyl) -4-hydroxypiperidino] -2,2-diphenylpentane hydrochloride
  • Reference Example 3B-3 N— [5 -— [4- (4-chlorophenyl) 1-4-hydroxypiperidino] 1,2,2-diphenylpentyl] ethyl succinate hydrochloride
  • Reference Example 3 B-6 N- [5- [4- (4-chlorophenyl) 1-4-hydroxypiperidino] —2,2-diphenylpentyl] methanesulfonamide hydrochloride
  • Reference Example 3B-7 Phenyl N— [5— [4- (4-chlorophenyl) -1-4-hydroxypiperidino] —2,2-diphenylpentyl]
  • Example 6 N-benzyl-N- (4,4-diphenyl-7- (4-phenylpyridino) heptyl) amine dihydrochloride
  • Example 7 (4,4-diphenyl-7- (4-phenylpyridino) heptyl)-! ⁇ -(3-methoxybenzyl) amine dihydrochloride
  • Example 11 1 N- (4,4-diphenyl-7- (4-phenylbiperidino) heptyl) -2-phenylasemidamide hydrochloride
  • Example 12 2 N- (4,4-diphenyl-7- (4-phenylbiperidino) heptyl) -N- (2- phenylmethyl) amine dihydrochloride
  • R 23 is selected from the group consisting of halogen atom (e.g., fluorine atom, chlorine atom, iodine atom), C, _ 6 alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy) and flicking 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru)
  • a C 6 -16 alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, etc.
  • P 4 is a Ci_ 3 alkylene group (eg, methylene, ethylene, trimethylene)
  • X 5 is CH, C— ⁇ H or N
  • Y 5 is a hydrogen atom, a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom) )
  • an alkoxy group eg, methoxy
  • an alkyl group having benzyloxycarponylamino and the like eg, methyl, ethyl, propyl
  • R 23 an alkyl group having benzyloxycarponylamino and the like (eg, methyl, ethyl, propyl) and the like are preferable.
  • the P 4, trimethylene is preferred.
  • Y 5 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or methoxy.
  • a hydrogen atom is preferable.
  • R 26 a hydrogen atom is preferable.
  • the compounds of Examples 57, 58, 75, 76, 77, 80 and 103 are preferable.
  • compound (Ib) examples include Examples 44, 45, 47, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 115, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 124, 125, 127 , 128, 130 or 131 are preferred.
  • the compounds of Examples 51, 59 and 65 are preferable.
  • the prodrug of the compound (Ia) of the present invention is a compound that is converted into the compound (Ia) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in a living body. May be converted to compound (Ia), or may be converted to compound (Ia) by hydrolysis or the like caused by stomach acid or the like.
  • prodrug of compound (Ia) examples include compounds in which the amino group of compound (Ia) is acylated, alkylated, or phosphorylated (eg, the amino group of compound (Ia) is eicosanoylated, alanylated, Pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,1,3-dioxolen_4_yl) methoxycarbonylation, tetrahydrid Compounds in which the hydroxyl group of compound (la) has been acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, lofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compound) A compound in which the hydroxyl group of the compound (I a) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, succinylated, fumarylated, aranylated, di
  • prodrugs of the compound (Ia) of the present invention are described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Molecular Design, pp. 163-198, as described in The compound may be converted into the compound (la) under physiological conditions.
  • the compounds (Ib) and (Ic) may be used as a prodrug, and examples of the prodrug include the same prodrugs as the aforementioned compound (Ia).
  • compound (I) forms a salt, which is used as a medicament, it is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • salts include, for example, salts with inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and nitrate; acetate, malate Organics such as, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, maleic sulfonate, p-toluenesulfonate, palmitic acid, salicylate and stearate Salts with acids are used, but are not limited to these salts.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and nitrate
  • acetate malate Organics such as, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, maleic sulfonate, p-toluenesulfonate, palmitic acid, salicylate and stearate Salts with acids are used, but are not limited to these salts.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include a salt with an inorganic base and a salt with an organic base.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, sodium salt, potassium salt and the like.
  • Alkali metal salts Alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts, ammonium salts and the like.
  • salt with an organic base examples include salts with, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, trieta and the like.
  • Compound (I) or a salt thereof may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • the lipase inhibitor includes, for example, orlistat and the like.
  • Examples of the "agent for treating arthritis” include ibuprofen and the like.
  • Examples of the “anti-anxiety agent” include, for example, chlordazepoxide, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, promazepam, lorazepam, valprazolam, and fludiazepam. And the like.
  • the administration form of the concomitant drug is not particularly limited, as long as the MCH antagonist or the pharmaceutical composition and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing an MCH antagonist or a pharmaceutical composition and a concomitant drug, (2) MCH antagonist or pharmaceutical composition Co-administration by the same administration route of two preparations obtained by separately formulating a drug and a concomitant drug, (3) Formulating the MCH antagonist or pharmaceutical composition and the concomitant drug separately Profit (2) Different administration routes of two formulations obtained by separately formulating an MCH antagonist or a pharmaceutical composition and a concomitant drug (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating an MCH antagonist or a pharmaceutical composition and a concomitant drug with different administration routes at different time points (for example, MCH antagonists) Or a pharmaceutical composition; administration of the concomitant drugs in the order, or administration in the reverse order).
  • the mixing ratio of the MCH antagonist or the pharmaceutical composition to the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples, and Experimental Examples, but these Examples do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. May be.
  • sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
  • FIG. 2 shows a synthetic DNA used to obtain cDNA encoding human SLC-1.
  • the synthetic DNA used for screening the cDNA encoding human SLC-1 (L) is shown.
  • the lipoprobe used to measure the expression level of SLC-lmRNA in each clone of CHO cells expressing human SLC-l (S) and CHO cells expressing human SLC-1 (L) is shown.
  • Reference example IIA_ 16 4,4-diphenyl 1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazine-1-yl] -15- (tosylamino) pentane hydrochloride

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Description

明 細 書
M C H拮抗剤 技術分野
本発明は、 芳香族ァミン誘導体を含有してなるメラニン凝集ホルモン拮抗剤 、 さらには肥満症や摂食亢進症の予防 ·治療剤、 情動障害や性機能障害の改善 剤に関する。 背景技術
摂食行動はヒトを含め、 多くの生物にとって、 欠くことの出来ない行為であ る。 そのため、 摂食行動に異常をきたすと正常な生命活動に狂いが生じ、 疾患 につながる場合が多い。 近年、 食事環境の変化に伴い、 肥満が社会的な問題に なりつつある。 肥満はさらに糖尿病、 高血圧、 動脈硬化症などの生活習慣病の 重大なリスクファクターであるだけでなく、 体重増加が膝などの関節に過度の 負担を与えることにより、 関節炎や疼痛をもたらすことも広く知られている。 また、 ダイエットブームなどにより、 減量を望む潜在人口も多い。 一方、 遺伝 的あるいはストレスなどの神経症などが原因で起きる過食症などの摂食障害も 多数報告されている。
そのため、 肥満の予防 ·治療剤あるいは摂食抑制剤の開発研究が古くから活 発に進められており、 中枢性食欲抑制薬としてはマジンドール (maz indo l)が巿 販されている。
一方、 レブチンに代表される食欲調節因子が最近数多く見いだされつつあり 、 これらの食欲調節因子の働きを制御する新たな抗肥満薬あるいは食欲抑制薬 の開発が進められている。 なかでもメラニン凝集ホルモン （M C H) は、 視床 下部由来のホルモンで、 食欲宂進作用を有することが知られている。 さらに、 MCHノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと 比べて、 摂食量が有意に減少し、 かつ体重も軽いことが報告されている [ネィ チヤ一 （Nature) 、 396巻、 670頁、 1998年] 。 これらのことから、 M C H拮抗 薬ができれば優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されているが、 未だ M C H拮抗作用を有する化合物、 特に非ペプチド型化合物は知られていな い。
特開平 8— 2 5 3 4 4 7号公報には、 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作 用を有する式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族
Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ い炭素数 2個以上の 2価の脂肪族炭化水素基、
R 1および R 3はそれぞれ i) — C O— Rまたは— C O NH— R ( Rは置換基を 有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す ) で表されるァシル基または i i) 置換基を有していてもよい炭化水素基、 R 2および R 4はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいアルキル 基、 R 1と R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有して いてもよい含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1を示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩が開示されている。
特開平 1 0— 8 1 6 6 5号公報には、 M I P— 1 a ZR AN T E S拮抗作用 を有する式
Q— N ·： "：· Z
Figure imgf000004_0002
2 メ · · ..
Q— N ·"
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Q 1および Q 2はそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいても よく置換基を有していてもよい 2価の (^— 6脂肪族炭化水素基を、 R 1は水素 原子、 置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していても よい低級アルキル一力ルポニル基を、 R は置換基を有していてもよい炭化水 素基またはァシル基を、 あるいは R 1および R 2は隣接する窒素原子とともに 置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、 式
—— N -:' '：■ Z で表わされる基は置換基を有していてもよい単環性または縮合含窒素複素環を 示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩が開示されている。
しかしながら、 医薬品として十分満足できる優れた M C H拮抗作用を有する 化合物は未だ見出されていない。 そこで、 優れた M C H拮抗作用を有する臨床 上有用かつ安全な化合物の開発が待たれている。 発明の開示
本発明者らは、 M C H拮抗作用を示す化合物を求めて、 鋭意種々検討した結 果、 式
(0) j
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ く置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を、 R 1および R。はそ れぞれ（i)水素原子、 （i i)ァシル基または（i i i)置換基を有していてもよい炭化 水素基を、 R。および R 4はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)置換基を有していても よいアルキル基または（i i i)置換基を有していてもよいアルキル力ルポニルを 示し、 R 1と R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有し ていてもよい単環性もしくは縮合含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1を示す。 〕 で表される化合物またはその塩が、 環状の置換基の有無 あるいは種類に影響される事なく、 予想外にも優れた M C H拮抗作用を有し、 しかも低毒性で、 肥満症や摂食亢進症の予防 ·治療剤、 情動障害や性機能障害 の改善剤などとして臨床上有用であることを見出した。 本発明者らは、 この知 見に基づいて、 さらに検討を重ねた結果、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
〔1〕 式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ く置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を、
R 1および R はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)ァシル基または（i i i)置換基を有 していてもよい炭化水素基を、
R 2および R 4はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)置換基を有していてもよいアルキ ル基または（i i i)置換基を有していてもよいアルキル力ルポ二ル基を示し、 R 1 と R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよ い単環性もしくは縮合含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有し てなるメラ二ン凝集ホルモン拮抗剤、
〔2〕 Ar 1および Ar 2がそれぞれ
(a)ハロゲン原子、
(W C ^ sアルキレンジォキシ基、 ·
(c)ニトロ基、
(d)シァノ基、
(e)ハロゲン化されていてもよい C^ eアルキル基、
(f)ハロゲン化されていてもよい C 3 ノンクロアルキル基、
(g)ハロゲン化されていてもよい（^ アルコキシ基、 h)ハロゲン化されていてもよい C i 6アルキルチオ基、
i)ヒドロキシ基、
j)アミノ基、
k)モノ— 6アルキルアミノ基、
1)ジ— ^ 6アルキルアミノ基、
m)ハロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニルァミノ基、 n)ホルミル基、
0)ハロゲン原子またはじ卜6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていても よい C卜6アルキル一力ルポニル基、
p) C卜。アルキル—カルボニルォキシ基、
q)力ルポキシル基、
r) Ci_6アルコキシ—カルポニル基、
s)力ルバモイル基、
t) アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよいモノ— アル キル—力.ルバモイル基、
U)〇卜6アルコキシ—カルポニル基で置換されていてもよいジ— 卜6アルキ レー力ルバモイル基、
V)スルホ基、
w) C卜 6アルキルスルホニル基、
X) C卜。アルキルスルフィニル基、
y)上記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
C6— i。ァリール基、
z)上記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ基、
aa)ハロゲン化されていてもよい 。ァリール—カルボニル基、
ab)ハロゲン化されていてもよい 5ないし 6員の複素環一力ルポニル基、 ac) Ci_6アルコキシ一力ルポニルァミノ基、
ad) C6_1 ()ァリール—カルボニルァミノ基、 および
ae) C7 16ァラルキルォキシ一力ルポニル基から成る群 （Aa群） から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい （ i ) C6 14ァリール基または （U ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から成る群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 1 4員の単環性または縮合芳香族複 素環基を、 ，
Pおよび Qがそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいても よくォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 2価の — 6脂肪族炭 化水素基を；
R 1および R 3がそれぞれ（i)水素原子、 （ii)一 C〇— R a、 -CONR aR b、 _S〇一 R a、 一 S02— R a、 一 CONR aRb、 _C〇〇一 R a、 一 ( C = S) O R a、 - (C = S) NR aRb、 - SONR aRb、 _S〇2NR a Rb、 一 SO— O— R aまたは— S02— 0— R a で表わされるァシル基 [ 式中、 R aは （A) 水素原子； （B) カルボキシル基；
(C) (a)八ロゲン原子、
b) C i _ 3アルキレンジォキシ基、
c)ニトロ基、 e)ハロゲン化されていてもよい C^ eアルキル基、
f)ハロゲン化されていてもよい C3 6シクロアルキル基、
g)ハロゲン化されていてもよい C^ eアルコキシ基、
h)ハロゲン化されていてもよいじ卜6アルキルチオ基、
0ヒドロキシ基、
j)アミノ基、
k)モノーじェ アルキルアミノ基、
1)ジ— アルキルアミノ基、
m) アルキル一力ルポニルァミノ基、
n)ホルミル基、
0) C 1 _ 6アルキル一力ルポニル基、
6アルキル一力ルポニルォキシ基、
q)カルボキシル基、 (r) Cぃ6アルコキシ一カルボニル基、
(s)力ルバモイル基、
(0モノー（：卜 6アルキル—力ルバモイル基、
(u)ジ— C }— 6アルキル—力ルバモイル基、
(V)スルホ基、
(w) C 6アルキルスルホニル基、
(X) C 6アルキルスルフィニル基、
(y)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 6— i。ァリール基、
(z)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
C6_1 Q7リールォキシ基、
(zz)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 5ないし 7員の複素環基，
(aa)ジ— C 6アルキル—カルボニルァミノ基、
(ab)スルファモイル基、
(ac) Cぃ6アルコキシ—カルボニルァミノ基、
(ad) C7_16ァラルキルォキシ—カルボニルァミノ基、
(ae) C 7— 16ァラルキルォキシ基、
(af) C 6— i。ァリ一ルーカルポニル基、
(ag) C i _6アルキル—カルボニルォキシ基、
(ah) C 6— i。ァリ一ルーカルボニルァミノ基、
(aDCe 。ァリール—力ルバモイル基、
(a j ) C 7— i 6ァラルキルァミノ力ルポニル基、
(ak) C 7 _ i 6ァラルキル力ルポニルァミノ基および
(al)C7_167ラルキルォキシ一カルボニルォキシ基から成る群 （B a群） から 選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい① C アルキル基、② C2— 6 アルケニル基、 ®C2— 6アルキニル基、 ④ C3_6シクロアルキル基、 ©C6_14 ァリール基または⑥ C7— 16ァラルキル基；
(D) (a) A a群から選ばれる置換基、 (b) B a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい① C ^6アル キル基、 ©C2 6アルケニル基、 ③ C2 6アルキニル基、 ④ C3_6シクロアルキ ル基、 ⑤ C6 14ァリール基または⑥ C7 16ァラルキル基、
(c)ォキソ基および
(d)チォキソ基からなる群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよ い、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれ る 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の複素環基；または
(E) — 6アルコキシ—力ルポニル基を；
Rbは水素原子または Ci 6アルキル基を示す] または
(iii)B a群から選ばれる置換基を 1ないし 5偭有していてもよい① C^ 6ァ ルキル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C3_6シクロアル キル基、 ⑤ C6_14ァリール基または⑥ C7_16ァラルキル基を；
R 2および R 4がそれぞれ（i)水素原子、 （i i) B a群から成る群から選ばれる 置換基を有していてもよい アルキル基または（iii)B a群から成る群か ら選ばれる置換基を有していてもよい アルキル一力ルポ二ル基を示し；
R 1と または と R 4が隣接する窒素原子と共に - (i) 式
— N A V
(式中、 A環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 Vは式 〉〇、 〉C = 0、 >C (W) _Waまたは >N— Wで表わされる 基 （Wは（a)水素原子、 （b)B a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有して いてもよい① Ci_6アルキル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基 、 ④ C3 6シクロアルキル基、 ©C6 14ァリ一ル基または⑥ C7 16ァラルキル 基または（c) A a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい、 炭 素原子以外に窒素、 酸素および硫黄から選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を 含む 5ないし 10員複素環基を、 Waは水素原子、 ヒドロキシ基または アルキル基を示す） 、
(ii) 式
Figure imgf000011_0001
(式中、 B環は 1または 2個のォキソ基または 1ないし 5個の アルキル 基で置換されていてもよい単環性または 2環性の 4ないし 12員環を、 D環は
Aa群から選ばれる置換基を 1ないし.5個有していてもよい 4ないし 12員芳 香環を示す） または
u i i) 式
Figure imgf000011_0002
(式中、 E環は A a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい 4 ないし 12員芳香環を；
Xは _CH2—、 —CO—または— CH (OH) —を；
Yは— CH2—、 _〇一または— NWb_ (Wbは（a)水素原子または（b)B a 群から選ばれる置換基を有していてもよい。ェ アルキル基を；
kおよび mはそれぞれ 0ないし 4の整数を、 かつ k+mは 1ないし 4の整数を nは 1ないし 3の整数を示す） で表される基を示す第 〔1〕 項記載の剤、 〔3〕 Ar 1および Ar2がそれぞれ
(a)ハロゲン原子、
(b) Cェ _ 3アルキレンジォキシ基、
(c)ニトロ基、
(d)シァノ基、
(e)ハロゲン化されていてもよい 0^_6アルキル基、
(f)ハロゲン化されていてもよい C3_ ンクロアルキル基、
(g)ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、
(h)ハロゲン化されていてもよい C卜6アルキルチオ基、
(i)ヒドロキシ基、 j)アミノ基、
k)モノー Ci_6アルキルアミノ基、
1)ジ—C^eアルキルアミノ基、
m) C ^6アルキル—力ルポニルァミノ基、
n)ホルミル基、
0) C アルキル—カルポニル基、
P) C ^6アルキル—カルポニルォキシ基、
q)カルボキシル基、
r) Ci_6アルコキシ—カルボニル基、
s)力ルバモイル基、
t)モノーじェ アルキル力ルバモイル基、
u)ジー。卜6アルキル力ルバモイル基、 ·
V)スルホ基、
w) 6アルキルスルホニル基、
乂）。 ^アルキルスルフィニル基、
y)上記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
。ァリール基および
(z)上記（a)ないし (X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
。ァリールォキシ基から成る群 （A群） から選ばれる置換基を 1ないし 5 個有していてもよい （i) C6_147リール基または （ii) 炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から成る群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ 原子を含む 5ないし 14員の単環性または縮合芳香族複素環基を、
Pおよび Qがそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいても よくォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 脂肪族炭化水素 基を、
R 1および R がそれぞれ（i)水素原子、 （ii)— CO— Ra、 -CONR aR b、 一 SO— Ra、 一 S〇2— Ra、 _CONRaRb、 一 COO— Ra、 一 ( C = S) 〇— Raまたは一 （C = S) NR aRbで表わされるァシル基 （式中 、 Raは （a) 水素原子、 （b) 力ルポキシル基、 (c) (a)八ロゲン原子、
b) Ci_3アルキレンジォキシ基、
c)ニトロ基、
d)シァノ基、
e)ハロゲン化されていてもよい (：ェ アルキル基、
0ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル基、
g)ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルコキシ基、
h)ハロゲン化されていてもよい Cェ _ 6アルキルチオ基、
i)ヒドロキシ基、
(j)アミノ基、
k)モノ— C 6アルキルアミノ基、
1)ジ—（^ アルキルアミノ基、
m) アルキル—カルボニルァミノ基、
n)ホルミル基、
(0) Ci_6アルキル—カルポニル基、
P) C卜6アルキル—カルポニルォキシ基、
q)力ルポキシル基、
r) 6アルコキシ—カルボ二ル基、
s)力ルバモイル基、
(t)モノー アルキル力ルバモイル基、
u)ジー C i _ 6アルキル力ルバモイル基、
V)スルホ基、
w) C卜6アルキルスルホニル基、
X) C 6アルキルスルフィニル基、
(y)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
C6— i。ァリール基、
z)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 6_ i。ァリールォキシ基および
zz)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 5ないし 7員複素環基から成る群 （B群） から選ばれる置換基を 1ないし 5個 有していてもよ
Figure imgf000014_0001
アルキル基、 ② C2_6アルケニル基、 ®C2 6アルキ ニル基、 ④ C3_6シクロアルキル基、 ⑤ C6_147リール基または⑥ C7 16ァラ ルキル基、 または
(d) (a)八ロゲン原子、
(b) Cェ _ 3アルキレンジォキシ基、
(c)ニトロ基、
(d)シァノ基、
(e) (aa)ハロゲン原子、 （bb) Cい 3アルキレンジォキシ基、 （cc)ニトロ基、 （dd) シァノ基、 （ee)ハロゲン化されていてもよい〇卜6アルキル基、 （ff)ハロゲン 化されていてもよい C3 6シクロアルキル基、 （gg)ハロゲン化されていてもよ い C卜 6アルコキシ基、 （hh)ハロゲン化されていてもよい C 1— 6アルキルチ ォ基、 （ii)ヒドロキシ基、 （jj)アミノ基、 （kk)モノ C^ 6アルキルアミノ基
、 （11)ジ—（：ぃ6アルキルアミノ基、 （mm) Ci eアルキル一力ルポニルァミノ基 、 （nn)ホルミル基、 （00)じ卜6アルキル—カルポニル基、 （PP) (^_6アルキル— カルボニルォキシ基、 （qq)力ルポキシル基、 じェ アルコキシ—力ルポ二 ル基、 （ss)力ルバモイル基、 （tt)モノ Ci_6アルキル力ルバモイル基、 （uu) ジ— Ci_6アルキル力ルバモイル基、 （vv)スルホ基、 （wv C^eアルキルスルホ ニル基、 （XX) C卜 6アルキルスルフィニル基、 （yy)前記（aa)ないし（XX)から選 ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 。ァリール基、 （zz)前記 (aa)ないし（XX)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
Qァリールォキシ基および (zzz)前記（aa)ないし（XX)から選ばれる 1ないし 4個 の置換基を有していてもよい 5ないし 7員複素環基から成る群から選ばれる置 換基を有していてもよいじェ アルキル基、
(f)ハロゲン化されていてもよい C3_。シクロアルキル基、
(g)ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、
(h)ハロゲン化されていてもよい〇卜6アルキルチオ基、
(i)ヒドロキシ基、
(j)アミノ基、 k)モノ一 アルキルアミノ基、
1)ジ— Ci_6アルキルアミノ基、
m)八ロゲン化されていてもよい アルキル一力ルポニルァミノ基、 n)ホルミル基、
0) C卜6アルキル—カルボ二ル基、
p) C卜6アルキル—カルボニルォキシ基、
q)力ルポキシル基、
r) C 6アルコキシ—カルポニル基、
s)力ルバモイル基、
t)モノ— C i— 6アルキル力ルバモイル基、
u)ジ一 C i _ 6アルキル力ルバモイル基、
V)スルホ基、
w) C アルキルスルホニル基、
X) C 6アルキルスルフィニル基、
y)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C6— 1Qァリール基および
(z)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C6_i。ァリールォキシ基から成る群 （C群） から選ばれる置換基を 1ないし 5 個有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 成る群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員複素環基 を、 Rbは水素原子または アルキル基を示す） または
(iii) B群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい① Cェ^アル キル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C3_6シクロアルキ ル基、 ⑤ C6_147リール基または⑥ C7— 16ァラルキル基を、
R 2および R 4がそれぞれ（i)水素原子、 （ii)B群から成る群から選ばれる置 換基を有していてもよい（^_6アルキル基または（iii) B群から成る群から選 ばれる置換基を有していてもよい（^— 6アルキル—カルボ二ル基を示し、
R 1と R2または R3と R4が隣接する窒素原子と共に
(i) 式 N A V
(式中、 A環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 Vは式 >〇、 〉C = 0、 >C一 （W) Waまたは >N—Wで表わされる 基 （Wは（a)水素原子、 （b)B群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有してい てもよぃ① アルキル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C3_6シクロアルキル基、⑤ C6— 14ァリール基または⑥ C7— 16ァラルキル基 または（c) A群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい、 炭素原 子以外に窒素、 酸素および硫黄から選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員複素環基を、 Waは水素原子またはヒドロキシ基を示す） 、 (ii) 式
Figure imgf000016_0001
(式中、 B環はォキソ基または 1ないし 5個の Ci— 6アルキル基で置換されて いてもよい単環または 2環性の 4ないし 12員環を、 D環は A群から選ばれる 置換基を 1ないし 5個有していてもよい 4ないし 12員芳香環を示す） または
(iii 式
Figure imgf000016_0002
(式中、 E環は A群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい 5な いし 10員芳香環を、
Xは一 CH2―、 一 C〇_または一 CH (OH) 一を、
Yは— CH2―、 —〇—または— NWb— (Wbは（a)水素原子または（b)B群 から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基を、
k +mは 1ないし 4の整数を、 nは 1ないし 3の整数を示す） で表される含窒 素複素環基を示す第 〔1〕 項記載の剤、
〔4〕 A r 1および A r 2がそれぞれ（i)ハロゲン原子または C ^6アルコキシ基 で置換されていてもよいフエニル基または（ii)炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6 員の複素環基である第 〔1〕 項記載の剤、
〔5〕 Pおよび Qがそれぞれじ卜6アルキレン基である第 〔1〕 項記載の剤、 〔6〕 jが 0である第 〔1〕 項記載の剤、
〔7〕 R 1が（i) 5ないし 6員の含窒素複素環基を有していてもよい Ci— eアル キル基、 （ii)ニトロ、 ァミノまたは d sアルコキシ—力ルポニルを有してい てもよい C7 16ァラルキル基または（iii) Ci-eアルコキシを有していてもよ いベンゼン環と縮合したシクロへキシル基を；
R が（i)水素原子、 （ ）じ1_6ァルキル基または（1 ）。7_16ァラルキル基を 示すか；あるいは、 R1と R2が隣接する窒素原子と共に
(i) 式
— N A1 V1
(式中、 A1環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 V1は式 〉0、 >C (W1) _Walまたは〉 N— W1 (W1は（a)水素原 子、 （b)八ロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルキル基および ハロゲン化されていてもよいじェ アルコキシ基から成る群から選ばれる置換 基をそれぞれ 1ないし 2個有していてもよい C6_147リール基、 （c) 1ないし 2個の 。ァリール基を有していてもよい アルキル基または （d) ピ リジル基を示し、 Walは水素原子、 ヒドロキシ基またはじ アルキル基を示 す） で表わされる基を示す） 、
(ii) 式
Figure imgf000017_0001
(式中、 B 1環はォキソ基または 1ないし 2個の C 6アルキル基で置換されて いてもよい単環性または 2環性の 5ないし 1 0員環を、 01環は 1_6ァルキル 基、 C アルコキシ基およびじ卜6アルキル一力ルポニル基から成る群から選 ばれる置換基を 1ないし 2個有していてもよいベンゼン環を示す） または
Figure imgf000018_0001
(式中、 E1環は C 1一 3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 ト6アルコキシ 基、 アミノ基、 アルキル—カルボニルァミノ基および アルコキシ一 カルポニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい ベンゼン環を、 X1は— CH2—または— CO—を、 Y1は _CH2—または— O 一を示す） で表される含窒素複素環基を形成し、
尺^が^ 素原子、
(ii)式 — C〇一 R5 (R5は（a)水素原子、 （b)カルボキシル基、 （dC^ 6アル キル基、 （c C^eアルコキシを有していてもよく、 ベンゼン環と縮合した C5— 6シクロアルキル基または (e)ハロゲン原子、 C6— 10ァリール基、 C6_10ァリ 一ルー力ルポニルァミノ基からなる群から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有 していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る 群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の芳香族複素環 基を示す） で表わされる基、
(iii)式 一 CO_A l k。― R6 [A 1 k。はヒドロキシ基を有していてもよ いじ アルキレン基を、 R6は（a)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよ い アルキル、 ニトロ、 — 6アルコキシ、 （^— 3アルキレンジォキシおよ び C 6— i οァリ一ル基からなる群から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有して いてもよい C6— 14ァリール基、 （b)C6— 1()ァリールォキシ基、 （c)炭素原子以外 に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子 を含有する 5ないし 6員の芳香族複素環基、 （cOC^eアルキル—力ルポニル基 、 （e)力ルポキシル基、 （0(^— 6アルコキシ—カルボニル基、 （8) ^6アルキ ルおよび アルキル—カルボニルから成る群から選ばれる置換基を 1ない し 2個有していてもよいアミノ基、 （h)ヒドロキシを有していてもよい 5ないし 7員の複素環基、 （i)C7— 16ァラルキルォキシ基、 （j)C6— 。ァリール一カルボ ニル基または (k) C i_6アルキル一力ルポ二ルォキシ基を示す] で表わされる基 (iv)式
Figure imgf000019_0001
(Qaは式— （CH2) s - (sは 1ないし 3の整数を示す） または— （CH2 ) t -CH= ( tは 0ないし 2の整数を示す） で表わされる基を、 R 7は水素原 子または C卜6アルコキシ一力ルポ二ル基を示す） で表わされる基、
(V)式
― CO ~ ^ N— R8
(R8は（a)水素原子、 （WCi— 6アルコキシ—力ルポニル、 モルホリノおよびモ ノー又はジー. アルキルァミノから成る群から選ばれる置換基を有してい てもよい — 6アルキル基、 （d Ci-eアルコキシ—カルポニル基、 （d)式 —C 0-Rd (Rdはハロゲン原子を有していてもよい C 6^ 0ァリール基または炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへ テロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環基を示す） で表わされる基、 （e)式 一 CO— (CH2) r 1-Re (r 1は 1ないし 3の整数を、 Reは C^— 6アルコキ シ一力ルポニル基または炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環基を示 す） で表わされる基または ）一 CONH— Rf (Rfは アルキル基または C6— 14ァリール基を示す） を示す） で表わされる基、
(vi)式 一 C〇OR9 (R9はハロゲン化されていてもよい 6アルキル基を 示す） で表わされる基、
、vi i)式
Figure imgf000019_0002
(R1 Qは水素原子、 6アルコキシ—カルポニル基、モノ又はジー アル キル—力ルバモイル基、 ハロゲン化されていてもよいニコチノィル基またはハ ロゲン化されていてもよいイソニコチノィル基を示す） で表わされる基、
(viii)式 — CONR11— R12 (R 11は水素原子または Cェ アルキル基を、 R 12は（a)ヒドロキシ、 （b)ァミノ、 （c)モノ一又はジ一 — 6アルキル一ァミノ 、 （(D C i— 6アルキル—カルボニル、 （e) — 6アルコキシ—力ルポニル、 （^(：丄 _6アルキル—力ルポニルォキシ、 （g)スルファモイルおよび (h)ォキソ化されて いてもよい 5ないし 7員の複素環基、 および（i) C6_14ァリール基から成る群 から選ばれる置換基を有していてもよい — 6アルキル基を示す） で表わされ る基、
(ix)式
Figure imgf000020_0001
( R 13は（a)水素原子、 （b)ヒドロキシおよび C i— 6アルコキシ—力ルポニルか ら成る群から選ばれる置換基を有してもよい ^_6アルキル基、（c) C7— 16ァラ ルキル基、 （d)ハロゲン原子および アルコキシ—カルボニルから成る群か ら選ばれる置換基を有していてもよいじ卜6アルキル一カルボニル基または WC^eアルコキシ—力ルポニルを有していてもよい Ci— 6アルキル一力ルバ モイル基を示す） で表わされる基、
(X)式
― C O N H— ^ N— R
(尺14はじ1_6ァルキル基または〇7—16ァラルキル基を示す） で表わされる基
(xi)式
C
Figure imgf000020_0002
(F環はベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員の非芳香族複素環基を 、 R15は水素原子、 — 6アルコキシ一カルボニルァミノ基またはハロゲン化 されていてもよい C i_6アルキル一カルボニルァミノ基を示す） で表わされる
(xi i)式 / ~ \ ,6
— CO— N— R
(R16は（a)ヒドロキシおよび C^ e;アルコキシ—カルボニルから成る群から 選ばれる置換基を有していてもよい — 6アルキル基、 （b)ホルミル基、 （c Ci —6アルコキシ—力ルポニル基または (d)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ない し 6員の複素環一カルボ二ル基を示す） で表わされる基、
(xiii)式 一 S〇2— R17 (R17は（i) 5ないし 6員の複素環基を有していても よい Ci_6アルキル基、 （11)じ2_6ァルケニル基または0^)〇1-6ァルキルを 有していてもよい C 4ァリール基を示す） で表わされる基、
(xiv) 1ないし 3個のハロゲン原子または Ci— 6アルコキシ基を有していても よい C7— 16ァラルキル基、
(XV) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の複素環基で置換された C ト6アルキル基、
(xvi)式
Figure imgf000021_0001
[R 2 4は水素原子または C7 7_-11fi6ァラルキルォキシ—カルボ二ル基を示す] で 表される基；
uvi i)式
Figure imgf000021_0002
[R2 5は水素原子、 C6— 1()ァリール基、 〇7_16ァラルキルォキシ基、 C6—丄
。ァリールォキシ基、 ハロゲン原子、 Ce— i。ァリール—カルボニルァミノ基ま たは C6— 1()ァリール一力ルバモイル基を示す] で表される基；
(xviii)式 -CO-A 1 k -NR ^ ' -CO-A 1 k 2 - O - A 1 k3_R2 8 [A 1 kは置換基を有していてもよい アルキレン基を； R 2 7は水素原 子または アルキル基を； A 1 k2および A 1 k3は、 同一または異なって
、 結合手または置換基を有していてもよい R 28
じェ アルキレン基を；
換基を有していてもよい C6_1C)ァリール基または水素原子を示す] で表される 基；
(xix)式 一 CO— A 1 k2— NR ' 一 CO— A 1 k3— R 2 9
[A 1 k2、 A 1 k3および R2 7は前記と同意義を； 9は置換基をそれぞ れ有していてもよい① C 6— 1()ァリール基または②炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含 む 5ないし 10員の芳香族複素環基を示す] で表される基；
(XX)式 一 CO— A l k-NR 2 7 -CO-A 1 k 2-NR ° 0 -A 1 k3-R 31
[A 1 k、 R2 7、 A 1 k2、 A 1 k3は前記と同意義を； R3 0は水素原子、 Ci— eアルキル基またはハロゲン化されていてもよい アルキル—力ルポ 二ル基を； 1は置換基を有していてもよい C6_1Q7リール基を示す] で表 される基；
(xxi)式 一 CO— A l k— NR2 ' — CO— A l k2— NR3 — C〇一0— A 1 k3-R 3 1
[A 1 k、 R 7、 A 1 k2、 A 1 k3および R ° 1前記と同意義を； R 3 2は 前記 R 2 7と同意義を示す] で表される基；
(xxii)式 -CO-A 1 k-CO-NR2 7-A l k2-R° 1
[A 1 k、 R2 7、 A 1 k2および R3 1は前記と同意義を示す] で表される基 ；または
(xxiii)式 — CO— A l k—〇— CO_〇_A l k2-R 3 1
[A 1 k、 A 1 k2および R 3 1は前記と同意義を示す] で表される基を示し； R4が水素原子または 卜6アルキル基を示し；
あるいは R 3と R4は隣接する窒素原子と共に式
'8
ん
N
0 (R 18はハロゲン原子、 ォキソ基、 ハロゲン化されていてもよい アルキ ル基またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基を示す) ·で表わさ れる基を形成してもよい第 〔1〕 項記載の剤、
〔8〕 R 1が（i) 5ないし 6員の含窒素複素環基を有していてもよい — 6アル キル基、 （ii)ニトロ、 ァミノまたは — 6アルコキシ—カルボニルを有してい てもよい C7_16ァラルキル基または（iii) C^ 6アルコキシを有していてもよ いベンゼン環と縮合したシクロへキシル基を、
R が（i)水素原子、 （ じェ^ァルキル基または^^ ^^ァラルキル基を 示すか、 あるいは、 R1が R2が隣接する窒素原子と共に
(i) 式
N A' V1
(式中、 A1環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 V1は式 >0、 >C— (W1) Walまたは〉 N— W1 (W1は（a)水素原 子、 （b)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい (：ェ アルキル基および 〇卜6アルコキシ基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有していて もよい C6_147リール基または（c) 1ないし 2個の C 6^ 0ァリール基を有し ていてもよい（^ アルキル基を示し、 Walは水素原子またはヒドロキシ基を 示す） で表わされる基を示す） 、
(ii) 式
Figure imgf000023_0001
(式中、 B 1環はォキソ基または 1ないし 2個の C卜6アルキル基で置換されて いてもよい単環またほ 2環性の 5ないし 10員環を、 D1環は Ci_6アルキル基 、 C アルコキシ基および アルキル一力ルポニル基から成る群から選ば れる置換基を 1ないし 2個有していてもよいベンゼン環を示す） または U ii; 式
Figure imgf000024_0001
(式中、 E1環は Ci_3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 （：ェ アルコキシ基
、 アミノ基、 アルキル—力ルポニルァミノ基および (^_6アルコキシ—力 ルポニル基から成る群から選ばれる置換基'を 1ないし 2個有していてもよいべ ンゼン環を、 X1は一 CH2—または— CO_を、 Y1は— CH2—または一 O— を示す） で表される含窒素複素環基を形成し、
R 3が（i)水素原子、 （ii)式 一 CO— R5 (R5は（a)水素原子、 （b)カルボキシ ル基、 （dCi^アルキル基、 （d)アルコキシを有していてもよく、 ベンゼン環 と縮合した C 5 _ 7シク口アルキル基または (e)炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5 または 6員の芳香族複素環基を示す） で表わされる基、
(iii)式 一CO— (CH2) r1— R6 ( r 1は 1ないし 3の整数を、 R6は（a) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ニトロ、 6ァ ルコキシおよび Cェ _ 3アルキレンジォキシからなる群から選ばれる 1ないし 2 個の置換基を有していてもよい C6_147リール基、 （b)C6_14ァリールォキシ 基、 （c)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ない し 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の芳香族複素環基、 （d) Cい 6アル キル一力ルポニル基、 （e)力ルポキシル基、 （OCi-eアルコキシ一カルボニル 基、 ^)(:^6アルキルおよび アルキル一力ルポニルから成る群から選ば れる置換基を 1ないし 2個有していてもよいアミノ基または（h)ヒドロキシを 有していてもよい 5ないし 6員の環状アミノ基を示す） で表わされる基、
(iv)式
― CO-Q N— R7
(Qは式— （CH2) s - (sは 1ないし 3の整数を示す） または一 （CH2) t -CH= ( tは 0ないし 2の整数を示す） で表わされる基を、 R 7は水素原子 または — 6アルコキシ一力ルポ二ル基を示す） で表わされる基、 (v)式
Figure imgf000025_0001
(R8は（a)水素原子、 （b)C アルコキシ一カルボニル、 モルホリノおよびモ ノー又はジ—（^— 6アルキルァミノから成る群から選ばれる置換基を有してい てもよい Ci-eアルキル基、 （( C^eアルコキシ一力ルポニル基、 （d)式 _C 〇— Rd (Rdはハロゲン原子を有していてもよい C6_14ァリール基または炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへ テロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環基を示す） で表わされる基、
(e)式 —CO— (CH2) r 1一 Re ( r 1は 1ないし 3の整数を、 Reは アルコキシ一力ルポニル基または炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の複素 環基を示す） で表わされる基または（f)一 CONH— Rf (Rfは Ci-eアルキル 基または C6_14ァリール基を示す） を示す） で表わされる基、
(vi)式 _CO〇R9 (R9はハロゲン化されていてもよい アルキル基を 示す） で表わされる基、
(vii)式
Figure imgf000025_0002
(R1Qは水素原子、 アルコキシ—カルポニル基、モノ又はジ— アル キル一力ルバモイル基、 ハロゲン化されていてもよいニコチノィル基またはハ ロゲン化されていてもよいイソニコチノィル基を示す） で表わされる基、
(viii)式 一 CONR11— R12 (R 11は水素原子または C ^6アルキル基を、 R12は（a)ヒドロキシ、 （b)ァミノ、 （c)モノ一又はジー アルキル一ァミノ 、 （(OCi— 6アルキル—カルボニル、 （6)0^6アルコキシ—カルボニル、 （DCi _6アルキル—力ルポニルォキシ、 （g)スルファモイルおよび（f)ォキソ化されて いてもよい 5ないし 6員の環状ァミンから成る群から選ばれる置換基を有して いてもよい、 アルキル基を示す） で表わされる基、
(ix)式
Figure imgf000026_0001
( R 13は（a)水素原子、 （b)ヒドロキシおよび C i— 6アルコキシ一力ルポニルか ら成る群から選ばれる置換基を有してもよい〇卜6アルキル基、（c)C7_16ァラ ルキル基、 （d)ハロゲンおよび Ci— eアルコキシ一力ルポニルから成る群から選 ばれる置換基を有していてもよい C i_6アルキル—力ルポニル基または（e) C！ —6アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい d— 6アルキル—力ルバモイル 基を示す） で表わされる基、
(X)式
― CONH— N-R14 (1 14は。1—6ァルキル基またはじ7—16ァラルキル基を示す） で表わされる基
、xi)式
Figure imgf000026_0002
(F環はベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員の環状アミノ基を、 R1 5は水素原子、 — 6アルコキシ—力ルポニルァミノ基またはハロゲン化されて いてもよい C ^6アルキル—力ルポニルァミノ基を示す） で表わされる基、 (xi i)式
/ ~ \ 16
— CO— N N— R
\__/
(R16は（a)ヒドロキシおよび — 6アルコキシ一力ルポニルから成る群から 選ばれる置換基を有していてもよい 6アルキル基、 (b)ホルミル基、 （dCi
_6アルコキシ一力ルポニル基または (d)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ない し 6員の複素環一力ルポ二ル基を示す） で表わされる基、
(xiii)式 — S02— R17 (R17は（i) 5ないし 6員の含窒素環基を有していて もよい。い fiアルキル基、 （ii)C9_6アルケニル基または（iiDC^ 6アルキル を有していてもよい C6_147リール基を示す） で表わされる基、
(xiv) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C 7_16ァラルキル基 、 または
(XV) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の複素環基で置換されてい る アルキル基を示し、
R4が水素原子または アルキル基を示し、
あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に式 一
Figure imgf000027_0001
(R 18はハロゲン原子、 ォキソ基、 ハロゲン化されていてもよい 6アルキ ル基またはハロゲン化されていてもよい Cト 6アルコキシ基を示す） で表わさ れる基を形成してもよい第 〔1〕 項記載の剤、
〔9〕 R1が R 2が隣接する窒素原子と共に
0) 式
Figure imgf000027_0002
(式中、 q1は水素原子またはハロゲン原子を、 q 2は水素原子、 ハロゲン原子 、 ハロゲン化されていてもよい（^_6アルキル基またはじェ アルコキシ基を、 Q 3は水素原子またはハロゲン原子を、 Q 4は水素原子、 ハロゲン原子または C 卜6アルコキシ基を、 Q 5は水素原子または 1ないし 2個の C6. ァリール基を 有していてもよい アルキル基を示す） 、
Figure imgf000028_0001
(式中、 B2環は式
Figure imgf000028_0002
で表わされる環を、 01環は〇1_6ァルキル基、 （^ アルコキシ基および 6アルキル—カルボニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有し ていてもよいベンゼン環を示す） または
Figure imgf000028_0003
(式中、 E1環はC1— 3ァルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 Ci_6アルコキシ基 、 アミノ基、 Ci-eアルキル一カルボニルァミノ基および アルコキシ一力 ルポニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有していてもよいべ ンゼン環を、 X1は— CH2—または _C〇一を、 Y1は— CH2—または—〇一 を示す） で表される含窒素複素環基を形成する第 〔1〕 項記載の剤、
〔10〕 化合物が式
Figure imgf000028_0004
〔式中、 R19は（i)水素原子、 （Π)カルポキシル、 （iiDC^ 6アルコキシ—力 ルポニル基、 （iv)カルボキシル、 Ci_6アルキル一力ルポニル、 （ ト 6アルコキ シ—カルボニル、 6アルコキシ—力ルポニルァミノおよび 6ァラルキ ルォキシ一力ルポニルァミノから成る群から選ばれる置換基を有していてもよ い Cい 6アルキル基、 （V)モノー又はジ— C ^6アルキルアミノ基または（iv) C 6 ― 14ァリールォキシ基を； P1は (^-3アルキレン基を； Q1は 3アルキレン 基を； X2は CH、 C一 OHまたは Nを； Y2は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロ ゲン化されていてもよい アルキル基またはじい 6アルコキシ基を； Zは C 〇、 3〇または3〇2を示す〕 で表わされる化合物である第 〔1〕 項記載の剤、 〔1 1〕 化合物が式
Figure imgf000029_0001
〔式中、 ^は 水素原子または^^じェ ァルコキシ—カルボニルァミノぉ よび C7_167ラルキルォキシ一カルボニルァミノから成る群から選ばれる置 換基を有していてもよい Ci_6アルキル基を； P2は アルキレン基を； X3 は CH、 C_OHまたは Nを； Y3は水素原子、 ハロゲン原子または — 6アル コキシ基を示す〕 で表わされる化合物である第 〔1〕 項記載の剤、
〔12〕 化合物が式
Figure imgf000029_0002
〔式中、 R21は（i)式
Figure imgf000029_0003
(式中、 X4は CHまたは Nを、 Y4は水素原子、 ハロゲン原子または Ci_6ァ ルコキシ基を示す） または（ii)式
Figure imgf000029_0004
(式中、 E2環は 1ないし 3個の〇卜6アルコキシを有していてもよいベンゼン 環を示す） で表される含窒素複素環基を、 R22は（i)水素原子、 （ii)C7— 16ァラルキル基、 （iii)ホルミル基、 （ίν)^^ アルキル一カルボニル基、 （v!id-e;アルキルを有していてもよい C6— 14ァリー ルーカルボニル基または (vi) 1ないし 4個の アルキルを有していてもよ い C6— 14ァリール—スルホ二ル基を； P3は 3アルキレン基を； Q3は ( ぃ 3アルキレン基を示す〕 で表わされる化合物である第 〔1〕 項記載の剤、 〔13〕 化合物が
1一 （5—アミノー 4， 4—ジフエ二ルペンチル） —4一フエ二ルビベリジ ン、
3, 4—ジヒドロ一 6—メトキシ一 1 ' ― (5—アミノー 4， 4—ジフエ二 ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 またはそ の塩、
1一 〔5—アミノー 4— (4—メトキシフエ二ル） —4—フエ二ルペンチル 〕 —4—フエ二ルビペリジンまたはその塩、
1 - 〔5—ァミノ一 4， 4—ビス （4—クロ口フエニル） ペンチル〕 一4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジンまたはその塩、
3, 4—ジヒドロ一 6—メトキシ一 1 ' ― (6—ァミノ一 4， 4—ジフエ二 ルへキシル） スピロ 〔ナフタレン _ 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 またはそ の塩、
3， 4—ジヒドロー 6， 7—ジメトキシ一 1 ' ― (7—ァミノ一4, 4—ジ フエニルヘプチル） スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 ま たはその塩、
4, 4—ジフエ二ルー 5—ホルミルァミノ一 1 _ (4—フエニルピペリジノ ) ペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
1一 [4- (4—フルオロフェニル） ピぺラジン _ 1 _ィル〕 —5—ホルミ ルァミノ— 4, 4—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
4, 4—ジフエ二ルー 1一 （4—フエニルピペラジン一 1 fル） 一 5— （ トシルァミノ） ペンタンまたはその塩、
4, 4—ジフエ二ル一 1— 〔4— (2—メトキシフエ二ル） ピぺラジン一 1 一ィル〕 一 5— （トシルァミノ） ペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、 4— (4一クロ口フエニル） 一 5—ホルミルアミノー 4一フエニル _ 1— ( 4一フエニルピペリジノ） ペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
4— (4—クロ口フエニル） 一 5—ホルミルァミノ一 4 _フエニル一 1一 （ 4一フエニルピペラジン一 1 _ィル） ペンタンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
4 - (4—クロ口フエニル） _ 1 _ 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラ ジン— 1—ィル〕 一 5—ホルミルァミノ— 4 _フエ二ルペンタンまたはその塩 (例、 2塩酸塩） 、
4一 （4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4— (ジフエニルメチル） ピぺラジン _ 1 _ィル〕 一 5—ホルミルァミノ— 4—フエ二ルペンタンまたはその塩、
5—ホルミルァミノ— 4_ (4—メトキシフエニル） —4—フエニル一 1— (4—フエニルピペリジノ） ペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
4, 4_ビス （4一クロ口フエニル） _ 1 _ 〔4_ (4—フルオロフェニル ) ピぺラジン一 1一ィル〕 _ 5— （ホルミルァミノ） ペンタンまたはその塩 （ 例、 2塩酸塩） 、
1— 〔4_ (4—フルオロフェニル） ピぺラジン— 1—ィル〕 一6—ホルミ ルァミノー 5, 5—ジフエ二ルへキサンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
1 _ 〔4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル〕 —6—ホルミ ルァミノ— 4， 4ージフエ二ルへキサンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
4， 4—ジフエ二ル— 1— (4—フエ二ルビペリジノ〕 _6_ (トシルアミ ノ） へキサンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] _ 1—ホ ルミルァミノー 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
5- [4- (4—フルオロフェニル） ピぺラジン— 1一^ fル] — 1ーホルミ ルァミノ— 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
1 _ホルミルァミノ一 5— （4—ヒドロキシ一 4一フエ二ルビペリジノ） 一 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
5- [4- (4—トリフルォロメチルフエニル） _ 4ーヒドロキシピベリジ ノ] 一 1 _ホルミルアミノー 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
5 - [4— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] _4—ヒドロ キシピペリジノ] — 1 _ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたは その塩 （例、 塩酸塩） 、
5 - [4— (3， 5—ジクロ口フエニル） 一4ーヒドロキシピペリジノ] ― 1一ホルミルァミノ— 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩 ) 、
5- [4- (4—クロ口フエニル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジ ン— 1—ィル] _ 1一ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはそ の塩 （例、 塩酸塩） 、
1 _ホルミルアミノ _2， 2—ジフエ二ルー 5— （4—フエ二ルビペリジノ ) ペンタンまたはその塩、
5 - [4 - (4—クロ口フエニル） ピペリジノ] — 1—ホルミルァミノ一 2 , 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
7 - [4— (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] — 1—ホ ルミルァミノ— 4， 4—ジフエニルヘプタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
5 - [4— (4—フルオロフェニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] _ 1一 ホルミルアミノー 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
1一ホルミルァミノ一 5— [4ーヒドロキシ一 4_ (4ーメトキシフエ二ル ) ピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
1—ホルミルアミノー 5— [4—ヒドロキシ—4— (2—ピリジル） ピペリ ジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
1—ァセチルァミノ一 5— [4- (4—クロ口フエニル) 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、 1—ァセトァセチルァミノ _5_ [4— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒド 口キシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩 （例、 塩酸塩 ) 、
N— [5— [4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ― 2, 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸ェチルまたはその塩 （例、 塩 酸塩） 、
N— [5 - [4 - (4—クロ口フエニル） _ 4—ヒドロキシピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸またはその塩、
1— [5— [4一 （4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] — 3—ェチルゥレアまたはその塩、
N— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ― 2, 2—ジフエ二ルペンチル] メタンスルホンアミドまたはその塩 （例、 塩酸 塩） 、
フエニル N— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] 力ルバメートまたはその塩、
1—ァセチルァミノ一 5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] — 2—フエニル一 2— (2—ピリジル） ペンタンまたはその塩 （ 例、 2塩酸塩） 、 ·
N- [5 - [4 - (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ― 2, 2_ジフエニルペンチル] ォキサミド酸ェチルまたはその塩 （例、 塩酸塩 ) 、
N- [5— [4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] マロナミド酸ェチルまたはその塩 （例、 塩酸塩 ) 、
N- [5— [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ― 2, 2—ジフエ二ルペンチル] グルタミド酸ェチルまたはその塩、
ベンジル 2- ((2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァミノ )-2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
tert-ブチル 2_((2,2-ジフエ二ル -5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）アミ ノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、
4, 4-ジフェニル- 7- (4-フェニルピぺリジノ）へプチルァミンまたはその塩（例 、 2塩酸塩） 、
N- (4， 4-ジフエニル -7- (4-フェニルピぺリジノ）ヘプチル） -4-メチルベンゼン スルホンアミドまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、 · N - (4， 4-ジフエニル -7- (4-フエニルピペリジノ）へプチル）ァセ夕ミドまたは その塩 （例、 塩酸塩） 、
N-ベンジル -N- (4， 4-ジフエニル- 7- (4-フェニルピペリジノ）へプチル）ァミン またはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
N- (4, 4-ジフェニル -7- (4-フェニルピぺリジノ：ヘプチル） -N- (3-メトキシべ ンジル）ァミンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
N- (4, 4-ジフェニル -7- (4-フェニルピペリジノ：へプチル）- N- (2-メトキシべ ンジル）ァミンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
N -（4, 4-ジフエニル -7- (4-フエ二ルビペリジノ：ヘプチル） -N- (2-フルォ口ベ ンジル）ァミンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、
N -（4, 4-ジフエニル- 7- (4-フェニルピぺリジノ：へプチル）- 2-チォフェンカル ポキサミドまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
N- (4， 4-ジフェニル- 7- (4-フェニルピペリジノ：へプチル）- 2-フエ二ルァセ夕 ミドまたはその塩 （例、 塩酸塩） 、
N- (4， 4-ジフエニル -7- (4-フエ二ルビペリジノ：ヘプチル） -N- (2-チェニルメ チル）ァミンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） 、 または
N -べンジル -N- (4, 4-ジフエニル -7- (4-フェニルピペリジノ）へプチル） - N-メ チルァミンまたはその塩 （例、 2塩酸塩） である第 〔1〕 項記載の剤、
〔1 4〕 メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤である第 〔1〕 項記載の剤、
〔1 5〕 肥満症の予防 ·治療剤である第 〔1〕 項記載の剤、
〔1 6〕 摂食抑制剤である第 〔1〕 項記載の剤、
〔1 7〕 式
Figure imgf000034_0001
〔式中、 R 2 3はハロゲン原子、 じ アルコキシおよび アルキルから成る 群から選ばれる置換基を有していてもよい C ? ^ 6ァラルキルォキシ—力ルポ ニルァミノを有する — 6アルキル基を； P4は
Figure imgf000035_0001
アルキレン基を； X5は C H、 C— OHまたは Nを； Y5は水素原子、 ハロゲン原子または アルコキ シ基を； R26は水素原子または アルキル基を； Y6および Y7は同一また は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アル キル基またはハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基を示す〕 で表わ される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔1 8〕 R 26が水素原子である第 〔1 7〕 項記載の化合物、
〔1 9〕 ベンジル 2- ((2， 2-ジフエ二ル -5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート （実施例 1) またはその塩、
4-クロ口べンジル 2- ((2, 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート （実施例 5 7) またはその塩、
3-クロ口ベンジル 2- ( (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピペリジノ）ぺンチル） ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート （実施例 58) またはその塩、 ベンジル 2- (N- (2, 2 -ジフエニル -5- (4-フェニルピぺリジノ）ぺンチル） -N-メチ ルァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート （実施例 7 5) またはその塩、 ベンジル 1- ( (5- (4- (3-フルォ口フエニル）ピぺリジノ）- 2， 2-ジフエニルぺンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート （実施例 7 6) またはその塩、 ベンジル 2- ( (5- (4- (2-フルオロフェニル）ピぺリジノ） -2， 2-ジフエニルぺンチ ル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート （実施例 7 7) またはその塩、 ベンジル 2- ((5- (4- (2-メトキシフエニル）ピペリジノ） -2, 2-ジフエ二ルペンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート （実施例 8 0) またはその塩、 または 3-クロ口ベンジル 2- ( (2， 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フェニルピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート （実施例 1 0 3) またはそ の塩、
〔2 0〕 式
Figure imgf000035_0002
〔式中、 各記号は第 〔17〕 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物または その塩と式
R23— COOH
〔式中、 R23は第 〔17〕 項記載と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応性 誘導体とを反応させることを特徴とする第 〔17〕 項記載の化合物の製造法、 (21〕 式
Figure imgf000036_0001
〔式中、 各記号は第 〔17〕 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物または その塩と式
R32-X
〔式中、 R32は C7_16ァラルキルォキシ—カルボニル基を、 Xは脱離基を示す 〕 で表される反応性誘導体とを反応させることを特徴とする第 〔17〕 項記載 の化合物の製造法、
〔22〕 第 〔17〕 項記載の化合物を含有してなる医薬、
〔23〕 式
Figure imgf000036_0002
[式中、 R2 6および R2 7は、 同一または異なって、 水素原子または C^— 6 アルキル基を； A 1 k2および A 1 k3は、 同一または異なって、 結合手または 置換基を有していてもよい Ci_6アルキレン基を； R乙 9は置換基をそれぞれ 有していてもよい① C6— 1Q7リール基または②炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香族複素環基を； X2は CH、 C— OHまたは Nを； P5お よび Q5は同一または異なって。エ アルキレン基を； Y6、 Υ7および Υ8は同 一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい C i— 6アルコキシ基を示す] で 表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔24〕 A 1 k2および A 1 k3が同一または異なって、 結合手、 またはハロゲ ン原子、 ヒドロキシ、 ァミノおよび C6_10ァリールから成る群から選ばれる置 換基を有していてもよい — 6アルキレン基を； R2 9はニトロ、 ハロゲン原 子、 じェ アルキル、 ヒドロキシ、 6アルコキシおよび C6 10ァリールか ら成る群から選ばれる置換基を有していてもよい① C6_10ァリール基または ②炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香族複素環基である第 〔 23〕 項記載の化合物、
〔25〕 R 2 9が置換基を有していてもよいインドール— 2—ィルである第 〔 23〕 項または第 〔24〕 項記載の化合物、
〔26〕 R 2 9がハロゲン原子、 （^_6アルキル、 アルコキシおよびヒド ロキシから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいインドールー 2 ーィルである第 〔23〕 項または第 〔24〕 項記載の化合物、
〔27) N-(2-((2, 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァミノ )-2-ォキソェチル）インドール- 2-カルポキサミド （実施例 44) またはその塩 N-(2- ((2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキ ソェチル)-卜メチルインドール- 2-カルボキサミド （実施例 45) またはその塩
5-クロ口- N- (2- ( (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミ ノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2-カルポキサミド （実施例 47) またはその ¾u、
N-(2-((2, 2-ビス（4-クロロフェニル) -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2-カルポキサミド （実施例 104) または その塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-クロ口フエニル) -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチリレ）ァ ミノ） -2-ォキソェチル）-5-クロ口インドール- 2-カルボキサミド（実施例 105 ) またはその塩、
N-(2- ((2，2-ビス（4-クロロフェニル）-5-(4-フェニルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル） -卜メチルインドール- 2-力ルポキサミド（実施例 106 ) またはその塩、
N-(2-((2, 2-ビス（4-クロ口フエ二ル）- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル )-5-フルォロインドール- 2-力ルポキサミド（実施例 10
7) またはその塩、
N-(2-((2, 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル )-5-メトキシインドール- 2-力ルポキサミド（実施例 10
8) またはその塩、
N -（2- ((2， 2-ビス（4-クロ口フエ二ル）- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル）-5-ヒドロキシインドール- 2-カルボキサミド（実施例 1 09) またはその塩、
N- (2- ((5-(4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2, 2 -ジフエ二ルペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-カルボキサミド （実施例 1 15) または その塩、 .
N-(2-((5-(4-(2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルペンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル) -卜メチルインドール- 2 -カルボキサミド（実施例 1 16 ) またはその塩、
5-クロ口- N- (2- ( (5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピぺリジノ）- 2, 2-ジフエニルぺ ンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル) -卜メチルインドール- 2-カルボキサミド （実 施例 1 17) またはその塩、
5-クロ口- N- (2- ( (5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピぺリジノ） -2, 2-ジフエニルぺ ンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル)インドール- 2 -カルボキサミド（実施例 1 18 ) またはその塩、
N -（2-((2,2-ビス（4-クロ口フエニル） -5-(4-(2-フルオロフェニル）ピペリジノ )ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）-5-フルォロインドール- 2-力ルポキサミ ド （実施例 120) またはその塩、 N -（2- ( (2，2-ビス（4-クロ口フエニル） - 5- (4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ )ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）-5-メトキシィンドール- 2-カルボキサミ ド （実施例 1 2 1 ) またはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-ク口口フエニル） -5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピぺリジノ )ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2 -カルボキサミド （実施例 1 2 2 ) またはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-フルォ口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル） ァミノ）- 2-ォキソェチル)インドール- 2 -カルボキサミド （実施例 1 2 4 ) また はその塩、
N- (2- ( (2， 2-ビス（4-フルオロフェニル） -5- (4-フエ二ルピぺリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチル ) -5-クロ口インドール- 2-力ルポキサミド（実施例 1 2 5 ) またはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-フルォ口フエニル） -5- (4- (2-メトキシフエニル）ピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-カルボキサミド （実施例 1 2 7 ) またはその塩、
N -（2- ( (2， 2-ビス（4-フルオロフェニル） -5- (4- (2-メトキシフェニル）ピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）-5-クロロインドール- 2-力ルポキサミ ド （実施例 1 2 8 ) またはその塩、
N - (2- ( (2, 2-ビス（4-フルォ口フエニル） -5- (4- (2-フルォロフェニル）ピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2-カルポキサミド （実施例 1 3 0 ) またはその塩、 または
N -（2- ( (2， 2-ビス（4-フルオロフェニル） -5- (4- (2 -フルォ口フエニル）ピベリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）-5-クロ口インドール- 2-力ルポキサミ ド （実施例 1 3 1 ) またはその塩、
〔2 8〕 式
Figure imgf000039_0001
〔式中、 各記号は第 〔23〕 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物または その塩と式 '
R29— A 1 k3-COOH
〔式中、 各記号は第 〔23〕 項記載と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応 性誘導体とを反応させることを特徴とする第 〔23〕 項記載の化合物の製造法
〔29〕 第 〔23〕 項記載の化合物を含有してなる医薬、
〔30〕 式
Figure imgf000040_0001
[式中、 R2 6および R2 7は、 同一または異なって、 水素原子または ^— 6 アルキル基を； R3 Qは水素原子、 アルキル基またはハロゲン化されて いてもよい Ci_6アルキル一力ルポ二ル基を； A 1 kは置換基を有していても よい — 6アルキレン基を； A 1 k2および A 1 k3は、 同一または異なって、 結合手または置換基を有していてもよい アルキレン基を； R3 1は置換 基を有していてもよい C6_10ァリール基を； X2は CH、 C 〇Hまたは Nを ； P5および Q5は同一または異なってじェ アルキレン基を； Y6、 Υ7および Υ8は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、八ロゲン化されていてもよ い ^_6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基を 示す] で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、
〔31〕 A l kがハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ァミノおよび C6-107リールか ら成る群から選ばれる置換基を有していてもよい (^_6アルキレン基を； A 1 k2および A 1 k3が同一または異なって、 結合手、 またはハロゲン原子、 ヒド 口キシ、 アミノおよび C 6 i。ァリールから成る群から選ばれる置換基を有して いてもよい アルキレン基を； R 3 1がハロゲン原子、 。卜6アルキル、 ヒ ドロキシ、 アルコキシおよび C6_10ァリールから成る群から選ばれる置 換基を有していてもよい C6_1 ()ァリール基である第 〔30〕 項記載の化合物、 〔32) N- (2-((2- ((2,2-ジフエ二ル -5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2 -才キソェチル）ァミノ） -2-ォキソェチル )-2, 2, 2-トリフルォ口- N-フエ 二ルァセ夕ミド （実施例 5 1) またはその塩、
2 アニリノ- N-(2-((2, 2-ジフエ二ル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）アミ ノ） -2-ォキソェチル）ァセ夕ミド （実施例 59) またはその塩、 または 2- (((ベンジルァミノ）力ルポニル）ァミノ）- N- (2, 2-ジフエ二ル- 5- (4-フェニル ピペリジノ）ペンチル）ァセ夕ミド （実施例 65) またはその塩、
〔33〕 式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 各記号は第 〔30〕 項記載と同意義を示す〕 で表される化合物または その塩と、
(1) A 1 k2が置換基を有していてもよい Ci_6アルキレン基の場合は、 式 R31— A l k3-NR30-A 1 k2— COOH
〔式中、 各記号は第 〔30〕 項記載と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応 性誘導体と、
(2) A 1 k2が結合手の場合は、 式
R31-A 1 k3-NR30-CO-X または R31— A l k3_NCO 〔式中、 Xは脱離基を、 他の記号は第 〔30〕 項記載と同意義を示す〕 で表さ れる反応性誘導体とを反応させることを特徴とする第 〔30〕 項記載の化合物 の製造法、
〔34〕 第 〔30〕 項記載の化合物を含有してなる医薬、
〔35〕 哺乳動物に対して、 式
Figure imgf000042_0001
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ く置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を、
R 1および R 3はそれぞれ（i)水素原子、 （1 1)ァシル基または（1 1 1)置換基を有 していてもよい炭化水素基を、
R 2および R 4はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)置換基を有していてもよいアルキ ル基または（i i i)置換基を有していてもよいアルキルカルボニルを示し、 R 1と
R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 単環性もしくは縮合含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1を 示す。 〕 で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投 与することを特徴とするメラ二ン凝集ホルモン拮抗方法、
〔3 6〕 メラニン凝集ホルモン拮抗剤を製造するための式
(0) j
Figure imgf000042_0002
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ く置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を、
R 1および R 3はそれぞれ（i)水素原子、 （Π)ァシル基または（i i i)置換基を有 していてもよい炭化水素基を、
R 2および R 4はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)置換基を有していてもよいアルキ ル基または（i i i)置換基を有していてもよいアルキルカルボニルを示し、 R 1と R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 単環性もしくは縮合含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1を 示す。 〕 で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用、 お よび
〔3 7〕 式
Figure imgf000043_0001
〔式中、 R 2 7は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基またはハロゲン化されていてもよい ^ 6アルコキシ基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩を提供する。 発明を実施するための最良の形態
A r 1および A r 2で表される 「芳香族基」 としては、 例えば、 芳香族炭化水 素基、 芳香族複素環基などが用いられ、 特に、 芳香族炭化水素基が好ましい。 該 「芳香族炭化水素基」 としては、 例えば、 炭素数が 6ないし 1 4個の単環式 あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基などが用いられ、 具体的には、 フエニル、 1 _ナフチル、 2 _ナフチル、 インデニル、 アンスリルなどの C 6_ 1 4ァリール基 などが用いられ、 特に、 フエニルが汎用される。
該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子 および酸素原子から選ばれる好ましくは 1種または 2種のへテロ原子を 1個以 上 （例えば 1ないし 4個、 好ましくは 1ないし 3個、 さらに好ましくは 1または 2個） 含む 5ないし 1 4員の単環性または縮合 （例、 2環性、 3環性） 芳香族複 素環基などが用いられる。 具体的には、 チォフェン、 ベンゾ 〔b〕 チォフェン、 ベンゾ 〔b〕 フラン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサゾール、 ベンゾチァゾ ール、 ベンズイソチアゾ一ル、 ナフ卜 〔2， 3 - b ) チォフェン、 チアントレン 、 フラン、 イソインドリジン、 キサントレン、 フエノキサチイン、 ピロール、 ィ ミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 イン ドール、 イソインドール、 1 H—インダゾール、 プリン、 4 H _キノリジン、 ィ ソキノリン、 キノリン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン 、 シンノリン、 カルバゾール、 ]3—力ルポリン、 フエナントリジン、 ァクリジン 、 フエナジン、 イソチアゾール、 フエノチアジン、 イソォキサゾール、 フラザン 、 フエノキサジン、 イソクロマンなどの芳香族複素環あるいはこれらの環 （好ま しくは、 前記した単環の複素環） が 1個あるいは複数個 （好ましくは 1または 2 個、 さらに好ましくは 1個） の芳香環 （例えば、 上記した芳香族炭化水素基など 、 好ましくはベンゼン環等） と縮合して形成された縮合環から任意の水素原子を 除いてできる 1価の基などが用いられる。 なかでも、 2—ピリジル、 3 _ピリジ ル、 4—ピリジル、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 5 _キノリル 、 8—キノリル、 1—イソキノリル、 3 _イソキノリル、 4—イソキノリル、 5 —イソキノリル、 1 _インドリル、 2—インドリリレ、 3—インドリル、 2—ベン ゾチアゾリル、 2 _ベンゾ 〔b〕 チェニル、 ベンゾ 〔b〕 フラニル、 2—チェ二 ル、 3 _チェニルなどがあげられる。 さらに好ましくは、 2 —チェニル、 3—チ ェニル、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4 _ピリジル、 2 _フリル、 3—フリル 、 2—キノリル、 ピラジニル、 2 _ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾ リル、 3—ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3 _イソォキサゾリル、 1—ィ ソキノリル、 1—インドリル、 2—インドリル、 2—べンゾチアゾリルなどの炭 素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1ないし 3個のへ テロ原子を含む 5ないし 1 0員の （単環式または 2環式） 芳香族複素環基などが 用いられる。 なかでも、 2 _チェニル、 3 _チェニル、 2 _ピリジル、 4一ピリ ジルなどの炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1な いし 3個 （好ましくは、 1個） のへテロ原子を含む 5または 6員の芳香族複素環 基などが汎用される。
A r 1および A r 2で表される 「芳香族基」 が有していてもよい置換基として は、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） ； アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） ；ニトロ基； シァノ基；ハロゲン化されていてもよい C^— 6アルキル基；ハロゲ ン化されていてもよい C 3 _ 6シクロアルキル基；ノ、ロゲン化されていてもよい —6アルコキシ基；ハロゲン化されていてもよい 6アルキルチオ基； ヒドロキ シ基；アミノ基；モノ— C ^ eアルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 エヂ ルァミノなど） ；ジ— アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルアミソ、 ジェ チルァミノなど） ；ハロゲン化されていてもよい（^— 6アルキル—力ルポニルァ ミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノなど）
；ホルミル基；ハロゲン原子または アルコキシ—カルボニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニルなど） で置換されていてもよい (：卜 6 アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） ； 0ぃ6アルキル一力ルポニルォキシ基 （例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニル ォキシ、 プチリルォキシなど） ；カルポキシル基； アルコキシ一力ルポ二 ル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボ二 ル、 ブトキシカルボニルなど） ；カルバモイル基； アルコキシ一力ルポ二 ル基で置換されていてもよいモノ— アルキル—力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど） ； — 6アルコキシ—カルボ二 ル基で置換されていてもよいジ—C i— eアルキル—力ルバモイル基 （例えば、 ジ メチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイルなど） ；スルホ基； アルキル スルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど） ； ァ ルキルスルフィニル基 （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニルなど ) ； C 6— 1 0ァリール基 （例えばフエニル、 ナフ夕レンなど） ； C 6— 1 0ァリール ォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなど） ；ハロゲン化されて いてもよい C 6 。ァリール一力ルポニル基 （例えば、 ベンゾィル、 ナフトイルな ど） ；ハロゲン化されていてもよい 5ないし 6員の複素環一カルボニル基 [好ま しくは、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ない し 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環一カルボニル基 （例えば、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 モルホリノカルボニルなど） ] ； ^— 6アル コキシ一力ルポニルァミノ基 （例えば、 メ卜キシカルボニルァミノ、 エトキシカ ルポニルァミノなど） ； C 6— 1 0ァリール一力ルポニルァミノ基 （例えばべンゾィ ルァミノなど） ； C 7 6ァラルキルォキシ一カルボニル基（例えばべンジルォキ シカルボニルなど） などが用いられる。
前記 C 6— i。ァリール基および C 6— i Qァリ一ルォキシ基は、 それぞれハロゲン 原子、 アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよ い アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 3— 6シクロアルキル、 ハロゲ ン化されていてもよいじェ アルコキシ、 ハロゲン化されていてもよい ァ ルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ— C i— 6アルキルァミノ、 ジー C i— 6ァ ルキルァミノ、 アルキル一カルボニルァミノ、 ホルミル、 アルキル 一カルボニル、 アルキル—カルボニルォキシ、 カルボキシル、 アル コキシ—カルボニル、 力ルバモイル、 モノ— アルキル—力ルバモイル、 ジ
— C ^eアルキル—力ルバモイル、 スルホ、 アルキルスルホニル、 ァ ルキルスルフィニルなどから選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよ い。
A r 1および A r 2で表わされる 「芳香族基」 は、 例えば、 上記の中から選ばれ た適切な置換基をその環上の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1ない し 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の塲合、 これらの置換基は同一で あっても異なっていてもよい。
本明細書中で用いられる 「ハロゲン化されていてもよい 一 6アルキル基」 と しては、 例えば、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい アルキル基 （例えば、 メチル、 クロロメ チル、 ジフルォロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2 ーブロモェチル、 2 , 2 , 2 _トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル、 プロ ピル、 3， 3， 3 _トリフルォロプロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4 , 4 , 4—ト リフルォロブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 5， 5 , 5 _トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6，. 6—トリフルォ口へキシルなど） などが用いられる。
本明細書中で用いられる 「ハロゲン化されていてもよい C 3 _6シクロアルキル 基」 としては、 例えば、 1ないし 4個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） を有していてもよい C 3— 6シクロアルキル基 （例えば、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 2, 2， 3， 3_ テトラフルォロシクロペンチル、 4 _クロロシクロへキシルなど） などが用いら れる。
本明細書中で用いられる 「ハロゲン化されていてもよい（^ アルコキシ基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素 、 ヨウ素など） を有していてもよいじ 6アルコキシ基 （例えばメトキシ、 ジフ ルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロェ トキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4—トリフルォロブト キシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなど） などが用いられる。.
本明細書中で用いられる 「ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキルチオ基 」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） を有していてもよい アルキルチオ基 （例えばメチルチオ 、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ 、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4, 4, 4—トリフルォロブチルチオ、 ペンチ ルチオ、 へキシルチオなど） などが用いられる。
R 1および R 3で表される 「炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル基、 ァ ルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基など が用いられる。 具体的には、 例えば、 以下のような炭素数 1ないし 16個の鎖状 、 分枝状または環状炭化水素基などが好ましい。
a) アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブ チル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなど) 、 b) C2_6アルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 ブテニル 、 イソブテニル、 sec—ブテニルなど） 、
c) C2— 6アルキニル基 （例えば、 プロパルギル、 ェチニル、 プチニル、 1—へ キシルなど） 、
d) C3_6シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシルなど） 、 該 C3_6シクロアルキル基は、 1ないし 3個 の アルコキシ基 （例えば、 メトキシなど） を有していてもよいベンゼン環 と縮合していてもよい、
e) C6_14ァリール基 （例えば、 フエニル、 トリル、 キシリル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二リル、 2 _インデニル、 2—アンスリルなど） 、 特にフ ェニル基、
f ) C7_16ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、 フエネチル、 ジフエニルメチル、 トリフエニルメチル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 2—ジフエ二 ルェチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエニルブチル、 5 _フエ二ルペンチル など） 、 特にべンジル基。
R 1および R"3で表される 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては 、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 〇卜3 アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 ハロゲン 化されていてもよい C3_6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい 6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ基、 ヒドロキシ 基、 アミノ基、 モノー アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチル ァミノなど） 、 ジー アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノなど） 、 Ci_6アルキル—カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルアミ ノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノなど） 、 ホルミル基、 アルキル —力ルポニル基 （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなど） 、 6ァ ルキル一力ルポニルォキシ基 （例えば、 ァセチルォキシ、 プロピオニルォキシ、 プチリルォキシなど） 、 力ルポキシル基、 アルコキシ—力ルポニル基 （例 えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブト キシカルポニルなど） 、 力ルバモイル基、 モノー 6アルキル—力ルバモイル 基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイルなど） 、 ジー 6アル キル一力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル など） 、 スルホ基、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなど） 、 （^_6アルキルスルフィニル基 （例えば、 メチルスル フィニル、 ェチルスルフィニルなど） 、 C6— 10ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） 、 C6_10ァリールォキシ基 （例えば、 フエニルォキシ、 ナフチル ォキシなど） 、 5ないし 7員の複素環基 [例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から成る群から選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含 む 5ないし 7員の複素環基 （例えば 1—， 2 —または 3 —ピロリジニル、 2 —ま たは 4—イミダゾリジニル、 2—, 3 _または 4—ビラゾリジニル、 1—, 2— ， 3 —または 4—ピペリジル、 1—または 2—ピペラジニル、 モルホリニル、 2 —チェニル、 3—チェニル、 2 _ピリジル、 4—ピリジル、 2 _フリル、 3—フ リル、 ピラジニル、 2 —ピリミジニル、 3 —ピロリル、 2—イミダゾリル、 3 _ ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3 _イソォキサゾリルなど） またはその縮 合環基 （例えばベンゼン環との縮合環基など） ] 、 ジ— — 6アルキル—カルボ ニルァミノ基、 スルファモイル基、 （^ _ 6アルコキシ—力ルポニルァミノ基 （例 えば、 メトキシカルポニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカル ポニルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ、 t er t _ブトキシカルポニルァミノな ど） 、 C 7— 1 6ァラルキルォキシ—カルボニルァミノ基 （例えば、 ベンジルォキシ カルボニルァミノなど） 、 C 7 ^ 6ァラルキルォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシ など） 、 C 6— i。ァリール—カルボニル基 （例えば、 ベンゾィルなど） 、 じ卜6ァ ルキル一力ルポニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシなど） 、 C 6 ^。ァリール一力 ルポニルァミノ基 （例えば、 ベンゾィルァミノなど） 、 C 6_ 1 0ァリール—力ルバ モイル基 （例えば、 フエ二ルカルバモイルなど） などが用いられる。
上記 C 6 _ 0ァリール基、 C 6 _ i 0ァリ一ルォキシ基および 5ないし 7員の複素 環基は、 ハロゲン原子、 〇ト3アルキレンジォキシ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン 化されていてもよい アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 3_6シクロ アルキル、 ハロゲン化されていてもよい。^ 6アルコキシ、 ハロゲン化されてい てもよい — 6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ— アルキルアミ ノ、 ジ— C i— 6アルキルァミノ、 アルキル—力ルポニルァミノ、 ホルミル 、 アルキル—力ルポニル、 じ卜6アルキル—力ルポニルォキシ、 カルボキ シル、 アルコキシ一力ルポニル、 力ルバモイル、 モノ— 6アルキル一 力ルバモイル、 ジ—C^— eアルキル一力ルバモイル、 スルホ、 アルキルス ルホエル、 Cェ— 6アルキルスルフィニルなどから選ばれる 1ないし 4個の置換基 を有していてもよい。 R 1および R 3で表される 「炭化水素基」 は、 例えば、 上記の中から選ばれた 適切な置換基を、 炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、 好ましくは 1な いし 3個有していてもよく、 置換基数が 2個以上の場合、 これらの置換基は同一 であっても異なっていてもよい。
R 1および R 3で表される 「ァシル基」 としては、 例えば、 一 CO— Ra、 - C〇NRaRb、 一 SO— Ra、 一 S02— Ra、 一 C〇NRaRb、 一 COO — Ra、 - (C = S) 〇一 Ra、 - (C = S) NRaRb、 _S〇NRaRb、 — S〇2NRaRb、 — SO—〇— Ra、 — S〇2—〇— Ra (Raは水素原子
、 カルボキシル基、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 置換基を有していて もよい複素環基または アルコキシ—力ルポ二ル基を示し、 Rbは水素原子ま たは 6アルキル基を示す） などで表わされる基が用いられる。 特に、 —CO _Ra、 —CONH— Raなどが好ましい。
また、 で表される 「ァシル基」 としては、
、xvi)式
R24
一 C0、
[R 24は水素原子または C7— 167ラルキルォキシ—力ルポニル基（例、ベンジ ルォキシカルポニル） を示す] で表される基；
、xvi i)式
Figure imgf000050_0001
[R 2 5は水素原子、 C6_10ァリール基 （例、 フエニル） 、 C7_167ラルキル ォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 C6_10ァリールォキシ基 （例、 フエノキシ） 、 ハロゲン原子 （例、 臭素） 、 。ァリ一ルーカルボニルァミノ基 （例、 ベン ゾィルァミノ） またほ 。ァリール—力ルバモイル基（例、 フエ二ルカルバモ ィル） を示す] で表される基； .
(xviii)式 _C〇一 A l k-NR ^ ' -CO-A 1 k2— O— A l k3— R2 8
[A 1 kは置換基 （例、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C6— 10ァリー ル基 （例、 フエニル） など） を有していてもよいじい 6アルキレン基を； R2 7 は水素原子または C卜 6アルキル基を； A 1 k2および A 1 k3は、 同一または異 なって、 結合手または置換基 （例、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 C 6— 10ァリール基 （例、 フエニル） など） を有していてもよい (^_6アルキレン基 を； R2 8は置換基 （例、 ニトロ基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素） 、
6アルキル基 （例、 メチル） 、 ヒドロキシ基、 じェ アルコキシ基 （例、 メトキシ ) 、 C6— 10ァリール基 （例、 フエニル） など） を有していてもよい C6_10ァリ ール基 （例、 フエニル） または水素原子を示す] で表される基；
(xix)式 一 CO— A 1 k2_NR 2 7— C〇_A 1 k3— R 2 "
[A 1 k2、 A 1 k3および R2 7は前記と同意義を； R2 9は置換基 （例、 ニト 口基、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素） 、 アルキル基 （例、 メチル） 、 ヒドロキシ基、 — 6アルコキシ基 （例、 メトキシ） 、 C6— 10ァリール基 （例、 フエニル） など） をそれぞれ有していてもよい① C6_10ァリール基 （例、 フエ二 ル、 ナフチル） または②炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香族 複素環基 （例、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 ピロリル） を示 す] で表される基；
(XX)式
-CO-A 1 k-NR 2 ' -CO-A 1 k2-NR 3 0 -A 1 k3-R °丄 [A 1 k、 R2 7、 A 1 k2、 A 1 k3は前記と同意義を； R3 0は水素原子、 C い 6アルキル基 （例、 メチル） またはハロゲン化されていてもよい アルキ ルー力ルポニル基 （例、 トリフルォロメチルカルポニル） を； R3 1は置換基 （ 例、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素） 、 アルキル基 （例、 メチル） 、 ヒ ドロキシ基、 d— 6アルコキシ基、 C6— 。ァリール基 （例、 フエニル） など） を 有していてもよい C6— 10ァリ一ル基 （例、 フエニル） を示す] で表される基； (xxi)式 一 CO— A l k-NR 2 7 -CO-A 1 k2-NR ° ^ -CO-O- A 1 k3-R 31
[A 1 k、 R 2 7、 A 1 k2、 A 1 k3および R 3 1前記と同意義を； R 3 2は前 記 R2 'と同意義を示す] で表される基； (xxii)式 一CO— A 1 k— CO— NR 2 7— A 1 k2— R 3 1
[A l k、 R2 7、 A 1 k2および R 3 1は前記と同意義を示す] で表される基
(xxiii)式 一 CO— A 1 k—〇一 C〇一〇一 A 1 k2— R "丄
[A 1 k、 A 1 k2および R3 1は前記と同意義を示す] で表される基なども挙 げられる。
前記 R aで表わされる 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 前 記した R1および R 3で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同 様のものが用いられる。
R aで表わされる 「複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれた 1種または 2種、 好ましくは、 1個ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の （単環式または 2環式） 複 素環基 （例えば、 1一， 2—または 3_ピロリジニル、 2—または 4_イミダゾ リジニル、 2—， 3—または 4—ビラゾリジニル、 1一， 2—， 3_または 4_ ピペリジル、 1—または 2—ピペラジニル、 モルホリニルなどの非芳香族複素環 基、 2—チェニル、 3 _チェニル、 2—ピリジル、 4一ピリジル、 2—フリル、 3—フリル、 4 _キノリル、 8—キノリル、 4—イソキノリル、 ピラジニル、 2 —ピリミジニル、 3—ピロリル、 2—イミダゾリル、 3—ピリダジニル、 3—ィ ソチアゾリル、 3 _イソォキサゾリル、 1—インドリル、 2—イソインドリルな どの芳香族複素環基など） などが用いられる。 なかでも、 1—, 2_， 3_また は 4 -ピペリジル、 1一または 2—ピペラジニルなどの非芳香族複素環基が好ま しく、 特に、 1—または 4—ピペリジル、 1—ピペラジニルなどが好適である。 該 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 （i) 前記 Ar 1および Ar 2で表される 「芳香族基」 が有していてもよい置換基、 （ii) 前記 R 1および R で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 、 （iii) ォキソ基、 （iv) チォキソ基などが用いられる。
Rbで表される 「(^— 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ぺ ンチル、 へキシルなどの直鎖状または分枝状の — 6アルキル基が用いられる。 R 2および R 4で表される 「アルキル基」 としては、 例えば、 炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分枝状のアルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシルなど） などが用いられる。
該 「アルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記 R 1およ び R 3で表される 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様のものなどが 用いられる。
R 2および R4で表される 「アルキルカルポニル基」 としては、 例えば、 低級 アルキルカルボニル基などが用いられ、 具体的には、 ホルミル、 メチルカルポ二 リレ、 ェチルカルポニル、 プロピルカルボニル、 ブチルカルポニルなどの ァ ルキルカルボニル基などが好ましい。
該 「アルキルカルボニル基」 の置換基としては、 例えば、 前記 R 1および R 3 で表される 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様のものなどが用いら れる。
前記 A l k、 A 1 k2および A 1 k3で示される アルキレン基としては、 例えば後述の Pまたは Qとして例示するものが挙げられる。
Pおよび Qで表される 「炭素鎖中にエーテル状の酸素または硫黄を含んでいて もよい 2価の脂肪族炭化水素基」 における 「2価の脂肪族炭化水素基」 としては
、 例えば、 飽和または不飽和の脂肪族炭化水素の同一または異なった炭素原子に 結合する水素原子を 1個づっ取り除いてできる 2価の基などを示し、 なかでも炭 素数が 6以下のものが好ましい。 具体的には、
(i) アルキレン基 （例えば、 一 （CH2) 2—、 - (CH2) 3—、 - (CH2) 4
―、 -CH2-CH (CH3) _CH2 -、 一 (CH2) 5 -、 — CH2 - CH (C
H3) 一 CH2— CH2—、 - (CH2) 6—など） 、
(ii) アルケニレン基 （例えば、 — CH = CH―、 -CH=C (CH3) 一、 -
CH2_CH=CH—、 _CH2— CH=CH— CH2—など） 、
(iii) アルキニレン基 （例えば、 ― C≡C―、 一 CH2— C≡C―、 一 CH2_
C≡C— CH2—など) などが用いられる。 好ましくは、 — 6アルキレン基（例 えば、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 トリメチレン、 テ卜ラメチレン、 ペン タメチレンなど） 、 C2_6アルケニレン基 （例えば、 ビニレン、 プロべ二レンな ど） 、 C2_6アルキニレン基 （例えば、 ェチニレン、 プロピニレンなど） などが 汎用される。 さらに好ましくは c2_6アルキレン基である。
該 「2価の脂肪族炭化水素基」 は、 さらに炭素鎖中にエーテル状の酸素または 硫黄を含んでいてもよく、 ォキソ基ゃチォキソ基で置換されていてもよい。 具体的には、 例えば、 _CH2— O— CH2—、 — CH2— CH2—〇— CH2— 、 一 CH2—〇一 CH2_〇一 CH2—、 一 CH2— S— CH2—、 一 CH2_CH2 — S— CH2—、 —CH2— S_CH2_S— CH2_などが用いられる。
尺ェと 2、 および R 3と R 4が隣接する窒素原子と共に形成する 「置換基を 有していてもよい単環性もしくは縮合含窒素複素環基」 における 「単環性もしく は縮合含窒素複素環基」 としては、 結合部分の窒素原子以外のへテロ原子として 、 例えば、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1または 2種、 好ま しくは 1ないし 3個を含んでいてもよい単環性もしくは縮合の 3ないし 9員、 好 ましくは 5ないし 7員の含窒素複素環基 （例えば、 ピロリジル、 ピペリジル、 ピ ペラジルなど） などが用いられる。
該 「単環性もしくは縮合含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基としては 、 例えば、 前記 Ar 1および A r 2が有していてもよい置換基と同様のものなど が用いられる。
該 「置換基を有していてもよい単環性もしくは縮合含窒素複素環基」 としては 、 例えば
(i)式
— N A V
(式中、 A環は 1または 2個のヒドロキシ基またはォキソ基で置換されていても よい 4ないし 8員環； Vは式 〉0、 〉C =〇、 >C (W) _Waまたは〉 N_ Wで表わされる基 （Wは水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基または 置換基を有していてもよい複素環基を、 Waは水素原子、 ヒドロキシ基または C ^6アルキル基を示す） を示す） で表わされる基、
(ii)式
Figure imgf000055_0001
(式中、 B環は 1または 2個のォキソ基または 1ないし 5個の アルキル基 で置換されていてもよい単環性または 2環性の 4ないし 12員環を、 D環は置換 基を有していてもよい 4ないし 12員芳香環を示す） で表わされる基、 好ましく は、 式
?
Figure imgf000055_0002
(式中、 B環は 1または 2個のォキソ基または 1ないし 5個の アルキル基 で置換されていてもよい単環性または 2環性の 4ないし 12員環を、 Daはハロ ゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 アルキル基 （例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなど） 、 アルコキシ基 （ 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなど） 、 Ci_3アル キレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど） 、 二卜 口基、 アミノ基または 6アルキル—力ルポエル基 （例えば、 ァセチル、 プロ ピオニルなど） を示す） で表わされる基、
(iii) 式
Figure imgf000055_0003
(式中、 E環は置換基を有していてもよい 4ないし 12員芳香環を、 Xは— CH 2—、 — CO—または一 CH(OH)—を、 Yは _CH2_、 丁 O—または一 NW b— （Wbは水素原子または置換基を有していてもよい (^_6アルキル基を示す ) を、 kおよび mはそれぞれ 0ないし 4の整数を、 かつ k+mは 1ないし 4の整 数を、 nは 1ないし 3の整数を示す） で表わされる基、 または
(iv) 置換基を有していてもよい含窒素芳香族複素環基などが用いられ、 上記の 中では、 例えば （i) 、 (ii) または （iii) などが好ましく、 さらに （i) また は （i i i) などが好ましい。 特に （i i i) が好ましい。
Aで表される 「1または 2個のヒドロキシ基またはォキソ基で置換されていて もよい 4ないし 8員環」 としては、 例えば、 式 一
Figure imgf000056_0001
(Vは前記と同意義を示す） で表される基、 好ましくは、 式
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0003
(Vは前記と同意義を、 Gはハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素など） 、 ^ァ ルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなど） 、 ハロゲン化さ れていてもよい アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 トリフルォロメチルなど） 、 水素原子、 シァノ基などを示す） な どが汎用される。
Gは、 好ましくは、 フッ素、 塩素などのハロゲン原子；メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピルなどの アルキル基；メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ 、 イソプロポキシなどの C j _ 6アルコキシ基などである。
Wで表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 前 記した R 1および R 3で表される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同 様のものなどが用いられ、 特に、 C 6— 1 4ァリール基 （例えば、 フエニルなど） 、 C 7 6ァラルキル基 （例えば、 ベンジルなど） などが好ましい。 この炭化水素基が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記した R i fe よび R 3で表される 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様のものなど が挙げられる。
Wで表される 「複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から選ばれた 1種または 2種、 好ましくは 1個ないし 4個の ヘテロ原子を含む 5ないし 1 0員の （単環式または 2環式） 複素環基などが用い られる。 具体的には、 1—, 2—または 3—ピロリジニル、 2—または 4—イミ ダゾリジニル、 2—， 3 _または 4—ビラゾリジニル、 1 —， 2—, 3—または 4—ピペリジル、 1 一または 2—ピペラジニル、 モルホリニル、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 4 _ピリジル、 2—フリル、 3 _フリル、 4—キ ノリル、 8 _キノリル、 4—イソキノリル、 ピラジニル、 2 _ピリミジニル、 3 —ピロリル、 2 _イミダゾリル、 3 _ピリダジニル、 3—イソチアゾリル、 3— イソォキサゾリル、 1 一インドリル、 2—イソインドリルなどが挙げられ、 なか でも芳香族のものが好ましい。 特に、 例えば炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の 芳香族複素環基 （例えば、 2 _チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 4—ピ リジルなど） などが好ましい。
該 「複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記 A r 1およ び A r 2で表される 「置換基を有していてもよい芳香族基」 が有していてもよい 置換基と同様のものなどが同様の個数用いられる。
W aで示される — 6アルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチ ル、 へキシルなどが挙げられる。 W aは好ましくは水素原子またはヒドロキシ基 である。
Bで表される 「1または 2個のォキソ基または 1ないし 5個の C i _ 6アルキル 基で置換されていてもよい単環性または 2環性の 4ないし 1 2員環」 としては、 例えば
Figure imgf000058_0001
などが用いられる。
Dおよび Eで表される 「4ないし 1 2員芳香環」 としては、 例えば、 ベンゼン 環、 ナフ夕レン環、 4ないし 1 2員 （好ましくは、 5ないし 1 0員） の芳香族複 素環 （例えば、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1ないし 3個のへテロ原子を含む環、 具体的には、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミ ジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 チォフェン、 フラン 、 チアゾール、 イソチアゾール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 キノリン、 イソキノリン、 インドール、 イソインドール環など） などが用いられ、 具体的に は、
Figure imgf000058_0002
などが好ましい。 D環としては、 例えば、 ベンゼン環、 ピリジン環が好ましく、 特にベンゼン環が汎用される。 E環としては、 例えばベンゼン環が好ましい。 該 「4ないし 1 2員芳香環」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前 記 A r 1および A r 2で表される 「芳香族基」 が有していてもよい置換基と同様 のものが同様の個数用いられる。
Wbで示される 「C，_ 6アルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 エヂル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ぺ ンチル、 へキシルなどが用いられる。
該 「。ぃ6アルキル基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 1〜3 個のハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C 3_ 6シ クロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい (^ アルコキシ基、 ハロゲン化 されていてもよいじト6アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノー（：卜 6アルキルアミノ基、 ジ— アルキルアミノ基、 。^ 6アルキル—カルボニル アミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノなど ) 、 カルボキシル基、 （^ _ 6アルコキシ一カルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ 一 アルキル—力ルバモイル基、 ジ— アルキル一力ルバモイル基、 ス ルホ基、 6アルキルスルホニル基、 6アルキルスルフィニル基、 C 6_ 1 0 ァリール基、 。ァリールォキシ基および 5または 6員複素環基 （例、 チェ二 ル、 フリル、 ピリジルなど） などが用いられる。
該 「含窒素芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に 1個の窒素原 子を含み、 さらに窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれた 1種または 2 種、 好ましくは、 1ないし 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 1 0員 の （単環式または 2環式） 芳香族複素環基などが用いられる。 具体的には、
：： NN +
一 N' — N.
Figure imgf000059_0001
などが挙げられる。 カウン夕一^ rオンを必要とする場合、 例えば、 ハロゲンィォ ン （例えば、 塩素イオン、 臭素イオン、 ヨウ素イオンなど） などが用いられる。 該 「含窒素芳香族複素環基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば前記
A r 1および A r 2で表される 「芳香族基」 が有していてもよい置換基と同様の ものが用いられる。
前記した中でも、 R 1と R 2あるいは R 3と R 4が隣接する窒素原子と共に形 成する置換基を有していてもよい単環性もしくは縮合含窒素複素環基としては、 例えば、 （ i ) 式 V/ノ
(式中、 E a環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 好ましくは、 例 えば、 ハロゲン原子、 〇卜3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロ ゲン化されていてもよい 6アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C3_6 シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 ハロゲン 化されていてもよい アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ— 一 6アルキルアミノ基、 ジー C — 6アルキルアミノ基、 じ 6アルキル—力ルポ二 ルァミノ基、 ホルミル基、 アルキル一力ルポニル基、 Ci_6アルキル一力 ルポニルォキシ基、 カルボキシル基、 d— 6アルコキシ一力ルポニル基、 力ルバ モイル基、 モノ— アルキル—力ルバモイル基、 ジ— アルキル—カル バモイル基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルフィ ニル基、 C 6 _ i 0ァリール基および C 6 _ i 0ァリ一ルォキシ基から成る群から選ば れた 1ないし 4個の置換基を有していてもよいベンゼン環などである） で表わさ れる基、 または
(ii) 式
—
(式中、 Vaは式 〉C (W) — Waまたは〉 N— Wで表わされる基 （Wは （a) 水素原子； （b) 八ロゲン原子、 3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 シァ ノ基、 ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルキル基、 ハロゲン化されていても よい C3_6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい 6アルコキシ基 、 ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ棊 、 モノ— アルキルアミノ基、 ジ— 6アルキルアミノ基、 （：ぃ 6アルキル 一力ルポニルァミノ基、 ホルミル基、 （ ト 6アルキル—カルボ二ル基、 ^ y ルキルーカルボニルォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ一力ルポニル 基、 力ルバモイル基、 モノ— Ci_6アルキル一力ルバモイル基、 ジ—C^ 6アル キル一力ルバモイル基、 スルホ基、 （^ アルキルスルホニル基、 アルキ ルスルフィニル基および 5ないし 7員の複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリ ジルなど）から選ばれる置換基をそれぞれ 1ないし 5個有していてもよい① C 6アルキル基、 ② C2-6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C3_6シクロア ルキル基、 ⑤ C6 14ァリール基または⑥ C7 16ァラルキル基；または （C) ハ ロゲン原子、 C卜 アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化さ れていてもよい アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい C3-6シクロア ルキル基、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 ハロゲン化されて いてもよい アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ— Ci 6アル キルアミノ基、 ジ— アルキルアミノ基、 アルキル—カルポニルアミ ノ基、 ホルミル基、 アルキル—カルポニル基、 Ci-eアルキル一力ルポ二 ルォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ一力ルポニル基、 力ルバモイル 基、 モノ— アルキル—力ルバモイル基、 ジ— アルキル—力ルバモイ ル基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルフィエル基 C 6 10ァリール基および C 6^ 0ァリールォキシ基から成る群から選ばれる置 換基を 1ないし 5個有していてもよい、 炭素原子以外に窒素、 酸素および硫黄か ら成る群から選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員複素環 基を； Waは水素原子、 ヒドロキシ基またはじ卜 6アルキル基を示す） で表わさ れる基などが好ましい。
Wとしては、 例えば、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基からなる群 から選ばれる置換基をそれぞれ 1または 2個有していてもよい C e— i 4ァリール 基または C 7^ 6ァラルキル基などが好ましい。 とりわけ、ハロゲン原子またはハ ロゲン化されていてもよい Ci— eアルコキシ基で置換されていてもよいフエニル 基などが好ましい。
前記した中でも、 Ar1および Ar 2で表される芳香族基としては、 それぞれ C 6_1()ァリール基（例えば、 フエニル基など） または炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の （単環式または 2環式） 芳香族複素環基 （特に、 チェニル基） などが好 ましく、 特に、 C 6_ i。ァリール基 （例えば、 フエニル基など）.が好適である。
A r 1および A r 2としては、 例えば、 ハロゲン原子、 メチレンジォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、 C 3_6シ クロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい ( ^ 6アルコキシ基、 ハロゲン化 されていてもよい C i 6アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ—
6アルキルアミノ基、 ジー 6アルキルアミノ基、 ホルミル基、 C i -eアルキル —カルポニル基、 アルキル—カルボニルォキシ基、 カルボキシル基、 6アルコキシ—カルポニル基、力ルバモイル基、モノ— アルキル—カルバモ ィル基、 ジ—C ^ eアルキル一力ルバモイル基、 スルホ基、 アルキルスル ホニル基、 フエニル基およびフエニルォキシ基から成る群から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい （i) C 6 1 4ァリール基 （特に、 フエニル基） または （i i) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1 ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 1 0員の （単環式または 2環式） 芳香族 複素環基 （特に、 チェニル基） などが好ましく、 なかでも、 （i)ハロゲン原子、 アルコキシ基およびハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基から選 ばれる置換基を有していてもよいフエニル基または（Π)炭素原子以外に窒素原 子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ま たは 6員の芳香族複素環基 （特に、 チェニル基） が好ましい。
A r 1および A r 2は、 さらに好ましくは、 ハロゲン原子、 アルコキシ 基およびノ、ロゲン化されていてもよい アルキル基から選ばれる置換基を有 していてもよいフエニル基であり、 特に好ましくは、 ハロゲン原子または アルコキシ基で置換されていてもよいフエニル基が好適である。
Pおよび Qとしては、 それぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んで いてもよい アルキレン基または C 2 _6アルケニレン基などが好ましく、 な かでも、 アルキレン基または C 2 _6アルケニレン基が好ましく、 特に、
—6アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレン など） が汎用される。
また、 Pとしては、 C 3_5アルキレン基 （例えば、 トリメチレン、 テトラメチ レンなど） などが好ましく、 特に、 トリメチレンまたはテトラメチレンが好まし い。
Qとしては、 ェ アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレ ン） などが好ましく、 特に、 メチレンが好ましい。
R 1で表わされるァシル基としては、 CO— Raまたは— CONH— Ra ( Raは前記と同意義を示す） で表わされる基などが好ましい。
R 1および R aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては 、 例えば、 ハロゲン原子、 アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい d 6アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C3 —6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 ハロゲ ン化されていてもよい (^_6アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ— アルキルアミノ基、 ジ— アルキルアミノ基、 — 6アルキル—カルボ ニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミノ など） 、 ホルミル基、 アルキル一力ルポニル基、 アルキル—力ルポ ニルォキシ基、 カルボキシル基、 — 6アルコキシ一力ルポニル基、 力ルバモイ ル基、 モノ— — 6アルキル一力ルバモイル基、 ジー アルキル—カルバモ ィル基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルフィニル 基、 C6 10ァリール基、 C6_10ァリールォキシ基および 5ないし 7員の複素環 基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジルなど） から選ばれた 1ないし 3個の置換基 をそれぞれ有していてもよい （i) 6アルキル基、 （ii) C2 6アルケニル基 、 (iii) C2 6アルキニル基、 （iv) ベンゼン環と縮合していてもよい C3_6シ クロアルキル基、 （V) C 4ァリール基または （vi) C7_16ァラルキル基など が好ましい。
上記した中でも、 R 1としては、 （i) 5ないし 6員の含窒素複素環基 （例、 ピ リジル基） を有していてもよい Ci eアルキル基、 （ii)ニトロ、 ァミノまたは _6アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい C7_167ラルキル基 （特に、 ベ ンジル基） 、 （iii) アルコキシを有していてもよいベンゼン環と縮合したシ ク口へキシル基などが好ましい。
R 2で表される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C 3-6シクロ アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 ハロゲン化され ていてもよい アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノー（：ぃ 6ァ ルキルアミノ基、 ジー — 6アルキルアミノ基、 C^— 6アルキル—力ルポニルァ ミノ基、 ホルミル基、 （：レ 6アルキル—カルボニル基、 アルキル一力ルポ ニルォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ一力ルポニル基、 力ルバモイ ル基、 モノ— d_6アルキル—力ルバモイル基、 ジー アルキル—カルバモ ィル基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルフィニル 基および C 6— i。ァリール基から成る群から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい アルキル基 （特に、 メチルなどの アルキル基） など が好ましい。
R 2で表される 「置換基を有していてもよいアルキルカルポニル基」 としては 、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C 3-6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルコキシ基、 ハロ ゲン化されていてもよいじェ アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ — — 6アルキルアミノ基、 ジー アルキルアミノ基、 アルキル一カル ポニルァミノ基、 ホルミル基、 じ卜 6アルキル一カルボニル基、 （^_6アルキル 一力ルポニルォキシ基、 力ルポキシル基、 じ卜6アルコキシ一力ルポニル基、 力 ルバモイル基、 モノ— アルキル一力ルバモイル基、 ジー アルキル一 力ルバモイル基、 スルホ基、 （ ^6アルキルスルホニル基、 < 卜6アルキルスル フィニル基および C6_10ァリール基から成る群から選ばれた 1ないし 3個の置 換基を有していてもよい アルキル—力ルポニル基 （例、 ホルミル、 ァセチ ルなど） などが好ましい。
R としては、 （i)水素原子、 （iDC — 6アルキル基 （例、 メチル） 、 （iii)C7 ― 16ァラルキル基 （例、 ベンジル） などが好ましい。
R1と R 2が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい単環 性もしくは縮合含窒素複素環基」 としては、 例えば、
(i) 式
— N Α' 1 (式中、 A1環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 V1は式 >〇、 >C (W1) — Walまたは >N— W1で表わされる基 （W 1は（a)水素原子、 （b)ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい (^_6アルキ ル基およびノ、ロゲン化されていてもよい (^_6アルコキシ基から成る群から選ば れる置換基をそれぞれ 1ないし 2個有していてもよい C6— 147リール基、 （c) 1ないし 2個の C6_1()ァリール基を有していてもよい Ci_6アルキル基または (d) ピリジル基を示し、 Walは水素原子、 ヒドロキシ基またはじェ アルキル 基を示す） で表わされる基、
(ii) 式
Figure imgf000065_0001
(式中、 B 1環はォキソ基または 1ないし 2個の C 6アルキル基で置換されてい てもよい単環性または 2環性の 5ないし 10員環を、 D1環は — 6アルキル基、 アルコキシ基および アルキル—カルボニル基から成る群から選ばれ る置換基を 1ないし 2個有していてもよいベンゼン環を示す） で表わされる基、
Figure imgf000065_0002
(式中、 E1環は アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 じい 6アルコキシ基、 アミノ基、 C ^ 6アルキル—力ルポニルァミノ基および C i— 6アルコキシ—カル ボニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよいベン ゼン環を、 X1は— CH2—または— CO—を、 Y1は— CH2—または—〇_を示 す） で表される基などが好ましい。
R 3で表わされるァシル基としては、 — CO— Raまたは— C〇NH_Ra ( R aは前記と同意義を示す） で表わされる基などが好ましい。
R aまたは R"3で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては 、 例えば、 ハロゲン原子、 〇卜3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C3 _6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、 ハロゲ ン化されていてもよい Ci_6アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ—
6アルキルアミノ基、 ジー — 6アルキルアミノ基、 アルキル一力ルポ ニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミノ など） 、 ホルミル基、 — 6アルキル—カルポニル基、 アルキル—力ルポ ニルォキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ一カルボニル基、 力ルバモイ ル基、 モノー 6アルキル—力ルバモイル基、 ジー C^e;アルキル—カルバモ ィル基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルフィニル 基、 C6— 10ァリール基、 。ァリールォキシ基および 5ないし 7員の複素環 基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジルなど） から選ばれた 1ないし 3個の置換基 をそれぞれ有していてもよい （i) アルキル基、 （ii) C2— 6アルケニル基
、 (iii) C2_6アルキニル基、 （iv) ベンゼン環と縮合していてもよい C3_6シ クロアルキル基、 （V) C6_14ァリール基または （vi) C7— 16ァラルキル基など が好ましい。
R 3で表されるァシル基としては、 例えば、 一 CO— Ra (Raは前記と同意 義を示す） などが好ましく、 特に、 — C〇— R (Rしはハロゲン原子、 C, 3 アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C^—
6アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい c3_6シクロアルキル基、 ハロゲン化 されていてもよい アルコキシ基、 ハロゲン化されていてもよい 0^_6アル キルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ—じい 6アルキルアミノ基、 ジ—
—6アルキルアミノ基、 — 6アルキル—力ルポニルァミノ基、 ホルミル基、 （：
6アルキル—カルボニル基、 〇卜6アルキル一力ルポニルォキシ基、 力ルポキシル 基、 アルコキシ—カルボニル基、 力ルバモイル基、 モノ— アルキル
—力ルバモイル基、 ジ—Ci— 6アルキル—力ルバモイル基、 スルホ基、 ァ ルキルスルホニル基、 C^— 6アルキルスルフィニル基、 。ァリール基、 C6_ 10ァリールォキシ基および 5ないし 7員の複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピ リジルなど） から成る群から選ばれる置換基をそれぞれ 1ないし 5個有していて もよぃ① (：卜 6アルキル基、 ©C2— 6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C 3_6シクロアルキル基、⑤ C 6^ 4ァリール基または⑥ C？ 6ァラルキル基を示す ) が好ましい。
Reとしては、 例えば、 ハロゲン原子、 （^_3アルキレンジォキシ基、 ニトロ 基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルキル基、 ハロゲン化され ていてもよい C3_6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい (^_6アル コキシ基、 ハロゲン化されていてもよい CL— 6アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ— (： 6アルキルアミノ基、 ジ— ^— 6アルキルアミノ基、 アルキル—カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ 、 プチリルァミノなど） 、 ホルミル基、 C^— 6アルキル—カルポニル基、 じ卜6 アルキル一カルボニルォキシ基、 力ルポキシル基、 — 6アルコキシ—力ルポ二 ル基、 力ルバモイル基、 モノー 6アルキル一力ルバモイル基、 ジ— ァ ルキル一力ルバモイル基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 〇卜6アル キルスルフィニル基、 C 6— i 0ァリール基および C 6^。ァリ一ルォキシ基から選 ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C 7 _ i 6ァラルキル基などが好 ましい。 特に好ましくは 1ないし 3個のハロゲン原子または (^ アルコキシ基 で置換されていてもよい C7_16ァラルキル基である。
また、 R としては、
(i)水素原子；
(ii)式 — CO— R5 (R5は (a)水素原子、 （b)力ルポキシル基、 （c C^^アルキ ル基 （特に、 メチル、 ェチルなどの。卜 3アルキル基） 、 （cOCi— 6アルコキシ （ 例、 メトキシ） を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合した C5_6シクロアルキ ル基 （例、 シクロペンチル、 シクロへキシル） 、 （e)ハロゲン原子 （例、 臭素な ど） 、 C6_10ァリール基 （例、 フエニルなど） 、 C6— 10ァリール一カルボニル アミノ基 （例、 ベンゾィルァミノなど） からなる群から選ばれる 1ないし 2個の 置換基を有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の芳香 族複素環基 （例、 ピリジル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 チアゾリルなど） を 示す） で表わされる基；
(iii)式 — CO_A l k。― R6 [A 1 k。はヒドロキシ基を有していてもよい Ci_6アルキレン基を、 好ましくは式 （CH2) r 1 (r 1は 1ないし 3の整数 を示す） で表される基を； R6は (a)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい
6アルキル （例、 トリフルォロメチル） 、 ニトロ、 — 6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ） 、 ^— 3アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ） お よび C6_10ァリール基（例、 フエニル） からなる群から選ばれる 1ないし 2個の 置換基を有していてもよい C6_10ァリール基 （例、 フエニル） 、 （b)C6— 10ァリ ールォキシ基 （例、 フエニルォキシ） 、 （c)炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の芳香族複素環基 （例、 ピリジル） 、 （ — 6アルキル—力ルポ二 ル基 （例、 ァセチル） 、 （e)力ルポキシル基、 （DC^eアルコキシ一力ルポニル 基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニルなどの アルコキシ一力 ルポニル） 、 （8) ^6アルキル （例、 メチル、 ェチルなどの Ci-gアルキル） お よび アルキル—カルボニル （例、 ァセチル） から成る群から選ばれる置換 基を 1ないし 2個有していてもよいァミノ、 （h)ヒドロキシを有していてもよい 5ないし 7員の複素環基、
(i)Cア 6ァラルキルォキシ基 （例、 ベンジルォキシ） 、 （j)C6_1Q7リール— 力ルポニル基 （例、 ベンゾィル） 、 （1 (^-6アルキル—力ルポニルォキシ基 （例 、 ァセトキシ） を示す] で表わされる基；
(iv)式
Figure imgf000068_0001
(Qaは式— （CH2) s - (sは 1ないし 3の整数を示す） または— （CH2) t— CH= (tは 0ないし 2の整数を示す） で表わされる基を、 R 7は水素原子 または アルコキシ—力ルポニル基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカ ルポニルなどの — 3アルコキシ—カルボ二ル基） を示す） で表わされる基；
(V)式
Figure imgf000068_0002
(R8は（a)水素原子、 （WC^eアルコキシ一カルボニル（例、 メトキシカルボ二 ル、 エトキシカルボニルなどの アルコキシ—力ルポニル） 、 モルホリノお よびモノー又はジー。エ アルキルアミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ） から成る群から選ばれる置換基を有していて もよい C^— 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの アルキル 基） 、 （( C^eアルコキシ一カルボニル基 （例、 メトキシカルポニル、 エトキシ カルボニルなどの d_3アルコキシ—カルポニル基） 、 （d)式 一 CO— Rd (Rd はハロゲン原子 （例、 塩素） を有していてもよい C6— 10ァリール基 （例、 フエ二 ル、 ナフチル） または炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選 ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環基 （例、 ピリ ジル） を示す） で表わされる基、 （e)式 _CO_ (CH2) r1一 Re (r il ないし 3の整数を、 Reは Ci— 6アルコキシ—カルボニル基（例、 メトキシカルボ ニル、 エトキシカルポニルなどの 0 3アルコキシ一力ルポニル基） または炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへテ 口原子を含有する 5ないし 6員の複素環基 （例、 ピリジルなど） を示す） で表わ される基または（f)_C〇NH— Rf (Rfは (： ^アルキル基（例、 メチル、 ェチ ルなどの 3アルキル基） または C6— 14ァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル など） を示す） を示す） で表わされる基；
(vi)式 — CO〇R9 (R9はハロゲン化されていてもよいじい 6アルキル基 （例 、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル） を示す） で表わされる基；
、viり式
Figure imgf000069_0001
(R1Qは水素原子、 アルコキシ—力ルポニル基 （例、 メトキシカルポニル 、 エトキシカルボニルなどの〇卜3アルコキシ一力ルポニル基） 、 モノ又はジー アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイ ル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル） 、 ハロゲン化されていても よいニコチノィル基またはハロゲン化されていてもよいイソニコチノィル基を 示す） で表わされる基；
(viii)式 一 CONR11— R12 (R11は水素原子または — 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチルなどの C卜。アルキル基） を、 R 12は (a)ヒドロキシ、 （b)ァミノ 、 （c)モノー又はジ— アルキル一ァミノ （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ 、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ） 、 （(OC^eアルキル—カルポニル （例、 ァ セチル、 ェチルカルポニルなどの (：卜：^アルキル一カルボニル） 、 ^ じ ^アル コキシ—カルボニル （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニルなどの (：ト 3アルコキシ—カルボニル） 、 （DC^eアルキル一力ルポニルォキシ （例、 ァセ チルォキシ、 ェチルカルポニルォキシなどの（：卜3アルキル一カルボニルォキシ ) 、 （g)スルファモイル、 （h)ォキソ化されていてもよい 5ないし 7員の複素環基 および（i)C6— 14ァリール （例、 フエニル） から成る群から選ばれる置換基を有 していてもよい 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの アルキル基） を示す） で表わされる基；
(ix)式
Figure imgf000070_0001
(R13は (a)水素原子、 （b)ヒドロキシおよび — 6アルコキシ—カルボニル （例 、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニルなどの
Figure imgf000070_0002
アルコキシ—力ルポ二 ル） 力 ら成る群から選ばれる置換基を有してもよい アルキル基 （例、 メチ ル、 ェチル、 プロピルなどの Ci_3アルキル基） 、 （c) C 7 6ァラルキル基 （例 、 ベンジル） 、 （d)ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素） および ^— 6アルコキシ— カルボニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニルなどの アルコ キシーカルボニル） から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい — 6ァ ルキル—カルボニル基 （例、 ァセチル、 ェチルカルポニルなどのじ卜3アルキル 一カルボニル基） または
Figure imgf000070_0003
アルコキシ—カルボニル （例、 メトキシカルポ ニル、 エトキシカルポニルなどの アルコキシ一力ルポニル） を有していて もよい アルキル一力ルバモイル基 （例、 メチルカルバモイル、 ェチルカル バモイルなどの〇卜3アルキル一力ルバモイル基） を示す） で表わされる基； (X)式
一 CONH— N— R'4
(尺 はじ ^ァルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの アルキ ル基） または c7— 16ァラルキル基 （例、 ベンジル） を示す） で表わされる基；
Figure imgf000071_0001
(F環はベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員の非芳香族複素環基 （特 に、 ピペリジル） を、 R 15は水素原子、 アルコキシ—力ルポニルァミノ基
(例、 メトキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノなどのじ卜 3アル コキシ—力ルポニルァミノ基） またはハロゲン化されていてもよい C i_6アルキ ルーカルボニルァミノ基 （例、 メチルカルポニルァミノ、 ェチルカルポニルアミ ノ、 トリフルォロメチルカルポニルァミノなどのハロゲン化されていてもよい C i_3アルコキシ—カルボニルァミノ基） を示す） で表わされる基；
(xi i)式
/ ^ \ ,6
― CO— ^ N— R
(R16は (a)ヒドロキシおよび (^_6アルコキシ—カルポニル（例、 メトキシカル ボニル、 エトキシカルポニルなどの アルコキシ—カルボニル） から成る群 から選ばれる置換基を有していてもよい Ci_6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル 、 プロピルなどの (：ぃ 3アルキル基） 、 （b)ホルミル基、 （c) アルコキシ— 力ルポニル基 （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニルなどの（^_3アル コキシ一カルボニル基） または (d)炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ないし 6 員の複素環—カルボニル基 （例、 モルホリノカルポニル基） を示す） で表わされ る基； .
(xiii)式 _Sp2_R17 (R17は（i) 5ないし 6員の複素環基（例、 5ないし 6 員の環状アミノ基） を有していてもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル などのじ卜 3アルキル基） 、 （ii)C2— 6アルケニル基 （例、 ェテニル基） または (iiDC^eアルキル （例、 メチル、 ェチルなどの Ci— 3アルキル） を有していて もよい C6_14ァリール基 （例、 フエニル、 ナフチル） を示す） で表わされる基； (xiv) 1ないし 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素など、 好ましくはフッ 素） またはじェ アルコキシ基 （例、 メトキシなど） を有していてもよい C7_16 ァラルキル基 （好ましくは、 ベンジル基） ；または
(XV) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれ る 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の複素環基 （例、 チェニル） で 置換された アルキル基 （好ましくは、 メチルなどの (^_3アルキル基） な どが好ましい。
さらに、 の好適な例としては、 以下の基なども挙げられる。
(xvi)式
Figure imgf000072_0001
[記号は前記と同意義を示す] で表される基；
(xvii)式
Figure imgf000072_0002
[記号は前記と同意義を示す] で表される基；
(xviii)式 _C〇一 A l k— NR ' — CO— A l k2_〇一 A l k3_R2 8 [記号は前記と同意義を示す] で表される基；
(xix)式 _CO_A 1 k2- NR 2 7 -CO- A 1 k3- R 2 9
[記号は前記と同意義を示す] で表される基；
(XXノ式
-CO-A 1 k-NR ' -CO-A 1 k2-NR 3 0 -A 1 k3 R 3
[記号は前記と同意義を示す] で表される基；
(xxi)式 一 CCO— A 1 k-NR 2 7 -CO-A 1 k2— NR 3 一 CO_〇
A 1 k3-R 3 [記号は前記と同意義を示す] で表される基；
(xxii)式 -CO-A l k-CO-NR^ ' -A l k?-R3
[記号は前記と同意義を示す] で表される基；
:xxiii)式 一 CO— A 1 k—〇— CO— 0—
[記号は前記と同意義を示す] で表される基。 R 4で表される 「置換基を有していてもよいアルキル基」 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C 3 6シクロ アルキル基、 ハロゲン化されていてもよい (^ アルコキシ基、 ハロゲン化され ていてもよい — 6アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノー ァ ルキルアミノ基、 ジー C^ 6アルキルアミノ基、 アルキル—カルボニルァ ミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノなど） 、 カルボキシル基、 アルコキシ一力ルポニル基、 力ルバモイル基、 モノ— じぃ6アルキル—力ルバモイル基、 ジ—C ^eアルキル—力ルバモイル基、 スル ホ基、 アルキルスルホニル基、 （^— 6アルキルスルフィニル基および C 6— i 。ァリール基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい C i _ 6アル キル基などが好ましい。
R 4で表される 「置換基を有していてもよいアルキルカルポニル基」 としては 、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン化されていてもよい C
3 _ 6シクロアルキル基、 ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基、 ハロ ゲン化されていてもよい アルキルチオ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基、 モノ
_ 6アルキルアミノ基、 ジー (： 6アルキルアミノ基、 （： 6アルキル—カル ボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミ ノなど） 、 カルボキシル基、 — 6アルコキシ—カルポニル基、 力ルバモイル基 、 モノ— アルキル—力ルバモイル基、 ジー C ^ e;アルキル—力ルバモイル 基、 スルホ基、 C i _6アルキルスルホニル基、 アルキルスルフィニル基お よび C 6_ i。ァリール基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよい 〇卜6アルキル—カルボニル基 （例、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 プロピル力 ルポニルなど） などが好ましい。
R 4としては、 水素原子、 アルキル基 （例、 メチル、 ェチルなどの 3 アルキル基） などが好ましく、 なかでも水素原子、 メチル基が好ましく、 特に水 素原子が好適である。
R 3と R 4が隣接する窒素原子と共に形成する置換基を有していてもよい単環 性もしくは縮合含窒素複素環基としては、 例えば、 式 ' 8
—— N
(R18はハロゲン原子、 ォキソ基、 ハロゲン化されていてもよい 一 6アルキル 基またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基を示す） で表わされる 基などが好ましい。
jとしては、 0が好ましい。
さらに、 本発明の製剤に用いられる化合物としては、 前記した各記号の好まし い基を任意に組み合わせた化合物などが好ましく用いられるが、 具体的には、 次 の化合物などが好適である。
(1) 式
Figure imgf000074_0001
〔式中、 R19は（i)水素原子、 (ii)カルポキシル、 （iiDCi— 6アルコキシ一カル ポニル基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニルなどの (^_3アルコキ シーカルボニル） 、 （iv)カルポキシル、 〇卜6アルキル一カルボニル （例、 ァセ チル、 ェチルカルボニルなどの Ci_3アルキル一カルボニル） 、 Ci_6アルコキ シ—カルポニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニルなどの ァ ルコキシ一力ルポニル） 、 アルコキシ—力ルポニルァミノ （例、 メトキシ カルボニルァミノ、 エトキシカルポニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 ブトキシカルポニルァミノ、 t一ブトキシカルポニルァミノ）および C7— 16ァラ ルキルォキシ—力ルポニルァミノ （例、 ベンジルォキシカルボニルァミノ） から 成る群から選ばれる置換基を有していてもよい (： 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの アルキル基） 、 （V)モノ—又はジ— アルキル アミノ基 （例、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ などのモノ—又はジ—（^— 3アルキルァミノ） または（iv)C6— 14ァリールォキシ 基 （例、 フエニルォキシ） を、 P1は 一 3アルキレン基を、 Q1は アルキ レン基を、 X^ CH、 C—〇Hまたは Nを、 Y 2は水素原子、 ハロゲン原子 （例 、 フッ素、 塩素） 、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基 （例、 メチル 、 ェチル、 プロピル、 トリフルォロメチルなどのハロゲン化されていてもよい C い 3アルキル基） または C^ -eアルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシなどの —3アルコキシ基） を、 Zは CO、 S〇または S〇2 (好ましくは、 CO) を示す 〕 で表わされる化合物またはその塩。
(2) 式
Figure imgf000075_0001
〔式中、 R2Qは（i)水素原子または（ii) ^アルコキシ一力ルポニルァミノ （例 、 メトキシカルポニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボ二 ルァミノ、 ブトキシカルボニルァミノ、 t _ブトキシカルポニルァミノ） および C 7^ 6ァラルキルォキシ—力ルポニルァミノ （例、 ベンジルォキシカルボニルァ ミノ） から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいじ卜6アルキル基 （例 、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの アルキル基） を、 P 2は アルキレ ン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 好ましくは、 卜リメチレン ) を、 X^SCH、 C_〇Hまたは N (好ましくは、 CH) を、 Y 3は水素原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素） または アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ） を示す〕 で表わされる化合物またはその塩。
(3) 式
Figure imgf000075_0002
〔式中、 R21は ω式 ~\ 4
— N X - // (式中、 X4は CHまたは Nを、 Y4は水素原子、 ハロゲン原子または 6アル コキシ基を示す） または（ii)式
Figure imgf000076_0001
(式中、 E2環は 1ないし 3個の 6アルコキシ （例、 メトキシなどの 3ァ ルコキシ） を有していてもよいベンゼン環を示す） で表される含窒素複素環基を
R22は（i)水素原子、 （ii)C7_16ァラルキル基 （例、 ベンジル） 、 （iii)ホルミ ル基、 （^)0^6アルキル—カルボニル基 （例、 ァセチル、 ェチルカルボニルな どの。卜 3アルキル—力ルポニル） 、 ）(3^6アルキル （例、 メチルなどの C卜 3アルキル） を有していてもよい C6_14ァリール一力ルポニル基 （例、 フエニル 力ルポニル） または (vi) 1ないし 4個の アルキル （例、 メチルなどの (：卜 3アルキル） を有していてもよい〇6—14ァリール—スルホニル基 （例、 フエニル スルホニル、 ナフチルスルホニル） を、 3は( 1—3ァルキレン基 （例えば、 メチ レン、 エチレン、 トリメチレン、 好ましくは、 トリメチレン） を、 Q3は Ci_3 アルキレン基 （例、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン） を示す〕 で表わされる 化合物またはその塩。
(4) 式
Figure imgf000076_0002
[式中、 P 5および Q5は同一または異なって アルキレン基 （例、 メチレン 、 エチレン、 トリメチレン） を； Υ6、 Υ7および Υ8は同一または異なって水素 原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素） 、 ハロゲン化されていてもよい (^_6 アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル） またはハロゲン化され ていてもよい (：卜 6アルコキシ基 （メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ ) を；その他の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩。 (5) 式
Figure imgf000077_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す] で表される化合物またはその塩。
さらに好ましい化合物の例としては、 下記のものなどが挙げられるが、 これら に限定されるものではない。
参考例 IA— 1 ： 1 - (5—アミノー 4, 4—ジフエ二ルペンチル） —4一フエ 二ルビペリジン
参考例 I A— 2 ： 3， 4—ジヒドロ一 6—メトキシ一 1 ' 一 （5—アミノー 4, 4ージフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2' —ピペリジン 〕
参考例 IA— 3 ： 1— 〔5—ァミノ一 4— (4—メトキシフエ二ル） 一4—フエ 二ルペンチル〕 _ 4—フエニルピペリジン
参考例 I A— 4 ： 1— 〔5—アミノー 4, 4—ビス （4—クロ口フエニル） ペン チル〕 一4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン
参考例 I A— 5 ： 3， 4—ジヒドロ一 6—メトキシ一 1 ' ― (6—ァミノ一 4, 4—ジフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン ]
参考例 IA— 6 : 3, 4—ジヒドロ一 6, 7—ジメトキシ— 1 ' 一 （7 _アミ ノ一 4, 4ージフエニルヘプチル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2' —ピ 参考例 ΠΑ— 1 ： 1 - (N, N—ジメチルァミノ） —4， 4—ジフエ二ル一 5—
(ホルミルァミノ） ペンタン
参考例 ΠΑ—2 ： 1— (N—ベンジル—N—メチルァミノ） _4， 4ージフエ二 ルー 5— (ホルミルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 3 : 4， 4—ジフエ二ルー 5—ホルミルアミノ _ 1二 （モルホリノ ) ペンタン 塩酸塩 参考例 IIA— 4 : 4, 4—ジフエ二ルー 5_ホルミルアミノー 1一 （2, 3, 4 ， 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピン— 3—ィル） ペンタン 塩酸塩 参考例 IIA_5 : 4， 4—ジフエニル— 5—ホルミルアミノー 1— (4一フエ二 ルビペリジノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 ΠΑ—6 ： 1一 〔4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン— 1一ィル〕 — 5—ホルミルアミノー 4, 4—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 ΠΑ— 7 ： 3, 4—ジヒドロ _ 6—メトキシ— 1 ' 一 （5—ホルミルアミ ノ一 4, 4ージフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2' —ピ ペリジン〕 2塩酸塩
参考例 ΠΑ— 8 ： 1—ベンジルァミノ— 4, 4—ジフエ二ルー 5— （トシルアミ ノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 II A— 9 ： 1— (N—ベンジル— N—メチルァミノ） _4， 4—ジフエ二 ル一 5— (トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 IIA— 10 : 4, 4—ジフエ二ルー 1— (3—ニトロベンジルァミノ） ― 5 - (トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 IIA—11 : 1- (3—ァミノベンジルァミノ） 一4, 4—ジフエニル一 5 - (トシ Jレアミノ） ペンタン
参考例 IIA— 12 : 4, 4—ジフエニル— 1_ 〔3— （メトキシカルボニル） ベ ンジルァミノ〕 一5— （トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 IIA_13 : 4， 4—ジフエニル— 1一 （2—ピコリルァミノ） 一 5— ( トシルァミノ） ペンタン 2塩酸塩
参考例 IIA_ 14 : 4, 4—ジフエ二ルー 1_ (1一へキサメチレンィミノ） ― 5 - (トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 ΠΑ_ 15 : 4， 4—ジフエニル _ 1一 （4—フエニルピペラジン— 1一 ィル） 一5— (トシルァミノ） ペンタン
参考例 ΠΑ— 16 : 4， 4ージフエ二ルー 1— 〔4一 （2—メトキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル〕 _5— （トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ_17 : 4, 4—ジフエニル— 5—メシルァミノ— 1— (4—フエ二 ルビペリジノ） ペンタン 塩酸塩 参考例 ΠΑ— 18 ： 5—ベンゼンスルホニルァミノ— 4， 4—ジフエニル— 1一
(4—フエ二ルビペリジノ） ペンタン
参考例11八ー 19 : 4， 4—ジフエニル— 1一 （4—フエニルピペリジノ） 一5 一 (2, 4, 6—トリメチルベンゼンスルホニルァミノ） ペンタン
参考例 IIA_20 : 4, 4—ジフエ二ル— 1— (4 _フエニルピペリジノ） —5 - (2, 4, 6—トリイソプロピルベンゼンスルホニルァミノ） ペンタン 参考例 ΠΑ— 21 ： 4， 4—ジフエニル—5_ (1—ナフチルスルホニルァミノ ) - 1 - (4—フエ二ルビペリジノ） ペンタン
参考例 ΠΑ— 22 ： 4, 4—ジフエニル— 5 _ (2—ナフチルスルホニルァミノ ) — 1一 （4一フエ二ルビペリジノ） ペンタン
参考例 ΠΑ—23 ： 3， 4—ジヒドロ—6—メトキシ— 1 ' 一 （5—ァセチルァ ミノ _4， 4—ジフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン _ 2 (1H) , 2' - ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 IIA— 24 : 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ— 1 ' 一 （5—トシルアミ ノ一 4, 4ージフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 2 ' —ピ ペリジン〕 2塩酸塩
参考例 ΠΑ—25 : 4— （4—クロ口フエニル） _ 5—ホルミルアミノー 4—フ ェニル _ 1_ (4—フエ二ルビペリジノ） ペンタン 塩酸塩
参考例11八一26 : 4— （4—クロ口フエニル） 一 5—ホルミルアミノー 4—フ ェニル— 1 _ (4—フエ二ルビペラジン— 1—ィル） ペンタン 2塩酸塩 参考例 II Α— 27 : 4- (4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン— 1—ィル〕 —5—ホルミルァミノ一 4—フエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 ΠΑ_28 : 4_ (4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4_ (ジフエ二ルメチ リレ） ピぺラジン一 1_ィル〕 _ 5—ホルミルアミノー 4 _フエ二ルペンタン 参考例 II Α— 29 ： 5_ホルミルアミノー 4 _ (4—メトキシフエ二ル） —4— フエニル一 1一 （4—フエニルピペリジノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 30 : 4— (4—メトキシフエ二ル） —5— (1—ナフチルスルホ ニルァミノ） — 4—フエニル- 1- (4—フエ二ルビペリジノ） ペンタン 塩酸塩 参考例 11 A— 31 : 4, 4—ビス （4 _クロ口フエニル） _ 1一 〔4— (4—フ ルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル〕一 5— （ホルミルァミノ）ペンタン 2 塩酸: ¾
参考例 II A— 32 : 4, 4—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4— (4—フ ルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル〕 一 5— （メシルァミノ） ペンタン 2 塩酸塩
参考例 IIA— 33 ： 4， 4—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4— (4—フ ルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル〕 一 5_ (トシルァミノ） ペンタン 2 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 34 : 1— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル 〕 — 6 _ホルミルアミノ _ 5, 5—ジフエ二ルへキサン 2塩酸塩
参考例 IIA—35 ： 1— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1ーィル 〕 —6—ホルミルアミノー 4, 4—ジフエ二ルへキサン 2塩酸塩
参考例 IIA— 36 : 4， 4—ジフエニル _1一 （4—フエ二ルビペリジノ〕 ー6 一 （トシルァミノ） へキサン 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 37 : 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシー 1 ' ― (6—ァセチルァ ミノ一 4， 4ージフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2' - ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 IIA—38 ： 3， 4—ジヒドロ—6—メトキシ— 1 ' ― (6—トシルアミ ノ一4, 4—ジフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) ， 2' —ピ ペリジン〕 塩酸塩
参考例 IIA— 39 : 3， 4—ジヒドロ— 6—メトキシ一 1 ' 一 （6—ベンジルァ ミノ一 4, 4—ジフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフ夕レン _ 2 (1H) , 2' - ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 1B— 1 ： 5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピベリジ ノ] 一 1 _ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 1 B— 2 ： 5 - [4— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン— 1—ィル] — 1 _ホルミルアミノ _ 2， 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 1 B— 3 ： 1_ホルミルァミノ— 5— (4—ヒドロキシ一 4—フエ二ルビ ペリジノ） 一 2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 1 B— 4 ： 5— [4 - (4一トリフルォロメチルフエニル） —4ーヒドロ キシピペリジノ] _ 1 _ホルミルァミノ— 2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩 参考例 1 B— 5 ： 5 - [4- [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —4—ヒドロキシピペリジノ] — 1—ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペン タン 塩酸塩
参考例 1 B— 6 ： 5 - [4- (3, 5—ジクロロフエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ ] _ 1—ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩 参考例 1 B— 7 ： 5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一 1, 2， 3, 6—テトラ ヒドロピリジン一 1—ィル] — 1—ホルミルァミノ一 2， 2—ジフエ二ルペン夕 ン ： 酸塩
参考例 1 B— 8 ： 1一ホルミルァミノ— 2， 2—ジフエ二ルー 5— (4—フエ二 ルビペリジノ） ペンタン
参考例 1 B— 9 ： 5 - [4— (4—クロ口フエニル） ピペリジノ] _ 1—ホルミ ルァミノ— 2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 1 B— 10 : 7— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリ ジノ] 一 1—ホルミルァミノ— 4, 4—ジフエニルヘプタン 塩酸塩
参考例 2B— 1 ： 5- [4- (4—フルオロフェニル） 一4—ヒドロキシピペリ ジノ] — 1—ホルミルアミノ _ 2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 2B— 2 ： 1—ホルミルァミノ— 5— [4—ヒドロキシ— 4一 （4—メト キシフエニル） ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 2B— 3 ： 1一ホルミルアミノー 5— [4ーヒドロキシ— 4— (2—ピリ ジル） ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 3B— 1 ： 1—ァセチルァミノ _5— [4一 （4—クロ口フエニル） —4 —ヒドロキシピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 3B— 2 ： 1—ァセトァセチルァミノ— 5— [4— (4一クロ口フエニル ) —4—ヒドロキシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩 参考例 3B— 3 : N— [5— [4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸ェチル 塩酸塩 参考例 3 B— 4 ： N- [5— [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸
参考例 3B— 5 ： 1— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] _ 3—ェチルゥレア
参考例 3 B— 6 ： N- [5 - [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] メタンスルホンアミド 塩酸塩 参考例 3B— 7 ：フエニル N— [5— [4 - (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジノ] — 2, 2—ジフエ二ルペンチル] 力ルバメート
参考例 3B— 8 ： 1—ァセチルァミノ— 5— [4— (4—クロ口フエニル） - 4ーヒドロキシピペリジノ]— 2—フエ二ルー 2— (2—ピリジル）ペンタン 2 塩酸塩
参考例 3 B— 9 ： N- [5— [4— (4—クロ口フエニル） —4ーヒドロキシピ ペリジノ] 一 2， 2—ジフエニルペンチル] ォキサミド酸ェチル 塩酸塩 参考例 3 B— 10 ： N- [5— [4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] マロナミド酸ェチル 塩酸塩 参考例 3 B— 1 1 ： N- [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ダルタミド酸ェチル
実施例 1：ベンジル 2-((2,2-ジフエニル -5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
実施例 2： tert-ブチル 2-((2, 2-ジフエ二ル -5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチ ル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
実施例 3 ： 4,4-ジフエ二ル -7-(4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチルァミン 2塩酸 実施例 4 ： N-(4, 4-ジフエニル- 7- (4-フエ二ルビペリジノ）へプチル）- 4-メチル ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩
実施例 5： N-(4,4-ジフエ二ル -7-(4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチル）ァセタミド 塩酸塩
実施例 6： N-ベンジル -N- (4, 4-ジフェニル -7- (4-フェニルピぺリジノ）へプチル )ァミン 2塩酸塩 実施例 7 : （4,4-ジフェニル-7-(4-フェニルピぺリジノ）へプチル）-!^-(3-メト キシベンジル）ァミン 2塩酸塩
実施例 8： N- (4, 4-ジフエ二ル- 7- (4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチル） -N- (2-メト キシベンジル）ァミン 2塩酸塩
実施例 9： N- (4, 4-ジフエニル -7- (4-フェニルピぺリジノ )ヘプチル） -N- (2-フル ォロベンジル）ァミン 2塩酸塩
実施例 1 0 ： N- (4, 4-ジフエニル- 7- (4-フエニルピペリジノ）へプチル）- 2-チォ フェンカルボキサミド 塩酸塩
実施例 1 1 ： N-(4， 4-ジフエニル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチル） -2-フエ 二ルァセ夕ミド 塩酸塩
実施例 1 2 ： N- (4，4-ジフエニル -7-(4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチル） -N-(2- チェニルメチル）ァミン 2塩酸塩
実施例 1 3： N-ベンジル- N-(4，4-ジフエニル- 7-(4-フエニルピペリジノ）へプチ ル） -N-メチルァミン 2塩酸塩
実施例 1 4〜実施例 1 3 1の化合物。
上記の化合物 （I ) のうち、 式
Figure imgf000083_0001
〔式中、 R23はハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子） ， C, _6アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ） およびじい 6アルキル （例、 メチル、 ェチル）から成る群から選ばれる置換基を有していてもよい C7_167ラルキルォ キシ—カルボニルァミノ （例、 ベンジルォキシカルボニルァミノ） を有する C卜 6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） を、 P4は Ci_3アルキレン 基 （例、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン） を、 X5は CH、 C—〇Hまたは Nを、 Y5は水素原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子 ) または アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ） を； R26 は水素原子またはじ卜6アルキル基を； Y6および Y7は同一または異なって水素 原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子） 、 ハロゲン化さ れていてもよい アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル） またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基 （メトキシ、 エトキシ、 トリフルォロメトキシ） を示す〕 で表わされる化合物またはその塩は新規な化合 物である。
R23としては、 ベンジルォキシカルポニルァミノなどを有する アルキル 基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル） などが好ましい。
P4としては、 トリメチレンが好ましい。
Y5としては、 水素原子、 フッ素原子、 メトキシが好ましい。
Y 6および Y 7としては、 水素原子が好ましい。
R26としては、 水素原子が好ましい。
化合物 （l a) の具体例としては、 実施例 57、 58、 75、 76、 77 、 80または 103の化合物などが好ましい。
また、 前記した式 （I b) または （I c) で表わされる化合物またはその塩も 新規な化合物である。
化合物 （ I b) の具体例としては、 実施例 44、 45、 47、 104、 105 、 106、 107、 108、 109、 115、 116、 117、 118、 120 、 121、 122、 124、 125、 127、 128、 130または 131のィ匕 合物などが好ましい。
化合物 （I c) の具体例としては、 実施例 51、 59、 65の化合物などが好 ましい。
本発明の化合物 （I a) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素 や胃酸等による反応により化合物 （I a) に変換する化合物、 すなわち酵素的に 酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I a) に変化する化合物、 胃酸等に より加水分解などを起こして化合物 （I a) に変化する化合物であってよい。 化合物 （I a) のプロドラッグとしては、 化合物 （I a) のァミノ基がァシル 化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （I a) のァミノ基がエイ コサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 （5—メチルー 2— ォキソ一 1， 3—ジォキソレン _4_ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒド ロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t—ブ チル化された化合物など） ；化合物 （ l a ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I a ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物など） ；化合物 （ l a ) のカルボキシル基がエステル化、 アミド化された化合物の力ルポキシル基 がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメ チルァミノメチルエステル化、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカ ルポニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチル—2— ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン— 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシル ォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） 等が挙 げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （l a ) から製造す ることができる。 ，
また、 本発明の化合物 （I a ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医 薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生 理的条件で化合物 （l a ) に変化するものであってもよい。
化合物 （l b ) 、 （I c ) は、 プロドラッグとして用いてもよく、 該プロドラ ッグとしては、 前記化合物 （l a ) のプロドラッグと同様のものが挙げられる。 化合物 （I ) が塩を形成し、 それが医薬品として用いられる場合、 それは医薬 的に許容される塩が好ましい。
医薬的に許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 二リン 酸塩、 臭化水素酸塩および硝酸塩のような無機酸塩との塩；酢酸塩、 リンゴ酸塩 、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 メ 夕ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 パルミチン酸、 サリチル酸塩お よびステアリン酸塩のような有機酸との塩が用いられるが、 これらの塩に限定さ れるものではない。
また、 医薬的に許容される塩としては、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩など ち挙げ'られる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩などの アルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ァ ルミニゥム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタ などとの塩が挙げられる。
化合物 （I) またはその塩は、 同位元素 （例、 3H， 14C, 35S, 125 Iなど ) で標識されていてもよい。
さらに、 化合物 （I) またはその塩は、 無水物であっても、 水和物であっても よい。
本発明の剤に使用される化合物 （I) またはその塩は、 自体公知の方法、 例え ば、 特開平 8— 253447号公報、 特開平 10— 81665号公報、 特開平 1 1 -71350号公報などに記載されている方法あるいはそれに準じる方法に 従って製造することができる。
例えば、 化合物 （I a) またはその塩は、 式
Figure imgf000086_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩と式 R23-COOH ( I a - 2)
〔式中、 R23は前記と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応性誘導体とを反 応させてァシル化するか、 または、 式
Figure imgf000086_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩と式 R32— X (I a— 4)
〔式中、 R32は C7_16ァラルキルォキシ一カルボニル基を、 Xは脱'離基を示す 〕 で表される反応性誘導体とを反応させることことによって、
化合物 （I b) またはその塩は、 式
Figure imgf000087_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩と式 R29— A 1 k3— COOH ( I b- 2)
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応性誘導体とを 反応させてァシル化することにより、 また
化合物 （I c) またはその塩は、 式
Figure imgf000087_0002
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される化合物またはその塩と、
(1) A 1 k2が置換基を有していてもよい アルキレン基の場合、 式 R31-A 1 k3-NR30-A l k2-COOH ( I c - 2)
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応性誘導体とを 反応させてァシル化するか、 または
(2) A 1 k 2が結合手の場合、 式
R31-A 1 k3-NR30-CO-X または R31— A l k3— NC〇
( I c - 3)
〔式中、 Xは脱離基を、 他の記号は前記と同意義を示す〕 で表される反応性誘 導体とを反応させることによつても製造することができる。
化合物 （l a— 1) 、 （l a— 3) 、 （I b_ l) 、 （I c一 1) またはその 塩は、 自体公知の方法、 例えば、 特開平 8_253447号公報、 特開平 10— 81665号公報、 特開平 1 1一 71350号公報などに記載されている方法あ るいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
式 （l a— 2)、 （l b— 2) または （I c _2) で表される有機酸の反応性 誘導体としては、 化合物 （l a— 2)、 (I b-2) または （I c— 2) の酸無 水物、 酸ハライド （例、 酸クロリド、 酸プロミドなど）、 活性エステルなどが用 いられ、 なかでも活性エステルが好ましい。
式 （ l a— 4) で表される反応性誘導体としては、 ァラルキルォキシ力ルポ ニルハライド （例、 ァラルキルォキシカルボニルクロリド、 ァラルキルォキシ 力ルポニルブロミドなど） 、 ァラルキルォキシ基を含む炭酸エステルまたはそ の等価体 （例、 ァラルキル フエニル 炭酸エステル、 ァラルキル P-ニトロフエ ニル 炭酸エステル、 N- ((ァラルキルォキシ）カルボニルォキシ）こはく酸イミド 、 1- ((ァラルキルォキシ）力ルポニル)イミダゾールなど） などが用いられ、 な かでも脱離基 Xが塩素、 P-ニトロフエニルォキシ基であるァラルキルォキシ力 ルポニルクロリド、 ァラルキル p-ニトロフエニル 炭酸エステルが好ましい。 式 （I c一 3) で表される反応性誘導体としては、 窒素にァリール基または ァラルキル基を持つ力ルバミン酸ハライド （例、 力ルバミン酸クロリド、 カル バミン酸プロミドなど） 、 力ルバミン酸エステルまたはその等価体 （例、 カル バミン酸フエニル、 力ルバミン酸 P-ニトロフエニル、 N- ((ァミノ）力ルポニルォ キシ）こはく酸イミド、 卜（（ァミノ）力ルポニル)イミダゾールなど） 、 イソシァ ネートなどが用いられ、 なかでもィソシァネートが好ましい。
ァシル化およびウレイド化反応は、 公知の方法 [例えば、 オーガニック ファ ンクショナル グループ プレパレーシヨンズ （ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第 2版、 アカデミック プレス社 （ACADEMIC PRESS, INC.) 記 載の方法] に準じて行うことができる。
例えば、 式 （I a— 2) 、 (I b-2) または （I c— 2) で表される有機酸 の反応性誘導体あるいは （I a— 4) 、 （I c一 3) で表される反応性誘導体を 、 1ないし 5当量、 好ましくは 1ないし 3当量と化合物 （I a— 1) 、 （l a— 3) 、 （l b— 1) 、 (I c- 1) またはその塩とを、 不活性溶媒中で反応温度 約一 20 から約 50°C (好ましくは約 0°Cないし室温） 、 反応時間約 5分間か ら約 100時間で反応させることにより行う。
不活性溶媒としては、 例えばエーテル系溶媒、 ハロゲン系溶媒、 芳香族系溶媒 、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルミルアミド （DMF) 、 アセトン、 メ チルェチルケトン、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 、 水などを単独あるいは それらを混合して用いることができる。 中でもァセトニトリル、 テトラヒドロフ ラン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどが好ましい。 また、 1ないし 10当量 、 好ましくは 1ないし 3当量の塩基を共存させることにより、 反応がより円滑に 進行する場合もある。
塩基としては、 無機塩基、 有機塩基ともに有効である。 無機塩基の例としては 、 アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化物、 水素化物、 炭酸塩、 炭酸水素塩 、 有機酸塩などが挙げられ、 中でも炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムが好ましい。 有機塩基としてはピリジン、 2, 6—ルチジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジ イソプロピルェチルァミンなどが挙げられ、 中でもトリエチルァミン、 N， N- ジィソプロピルェチルァミンなどの 3級アミン類が好ましい。
また、 カルボン酸から活性エステルによってァシル化する場合には、 1ない し 1. 5当量のカルボン酸とジシクロへキシルカルポジイミド （DCC)、 1 - ェチル _3_ (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩 （WSC ) などの脱水縮合剤 （1なぃし1. 5当量） 存在下不活性溶媒中 （例えば、 ハ ロゲン系溶媒、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン） で約 0 ないし室温下 、 約 0. 5ないし約 24時間反応させる方法によっても製造できる。 この時、 1ないし 1. 5当量の N—ヒドロキシこはく酸イミド （HOS u)、 1—ヒドロ キシベンズトリアゾ一ル（HOB t)、 N—ヒドロキシ— 5 _ノルボルネン— 2 , 3—ジカルボキシイミド （HONB) などのカルボン酸の活性化剤を共存さ せることにより、 反応がより円滑に進行する場合もある。
式
Figure imgf000090_0001
〔式中、 R27は水素原子、 ハロゲン原子 （例、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 など） 、 ハロゲン化されていてもよいじェ アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル mトリフルォロメチルなど） またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 トリフルォロメトキシな ど） を示す。 〕 で表される化合物またはその塩は、 化合物 （l b) またはその塩 を製造するための新規な合成中間体である。 この合成中間体は、 自体公知の方法 、 例えば特開平 8— 253447号公報、 特開平 10— 81665号公報、 特開 平 1 1一 71350号公報などに記載されている方法あるいはそれに準じる方 法に従って製造することができる。 化合物 （I) またはその医薬的に許容される塩は、 優れた MCH受容体拮抗 作用を有するため、 MCHに起因する疾患の予防'治療剤として有用である。 ま た、 本発明化合物は、 毒性も低く、 経口吸収性および脳内移行性に優れている したがって、 化合物 （I) またはその医薬的に許容される塩を含有するメラ ニン凝集ホルモン拮抗剤 （以下、 MCH拮抗剤と略記することがある），は、 哺 乳動物（例えば、 ラット、 マウス、 モルモット、 ゥサギ、 ヒッジ、 ゥマ、 ブ夕、 ゥシ、 サル、 ヒトなど）に対し、 MCHに起因する疾患の予防'治療剤などとし て安全に投与される。
ここで、 MCHに起因する疾患としては、 例えば、 肥満症 [例、 悪性肥満細 β¾¾Ε (mal ignant mastocytosis) , 外因性肥満 (exogenous obesity)、 過インシ ュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity)、 過血漿性肥満（hyperplasmic obesity), 下垂体性肥満 (hypophyseal adiposity)、 減血漿性肥満症 (hypoplasmic obesity), 甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity), 視床 下部性肥満（hypothalamic obesity), 症候性肥満症（symptomat ic obesity), 小 児肥満 (infantile obesity)、 上半身肥満（upper body obesity)、 食事性肥満 症 (alimentary obesity), 性機能低下性肥満（hypogonadal obesity), 全身性 肥満細胞症（systemic mastocytosis；)、 単純性肥満（simple obesi ty)、 中心性肥 満（central obesity)など]、 摂食亢進症 (hyperphagia)、 情動障害、 性機能障害 などが挙げられる。
また、 化合物 （I) またはその医薬的に許容される塩は、 糖尿病、 糖尿病合 併症 (例、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性神経症、 糖尿病性腎症など）、 動脈硬化症 、 膝関節炎などの生活習慣病の予防 ·治療薬としても有用である。
さらに、 化合物またはその医薬的に許容される塩は、 摂食抑制薬としても有 用である。
本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物は、 食事療法 (例、糖尿病の食事療法 など)、 運動療法と併用することもできる。
本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物は、 それぞれ化合物 （1)、 （l a) 、 （I b)、 （I c) またはその医薬的に許容される塩を、 そのままあるいは薬理 学的に許容される担体とともに、 自体公知の手段に従って製剤化することによ つて製造される。
薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるい は無機担体物質、 例えば、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤 ；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化 剤などが挙げられる。 また、 製剤化の際に、 必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化剤 、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤などの添加物を用いることもできる。 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーン スターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、 例えば、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス トリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ポリビニルピロリドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース 、 カルボキシメチルセルロースナトリゥムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルポキシメチルセルロース、 力ルポ キシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキ シメチルスターチナトリウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （L _ H P C ) などが挙げられる。
溶剤としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マ クロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えば、 ポリエチレングリコ一ル、 プロピレングリコ ール、 D—マンニ! ^一ル、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン 、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリ ゥムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えば、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザルコニゥ ム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例 えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルポキシメチルセル口 ースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキ シェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子など が挙げられる。
等張化剤としては、 例えば、 ブドウ糖、 D—ソルビトール、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、 例えば、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、 例えば、 ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノー ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソルビン酸 などが挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。 本発明の M C H拮抗剤および医薬組成物の剤型としては、 例えば、 錠剤 (糖衣 錠、 フィルムコーティング錠を含む）、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤（ソフトカブ セルを含む）、 液剤などの経口剤；注射剤 （例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋 肉内注射剤、 腹腔内注射剤など）、 外用剤 （例、 経鼻投与製剤、 経皮製剤、 軟膏 剤など）、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤など）、 徐放剤 （例、 徐放性マイクロ力 プセルなど）、 ペレット、 点滴剤などの非経口剤などとして、 経口的または非経 口的 (例、 局所、 直腸、 静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の MCH拮抗剤中の化合物 （I) またはその医薬的に許容される塩の 含有量、 および本発明の医薬組成物中の化合物 （I a)、 （I b)、 (I c) また はその医薬的に許容される塩の含有量は、 例えば、 それぞれ MCH拮抗剤また は医薬組成物全体の約 0. 1ないし 100重量％である。
本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物の投与量は、 投与対象、 投与ルート 、 疾患などにより適宜選択される。
例えば、 本発明の MCH拮抗剤または医薬組成物を、肥満症の成人患者 (体重 約 60 kg)に経口投与する場合の 1日当たりの投与量は、それぞれ有効成分で ある化合物 （1)、 （I a)、 （I b)、 ( I c) またはその医薬的に許容される塩 として、 約 0. 1ないし約 500mg、 好ましくは約 1ないし約 10 Omg、 さらに好ましくは約 5ないし約 10 Omgであり、 この量を 1日 1ないし数回 に分けて投与することができる。
本発明の MCH拮抗剤および医薬組成物は、 例えば、 「肥満症の治療効果の増 強」 、 「MCH拮抗剤の使用量の低減」 などを目的として、 本発明の MCH拮抗 剤および医薬組成物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤を用いることができる。 こ のような併用用薬剤としては、 例えば、 「糖尿病治療薬」 、 「糖尿病合併症治療 薬」 、 「MCH拮抗剤以外の抗肥満薬」 、 「高血圧治療薬」 、 「高脂血症治療薬 」 、 「関節炎治療薬」 、 「抗不安薬」 、 「抗うつ薬」 などが挙げられる。 これら の併用用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。
上記 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば、 インスリン抵抗性改善薬、 インスリ ン分泌促進薬、 ビグアナイド剤、 インスリン、 ひ一ダルコシダーゼ阻害薬、 3 ァドレナリン受容体作動薬などが挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬としては、 例えば、 ピオグリタゾンまたはその塩 （好 ましくは塩酸塩） 、 トログリタゾン、 口シグリ夕ゾンまたはその塩 （好ましくは マレイン酸塩） 、 J TT- 501、 G I -262570, MCC_555、 YM — 440、 DRF— 2593、 BM— 13— 1258、 KRP— 297、 R— 1 19702、 CS— O i lなどが挙げられる。
インスリン分泌促進薬としては、 例えば、 スルフォニル尿素剤が挙げられる。 該スルフォニル尿素剤の具体例としては、 例えば， トルプ夕ミド、 クロルプロパ ミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミドおよびそのアンモニ ゥム塩、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 グリメピリドなどが挙げられる。 上記以外にも、 インスリン分泌促進剤としては、 例えば、 レパグリニド、 ナテ グリニド、 ミチグリニド （KAD— 1229) 、 J 'Τ:τ_608などが挙げられ る。
ビグアナイド剤としては、 例えば、 メトホルミン、 ブホルミン、 フェンホルミ ンなどが挙げられる。
インスリンとしては、 例えば， ゥシ， ブ夕の塍臓から抽出された動物インスリ ン；ブ夕の塍臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒトイ ンスリン；大腸菌， イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリンなど が挙げられる。 インスリンとしては、 0. 45から0. 9 (w/w) %の亜鉛を 含むィンスリン亜鉛；塩化亜鉛， 硫酸プロタミンおよびィンスリンから製造され るプロ夕ミンインスリン亜鉛なども用いられる。 さらに、 インスリンは、 そのフ ラグメントあるいは誘導体 （例、 INS-1など） であってもよい。
なお、 インスリンには、 超速効型、 速効型、 二相型、 中間型、 持続型など種々 のものが含まれるが、 これらは患者の病態により適宜選択できる。
α—ダルコシダーゼ阻害薬としては、 例えば、 ァカルボース、 ポグリボース、 ミグリトール、 エミダリテートなどが挙げられる。
)33アドレナリン受容体作動薬としては、 例えば、 AJ _9677、 BMS— 196085、 SB— 226552、 AZ40140などが挙げられる。
上記以外にも、 「糖尿病治療薬」 としては、 例えば、 ェルゴセット、 プラムリ ン夕ィド、 レブチン、 ΒΑΫ-27-9955などが挙げられる。
上記 「糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えば、 アルドース還元酵素阻害薬、 ダリケーシヨン阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬などが挙げられる。
アルドース還元酵素阻害剤としては、 例えば、 トルレスタツト；ェパルレス夕 ット；イミレスタツト；ゼナレスタツト ； S NK— 8 6 0 ；ゾボルレスタツト ；
A R 1 - 5 0 9 ； A S - 3 2 0 1などが挙げられる。
グリケ一シヨン阻害薬としては、 例えば、 ピマゲジンなどが挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 例えば、 NGF、 LY- 333531などが挙げら れる。
上記以外にも、 「糖尿病合併症治療薬」 としては、 例えば、 アルプロス夕ジル 、 塩酸チアプリド、 シロス夕ゾ一ル、 塩酸メキシレチン、 ィコサベント酸ェチル 、 メマンチン （meman t ine) 、 ピマゲドリン （p imaged l i ne； ALT-71 1 ) などが挙 け'られる。
上記 「M C H拮抗剤以外の抗肥満薬」 としては、 例えば、 リパーゼ阻害薬、 食 欲抑制薬などが挙げられる。
リパーゼ阻害薬としては、 例えば、 オルリス夕ットなどが挙げられる。
食欲抑制薬としては、 例えば、 マジンドール、 デクスフェンフラミン、 フルォ キセチン、 シブトラミン、 バイァミンなどが挙げられる。
上記以外にも、 「M C H拮抗剤以外の抗肥満薬」 としては、 例えば、 リブス夕 チンなどが挙げられる。
上記 「高血圧治療薬」 としては、 例えば、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 カルシウム拮抗薬、 カリウムチャンネル開口薬、 アンジォテンシン I I拮抗薬など が挙げられる。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 例えば、 カプトプリル、 ェナラブ リル、 ァラセプリル、 （塩酸） デラプリル、 リジノプリル、 イミダブリル、 ペナ ゼプリル、.シラザプリル、 テモカプリル、 トランドラプリル、 （塩酸） マニジピ ンなどが挙げられる。
カルシウム拮抗薬としては、 例えば、 二フエジピン、 アムロジピン、 エホニジ ピン、 二カルジピンなどが挙げられる。
カリウムチャンネル開口薬としては、 例えば、 レブクロマカリム、 L-27152、 AL 0671、 NIP-121などが挙げられる。 アンジォテンシン I I拮抗薬としては、 例えば、 口サルタン、 カンデサルタンシ レキシチル、 バルサルタン、 ィルベサルタン、 CS-866、 Ε4Π7などが挙げられる 上記 「高脂血症治療薬」 としては、 例えば、 HM G— C o A還元酵素阻害薬、 フィブラート系化合物などが挙げられる。
HMG— C o A還元酵素阻害薬としては、 例えば、 プラバス夕チン、 シンバス 夕チン、 口バス夕チン、 アトルバス夕チン、 フルバス夕チン、 リパンチル、 セリ パスタチン、 イタバス夕チン、 Z D—4 5 2 2またはそれらの塩 （例、 ナトリウ ム塩など） などが挙げられる。
フイブラート系化合物としては、 例えば、 ベザフイブラート、 クリノフィブラ ート、 クロフイブラート、 シンフイブラートなどが挙げられる。
上記 「関節炎治療薬」 としては、 例えば、 イブプロフェンなどが挙げられる 上記 「抗不安薬」 としては、 例えば、 クロルジァゼポキシド、 ジァゼパム、 ォキサゾラム、 メダゼパム、 クロキサゾラム、 プロマゼパム、 ロラゼパム、 ァ ルプラゾラム、 フルジァゼパムなどが挙げられる。
上記 「抗うつ薬」 としては、 例えば、 フルォキセチン、 フルボキサミン、 ィ ミプラミン、 バロキセチン、 サートラリンなどが挙げられる。
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、 M C H拮抗剤または医薬組成物 と併用用薬剤とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて 投与してもよい。 併用用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずれ ばよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することが できる。
併用用薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 MC H拮抗剤または医 薬組成物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。 このような投与形態とし ては、 例えば、 （1 ) M C H拮抗剤または医薬組成物と併用用薬剤とを同時に製 剤化して得られる単一の製剤の投与、 （2 ) M C H拮抗剤または医薬組成物と併 用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投 与、 （3 ) M C H拮抗剤または医薬組成物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得 られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 （4) MCH拮抗 剤または医薬組成物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 異なる投与経路での同時投与、 （5) MCH拮抗剤または医薬組成物と併用用薬 剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をお いての投与 （例えば、 MCH拮抗剤または医薬組成物；併用用薬剤の順序での投 与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。
MCH拮抗剤または医薬組成物と併用用薬剤との配合比は、 投与対象、 投与ル ート、 疾患等により適宜選択することができる。 本発明は、 さらに下記の参考例、 実施例、 製剤例、 実験例によって詳しく説明 されるが、 これらの例は本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸 脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、 実施例中の 「室温」 は、 0ないし 30 :を示し、 その他の定義 は、 次の意味を示す。
S シングレツ卜 (singlet)
d ダブレツ卜（doublet)
t トリプレツト（triplet)
q クァルテツ卜 (quartet)
m マルチプレツト (multiplet)
br ブロード（broad)
brs ブロードシングレツ卜 (broad singlet)
ABq ABクアルテツト （ABquartet)
dd ダブルダブレット (double doublet)
J 刀ップリンク定数 ( oupling constant)
Hz ヘルツ（Hertz)
CDC1 3 重クロ口ホルム
THF
DMF N, N—ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド ^-NMR ： プロトン核磁器共鳴 （測定はフリー体を用いた）
本明細書および図面において、 塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、 I UP AC— I UB Co mm i s i on on B i o c hemi c a l N om e n c 1 a t u r eによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくも のであり、 その例を下記する。 またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は 、 特に明示しなければ L体を示すものとする。
DNA デォキシリポ核酸
c DNA 相補的デォキシリポ核酸
A アデニン
T " チミン
G グァニン
C シ卜シン
RNA リボ核酸
mRNA メッセンジャーリポ核酸
d ATP デォキシアデノシン三リン酸
d T T P デォキシチミジン三リン酸
dGTP デォキシグアノシン三リン酸
d C T P デォキシシチジン三リン酸
ATP アデノシン三リン酸
EDTA エチレンジァミン四酢酸
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
E I A
G 1 y グリシン
A 1 a ァラニン
V a 1 バリン
Le u
I 1 e
S e r セリン
Th r スレオニン Cy s ：
Me t ：メチォニン
G 1 u ：グルタミン酸
As p ：ァスパラギン酸
Ly s ： リジン
Ar g ：アルギニン
H i s ： ヒスチジン
Ph e ：フエ二ルァラニン
Ty r ：チロシン
T r p ： トリブトファン
P r o ：プロリン
As n ：ァスパラギン
G i n ：グルタミン
pG 1 ： ピログルタミン酸
Me ：メチル基
E t ：ェチル基
B u ：ブチル基
P h ： フエニル基
TC ：チアゾリジン _ 4 (R) —カルボキサミド基
また、 本明細書中で繁用される置換基、 保護基および試薬を下記の記号で表記 する。
To s p—トルエンスルホニル
CHO ホルミル
B z 1 ベンジル
C 12B z 1 ： 2， 6—ジクロロべンジル
Bom ：ベンジルォキシメチル
Z .：ベンジルォキシカルポニル
C 1— Z ： 2—クロ口べンジルォキシカルボニル
B r— Z ： 2 _ブロモベンジルォキシカルボニル B o c ： t—ブトキシカルポニル
DNP ：ジニトロフエノール
T r t ： 卜 Uチル
Bum ： t _ブトキシメチル
Fmo c ： N— 9—フルォレニルメトキシカルポニル
HOB t ： 1—ヒドロキシベンズトリアゾール
H〇〇B t ： 3， 4ージヒドロー 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ一
1， 2， 3—ベ：
HONB ： N—ヒドロキシー 5—ノルポルネン—2, 3—ジカル
ポキシイミド
DCC ： N, N' ージシクロへキシルカルポジイミド
WS C ： 1一ェチル _ 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジィミド塩酸塩
DMAP ： 4—ジメチルァミノピリジン
II PP EE ：ジイソプロピルエーテル
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ： N, N—ジメチルホルムアミド
本願明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
ラット SLC-1をコードする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを未す。 〔配列番号： 2〕
ラット SLC-1をコ一ドする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号： 3〕
ラット SLC-1の全アミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 4〕
5'側に Sal I認識配列が付加され、 また 3'側に Spe I認識配列が付加されたラット SLC- lcDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号： 5〕
ラット SLC-1発現 CH0細胞の各クローンにおける SLC-lmRNAの発現量を測定する ために使用したリボプローブ （riboprobe) を示す。
〔配列番号： 6〕
ヒト SLC-1をコードする cDNAを取得するために使用した合成 DNAを示す。
〔配列番号： 7〕
ヒト SLC-1をコードする cDNAを 2本鎖にするために使用したプライマ一を示す。 〔配列番号： 8〕
ヒト SLC-1をコードする cDNA全塩基配列を示す。
〔配列番号： 9〕
ヒト SLC- 1の全アミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 1 0〕
ヒト SLC-1 (S)をコードする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号： 1 1〕
ヒト SLC- 1 (S)をコ一ドする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号： 1 2〕
ヒト SLC-1 (L)をコードする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを示す。 〔配列番号： 1 3〕
ヒト SLC- 1 (L)をコードする cDNAのスクリーニングに使用した合成 DNAを示す。
〔配列番号： 1 4〕 .
5'側に Sal I認識配列が付加され、 また 3'側に Spe I認識配列が付加されたヒト SLC-1 (S) cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号： 1 5〕
5'側に Sal I認識配列が付加され、 また 3'側に Spe I認識配列が付加されたヒト SLC-1 (L) cDNAの全塩基配列を示す。
〔配列番号： 1 6〕
ヒト SLC-l(S) 発現 CHO細胞およびヒト SLC-1 (L) 発現 CHO細胞の各クローンにお ける SLC- lmRNAの発現量を測定するために使用したリポプローブ （riboprobe) を 示す。
参考例 6 Dで得られた配列番号： 9で表される塩基配列をコードする DNAを含 むプラスミドによる形質転換体 Escherichia coli DH10B/phSLClL8は、 平成 1 1 年 2月 1日から通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所 （N I BH) に寄 託番号 FERM BP- 6632として、 平成 1 1年 1月 21日から財団法人 · 発酵研究所 （ I F〇） に寄託番号 I F〇 16254として寄託されている。 実施例
以下の参考例 I A〜IVAは、 特開平 8— 253447号公報に従って製造する ことができる。
参考例 IA— 1 ： 1 - (5—アミノー 4, 4ージフエ二ルペンチル） —4—フエ 二ルビペリジン 1— (5—ホルムァミノ— 4, 4—ジフエ二ルペンチル） —4 —フエ二ルビペリジン
参考例 IA— 2 ： 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ一 1 ' ― (5—アミノー 4， 4—ジフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン ]
参考例 IA— 3 ： 1 - 〔5—アミノー 4— (4—メトキシフエ二ル） —4—フエ 二ルペンチル〕 _ 4一フエ二ルビペリジン
参考例 IA— 4 ： 1一 〔5—アミノー 4, 4—ビス （4—クロ口フエニル） ペン チル〕 — 4_ (4—フルオロフェニル） ピぺラジン
参考例 IA— 5 ： 3, 4—ジヒドロ一 6—メトキシー 1 ' 一 （6—ァミノ一 4, 4—ジフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン 〕
参考例 IA— 6 : 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ— 1 ' 一 （7—アミ ノ一 4, 4—ジフエ二ルヘプチル） スピロ 〔ナフタレン _ 2 (1H) , 2 ' —ピ ペリジン〕
参考例 IIA— 1 ： 1 - (N, N—ジメチルァミノ） —4, 4ージフエニル—5— (ホルミルァミノ） ペンタン
参考例 IIA—2 ： 1— (N—べ.ンジル—N—メチルァミノ） 一 4， 4ージフエ二 ル—5— （ホルミルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 3 : 4， 4—ジフエニル _ 5—ホルミルアミノー 1 _ (モルホリノ ) ペンタン 塩酸塩 参考例 IIA— 4 : 4, 4—ジフエ二ルー 5—ホルミルアミノー 1一 （2， 3， 4 ， 5—テトラヒドロ— 1H— 3—ベンズァゼピン一 3—ィル） ペンタン 塩酸塩 参考例 IIA— 5 : 4， 4ージフエ二ルー 5 _ホルミルァミノ— 1— (4一フエ二 ルピペリジノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 IIA— 6 ： 1— 〔4_ (4—フルオロフェニル） ピぺラジン— 1 Γル〕 — 5—ホルミルアミノ _4， 4—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 IIA— 7 ： 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ— 1 ' 一 （5—ホルミルアミ ノー 4, 4—ジフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 2' —ピ ペリジン〕 2塩酸塩
参考例 IIA— 8 : 1—ベンジルァミノ— 4, 4—ジフエニル— 5— (トシルアミ ノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 II A— 9 ： 1 - (N—ベンジル— N—メチルァミノ） —4, 4—ジフエ二 ルー 5— (トシリレアミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 IIA— 10 : 4, 4—ジフエニル一 1一 （3—ニトロベンジルァミノ） ― 5 - (トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 IIA— 11 : 1- (3—ァミノベンジルァミノ） 一 4, 4—ジフエニル一 5 - (トシ Jレアミノ） ペンタン
参考例 II A— 12 : 4, 4—ジフエニル— 1— 〔3— (メトキシカルポニル） ベ ンジルァミノ〕 一5— (トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 IIA_ 13 : 4, 4—ジフエ二ルー 1— (2—ピコリルァミノ） 一 5_ ( トシルァミノ） ペンタン 2塩酸塩
参考例 II A— 14 : 4， 4ージフエニル _ 1一 （1—へキサメチレンィミノ） 一 5- (トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 15 : 4, 4—ジフエ二ルー 1 _ (4—フエニルピペラジン _ 1— ィル） _5_ (トシルァミノ） ペンタン
参考例 IIA_ 16 : 4, 4—ジフエ二ルー 1— 〔4— (2—メトキシフエ二ル） ピぺラジン一 1—ィル〕 一 5— (トシルァミノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 II A— 17 : 4, 4—ジフエニル— 5—メシルァミノ— 1一 （4—フエ二 ルビペリジノ） ペンタン 塩酸塩 参考例 11 A— 18 ： 5—ベンゼンスルホニルァミノ _ 4, 4—ジフエ二ルー 1—
(4一フエニルピペリジノ） ペンタン
参考例11八ー 19 : 4, 4ージフエ二ルー 1一 （4一フエ二ルビペリジノ） _5 - (2, 4, 6 _トリメチルベンゼンスルホニルァミノ） ペンタン
参考例 IIA— 20 : 4, 4—ジフエニル一 1 _ (4 _フエ二ルビペリジノ） 一 5 - (2, 4, 6—トリイソプロピルベンゼンスルホニルァミノ） ペンタン 参考例 IIA— 21 : 4， 4—ジフエニル— 5— (1—ナフチルスルホニルァミノ ) - 1 - (4—フエニルピペリジノ） ペンタン
参考例11八ー22 : 4, 4—ジフエ二ルー 5— (2—ナフチルスルホニルァミノ ) - 1 - (4—フエニルピペリジノ） ペンタン
参考例 II A— 23 : 3， 4—ジヒドロー 6—メトキシ— 1 ' ― (5—ァセチルァ ミノ一 4, 4—ジフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' - ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 IIA— 24 : 3， 4ージヒドロ— 6—メトキシ— 1 ' ― (5—トシルアミ ノ一4, 4—ジフエ二ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン _ 2 (1H) , 2 ' —ピ ペリジン〕 2塩酸塩
参考例 II A— 25 : 4— (4—クロ口フエニル） —5—ホルミルアミノー 4ーフ ェニルー 1一 （4—フエ二ルビペリジノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 II A— 26 ： 4- (4—クロ口フエニル） —5—ホルミルァミノ— 4—フ ェニル一 1— (4—フエニルピペラジン一 1 _ィル） ペンタン 2塩酸塩 参考例 II A— 27 : 4- (4—クロ口フエニル） — 1— 〔4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン _1_ィル〕 — 5—ホルミルァミノ— 4 _フエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例11八—28 : 4— （4—クロ口フエニル） — 1一 〔4— (ジフエ二ルメチ リレ） ピぺラジン一 1—ィル〕 — 5—ホルミルアミノー 4一フエ二ルペンタン 参考例 IIA—29 ： 5—ホルミルアミノー 4一 （4—メトキシフエ二ル） —4— フエニル一 1— (4—フエニルピペリジノ） ペンタン 塩酸塩
参考例 II A— 30 : 4— (4—メトキシフエ二ル） —5— (1—ナフチルスルホ ニルァミノ） 一 4—フエニル一 1— (4一フエ二ルビペリジノ） ペンタン 塩酸 参考例 I! A— 31 : 4, 4—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4— (4—フ ルオロフェニル） ピペラジン— 1一ィル〕一 5— (ホルミルァミノ）ペンタン 2 塩酸 ¾
参考例 IIA— 32 : 4, 4—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1一 〔4— (4ーフ ルオロフェニル） ピペラジン一 1一ィル〕 —5— (メシルァミノ） ペンタン 2 Jfe酸塩
参考例 II A— 33 : 4, 4—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4— (4—フ ルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル〕 一 5— (トシルァミノ） ペンタン 2 塩酸塩
参考例 IIA— 34 : 1— 〔4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン— 1—ィル 〕 —6—ホルミルァミノ— 5， 5—ジフエ二ルへキサン 2塩酸塩
参考例11八ー35 ： 1 - 〔4_ (4—フルオロフェニル） ピぺラジン— 1—ィル 〕 一 6—ホルミルアミノー 4， 4ージフエ二ルへキサン 2塩酸塩
参考例 ΠΑ_36 : 4， 4—ジフエニル一 1一 （4—フエニルピペリジノ〕 _6 - (トシルァミノ） へキサン 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 37 ： 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ— 1 ' ― (6—ァセチルァ ミノ— 4, 4—ジフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 2' — ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 ΙΙΑ— 38 : 3, 4—ジヒドロ _ 6—メトキシ— 1 ' ― (6—トシルアミ. ノー 4, 4—ジフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフタレン _ 2 (1H) , 2 ' —ピ ペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΠΑ— 39 ： 3, 4—ジヒドロ _ 6—メトキシー 1 ' ― (6—ベンジルァ ミノー 4， 4—ジフエ二ルへキシル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2' - ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 ΙΙΑ— 40 ： 7—ァセチルアミノー 4, 4ージフエニル— 1— 〔3_ (メ トキシカルボニル） ベンジルァミノ〕 ヘプタン 2塩酸塩
参考例 ΙΙΑ— 41 ： 7—ァセチルアミノー 4， 4—ジフエニル— 1— フエ ネチルァミノ） ヘプタン 2塩酸塩 参考例 IIA—42 : 7—ァセチルァミノ _ 1— 〔2_ (6, 7—ジメトキシー 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロナフチルァミノ） 〕 一4, 4—ジフエ二ルヘプタン 2塩酸塩
参考例 IIA— 43.： 7—ァセチルァミノ— 1— {N—ベンジル— N— 〔2— (6 ， 7—ジメトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロナフチル） 〕 アミノ} _4， 4—ジフエニルヘプタン 2塩酸塩
参考例 II A— 44 ： 1 ' - (7—ァセチルァミノ一4, 4—ジフエニルヘプチル ) —3, 4—ジヒドロ一 8—メトキシスピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) ， 2 ' - ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 IIA— 45 ： 1 ' - (7—ァセチルァミノ _4， 4—ジフエ二ルへプチル ) —3, 4—ジヒドロ一 6—メトキシスピロ 〔ナフ夕レンー2 (1H) , 2 ' - ピぺリジン〕 2塩酸塩
参考例 ΠΑ— 46 ： 1 ' - (7—ァセチルァミノ— 4, 4—ジフエニルへプチル ) -3, 4—ジヒドロ一 6， 7—ジメトキシスピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2' —ピペリジン〕 2塩酸塩
参考例 II A— 47 ： 1 ' - (7- (シクロへキシルァセチル） ァミノ— 4， 4- ジフエ二ルヘプチル〕 —3, 4—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシスピロ 〔ナフ夕 レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IIA— 48 ： 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ— 1' ― 〔4， 4_ ジフエニル— 7 _ (フエ二ルァセチルァミノ） ヘプチル〕 スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IIA— 49 ： 3, 4—ジヒドロ _6， 7—ジメトキシー 1' ― {4, 4— ジフエニル— 7 _ 〔 （2—フルオロフェニルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピ 口 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IIA-50 : 3， 4—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — { 4， 4一 ジフエ二ル— 7— 〔 （4—フルオロフェニルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピ 口 〔ナフタレン _ 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IIA- 51 ： 3, 4—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — {4， 4— ジフエ二ルー 7— 〔 （4一クロ口フエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフタレン _ 2 (1H) , 2' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ-52 ： 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシー 1 ' ― {4, 4— ジフエ二ルー 7— 〔 （3—ニトロフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΠΑ- 53 : 3, 4—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — { 4， 4 - ジフエ二ルー 7— 〔 （4一二トロフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ
〔ナフタレン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ- 54 : 3, 4—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシ— 1 ' 一 { 4, 4— ジフエ二ルー 7 _ 〔 （4—メチルフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ- 55 : 3， 4—ジヒドロ一 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — { 4， 4— ジフエ二ルー 7 _ 〔 （4_トリフルォロメチルフエ二ルァセチル） ァミノ〕 ヘプ チル } スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 ΠΑ- 56 : 3， 4—ジヒドロ一 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — {4, 4 - ジフエ二ルー 7— 〔 （2—メトキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピ 口 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ-57 : 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ— 1 ' — { 4 , 4— ジフエ二ルー 7— 〔 （3—メトキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピ 口 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ-58 : 3， 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ— 1 ' 一 { 4， 4一 ジフエ二ルー 7— 〔 （4ーメトキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピ 口 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ- 59 : 3， 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ— 1 ' — { 7— 〔 （ 3， 4—ジメトキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 —4， 4—ジフエニルヘプチル } スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ- 60 : 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシー 1 ' — {4, 4— ジフエニル— 7— 〔 （3, 4—メチレンジォキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へ プチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩 参考例 ΙΙΑ- 61 : 3, 4—ジヒドロ— 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — {4, 4一 ジフエニル— 7— 〔 （フエノキシァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ夕 レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕. 塩酸塩
参考例 IIA-62 ： 3, 4—ジヒドロ— 6, 7—ジメトキシ— 1 ' ― {4, 4 - ジフエ二ルー 7— 〔 （2—チェ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ 夕レン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΠΑ-63 ： 3， 4ージヒドロー 6， 7—ジメトキシ— 1 ' — {4， 4— ジフエ二ルー 7 _ 〔 （3—チェ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ タレン一 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IIA- 64 : 3， 4ージヒドロ— 6, 7—ジメトキシ一 1 ' _ { 4, 4— ジフエニル _ 7 _ 〔 （3—フエニルプロピオニル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔 ナフタレン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IIA-65 : 3, 4—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — { 4 , 4— ジフエニル—7— { 〔3_ (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} へ プチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IIA-66 : 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ— 1 ' 一 { 4, 4一 ジフエ二ルー 7— 〔 （1—ナフチルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ 夕レン一 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩
参考例 ΠΑ-67 : 3, 4—ジヒドロ— 6, 7—ジメトキシ一 1 ' ― {4, 4一 ジフエ二ルー 7— 〔 （ 2 _ナフチルァセチル） ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ タレン一 2 (1H) , 2' —ピぺリジン〕 塩酸塩
参考例 ΙΙΑ-68 : 3, 4—ジヒドロ— 6, 7—ジメトキシ— 1 ' — { 4， 4— ビス （4—フルオロフェニル） _7_ (： (4—メトキシフエ二ルァセチル） アミ ノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 ΠΙΑ— 1 ：
(1)4, 4ージフエ二ルー 5—ヒドロキシ— 6—ヘプテン二トリル
(2) 7 - (6, 7—ジメトキシ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロナフ夕レン一 2—スピロ— 2' —ピペリジン— 1 ' —ィル） _4， 4—ジフエニル—5—ヘプ テン二トリル 塩酸塩
(3) 1— (7—ァミノ— 4， 4—ジフエ二ルー 2—ヘプテニル） —6' , 7' - ジメトキシ一 1 ' , 2' , 3' ， 4' —テトラヒドロナフ夕レン _ 2 ' —スピロ - 2—ピペリジン
参考例 ΙΠΑ— 2 ： Ν— (7— (6， 7—ジメトキシ— 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロナフ夕レン一 2—スピロ一 2 ' —ピペリジン一 1 ' 一ィル） 一4, 4—ジ フエニル— 5—ヘプテニル） —3— （4—メトキシフエ二ル） プロピオンアミド 塩酸塩
参考例 IVA— 1 : 4, 4—ジフエニル— 1— 〔 （6—メトキシー 1, 2, 3, 4 —テトラヒドロ一 2 _ナフチル） ァミノ〕 一7— { 〔3— （4—メトキシフエ二 ル） プロピオニル〕 アミノ} ヘプタン 塩酸塩
参考例 IVA— 2 : 4, 4—ジフエニル一 1一 〔3_ (4—メトキシフエ二ル） ピ ペリジノ〕 一7— { 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} へ プ夕ン 塩酸塩
参考例 IVA_3 : 4， 4—ジフエニル— 1一 （4—フエ二ルビペリジノ） —7— 〔 （3—フエニルプロピオニル） ァミノ〕 ヘプタン 塩酸塩
参考例 IVA— 4 ： 4， 4—ジフエニル— 1— 〔4— (3—メトキシフエニル） ピ ペリジノ〕 — 7_ 〔 （3—フエニルプロピオニル） ァミノ〕 ヘプタン 塩酸塩 参考例 IVA— 5 : 4, 4—ジフエ二ルー 1_ 〔4— (4—メトキシフエ二ル） ピ ペリジノ〕 一 7— { 〔3_ (4—メトキシフエニル） プロピオニル〕 アミノ} へ プ夕ン 塩酸塩
参考例 IVA—6 ： 4, 4—ジフエニル—7— { 〔3— (4—メトキシフエニル） プロピオニル〕 アミノ} - 1 - 〔2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 3 (1 H) 一 ベンズァゼピン— 3—ィル〕 ヘプタン 塩酸塩
参考例 IVA— 7 : 1— 〔7—ァセチル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 3 (1 H) —ベンズァゼピン— 3—ィル〕 —4, 4ージフエニル— 7— { 〔3— (4- メトキシフエニル） プロピオニル〕 アミノ} ヘプタン 塩酸塩
参考例 IVA— 8 : 4, 4—ジフエ二ルー 1— (7， 8—ジメトキシ一 2， 3， 4 ， 5—テトラヒドロー 3 (1H) —ベンズァゼピン— 3—ィル） —7— { [3-
(4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} ヘプタン 塩酸塩
参考例 IVA— 9 ： 1— (8， 9ージメトキシー 6, 6—ジメチル— 1， 2, 3 ， 4, 5, 6—へキサヒドロ— 3—ベンズァゾシン— 3—ィル） 一 4, 4—ジフ ェニルー 7— { 〔3— （4ーメトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} ヘプ夕 ン 塩酸
参考例 IVA— 10 : 4, 4—ジフエニル— 7— { 〔3_ (4—メトキシフエ二ル ) プロピオニル〕 アミノ} — 1— (シス一 1, 2， 3, 4， 4 a, 9, 10， 1 0 a—ォク夕ヒドロべンゾ 〔f〕 キノリン一 1—ィル） ヘプタン 塩酸塩 参考例 IVA— 1 1 : 1— (3—ァザー 6—メチル— 1, 1 a， 2, 3, 4， 4 a—へキサヒドロ一 9—フルォレノン一 3 Γル） 一 4， 4—ジフエニル一 7— { 〔3_ (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} ヘプタン 塩酸塩 参考例 IVA— 12 : 3, 4—ジヒドロ _1， _ {4, 4—ジフエ二ルー 7— { 〔 3- (4ーメトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} へプチル} スピロ 〔ナフ 夕レン _2 (1H) , 2' —ピロリジン〕 塩酸塩
参考例 IVA— 13 : 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ— — {4， 4—ジフエ ニル— 7— { C3- (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} ヘプチル } スピロ 〔ナフタレン _ 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 2塩酸塩
参考例 IVA— 14 ： 6 _エトキシ— 3, 4—ジヒドロ _ 1， — {4, 4—ジフエ 二ルー 7— { 〔3_ (4—メトキシフエニル） プロピオニル〕 アミノ} ヘプチル } スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IVA— 15 : 3， 4—ジヒドロー 6， 7—ジメトキシ— 一 {4, 4一 ジフエニル— 7 _ { [3- (4—ジメチルァミノフエニル） プロピオニル〕 アミ ノ} へプチル} スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA_ 16 : 3, 4—ジヒドロ一6, 7—ジメトキシ一 1 ' _ {4, 4_ ジフエニル一 7— { [3- (4一フルオロフェニル） プロピオニル〕 アミノ} へ プチル} スピロ 〔ナフタレン _ 2 (1H) ， 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 17 : 3, 4—ジヒドロ— 6， 7ージメトキシ一 — { 7— { 〔 3 - (4—クロ口フエニル） プロピオニル〕 アミノ} _4， 4ージフエニルヘプ チル } スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 2' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 18 : 3, 4—ジヒドロ— 6, 7—ジメトキシ— — {7_ { 〔 3— （3， 5—ジフルオロフェニル） プロピオニル〕 アミノ} _4， 4—ジフエ ニルへプチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 19 : 3， 4—ジヒドロー 6, 7—ジメトキシ— — {4， 4— ジフエ二ルー 7— { 〔3— (4 _ピリジル） プロピオニル〕 アミノ} へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 2塩酸塩
参考例 IVA— 20 : 3, 4—ジヒドロ一 6, 7—ジメトキシ _ Γ — { 4 , 4— ジフエ二ルー 7— { 〔2— (5—メトキシインダン） 力ルポニル〕 アミノ} ヘプ チル } スピロ 〔ナフタレン _ 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA_21 : 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシー — {4, 4— ジフエニル— 7— { 〔3_ (3, 4ーメチレンジォキシフエニル） プロピオニル 〕 アミノ}へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン _ 2 (1H) ， 2， —ピペリジン〕 塩 酸塩
参考例 IVA— 22 ： 3, 4—ジヒドロ一 6， 7—ジメトキシ一 1， 一 {4， 4_ ジフエニル— 7—丄 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 ァミノ） へ プチル} スピロ 〔ナフタレン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 _ 1_オン 塩 酸塩
参考例 IVA— 23 : 3， 4—ジヒドロ一 6—メトキシ一 5 _ニトロ一 ― {4 , 4—ジフエニル _ 7 _ { 〔3— （4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミ ノ} へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 24 ： 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ— 7—ニトロ— ― {4 ， 4ージフエニル一 7— { 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミ ノ} へプチル} スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) ， 2、 —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 25 : 7—アミノー 3， 4—ジヒドロー 6—メトキシ一 1， _ {4 ， 4—ジフエ二ルー 7— { 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミ ノ} へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 2塩酸 ¾n
参考例 IVA— 26 ： 7—ァセチルアミノー 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ— 1 ' ― {4, 4—ジフエ二ルー 7— { 〔3— （4—メトキシフエ二ル） プロピオ二 ル〕 アミノ} へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 27 : 7—ァセチル— 3, 4—ジヒドロ— 6—メトキシ— Γ — { 4， 4ージフエ二ルー 7— { C3- (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 ァ ミノ } へプチル} スピロ 〔ナフタレン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸 参考例 IVA— 28 : 3， 4—ジヒドロ— 6, 7—メチレンジォキシ _ 1 ' 一 { 4 , 4ージフエニル—7— { 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオエル〕 アミ ノ} へプチル} スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 29 : 6, 7—ジエトキシ— 3， 4—ジヒドロ一 — {4, 4— ジフエ二ルー 7— { 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} へ プチル} スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 30 : 3， 4—ジヒドロー 1 ' — {4， 4ージフエニル— 7— { 〔 3- (4ーメトキシフエ二ル） プロピオニル〕 アミノ} へプチル} スピロ 〔ナフ タレン一 2 (1H) , 2， —へキサメチレンィミン〕 塩酸塩
参考例 IVA— 31 : (+ ) _3， 4—ジヒドロー 6—メトキシ一 — {4， 4 ージフエニル—7— [ (4ーメトキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} ス ピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩
参考例 八ー32 ： (-) —3， 4ージヒドロ _ 6—メトキシ— 1， ― {4， 4 ージフエニル— 7— 〔 （4—メトキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチル} ス ピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IVA— 33 : (-) 一 3， 4—ジヒドロ— 6, 7—ジメトキシ— 1， ― { 4, 4—ジフエニル— 7— 〔 （4—メトキシフエ二ルァセチル） ァミノ〕 へプチ ル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 一 1—オン塩酸塩 参考例 IVA— 34 ： (―) —3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシー — { 4， 4—ジフエ二ルー 7— 〔 （4—フルオロフェニルァセチル） ァミノ〕 へプチ ル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 IVA— 35 ： ( + ) —3, 4—ジヒドロ _ 6， 7—ジメトキシ— ― { 4, 4ージフエニル— 7— 〔 （4—フルオロフェニルァセチル） ァミノ〕 へプチ ル} スピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 2' —ピペリジン〕 塩酸塩
参考例 八ー36 ： (―) — 3, 4—ジヒドロー 6， 7—ジメトキシー 1' ― { 4, 4—ジフエ二ルー 7— { 〔3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル〕 ァ ミノ } へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 塩酸 参考例 IVA— 37 ： ( + ) _3， 4—ジヒドロ— 6, 7—ジメトキシ— ― { 4， 4ージフエニル— 7— { 〔3— （4—フルオロフェニル） プロピオニル〕 ァ ミノ } へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 塩酸 塩
参考例 IVA— 38 ： ( + ) —3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ— 一 { 7 - { 〔3— （4—クロ口フエニル） プロピオニル〕 アミノ} —4, 4—ジフエ ニルへプチル} スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 39 ： (—） —3， 4—ジヒドロー 6， 7—ジメトキシ— 1， _ { 7 - { 〔3_ (4—クロ口フエニル） プロピオニル〕 アミノ} —4, 4—ジフエ ニルへプチル} スピロ 〔ナフタレン— 2 (1H) ， 2' ーピペリジン〕 塩酸塩 参考例 IVA— 40 ： (_) — 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシー 一 { 4, 4—ジフエニル—7— { 〔3_ (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 ァ ミノ } へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2' —ピペリジン〕 塩酸 参考例 IVA— 41 ： (+ ) — 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシ一 一 { 4, 4—ジフエ二ル— 7— { 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル〕 ァ ミノ } へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン _ 2 (1H) , 2 ' ーピペリジン〕 塩酸 参考例 IVA— 42 ： 3, 4—ジヒドロ— 4' - {4， 4—ジフエニル—7— { 〔 3- (4—メトキシフエニル） プロピオニル〕 アミノ} へプチル} スピロ 〔ナフ 夕レン— 2 (1H) , 3 ' 一モルホリン〕 塩酸塩
参考例 IVA—43 ： 3, 4—ジヒドロ— 7—メトキシ— 4 ' ― {4, 4—ジフエ 二ルー 7_ 〔3_ (4 _メトキシフエ二ル） プロピオニルァミノ〕 へプチル} ス ピロ 〔ナフタレン一 2 (1H) , 3 ' —モルホリン〕 塩酸塩
参考例 IVA— 44 : 3, 4—ジヒドロ— 6， 7—ジメトキシー 4 ' — { 4, 4— ジフエニル—7— 〔3— (4—メトキシフエエル） プロピオニルァミノ〕 へプチ ル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) ， 3 ' —モルホリン〕 塩酸塩
参考例 IVA— 45 : 3， 4ージヒドロ— 6, 7—ジメトキシー 4 ' —メチル— 1 ' 一 {4, 4—ジフエ二ル— 7— 〔3— (4—メトキシフエ二ル） プロピオニル ァミノ〕 へプチル} スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペラジン〕 2塩 参考例 1 B〜40Bは、 特開平 10— 81665号公報に従って製造すること ができる。
参考例 I B— 1 ： 5 - [4— (4—クロ口フエニル） _4—ヒドロキシピベリジ ノ] — 1 _ホルミルアミノ _ 2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 1 B— 2 ： 5— [4- (4—フルオロフェニル） ピペラジ'ンー 1—ィル]
— 1一ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 I B— 3 ： 1_ホルミルアミノ—5— (4—ヒドロキシ— 4一フエ二ルビ ペリジノ） 一2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 1 B— 4 : 5— [4— (4—トリフルォロメチルフエニル） _4—ヒドロ キシピペリジノ] 一 1一ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩 参考例 1 B— 5 ： 5— [4— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル] _ 4—ヒドロキシピペリジノ] 一 1—ホルミルァミノ— 2， 2—ジフエ二ルペン タン 塩酸塩
参考例 1 B— 6 ： 5— [4- (3, 5—ジクロロフエニル） —4—ヒドロキシピ ペリジノ] — 1—ホルミルァミノ— 2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩 参考例 1 B— 7 ： 5 - [4- (4—クロ口フエニル） 一 1， 2， 3, 6—テトラ ヒドロピリジン— 1—ィル] — 1 _ホルミルァミノ— 2, 2—ジフエ二ルペン夕 ン 塩酸塩
参考例 I B— 8 ： 1—ホルミルァミノ— 2, 2—ジフエニル—5— (4—フエ二 ルビペリジノ） ペンタン
参考例 1 B— 9 ： 5 - [4- (4—クロ口フエニル） ピペリジノ] 一 1ーホルミ ルァミノ _ 2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 1 B— 10 ： 7— [4— （4—クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシピペリ ジノ] _ 1—ホルミルアミノー 4， 4—ジフエ二ルヘプタン 塩酸塩 参考例 2B— 1 ： 5 - [4- (4—フルオロフェニル） 一 4—ヒドロキシピペリ ジノ] — 1一ホルミルァミノ— 2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 2B— 2 ： 1 _ホルミルァミノ— 5_ [4—ヒドロキシー 4_ (4—メト キシフエニル） ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 2 B— 3 ： 1 _ホルミルァミノ— 5— [4—ヒドロキシー 4— (2—ピリ ジル） ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 3B— 1 ： 1ーァセチルァミノ—5— [4— (4—クロ口フエニル） —4 ーヒドロキシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 3B— 2 ： 1—ァセトァセチルァミノ— 5— [4- (4—クロ口フエニル ) 一 4—ヒドロキシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩 参考例 3B— 3 ： N- [5— [4- (4一クロ口フエニル） _4—ヒドロキシピ ペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸ェチル 塩酸塩 参考例 3 B— 4 ： N- [5- [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸
参考例 3B— 5 ： 1一 [5— [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3—ェチルゥレア
参考例 3B— 6 : N— [5— [4— (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] メタンスルホンアミド 塩酸塩 参考例 3B—7 ：フエニル N— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一 4ーヒ ドロキシピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] 力ルバメート
参考例 3B— 8 : 1—ァセチルァミノ— 5— [4— （4—クロ口フエニル） ― 4ーヒドロキシピペリジノ]― 2 _フエ二ルー 2—（2 _ピリジル）ペンタン 2 塩酸塩
参考例 3B— 9 : N— [5- [4 - (4一クロ口フエニル） _4ーヒドロキシピ ペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] ォキサミド酸ェチル 塩酸塩 参考例 3B— 10 ： N— [5 - [4— (4一クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシ ピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] マロナミド酸ェチル 塩酸塩 参考例 3B— 1 1 ： N— [5— [4- (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] ダル夕ミド酸ェチル 参考例 3 B— 12 ： N— [5 - [4- (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2—フエニル _2— （2—ピリジル） ペンチル] スクシンアミド 酸ェチル 2塩酸塩
参考例 4B— 1 ： 1— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3—ペンタメチレンゥレア 塩酸 参考例 4Β— 2 ： 1 - [5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] _3_ (3—ヒドロキシプロピル） ゥレア 塩酸塩
参考例 4 Β— 3 1— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2: 2—ジフエ二ルペンチル] _3— (4—ヒドロキシブチル） ゥ レア 塩酸塩
参考例 4 Β— 4 3— [3— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロ キシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] ウレイド] プロピオン酸ェチ ル
参考例 4Β— 5 ： 1— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） _4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2 2—ジフエニルペンチル] _3— （2—ジメチルアミノエチル ) ゥレア
参考例 4 Β _ 6 1 - [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] _2 2—ジフエ二ルペンチル] — 3_ (3—ジェチルァミノプロピ ル） ゥレア
参考例 4 Β— 7 1 - [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] _2 2—ジフエ二ルペンチル] —3— [3— (2—ピロリドン一 1 —ィル） プロピル] ゥレア
参考例 4 Β— 8 ： 1— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエニルペンチル] 一 3— （2—ピベリジノエチル） ゥ レア
参考例 4 Β— 9 ： 2— [3 - [5— [4- (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロ キシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] ウレイド] エタンスルホンァ ミド 塩酸塩
参考例 4B— 10 : 2- [3- [5- [4- (4—クロ口フエニル） _4ーヒド 口キシピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] ウレイド] エタンスルホン 酸
参考例 5B— 1 ： N— [5 - [4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸
参考例 5B— 2 : N— [5 - [4一 （4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] ォキサミド酸
参考例 5B— 3 : N— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] マロナミド酸
参考例 5B— 4 : N— [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ダル夕ミド酸
参考例 5B— 5 : N— [5- [4— (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2—フエニル— 2— （2—ピリジル） ペンチル] スクシンアミド酸 参考例 6B— 1 ： N— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] グリシンェチルエステル 2塩酸塩 参考例 6B— 2 : N— [5— [4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] —4—ァミノ酪酸ェチル 2塩酸塩 参考例 7B— 1 ： N- [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] グリシン
参考例 7B— 2 : N— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] —4—ァミノ酪酸
参考例 8B— 1 ： N- [5 - [4— (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] —3— （3—ヒドロキシピロリジン _ 1—ィル） プロパンアミド
参考例 8B—2 ： 5 - [4- (4—クロ口フエニル） 一 4ーヒドロキシピベリジ ノ] — 2， 2—ジフエ二ルー 1一 （3—ピロリジン一 1—ィル一プロピオニルァ 参考例 8B— 3 ： 5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピベリジ ノ] 一 1 _ [3_ (ジメチルァミノ） プロピオニルァミノ] 一 2， 2—ジフエ: 参考例 9B : N— [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリ ジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— ( t—ブトキシカルポニル） アミ ノプロパンアミド
参考例 10B : N— [5 - [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピぺ リジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] — 3—ァミノプロパンアミド 2塩酸 参考例 1 1 B : N— [5— [4— (4—クロ口フエニル） ー4—ヒドロキシピぺ リジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— (ァセチルァミノ） プロパンァ 5ド
参考例 12 B N— [5 - [4— (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2 2—ジフエニルペンチル] _3— （プロピオニルァミノ） プロパ ンアミド
参考例 13 B 1一 [4, 4—ジフエニル— 5— (フエニルォキシカルポニルァ ミノ） ぺンタノィル] —4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピベリジ 参考例 14 B 1— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2， 2—ジフエ二ル—5—ォキソペンチル] —3— [3— (ヒドロキ シ） プロピル] ゥレア
参考例 15B ： 1— [5— [4- (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピぺ リジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルー 5—ォキソペンチル] —3— [3— (ジメチル ァミノ） ェチル） ゥレア
参考例 16B : 1 - (5—ァセチルァミノ— 4， 4—ジフエ二ルペンタノィル） -4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジン
参考例 17B : N_ [5— [4一 （4一クロ口フエニル） _4—ヒドロキシピぺ リジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルー 5—ォキソペンチル] スクシンアミド醴ェチル 参考例 18B : N— [5 - [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2， 2—ジフエ二ル— 5—ォキソペンチル] スクシンアミド酸 参考例 19B : 1 - [5— [4— (4一クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシピぺ リジノ] —2, 2—ジフエ二ルー 5 _ォキソペンチル] —3— [3 - (2—ォキ ソ _ 1 _ピロリジノ） プロピル） ゥレア
参考例 20B : 5— [3— （4—クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシピロリジン - 1一^ Γル] —2, 2—ジフエ二ルー 1ホルミルペン夕ナミン
参考例 21 B ： 1 - [5— [4- (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒドロキシピぺ リジ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3_ [3— (ヒドロキシ） プロピル] ゥレア
参考例 22 B ： 1—ホルミルァミノ— [5— [4—ヒドロキシ— 4— (4—クロ 口フエニル） へキサメチレンィミン— 1 _ィル] _2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 23B : 5_ [4- (4—クロ口フエニル） 一 4ーヒドロキシピペリジノ ] _ 1 _ホルミルァミノ— 2—フエニル—2— (2—チェニル） ペンタン 塩酸 塩
参考例 24 B ： 2, 2—ビス （4—クロ口フエニル） 一5— [4— (4—クロ口 フエニル） 一4ーヒドロキシピペリジノ] _ 1 _ホルミルアミノペンタン 塩酸 参考例 25 B ： N- [2, 2—ビス （4—クロ口フエニル） —5— [4— (4— クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシピペリジノ] ] ペンチルスクシンアミド酸ェ チル 塩酸塩
参考例 26 B ： N- [2, 2—ビス （4—クロ口フエニル） — 5— [4— (4— クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ] ペンチルスクシンアミド酸 参考例 27B— 1 ： 1一 [5— [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシ ピペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— [ (1—エトキシカルボ二 ル） ピぺリジン— 4—ィル] ゥレア
参考例 27 B- 2 ： 1— [5— [4— (4—クロ口フエニル 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] _3— [2 - (1—ピロリジノ） ェチル] ゥレア
参考例 27 B- 3 ： 1— [5 - [4一 （4—クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシ ピペリジノ] 一 2 2—ジフエ二ルペンチル] 3 [2 - (ジェチルァミノ） ェチル] ゥレア
参考例 27 B— 4 1一 [5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4ーヒドロキシ ピペリジノ] —2 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— （3—ァミノプロピル） ― 3—メチルゥレア
参考例 27 B - 5 1 - [5 - [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— （5—ヒドロキシペンチル ) ゥレア
参考例 27 B - 6 1一 [5— [4— (4—クロ口フエニル） _ 4ーヒドロキシ ピペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3_ [2— (ジメチルァミノ） ェチル] 一 3—メチルゥレア
参考例 27 B- 7 ： 1一 [5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] —3— [2 - (メチルァミノ） ェ チル] 一 3 _メチルゥレア
参考例 27 B- 8 ： 1— [5— [4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3_ (2—ヒドロキシェチル） - 3—メチルゥレア
参考例 27 B- 9 ： 1 - [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— [2 - (ァセチルァミノ） ェチル] ゥレア
参考例 27 B _ 10 ： 4 - [ 5 - [4 - (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキ シピペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] ウレイド酪酸ェチル
参考例 27 B— 1 1 ： 1一 [5 - [4一 （4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキ シピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— （3—ヒドロキシプロピ ル） ゥレア
参考例 27 B— 12 ： 1 - [5 - [4— (4一クロ口フエニル） 一4ーヒドロキ シピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] 一 3— (1—ベンジルピベリジ ン一4—ィル） ゥレア
参考例 27B - 13 ： N— [5 [4 - (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキ シピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] —4ーメチルビペラジン _ 1 _ 力ルポキサミド
参考例 27B— 14 : 1 N- [5— [4一 （4—クロ口フエニル） _ 4—ヒドロ キシピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] —4一ベンジルピペラジン一 1—カルボキサミド
参考例 27B- 15 ： 1N- [5- [4- (4一クロ口フエニル） _ 4ーヒドロ キシピペリジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンチル] — 1, 2, 4, 5—テトラヒ ドロ— 3—ベンズァゼピン— 3—力ルポキサミド
参考例 27 B- 16 ： 1 N- [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4ーヒドロ キシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] _3_ (トリフルォロアセチ ルァミノ） ピロリジン— 1 _カルポキサミド
参考例 27B— 17 ： 1 N- [5— [4— (4—クロ口フエニル） — 4—ヒドロ キシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] —4— (t—ブトキシカルボ キサミド） ピぺリジン— 1—カルボキサミド
参考例 27B— 18 : [4— [3— [5— [4— (4—クロ口フエ二ル） — 4— ヒドロキシピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] ウレイド] ピペリジノ ] 酢酸ェチル
参考例 27B— 19 ： 1— [5- [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキ シピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] —3— [1— (トリフルォロア セチル） ピぺリジン— 4一ィル] ゥレア
参考例 27 B- 20 ： IN— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロ キシピペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] _4_ホルミル— 1—ピペラ ジンカルボキサミド
参考例 27 B- 21 ： 1 N- [5 - [4- (4—クロ口フエニル） —4ーヒドロ キシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ー4一 （3—ヒドロキシプロ ピル） 一 1—ピぺラジン力ルポキサミド
参考例 27 B- 22 ： 1N— [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロ キシピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] —4— (エトキシカルボニル ) 一 1—ピぺラジンカルポキサミド 参考例 27B— 23 ： IN— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロ キシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] —4— (モルホリノカルボ二 ルメチル） 一 1一ピぺラジン力ルポキサミド
参考例 28B— 1 ： 3 - [3— [5 - [4- (4—クロ口フエニル） —4—ヒド 口キシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ウレイド] プロピオン酸 参考例 28B-2 ： 4- [3- [5- [4- (4—クロ口フエニル） —4ーヒド 口キシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] ウレイド] 酪酸 .
参考例 29B : IN— [5 - [4- (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ビニルスルホンアミド
参考例 30 B ： IN— [5 - [4- (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンチル] _2— (ピロリジノ） ェチルスルホ ンアミド
参考例 31 B ： 1— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] —3— [3— (力ルバモイルォキシ） プロピル] ゥレア
参考例 32 B ： 1一 [5— [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] —3— (ピペリジン— 4 Γル） ウレ ァ
参考例 33B— 1 : 4— [4— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） — 4—ヒド 口キシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] アミノカルポニルァミノ] ピペリジノ一 4—ォキソ酪酸ェチル
参考例 33 B- 2 ： N—ェチル—4— [5— [4— (4一クロ口フエニル） 一 4 —ヒドロキシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ァミノカルボニルァ ミノ— 1—ピぺリジンカルポキサミド
参考例 33 B— 3 ： 1— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] —3— （1ーァセチルピペリジン 一 4一ィル） ゥレア
参考例 33 B— 4 ： N—エトキシカルボ二ルメチルー 4— [5— [4— (4—ク ロロフエニル） 一 4—ヒドロキシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ァミノカルポニルアミノー 1—ピぺリジンカルボキサミド
参考例 33 B- 5 ： 3 - [4— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4ーヒド 口キシピペリジノ] —2， 2—ジフエニルベンチル] ァミノカルボニルァミノ] ピベリジノー 3—ォキソプロピオン酸ェチル
参考例 34 B— 1 1一 [5 - [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] _3— (1—ェチルビペリジン— 4—ィル） ゥレア
参考例 34 B _ 2 1 - [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] _3_ [1 - (2—ヒドロキシェ チル） ピペリジン— 4—ィル] ゥレア
参考例 34B— 3 ： 3— [4— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒド 口キシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] ァミノカルボニルアミノピ ペリジノ] プロピオン酸ェチル
参考例 34B— 4 ： 1 - [5 - [4- (4—クロ口フエニル） —4ーヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンチル] _3— [1— （3—ヒドロキシプ 口ピル） ピぺリジン一 4一ィル] ゥレア
参考例 35B : 1— [ (ピペリジン—4—ィル） カルボキサミド] —5— [4— (4—クロ口フエニル） _4—ヒドロキシピペリジノ] —2, 2—ジフエニルぺ ン夕ン 2塩酸塩
参考例 36 B— 1 ： 1 - [ (N—ェチルビペリジン— 4 _ィル） カルボキサミド ] —5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] —2, 2 ―ジフエ二ルペン夕ン 2塩酸塩
参考例 36 B— 2 ： 1 - [ [N- (エトキシカルポニルメチル） ピぺリジン— 4 一^ Γル] カルボキサミド] _5_ [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキ シピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 36B— 3 ： 1— [ [N— (2—モルホリノエチル） ピぺリジン— 4—ィ ル] カルポキサミド] —5— [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピ ペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンタン 3塩酸塩
参考例 36 B— 4 ： 1 - [ [N- (2—ジメチルアミノエチル） ピペリジン— 4 —ィル] カルボキサミド] —5— [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキ シピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 3塩酸塩
参考例 37B— 1 ： 1 - [ [ (N—ェチルカルバモイル） ピぺリジン— 4ーィル ] カルボキサミド] _5— [4- (4—クロ口フエニル） —4ーヒドロキシピぺ リジノ] _2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 37 B_ 2 ： 1 - [ [ (N—メチルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル ] カルポキサミド] —5— [4- (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 37 B— 3 ： 1 - [ [ (N—フエ二ルカルバモイル） ピぺリジン一 4一^ Γ ル] カルボキサミド] —5— [4— (4—クロ口フエニル） _4—ヒドロキシピ ペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 37 B— 4 : 1一 [ [ (N- (4—クロ口べンゾィル） ピペリジン— 4— ィル] カルボキサミド] _5_ [4- (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 37B— 5 ： 1— [ [N- (エトキシカルポ二ルァセチル） ピぺリジン—
4一ィル] カルボキサミド] 一 5— [4— (4—クロ口フエニル） —4—ヒドロ キシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 37 B— 6 ： 1 - [ [N- (3—メトキシカルポニルプロピオニル） ピぺ リジン— 4—ィル] カルボキサミド] _ 5_ [4- (4—クロ口フエニル） —4 —ヒドロキシピペリジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンタン 塩酸塩
参考例 37 B— 7 ： 1 - [ [N- (ニコチノィル） ピぺリジン— 4—ィル] カル ポキサミド] 一 5— [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ
] -2, 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 37 B— 8 ： 1— [ [N- (4—ジメチルアミノブチリル） ピぺリジン— 4 _ィル] カルポキサミド] _5— [4— (4一クロ口フエニル） 一 4—ヒドロ キシピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 38 B : 1— [ (N—プロピルピぺリジン一 4—ィル） カルポキサミド] 一 5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシピペリジノ] —2, 2 - ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩 参考例 39B : 1— [ [N_ 3—ピリジルァセチル） ピペリジン— 4一ィル] 力 ルポキサミド] —5— [4— (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシピベリジ ノ ] ー2， 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 40B : 1 - [ [N—ェチルカルバモイル） ピぺリジン一 4—ィル] カル ボキサミド] —5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ ] -2, 2—ジフエ二ルペンタン 2塩酸塩
参考例 1 C〜15Cは、 特開平 1 1— 7 1350号公報に従って製造すること ができる。
参考例 1C ： 1- (tert-ブトキシカルボニル） ピぺリジン- 4-ィル N- (5- (4- ( 4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2, 2-ジフエ二ルペンチル） カル バメート
参考例 2C ： ピぺリジン- 4-ィル N- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキ シピペリジノ） -2, 2-ジフエ二ルペンチル） 力ルバメート
参考例 3C： 1- (N-ェチルカルバモイル） ピぺリジン- 4-ィル N- (5- (4- (4-ク ロロフエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルペンチル） カルバメ 一卜
参考例 4C： 1- (ニコチノィル） ピぺリジン- 4-ィル N- (5- (4- (4-クロ口フエ ニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2, 2-ジフエ二ルペンチル） 力ルバメート 参考例 5C- 1： 1- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2,2- ジフエ二ルペンチル） -3- (1- (2-クロ口ェチルォキシカルボニル） ピぺリジン -4-ィル） ゥレア
参考例 5C-2： 1- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） - 2,2-ジフエ二ルペンチル） -3- (1- (ァセトキシァセチル） ピぺリジン- 4-ィル） ゥレア
参考例 5C- 3 : 1- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシ.ピペリジノ） -2,2- ジフエ二ルペンチル） -3- (1- (ニコチノィル） ピぺリジン- 4 -ィル） ゥレア 参考例 5C-4 :卜 (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） - 1,1- ジフエ二ルペンチル） -3- (1- (イソニコチノィル） ピぺリジン- 4-ィル） ゥレア 参考例 5 C- 5 : 1- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） - 2， 2 - ジフエ二ルペンチル） _3- (1- (ベンゾィル） ピぺリジン- 4-ィル） ゥレア 参考例 6C ： 1- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2,2- ジフエ二ルペンチル） -3- (1- (2-ヒドロキシァセチル） ピぺリジン- 4-ィル） ゥ レア
参考例 7C ： 1- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2,2- ジフエ二ルペンチル） -3- (1- (2-ピロリジン— 1一ィル） ェチルォキシカルボ二 ル） ピぺリジン- 4-ィル） ゥレア
参考例 8C-1： N- (5- (4- (4 -クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -1,1 - ジフエ二ルペンチル） ニコチンアミド 2塩酸塩
参考例 8C-2： 2-クロ口ェチル （5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピ ペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルペンチルァミノ） 力ルバメート
参考例 9C ： 1- (5- (4- (4 -クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -1,1- ジフエ二ルペンチル） -4, 5-ジヒドロ- 2-ォキサゾロン
参考例 10C- 1 ： 2- (1- (卜ブトキシカルボニル） ピぺリジン- 4-ィル） - N- (5- (
4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルペンチル） ァセタミド
参考例 10C- 2 : 2- (1- (t-ブトキシカルボニル） ピぺリジン- 4-イリデン） -N- (
5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルペンチ ル） ァセ夕ミド
参考例 11C-1 :N- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） _2， 2- ジフエ二ルペンチル） -2- (ピペリジン- 4-ィル） ァセ夕ミド 2塩酸塩
参考例 11C-2 :N- (5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2,2- ジフエ二ルペンチル） -2- (ピペリジン- 4-イリデン） ァセタミド 2塩酸塩 参考例 12C-1 ： N-(5-(4-(4-クロ口フエ二ル)- 4-ヒドロキシピペリジノ） -2-フエ ニル -2- (2-ピリジル)ペンチル) - 1 -（ェトキシカルボニル)ピぺリジン -4-力ルポ キサミド 2塩酸塩
参考例 12C-2： N- (5- (4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシピペリジノ） -2-フエ ニル- 2- (2-ピリジル）ペンチル） -卜（イソニコチノィル）ピぺリジン- 4 -力ルポキ サミド 3塩酸塩
参考例 12C- 3： N-(5 -（4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2, 2-ビ ス（4-フルオロフェニル）ペンチル） -卜（イソニコチノィル）ピぺリジン -4-力ルポ キサミド 2塩酸塩
参考例 12C- 4： N-(5- (4- (4-クロ口フエ二ル)- 4-ヒドロキシピペリジノ） - 2-(4-フ ルオロフェニル) -2-フェニルぺンチル） -卜（イソニコチノィル）ピペリジン- 4-力 ルポキサミド 2塩酸塩
参考例 13C-1：卜（5-(4-(4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2-フエ ニル -2-(2-ピリジリレ）ペンチル) -3-(3-ヒドロキシプロピル）ゥレア 2塩酸塩 参考例 13C-2：卜（5- (4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2-フエ ニル -2- (2-ピリジル）ペンチル） -3- (卜（ニコチノィル）ピぺリジン- 4-ィル）ゥレ ァ 3塩酸塩
参考例 13C-3：卜（5- (4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシピペリジノ） -2-フエ ニル -2- (2-ピリジル）ペンチル) -3- (卜（イソニコチノィル）ピぺリジン -4-ィル） ゥレア 3塩酸塩
参考例 13C- 4 :卜（5- [4-(4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシピペリジノ] -2， 2-ビ ス（4-フルオロフェニル）ペンチル) -3- (卜（イソニコチノィル）ピペリジン- 4-ィ ル）ゥレア 2塩酸塩
参考例 13C- 5：卜（5-[4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシピペリジノ] -2， 2 -ビ ス（4-フルオロフェニル）ペンチル)- 3- (3-ヒドロキシプロピル）ゥレア
参考例 13C- 6：卜（5-[4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ] -2, 2-ビ ス（4-フルオロフェニル）ぺンチル） -3- (卜（ニコチノィル）ピベリジン -4 -ィル）ゥ レア
参考例 13C-7:卜（5-[4- (4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ] - 2-(4-フ ルォ口フエ二ル）- 2-フエ二ルペンチル） -3- (卜（イソニコチノィル）ピぺリジン- 4-ィル）ゥレア 2塩酸塩
参考例 13C-8：卜（5-[4- (4-クロ口フエ二ル）- 4-ヒドロキシピペリジノ] -2- (4 -フ ルオロフェニル )-2-フエ二ルペンチル) -3- (3-ヒドロキシプロピル）ゥレア 塩酸 参考例 13C-9：卜（5- [4- (4-クロ口フエニル) -4-ヒドロキシピペリジノ] - 2-(4 -フ ルオロフェニル）-2-フエ二ルペンチル） -3- (卜（ニコチノィル）ピぺリジン- 4 -ィ ル）ゥレア 2塩酸塩
参考例 14C： Ν- (5-(4-(4-クロ口フエニル） -4-ヒドロキシピペリジノ） -2， 2-ビス (4 -フルオロフェニル)ペンチル）ァセトアミド 塩酸塩
参考例 15C： Ν-(5- [4- (4-クロ口フエニル) -4-ヒドロキシピペリジノ] -2- (4-フル オロフェニル )-2-フエ二ルペンチル）ァセトアミド 塩酸塩
参考例 1 D
ベンジル 2- ( (5-ヒドロキシ -2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチ ルカルバメート
Figure imgf000128_0001
5—ァミノ一 4,4—ジフエ二ルペン夕ノール（15.8 g)のァセトニトリル（100 ml) 溶液に 2- (((ベンジルォキシ）力ルポニル）ァミノ）酢酸（13 g)、 WSC(14 g)を加え た。 室温で終夜撹拌後、 反応液を濃縮し、 残さに酢酸ェチルと水を加えた。 有 機層を分離し、 飽和重曹水で洗った後乾燥濃縮した。 残さを IPE/酢酸ェチルか ら再結晶して標題化合物 (21 g)を得た。
融点： 122-123 .
参考例 2D
tert-ブチル 2-((5-ヒドロキシ -2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェ チルカルバメ一ト
Figure imgf000129_0001
5—アミノー 4,4—ジフエ二ルペン夕ノール（4 g)のァセトニトリル（30 ml)溶液 に 2- (((tert-ブトキシ）カルボニル）ァミノ）酢酸（3.5 g)、 WSC(4 g)とトリェチ ルァミン（5 ml)を加えた。 室温で終夜撹拌後、 反応液を濃縮し、 残さに酢酸ェ チルと水を加えた。 有機層を分離し、 飽和重曹水で洗った後乾燥濃縮した。.残 さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 (展開溶媒；酢酸ェテル）して 標題化合物 (4g)を得た。
油状物：
■H-NMR(CDC13) δ ： 1.2-1.6 (2H， m), 1.43 (9H, s)， 1.802.3 (2H, m)， 3.4-3.6 (2H, m) , 3.69 (2H， d), 4.04 (2H, d), 5.0 (1H, br), 5.70(lH,br), 7.1- 7.4(1 OH, m).
参考例 3 D
2， 2-ジフエニル- 5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンタン二トリル
Figure imgf000129_0002
5-ブロモ -2，2-ジフエ二ルペンタン二トリル（9.5 g)のァセトニトリル（100 ml) 溶液に、 炭酸カリウム（6 g)と 4—フエ二ルビペリジン（4.8 g)加えた。 反応液を 60でで一晩撹拌後、 濃縮した。 残さを IPE/酢酸ェチルから再結晶して標題化合 物（11 g)を得た。
融点： 88-89°C.
参考例 4 D
7 -ォキソ- 4, 4 -ジフェニル- 7- (4-フエニノ
Figure imgf000130_0001
6-シァノ -4， 4-ジフエ二ルへキサン酸 （5.87g) のジクロロメタン （60ml) 溶液 に塩化チォニル （3.57g) を氷冷下加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液にフエ 二ルビペリジン （4.8 g) とトリエチルァミン （5 g) のジクロロメタン （20 ml ) 溶液を少しずつ加えさらに室温で 1時間撹拌した。 反応液を 1規定塩酸、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さ をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル （4： 1〜 1:1) で溶出し標題化合物 （7.5 g) を得た。
油状物：
'H-NMR(CDC13) δ 1.19-1.95 (4H， m), 1.96-2.08 (4H, m)， 2.20-2.79 (6H, m) , 2.91· (1H, dt， J=2.6, 18.0 Hz), 3.38-3.52 (1H, m), 4.66-4.80 (1H， m), 7.10-7.38 (15H, m) .
参考例 5D
2， 2-ジフエニル- 5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチルァミン
Figure imgf000130_0002
参考例 3 Dで製造した 2 , 2-ジフエニル -5- (4-フエニノ
トリル （10.0 g) を水素化リチウムアルミニウム （4.8g) と塩化アルミニウム (16.9 g) の THF (350 ml) 懸濁液に氷冷下加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応 液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （400, ml) を氷冷下少しずつ加え 5分間撹拌 し、 エーテル （500 ml) を加えセラィトでろ過した。 ろ液の有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -メタノール （5:1) 〜 酢酸ェチル-メタノール-飽和アンモニア水（50:10:1)で溶出し標題化合物（8.1 g) を得た。
油状物：
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.25-1.36 (4Η, m), 1.69-2.03 (6H, m), 2.10-2.18 (2H, m) , 2.28-2.48 (3H, m), 2.90 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.33 (2H, s), 7.12-7.32 (15H, m) .
参考例 6D
ベンジル 2-((5- (4-メチルベンゼンスルホ二ルォキシ）- 2, 2-ジフエ二ルペンチ ル）ァミノ） -2 -ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000131_0001
参考例 IDで得られた化合物（5.50 g)のァセトニトリル溶液（150 ml)に、 トリ ェチルァミン（2.76 ml), 4-ジメチルァミノピリジン（0.16 g)および塩化 p-ト ルエンスルホニル（3.79 g)を加えた。 反応液を室温で終夜攪拌した後、 反応液 を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチルに溶かし、 水洗乾燥後濃縮した。 得られ た残さを酢酸ェチル -へキサンから結晶化し、 標題化合物（6.28 g)を得た。
融点： 143-144 :
参考 !] 7D
ベンジル 2- ( (5-ョード -2, 2-ジフエニルぺンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカ ルバメー卜
Figure imgf000132_0001
参考例 6Dで得られた化合物（6.25 g)のアセトン（100 ml)溶液に、 氷冷下、 よ う化ナトリウム（15.0 g)を加えた。 反応液を室温で 2日間攪拌した後、 反応液 を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチルに溶かし、 水洗乾燥後濃縮した。 得られ た残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付した。へキサン-酢酸ェチル (1:1)で精製し、 標題化合物 （5.93 g) を得た。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.51-1.63 (2Η, m), 2.12-2.19 (2H, m), 3.10 (2H, t， J=6.4Hz), 3.73 (2H, d， J=5.6Hz), 4.00 (2H, d， J=6.5Hz), 5.10 (2H, s), 5.23 (1H, s), 5.51 (1H, s)， 7.15-7.40 (15H, m).
参考例 8D
ベンジル 2- ( (4-ヒドロキシ- 2， 2-ジフエニルブチル）ァミノ） -2-ォキソェチル カルバメート
Figure imgf000132_0002
4-ァミノ- 3， 3-ジフエ二ルブ夕ノールから参考例 1 Dと同様にして合成した。 非晶状粉末。
'H-匪 R (CDC13) δ： 1.26-1.34 (2Η, m), 1.71 (1H， s)， 2.09-2.14 (2H, m), 3.53 (2H， t, J=5.8Hz), 3.72 (2H， d, J=5.8Hz), 4.00 (2H, d, J=5.5Hz), 5.08 (2H, s), 5.30 (1H, s)， 5.56-5.59 (1H, m), 7.13-7.37 (15H, m).
参考例 9D
ベンジル 2- ((4-(4-メチルベンゼンスルホニルォキシ） -2, 2-ジフエニルブチル )ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000133_0001
参考例 8Dで得られた化合物から参考例 6 Dと同様にして合成した。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.34-1.42 (2Η, m), 2.01-2.09 (2H, m)， 2.43 (3H, s), 3.73 (2H, d, J=5.6Hz), 3.90-3.96 (4H, m), 5.08 (2H, s)， 5.29 (1H, s)， 5.48 (1H， s), 7.09 (4H， d, J=7.0Hz), 7.19-7.36 (13H, m), 7.73 (2H, d， J=8.2Hz). 参考例 10D
ベンジル 2- ( (4-ョ一ド -2， 2-ジフエニルブチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカル バメート
Figure imgf000133_0002
参考例 9 Dで得られた化合物から参考例 7 Dと同様にして合成した,
非晶状粉末。 Ή-NMR (CDCI3) δ： 2.52-2.70 (2H, in), 3.37-3.59 (2H, m), 3.92-4.10 (4H, m) 4.18 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.78 (1H, s)， 7.15-7.36 (15H, m) .
参考例 11 D
tert-ブチル 2 -（（2， 2-ビス（4-クロ口フエ二ル）- 5 -ヒ
)-2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000134_0001
5-ァミノ- 4， 4-ビス（4-クロ口フエニル） -卜ペンタノ一ルから参考例 2Dと同様 にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.23-1.35 (2Η, m), 1.41 (9H, s)， 1.85 (1H, t, J=5.6Hz)， 2.05-2.14 (2H, m), 3.55 (2H, q, J=5.6Hz), 3.68 (2H, d, J=6.0Hz)， 3.96 (2H, d, J=6.2Hz), 4.98 (1H, br), 5.75 (1H， br), 7.13. (4H， d, J=8.7Hz), 7.29 (4H, d, 1=8.7Hz) .
参考例 12D
tert-ブチル 2- ((2,2-ビス（4-クロ口フエ二ル）- 5- (4-メチルベンゼンスルホ二 ルォキシ）ぺンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000135_0001
参考例 11 Dで得られた化合物から参考例 6 Dと同様にして合成した。
非晶状粉末。.
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.30-1.38 (2Η, m), 1.40 (9H, s)， 2.01-2.09 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.68 (2H, d, J=6.1Hz), 3.88-3.96 (4H, m), 4.94 (1H， br), 5.65 (1H, br), 7.02-7.12 (5H， m), 7.24-7.35 (5H, m), 7.74 (2H， d, J=8.3Hz).
参考例 13D
tert-ブチル 2-((2，2-ビス（4-クロ口フエ二ル）- 5-ョードペンチル）ァミノ） - 2- ォキソェチルカルパメ一ト
Figure imgf000135_0002
参考例 12Dで得られた化合物から参考例 7Dと同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.41 (9Η, s)， 1.47-1.56 (2H， m)， 2.04-2.17 (2H, m), 3.10 (2H, t, J-6.4Hz), 3.68 (2H, d, J=6.2Hz), 3.94 (2H, d, J=6.2Hz), 4.89 (1H, br), 5.68 (1H, br), 7.06-7.13 (4H， m)， 7.25-7.33 (4H, m) .
参考例 14D ビス（4-フルオロフェニル）ァセトニトリル
Figure imgf000136_0001
ビス（4-フルオロフェニル）メタノール （24.2 g) に塩化チォニル （50 ml) を (TCで加え 30分攪拌した後、 2規定塩酸 （500 ml) に注いだ。 混合物を酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を塩化カルシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残 さをジクロロメタン（200 ml) に溶解させ、 トリメチルシリルシアニド （16.4 ml ) を加えた後、 0 で四塩化チタン （13.4 ml) を滴下した。 50分攪拌後、 反応 液にメタノール （5 ml) を加え、 飽和重曹水に注いだ。 混合物を酢酸ェチルで 抽出後、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 表題化合物 （21.8 g) を得た。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ 5.11 (1H, s)， 7.03-7.11 (4H, m), 7.26-7.33 (4H, m). 参考例 15 D
ェチル 4,4-ビス（4-フルオロフェニル）-4-シァノブチレ一ト
Figure imgf000136_0002
参考例 14Dで得られたビス（4-フルオロフェニル）ァセ卜二トリル （20.4 g) 、 エタノール （150 ml) 、 1， 8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7 -ゥンデセン （2.63 ml ) 、 アクリル酸ェチル （12.5ml) の混合物を 18時間加熱還流した。 冷後、 反応 液を減圧下濃縮し、 2規定塩酸 （200 ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸 ェチル（5:1)で溶出して標題化合物 （28.8 g) を得た。
油状物。
'Η-園 R (CDC13) δ ： 1.25 (3Η, t， J=7.2Hz), 2.42-2.47 (2H, m), 2.70-2.75 (2H, m), 4.13 (2H, q, J-7.1Hz), 7.06-7.13 (4H, m), 7.34-7.39 (4H, m).
参考例 16D
2,2-ビス（4-フルオロフェニル )-5-ヒドロキシペンチルァミン
Figure imgf000137_0001
参考例 15 Dで得られたェチル 4, 4-ビス（4-フルォ口フエニル） -4-シァノブ チレート （34 g) 、 THF (150ml) の混合物に水素化リチウムアルミニウム （15.7 g) を加え 16時間加熱還流した。 冷後メタノール （50 ml) を少量ずつ加えた後 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し減圧下濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出して標題化合物 （19.7 g) を得た。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.24-1.33 (3H， m), 2.18-2.24 (2H, m)， 3.32 (2H, s), 3.61 (2H, t, J=6.2Hz), 6.96-7.04 (4H， m), 7.11-7.19 (4H, m) .
参考例 17D
t er t-ブチル 2- ( (2， 2-ビス（4-フルォ口フエニル) -5-ヒドロキシペンチル）ァミ ノ）- 2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000138_0001
参考例 16 Dで得られた化合物から参考例 2 Dと同様にして合成した。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.36 (2Η, m) , 1.42 (9H, s)， 2.09-2.14 (2H, m), 3.57 (2H, t， J=5.9Hz)， 3.69 (2H, d, J=6. lHz), 3.98 (2H， d， J=6.2Hz), 5.02 (1H, s), 5.76 (1H, s), 6.98-7.05 (4H， m), 7.11-7.17 (4H， m).
参考例 18D
ter t-プチル 2- ( (2, 2-ビス（4-フルォ口フェニル） -5- (4-メチルベンゼンスルホ ニルォキシ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキゾェチルカルバメート
Figure imgf000138_0002
参考例 17 Dで得られた化合物から参考例 6 Dと同様にして合成した 油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.40 (11H, m), 2.03-2.08 (2H， m), 2.45 (3H， s)， 3.67 (2H, d， J=6.1Hz), 3.89-3.95 (4H, m), 4.94 (1H, s), 5.61-5.65 (1H, m), 6.96-7.11 (8H， m), 7.33 (2H, d, J-8. Hz), 7.74 (2H， d, J=8.3Hz).
参考例 19D
tert-ブチル 2- ((2, 2-ビス（4-フルオロフェニル）-5-ョードペンチル）ァミノ） -
2-ォキソエヂルカルバメート
Figure imgf000139_0001
参考例 18Dで得られた化合物から参考例 7Dと同様にして合成した。
油状物。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.41 (9Η, s), 1.47-1.57 (2H, m)， 2.08-2.14 (2H, m), 2.39-3.23 (1H, m), 3.82-3.92 (7H, m), 5.77-5.81 (1H， m), 6.84-7.06 (6H, m), 7.19-7.27 (6H, m).
実施例 1
ベンジル 2- ((2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルピぺ i
2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000139_0002
トリフエニルホスフィン（520 mg)のァセトニトリル溶液（10 ml)に氷冷下で臭 素（320 mg)を加えた。 続いて反応液にベンジル 2- ( (5-ヒドロキシ-2，2-ジフェ 二ルペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート（0. 88 g)のァセトニトリ ル溶液（10 ml)を滴下した。 室温で 1時間撹拌後反応液を濃縮し、 残さを酢酸ェ チルに溶かし、 水洗乾燥後濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製 (展開溶媒； IPE :酢酸ェチル = 1： 1)してブロム体を得た。 ブロム体 のァセトニトリル（20 ml)溶液に 4一フエ二ルビペリジン（320 mg)と炭酸力リウ ム（300 mg)を加えた。 反応液を 40でで終夜撹拌した後、 水にあけ酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗乾燥後濃縮した。 残さをアルミナカラムクロマトダラ フィ一で精製 (展開溶媒：酢酸ェチル）しさらに塩酸塩とした後に、 酢酸ェチル / ェタノールから再結晶し、 標題化合物 (0. 56g)を得た。
融点： 167 - 168
実施例 2
t er t-ブチル 2- ( (2, 2-ジフエ二ル -5- (4-フェニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ ) -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000140_0001
ter t-ブチル 2- ( (5-ヒドロキシ- 2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ） -2-ォキソ ェチルカルバメートから実施例 1と同様にして合成した。
融点： 145- 146
実施例 3
4， 4-ジフエニル -7- (4-フエニルピペリジノ）ヘプチルァミン 2塩酸塩
Figure imgf000140_0002
2HC1 7-ォキソ- 4， 4-ジフエニル -7- (4-フエニルピぺリジノ）ヘプ夕ンニトリル（2. 2 g)の THF (20 ml) 溶液に水素化リチウムアルミニウム （760 mg)の THF (40 ml ) 懸濁液を氷冷下加え、 60 で 14時間撹拌した。 反応終了後 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液をゆっくり滴下し析出した結晶をろ去後、 ろ液を濃縮した。 得られ た残さを酢酸ェチルに溶かし、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した 。 残さを塩酸塩とし、 ジクロロメタン- IPEから再結晶し、 標題化合物 （2. 0 g ) を得た。
融点： 155-159°C.
実施例 4
N -（4, 4-ジフエ二ル- 7- (4-フエ二ルピぺリジノ）ヘプチル） -4-メチルベンゼンス ルホンアミド 塩酸塩
Figure imgf000141_0001
4, 4-ジフエ二ル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチルァミン（500 mg)のジク ロロメタン （15 ml) 溶液にトリェチルァミン （3 ml)、 p-トシルクロリド （209 mg、 1. 1 画 o l) および DMAP (触媒量） を氷冷下加え、 室温で 1時間撹拌した。 反 応終了後、 減圧下溶媒を留去し得られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラ フィ一に付した。 へキサン-酢酸ェチル （1 : 1) で精製し、 さらに塩酸塩とした 後、 クロ口ホルム- IPEで再結晶し、 標題化合物 （420 mg) を得た。
融点： 132-134
実施例 5
N- (4，4-ジフエ二ル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチル）ァセタミド 塩酸塩
Figure imgf000142_0001
4， 4-ジフエニル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチルァミン （400 mg)のジク ロロメタン （15 ml)溶液にトリェチルァミン （3 ml)、 無水酢酸（102 mg、 1 mmol ) を氷冷下加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し得 られた残さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチル-メ夕 ノール （1 : 0〜10 : 1) で溶出して精製した後に、 酢酸ェチル -IPEから再結晶して 標題化合物 （150 mg) を得た。
融点： 80-85T:
実施例 6
N -べンジル- N- (4, 4-ジフェニル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）へプチル）ァミン 2塩酸塩
Figure imgf000142_0002
4, 4-ジフエ二ル- 7- (4-フエニルピペリジノ）ヘプチルァミン （426 mg)、 ベン ズアルデヒド （106 mg) 、 p-トシル酸—水和物 （触媒量） のベンゼン （5 ml ) 溶液に無水硫酸マグネシウム （1 g) を加え、 50 で 1時間撹拌した。 沈殿物を ろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し得られた残さをメタノール （5 ml) に溶解させ水 素化ホウ素ナトリウム （38 mg) を加え室温で 5分間撹拌した。 反応終了後、 減 圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 酢 酸ェチル-メタノール （1 : 0〜20 : 1) で溶出して精製しさらに塩酸塩とした後に 、 クロ口ホルム- IPEから再結晶して標題化合物 （350 mg) を得た。
融点： 223-226°C
実施例 7
N -（4, 4-ジフエニル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）へプチル） -N- (3 -メ
ジル）ァミン 2塩酸塩
Figure imgf000143_0001
実施例 6と同様にして合成した
再結晶溶媒：クロロホルム- IPE.
融点： 215-217°C .
実施例 8
N- (4, 4-ジフエ二ル- 7- (4-フェニン -N- (2-メトキシベン ジル）ァミン 2塩酸塩
Figure imgf000143_0002
実施例 6と同様にして合成した。
再結晶溶媒：クロ口ホルム- IPE.
融点： 100-108°C.
実施例 9
N - (4, 4-ジフェニル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）へプチル） -N- (2-フルォロベン ジル）ァミン 2塩酸塩
Figure imgf000144_0001
実施例 6と同様にして合成した。
再結晶溶媒： クロ口ホルム- IPE
融点： 198-200T:.
実施例 10
N -（4, 4-ジフエニル- 7- (4-フエニルピぺリジノ）ヘプチル） -2-チォフエンカルボ キサミド 塩酸塩
Figure imgf000144_0002
4, 4-ジフエ二ル -7- (4-フエ二ルビペリジノ）ヘプチルァミン （426 nig)の酢酸 ェチル （10 ml) 溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液 （10 ml) を加え激しく撹拌 しながら 2 —チォフェンカルボニルクロリド （146 mg) を加えた。 30分後有機 層を分離し、 飽和食塩水で洗浄し乾燥後、 濃縮した。 残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付した。 へキサン-酢酸ェチル （1 : 1) で溶出し、 さらに 塩酸塩とし、 クロ口ホルム- IPEから再結晶し、 標題化合物（0. 5 g)を得た。 融点： 125- 130°C.
実施例 11
N- (4， 4-ジフエニル -7- (4-フェニルピぺリジノ）へプチル） -2-フエ二ルァセタミ ド 塩酸塩
Figure imgf000145_0001
実施例 1 0と同様にして合成した
再結晶溶媒：クロ口ホルム- IPE.
融点： 103-1 1 O
実施例 12
N -（4， 4-ジフエニル -7- (4-フェニノ ' -Ν- (2-チェ二ルメチ ル）ァミン 2塩酸塩
Figure imgf000145_0002
Ν- (4, 4-ジフエニル- 7- (4-フエ二ルピぺリジノ）ヘプチル） -2-チォフエンカル ボキサミドのフリー体（300 mg)の THF (5 ml) 溶液に水素化リチウムアルミニゥ ム（1 14 mg)の THF (5 ml ) 懸濁液を氷冷下加え、 12時間加熱環流した。 反応終了 後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、 析出した結晶をろ去後、 ろ液を濃縮した。 残さを酢酸ェチルに溶解し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 濃縮して標題化合物 （300 mg) をアモルファス晶で得た。 得られた化 合物の一部を塩酸塩とし、 クロ口ホルム- IPEから再結晶した。
融点： 120- 125°
実施例 13
N-ベンジル -N- (4, 4-ジフェニル- 7- (4-フェニルピぺリジノ）へプチル） - N-メチ ルァミン 2塩酸塩
Figure imgf000146_0001
N -べンジル -N- (4， 4-ジフエニル -7- (4-フエニルピぺリジノ）ヘプチル）ァミン (175 mg)のァセトニトリル （5 ml) -37%ホルマリン （0. 3 ml) 溶液にシァノ水 素化ホウ素ナトリウム （31 mg) および酢酸 （0. 5 ml) を加え室温で 1時間撹拌 した。 反応終了後、 減圧下濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付した。 酢酸ェチルで溶出して精製し、 塩酸塩とした後に、 クロ 口ホルム- IPEで再結晶して標題化合物（130mg)を得た。
融点： 1 15-120°C.
実施例 14
N -（2, 2-ジフエ二ル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） -6-フエニルへキサ ナミド
Figure imgf000146_0002
6-フエ二ルへキサン酸 （80 mg) の THF (5 ml) 溶液に、 氷冷下、 塩化ォキザ リル （63 mg) と DMFを一滴加え、 2時間室温で撹拌した後、 減圧下、 濃縮した。 この残さを、 参考例 5 Dで合成した 2 , 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルビペリジノ） ペン夕ンァミン （110 mg) とトリエチルァミン （56 mg) の THF (10 ml ) 溶液に 氷冷下加え、 1時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水 （100ml) を加え酢酸ェチル
(100 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、'無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル -へキサン （2:1) 〜酢酸ェチルで溶出し標題化合物 （110 mg) を得た 非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.25-1.38 (5Η, m), 1.45-1.68 (5H， m), 1.72-1.78 (2H, m) ; 1.82-2.03 (6H， m),2.28 (2H， t， J=7.3 Hz), 2.25-2.45 (1H, m)， 2.52 (2H, t: J=7.6 Hz), 2.88 (2H, d, J=11.4 Hz), 3.99 (2H, d， 5· 9 Hz), 4.96 (1H, t: J=5,6 Hz), 7.12-7.34 (20H， m) .
実施例 15
4 -べンジルォキシ -N- (2， 2 -ジフエニル -5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル） ブチラミド
Figure imgf000147_0001
実施例 14と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.27-1.38 (2Η, m), 1.68-2.44 (15H, m), 2.87-2.92 (2H, m): 3.41 (2H, t, J=6.0Hz)， 3.99 (2H, d， J=5.9Hz), 4.39 (2H, s), 5.14 (1H, t; J=5.7Hz), 7.15-7.31 (20H， m).
実施例 16
4 -べンゾィル- N- (2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ぺンチル）プチ ラミド
Figure imgf000148_0001
実施例 14と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 101 - 102 :.
実施例 Π
N -（2， 2-ジフエ二ル- 5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル） -4-フエニルベンズ アミド
Figure imgf000148_0002
参考例 5Dで合成した 2，2-ジフェニル-5- (4-フェニノ
ミン （150 mg) とトリエチルァミン （57 mg) の THF (5 ml) 溶液に 4-ビフエ二 ルカルポニルクロライド （98 mg) を氷冷下加え、 1. 5時間撹拌した。 反応液に 飽和重曹水 （100 ml ) を加え酢酸ェチル （100 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル -メタノール （ 20:1) で溶出し標題化合物 （110 mg) を得た。
再結晶溶媒：エーテル-へキサン.
融点： 155-156°C
実施例 18
N -（2, 2-ジフエニル- 5- (4-フェニルピぺリジノ）ペンチル） -3-ェトキシカルポ ニルプロパナミド
Figure imgf000149_0001
実施例 17と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.19-1.31 (5Η, m), 1.68-2.60 (15H, m), 2.85-2.91 (2H, m); 3.99-4.02 (2H, m), 4.09 (2H, q， J=7.1Hz), 7.17-7.33 (15H, m) .
実施例 19
2 -ァセトキシ- N- (2,2-ジフエニル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァセ 夕ミド
Figure imgf000149_0002
実施例 17と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルェ一テル-へキサン. 融点： 106- 107°C.
実施例 20
ベンジル （IS)- 2 -（（2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァ ノ） -1-メチル -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000150_0001
参考例 5 Dで合成した 2, 2-ジフエニル- 5- (4-フェニン
ミン （110 mg) と Z - L -ァラニン （68 mg) 、 HOBt (41 mg) のァセトニトリル （ 10 ml) 溶液に WSC (58 mg) を- 20でで加え、 18時間室温で撹拌した。 反応液に 水 （100 ml) を加え酢酸ェチル （100 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル -メタノール （100:1〜25:1) で溶出し 標題化合物 （120 mg) を得た。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.39 (3Η, d, J=7.3Hz), 1.59 (4H, s), 1.96 (2H, br), 2.58-2.92 (7H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.71-3.82 (2H, m), 4.11-4.25 (2H, m)， 5.07 (2H, s), 5.89 (1H, br), 6.30 (1H, br), 7.12-7.40 (20H, m). 実施例 21
ベンジル （IS)-卜（（（2, 2-ジフエニル -5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァ ミノ）力ルポニル) -3-メチルプチルカルバメート
Figure imgf000151_0001
実施例 20と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-副 R (CDC13) δ： 0.84 (6Η, d， J=6.2Hz), 1.21-2.09 (12H, m), 2.22-2.45 (4H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 3.87-4.03 (2H, m), 4.08-4.17 (1H, m)， 5.05 (2H, s), 5.12 (1H, d, J=8.4Hz), 5.56 (1H, brs), 7.14-7.35 (20H, m).
実施例 22
ベンジル （1 S) -卜ベンジル- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペン チル）ァミノ） -2 -ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000151_0002
実施例 20と同様にして合成した。 非晶状粉末。
'H-NMR (CDCI3) δ 1.21-1.28 (3Η, m), 1.81-2.03 (6H, m), 2.34-2.47 (3H, m), 2.99-3.02 (4H, m), 3.90-3.92 (2H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 5.00 (2H, s)， 5.42 (1H, br), 5.53 (1H, br)， 7.04-7.32 (25H, m).
実施例 23
ベンジル （IS)- 2-((2，2-ジフエニル -5-(4-フェニン
ノ） -卜ヒドロキシメチル -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000152_0001
実施例 20と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1.21-1.46 (2H, m), 1.82-2.30 (9H, m), 2.50-2.56 (3H, m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J = ll.1Hz, 4.7Hz), 3.84 (1H， dd, J=13.0Hz， 5.0Hz), 4.06-4.17 (3H, m), 5.02 (2H, s), 5.98 (1H, br), 6.02 (1H, br), 7.14-7.32 (20H, m).
実施例 24
ベンジル （1 R) -2- ( (2, 2-ジフェニル -5- (4-フエニルピペリジノ）ぺンチル）ァミ ノ）-卜メチル -2-ォキソェチルカルバメ一ト
Figure imgf000153_0001
実施例 20と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) 6： 1.21-1.32 (6H, m)， 1.71-2.09 (6H, m) , 2.24-2.52 (3H, m): 2.87-2.93 (2H, m), 3.83-4.16 (4H， m), 5.05 (2H, s)， 5.30 (1H, d, J=6.2Hz); 5.55 (1H, t, J=5.1Hz), 7.14-7.34 (20H, m).
実施例 25
(2S) - 1 -ベンジルォキシカルポニル- 2- ( ( (2, 2 -ジフエ二ル- 5 - (4-フエニルピぺ リジノ）ぺンチル）了ミノ）力ルポニル）ピ口リジン
Figure imgf000153_0002
実施例 20と同様にして合成した £
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDCK) δ： 1.21-1.28 (2Η, m); 61-2.47 (13H, m), 2.85-2.90 (2H, m): 3.18-3.34 (2H, m), 3.86-4.25 (3H, m)， 5.07 (2H, brs), 5.54, 6.07 (1H, 2br): 7.16-7.34 (20H, m).
実施例 26
N -（2 2-ジフエニル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル） -2-チォフェンカル ポキサミド
Figure imgf000154_0001
参考例 5Dで合成した 2, 2-ジフエニル- 5-(4-フエ
ミン （510 mg) と 2-チォフェンカルボン酸 （176 mg) のァセトニトリル （20 ml
) 溶液に WSC (265 mg) を氷冷下加え、 16時間室温で撹拌した。 反応液に水 （200 ml) を加え酢酸ェチル （200 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル-メタノール （20:1) で溶出し標題 化合物 （510 mg) を得た。
再結晶溶媒：ジェチルェ一テル.
融点： 80— 81 .
実施例 27
4 -べンジルォキシ -N -（2 2-ジフエニル -5- (4-フエ
ベンズアミド
Figure imgf000155_0001
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 148-149°C.
実施例 28
N -（2， 2-ジフエニル -5- (4-フェニルピぺリジノ）ぺンチル） -4-フェ
ズァミド 塩酸塩
Figure imgf000155_0002
実施例 26と同様にして合成し、 塩酸塩とした
再結晶溶媒：酢酸ェチル -ジェチルエーテル.
融点： 199一 204 .
実施例 29
5-ブロモ -N-(2, 2-ジフエニル- 5-(4-フエニノ '-2-フラン カルボキサミド
Figure imgf000156_0001
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルエーテル-へキサン.
融点： 129 - 130 : .
実施例 30
5一ブロモ— N- (2, 2-ジフエ二ル- 5- (4-フエ: -2-チオフ ェンカルボキサミド
Figure imgf000156_0002
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 147— 148で.
実施例 31
N- (2 , 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピペリジノ）ぺンチル) -2-ピ口一ルカルポ キサミド
Figure imgf000157_0001
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルェ一テル-へキサン.
融点： 155 - 156T:.
実施例 32
3 -ブロモ -N- (2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルピぺ i
ミド
Figure imgf000157_0002
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルェ一テル-へキサン.
融点： 103- 104T:.
実施例 33
Ν -（2， 2-ジフエ二ル -5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）- 4-ビフエ二ルァセ タミド
Figure imgf000158_0001
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 86— 87 .
実施例 34
3 -ベンジルォキシ- N-(2，2-ジフエニル- 5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチル） ベンズアミド
Figure imgf000158_0002
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -ジェチルエーテル.
融点： 122- 123 :.
実施例 35
2 -べンゾィルァミノ- N- (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエニノ
)チアプール- 4-カルボキサミド
Figure imgf000159_0001
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 181— 182で.
実施例 36
4-ブロモ- N- (2， 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺ
ミド
Figure imgf000159_0002
実施例 17と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 140— 141 .
実施例 37
4-ベンゾィルァミノ -N- (2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルピぺリジノ）ペンチル )べンズアミド
Figure imgf000160_0001
実施例 26と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.26-1.43 (3Η, m)， 1.63-1.92 (5H， m), 2.13-2.41 (5H, m)， 2.84-2.91 (2H， m)， 4.18 (2H, d， J=5.8Hz)， 5.67 (1H, brs), 7.14-7.39 (15H, m), 7.46-7.58 (5H, m), 7.67 (2H, d， J=8.8Hz), 7.84-7.89 (3H, m) .
実施例 38
N- (2， 2-ジフエ二ル- 5- (4-フエ二ルピぺリジノ）ぺンチル） -4 -（フエニルァミノ カルボニル）ベンズアミド
Figure imgf000160_0002
実施例 26と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -ジェチルエーテル.
融点： 134— 135°C.
実施例 39
ベンジル 3- ( (2, 2-ジフェニル- 5- (4-フェニルピペリジノ）ペンチル）ァ . 3-ォキソプロピルカルバメ一卜
Figure imgf000161_0001
実施例 26と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.33 (2Η, m), 1.67-2.09 (8H, m), 2.20-2.61 (5H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.42 (2H， q, J=5.9Hz), 4.00 (2H, d， J=6.1Hz), 5.08 (1H, br), 5.11 (2H, s), 6.05 (1H, br), 7.13-7.37 (20H, m).
実施例 40
ベンジル 4- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァミノ） - 4-ォキソブチルカルバメート
Figure imgf000161_0002
実施例 26と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.38 (2Η, m), 1.67-2.12 (12H, m), 2.24-2.52 (3H, m) 2.86-2.91 (2H, m), 3.10 (2H， q, J=6.4Hz), 4.00 (2H, d， J=5.9Hz), 5.05 (2H, s), 5.14 (1H, br)， 5.30 (1H, br), 7.17-7.32 (20H, m) .
実施例 41
ベンジル N-(2-((2， 2 -ジフエニル -5- (4 -フエニノ
) - 2-ォキソェチル) - N-メチル）力ルバメート 塩酸塩
Figure imgf000162_0001
実施例 26と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.53—1.68 (3Η, m), 2.17-2.28 (2H， m)， 2.65 (4H, brs), 2.89 (5H, br s), 3.49-3.55 (2H, m), 3.88-4.00 (4H， m), 5.08 (2H, s)， 5.66 (1H, t, J=5.7Hz), 7.15-7.35 (20H, m), 12.02 (1H, br).
実施例 42
卜ベンジル- 3- (2, 2-ジフエ二ル- 5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ゥレア
Figure imgf000162_0002
参考例 5Dで合成した 2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペン夕ンァ ミン （110 mg) とイソシアン酸べンジル （41 mg) のピリジン （5 ml) 溶液を 3 時間室温で撹拌した後、 減圧下、 濃縮した。 この残さを水 （100 ml) と酢酸ェ チル （100 ml) で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下濃縮し得られた残さを酢酸ェチル -へキサンで再結晶し標題 化合物 (114 mg) を得た。
融点： 156— 157 .
実施例 43
N -（2- ( (2， 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルビペリジノ）ぺンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）ピロール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000163_0001
実施例 2で合成した ter t-ブチル 2- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリ ジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート （4. 0 g) の酢酸ェチル （ 60 ml) 溶液に 4規定塩化水素-酢酸ェチル （150 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 メタノール-酢酸ェチルで再沈殿させ、 ジァミンを塩酸 塩として得た （4. 3 g) 。 このアミン塩酸塩 （200 mg) とピロール- 2-カルボン 酸 （46 mg) 、 トリェチルァミン （77 mg) のァセトニトリル （15 ml) 溶液に氷 冷下、 WSC (80 mg) を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応液に水 （200 ml) を 加え酢酸ェチル （200 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ Λで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマ小グラフ ィ一に付し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル-メタノール （5 : 1) で溶出し、 さらに酢 酸ェチル -へキサンから再結晶し標題化合物 （97 mg) を得た。
融点： 158- 159 .
実施例 44
N - (2- ( (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）インドール- 2-カルボキサミド
Figure imgf000164_0001
実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 184-185^：.
実施例 45
N-(2-((2, 2-ジフエ二ル -5-(4-フエ： ミノ）- 2-ォキ ソェチル） -卜メチルインドール- 2-カルボキサミド
Figure imgf000164_0002
実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.22-1.38 (2Η, m), 1.76-2.48 (11H, m), 2.94-2.99 (2H， m)， 3.97 (3H, s)， 3.98-4.06 (4H， m), 5.76 (1H, brs), 6.93 (1H， s), 7.11-7.41 (19H, m), 7.63-7.67 (1H, m) .
実施例 46
N-(2-((2, 2-ジフエ二ル -5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキ ソェチル）ベンゾフラン- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000165_0001
実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.26-1.34 (2Η, m), 1.80-2.47 (11H, m), 2.94-2.99 (2H, m); 4.01-4.07 (4H, m), 5.61 (1H, brs), 7.06-7.55 (20H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 実施例 47
5-クロ口- N- (2- ((2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）アミ ノ） - 2-ォキソェチル）インドール- 2 -カルボキサミド
Figure imgf000165_0002
実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-N R (CDC13) δ 1.22-1.29 (2Η, m), 1.73-2.35 (13H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.98-4.17 (4H, m), 5.80 (1H, brs), 6.92 (1H, s), 7.06-7.63 (19H, m), 9.92 (1H, s).
実施例 48
N-(2-((2, 2-ジフエ二ル -5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキ ソェチル）ナフ夕レン- 2-カルボキサミド
Figure imgf000166_0001
実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.25-1.33 (2Η, m), 1.75-2.19 (9H, m), 2.30-2.38 (3H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.98-4.05 (4H, m), 5.92 (1H, brs), 7.09-7.26 (15H, m), 7.53-7.59 (3H, m), 7.86-7.88 (4H， m), 8.32 (1H, s).
実施例 49
N-(2-( (2, 2-ジフエ二ル -5 -（4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル） -卜ヒドロキシナフ夕レン- 2-カルボキサミド
Figure imgf000166_0002
実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.25-1.33 (2Η, m), 1.75-2.11 (10H, m), 2.38-2.46 (3H, m) 3.11-3.15 (2H, m), 4.00-4.05 (4H, m), 5.89 (1H, brs), 7.08-7.24 (18H, m): 7.45-7.72 (3H， m), 8.39-8.43 (1H, m). 実施例 50
N- (2- ( (2, 2-ジフエ二ル- 5 -（4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）- 3-ヒドロキシナフ夕レン- 2-カルボキサミド
Figure imgf000167_0001
実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.26-1.34 (2Η, m), 1.85-2.21 (10H, m), 2.42-2.49 (3H, m); 3.12-3.19 (2H, m), 4.01-4.06 (4H, m), 5.80 (1H, brs), 7.08-7.35 (18H， m): 7.48-7.53 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.1Hz), 7.84 (1H, d, J=8.4Hz).
実施例 51
N- (2- ( (2- ( (2, 2-ジフエ二ル- 5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァミノ） - 2- ォキソェチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）-2， 2, 2-トリフルォロ- N-フエニルァ セ夕ミド
Figure imgf000167_0002
C0CF3
実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン. 融点： 145 - 146°C.
実施例 52
N -（2- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキ ソェチル）インドール- 3-力ルポキサミド
Figure imgf000168_0001
実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン.
融点： 153- 154T:.
実施例 53
N - (2- ( (2， 2-ジフェニル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル） -4-ビフエ二ルカルポキサミド
Figure imgf000168_0002
実施例 43と同様にしてジァミン塩酸塩を合成した。 このジァミン塩酸塩（120 mg) とトリエチルァミン （80 mg) の THF (10 ml) 溶液に氷冷下、 4-ビフエニル カルポニルクロリド （54 mg) を加え、 2時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水 （ 100 ml) を加え酢酸ェチル （100 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲル力ラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル-メタノール （10:1) で溶出し 標題化合物 （100 mg) を得た。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.22-1.48 (2Η, m), 1.81-2.36 (9H， m), 2.42-2.68 (3H, m)， 3.18-3.22 (2H, m), 4.01-4.13 (4H, m), 5.81 (1H, brs), 7.10-7.29 (20H, m), 7.40-7.51 (1H， m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=8.3Hz).
実施例 54
N - (2- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）ベンズアミド
Figure imgf000169_0001
実施例 53と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.24-1.55 (2Η, m), 1.82-1.89 (2H， m), 2.02-2.31 (9H, m), 2.54-2.60 (3H， m), 3.25-3.30 (2H， m), 3.98-4.09 (2H, m), 5.89-5.92 (1H, m), 7.07-7.54 (18H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.04-8.18 (1H, m).
実施例 55
N -（2- ( (2， 2-ジフエ二ル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）- 3-フエニルプロパナミド
Figure imgf000170_0001
実施例 53と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.38 (2Η, m), 1.78-2.17 (9H， m), 2.39-2.53 (4H, m): 2.83-3.03 (4H, m), 3.73 (2H, d, J=5.3Hz), 3.99 (2H， d, J=5.9Hz), 5.67- 5.73 (1H, m), 6.69-6.74 (1H, m), 7.13-7.31 (20H, m).
実施例 56
4-二卜口べンジル 2- ((2， 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） ァミノ） - 2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000170_0002
実施例 53と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.33 (2Η, m), 1.78-2.15 (8H， m), 2.29-2.49 (3H, m), 2.92-2.97 (2H, m)， 3.73 (2H, d， J=5.5Hz), 4.01 (2H， d, J=5.9Hz), 5.14 (2H, s) , 5. 53 (1H, s) , 5. 79 (1H, s) , 7. 13-7. 32 (15H, m) , 7. 45 (2H, d， J=8. 5Hz) 8. 18 (2H, d, J=8. 7Hz) .
実施例 57
4-クロ口ベンジル 2- ( (2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル） ァミノ） -2-ォキソエヂルカルバメート
Figure imgf000171_0001
実施例 43と同様にしてジァミン塩酸塩を合成した。 このジァミン塩酸塩（150 mg) とトリエチルァミン （115 mg) の THF (6 ml) 溶液に 0-4-クロ口べンジル- 0'- 4-ニトロフエニルカーボネート （175 mg) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水 （100 ml ) を加え酢酸ェチル （100 ml) で抽出し、 飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル〜酢酸ェチル -メタノ ール （10 : 1) で溶出し、 酢酸ェチル -へキサンで再結晶し標題化合物 （124 mg ) を得た。
融点： 130— 131 .
実施例 58
3-クロ口べンジル 2- ( (2， 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル） ァミノ） - 2 -ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000172_0001
実施例 57と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルエーテル.
融点： 125— 126°
実施例 59
2-ァニリノ - N- (2- ( (2, 2-ジフェニル -5- (4-フェニルピぺリジノ）ペンチル）ァ ノ）- 2-ォキソェチル）ァセタミド
Figure imgf000172_0002
実施例 51で合成した N- (2- ( (2 -（（2, 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルビペリジノ） ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）ァミノ）- 2 -ォキソェチル）-2， 2, 2-卜リフル ォ口- N-フエ二ルァセタミド （150 mg) の THF (3 ml) 溶液に 5規定水酸化ナ トリウム水溶液 （3 ml) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 酢酸ェチルーメタノール一アンモニア水 （50:10:1) で溶出し標題 化合物 （100 mg) を得た。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDCL) δ 22- 30 (2Η, m), 1.71-2.13 (8H， m), 2.29 (2H, t,
J-7.2Hz), 2.35-2.45 (1H, m), 2.91 (2H, t, J = 10.9Hz), 3.70 (2H， d， J=5.7Hz), 3.77 (2H, d, J=5.6Hz)， 3.90 (2H, d, J=5.7Hz), 4.23 (1H， t, J=5.7Hz), 5.53 (1H, t， J=5.7Hz), 6.50 (2H, d, J=7.6Hz), 6.78 (1H， t, J=7.4Hz)， 7.16-7.35 (18H, m).
- 実施例 60
2-クロ口べンジル 2-((2， 2-ジフエニル -5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000173_0001
実施例 57と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルエーテル.
融点： 83_84 .
実施例 61
4 -メトキシベンジル 2- ((2，2-ジフェニル-5-(4-フェニルピぺ
)ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000174_0001
実施例 57と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル-ジェチルエーテル-へキサン. 融点： 115— 116 .
実施例 62
3 -メトキシベンジル 2-((2，2-ジフエ二ル- 5- (4-フエ二 )ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000174_0002
実施例 57と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル-ジェチルエーテル-へキサン. 融点： 96_97°C.
実施例 63 2 -メ卜キシベンジル 2- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フェニルピぺリジノ）ペンチル )ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメ一ト
Figure imgf000175_0001
実施例 57と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.38 (2H, m), 1.70-2.11 (8H, m), 2.26-2.52 (3H, m), 2.85-2.94 (2H， m)， 3.71 (2H, d, J=5.8Hz). 3.83 (3H, m), 3.97 (2H, d， J=5.9Hz), 5.14 (2H， s), 5.41 (1H, brs), 5.62 (1H, brs), 6.87-6.98 (2H, m), 7.14-7.35 (17H, m).
実施例 64
ベンジル （1 S) - 1 -ベンジル- 2- ( (2- ( (2， 2-ジフエニル+ (4-フェニルピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000175_0002
実施例 43と同様にしてジァミン塩酸塩を合成した。 このジァミン塩酸塩（200 mg) と Z-L-フエ二ルァラニン （125 mg) 、 HOBt (79 mg) のァセトニトリル （15 ml) 溶液に WSC (80 mg) を- 20°Cで加え、 3日間室温で撹拌した。 反応液に水 （ 100 ml) を加え酢酸ェチル （100 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル -メタノール （10:1) で溶出し 標題化合物 （123 mg) を得た。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) 6 1.28-1.45 (2H, m), 1.81-2.41 (8H, m), 2.42-2.69 (2H, m), 2.83-3.31 (4H, m)， 3.60-4.12 (5H, m), 4.40-4.59 (1H, m), 5.02 (2H, s), 5.64 (1H， d, J=8.0Hz), 5.84 (1H, brs), 7.07-7.28 (25H, m), 7.58 (1H, brs). 実施例 65
2- ( ( (ベンジルァミノ）力ルポニル）ァミノ） -N- (2, 2-ジフエ二ル -5- (4-フエニル
Figure imgf000176_0001
実施例 43と同様にしてジァミン塩酸塩を合成した。 このジァミン塩酸塩（150 mg) とイソシアン酸べンジル （42 mg) のピリジン （5 ml) 溶液を 3時間室温で 撹拌した。 反応液を飽和重曹水 （100 ml) と酢酸ェチル （100 ml) で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し 得られた残さを酢酸ェチル〜酢酸ェチル-ジェチルエーテルで再結晶し標題化 合物 （130 mg) を得た。
融点： 149— 152°C.
実施例 66 . ' N-(2, 2-ジフエ二ル- 5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）- 5-ヒドロキシ -5-フ ェニルペン夕ナミド
Figure imgf000177_0001
実施例 16で合成した 4-ベンゾィル -N- (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルピぺ リジノ）ペンチル）ブチラミド （100 mg) の THF (2 ml) とメタノール （2 ml) の 混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム （10 mg) を氷冷下加え、 氷冷下 30分、 室温 で 1時間撹拌した。 反応液を水 （100 ml) と酢酸ェチル （100 ml) で分配し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル-メタノ ール （20:1〜10:1) で溶出し標題化合物 （70 mg) を得た。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.25-1.36 (2Η, m), 1.61-1.77 (7H, m), 1.93-2.12 (6H， m), 2.31-2.51 (3H， m)， 2.93-2.99 (2H， m), 3.56 (2H, s), 3.99 (2H, d, J=5.2Hz), 4.59-4.67 (1H, m), 5.16 (1H, s)， 7.14-7.32 (20H, m).
実施例 67
N -ベンジル- Ν'- (2, 2-ジフエ二ル -5- (4-フエ二ルビべ'
^ド
Figure imgf000178_0001
実施例 18で合成した N- (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエニノ
ル） -3-エトキシカルボニルプロピオニルアミド （100 mg) の THF (1 ml) 溶液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （1 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液 を水 （100 ml) で希釈し 2規定塩酸 （1 ml) で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し カルボン酸を得た。 得られたカルボン酸とベンジルァミン （23 mg) 、 HOBt (30 mg) のァセトニトリル （5 ml) 溶液に WSC (42 mg) を- 20°Cで加え、 16時間室温 で撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （100 ml) を加え酢酸ェチ ル （100 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル -メ夕ノール（10： 1〜20： 3)で溶出し標題化合物（100 mg ) を得た。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.35 (2Η, m), 1.72-2.15 (9H, m), 2.27-2.50 (6H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.1Hz), 4.37 (2H, d， J=5.9Hz), 5.41- 5.47 (1H, m), 6.51-6.58 (1H, m), 7.14-7.33 (20H, m) .
実施例 68
N -（2， 2-ジフエニル- 5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） -3- ((フエ二ルァセ チル）ァミノ）プロパナミド
Figure imgf000179_0001
実施例 39で合成したベンジル 3- ( (2，2-ジフエニル- 5- (4-フエニルピベリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -3-ォキソプロピル力ルバメート （370 mg) のエタノール (5 ml) 溶液に 10%パラジウム炭素 （37 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時 間、 70°Cで 10時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し得られた残 さをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸ェチル -メ夕ノール（5： 1 ) 〜酢酸ェチル -メタノール-飽和アンモニア水 （50 : 10 : 1) で溶出しジァミン とした。 このジァミンとトリェチルァミン （74 mg) の THF (10 ml) 溶液に氷冷 下塩化フエニルァセチル （82 mg) を加え、 3時間撹拌した。 反応液に飽和重曹 水 （200 ml) を加え酢酸ェチル （200 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さをシリ力ゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル -メタノール （10 : 1) で溶 出し、 酢酸ェチル -へキサンから再結晶し標題化合物 （68 mg) を得た。
融点： 149 - 150°C.
実施例 69
N- (4- ( (2， 2-ジフェニル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァミノ） -4-ォキ ソブチル）ベンズアミド
Figure imgf000180_0001
実施例 40で合成したベンジル 4- ( (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルビベリジ ノ）ぺンチル）ァミノ） -4-ォキソプチルカルバメートから実施例 67と同様にして 合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル -へキサン
融点： 144一 145 .
実施例 70
ベンジル 2- ( (2， 2-ジフエニル -5- (4-フェニルピペリジノ）ペンチル）ァミノ） - 2-ォキソェチルカーボネート
Figure imgf000180_0002
実施例 19で合成した 2-ァセトキシ -N- (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルピぺ リジノ）ペンチル）ァセタミド （130 mg) の THF (5 ml) 溶液に 2規定水酸化ナト リウム水溶液 （5 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水 （100 ml) で 希釈し酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 減圧下濃縮した。 この残さとトリェチルァミン （272 mg) 、 DMAP
(2 mg) の THF (5 ml) 溶液に塩化カルボベンゾキシ （448 mg) を氷冷下加え、 20時間室温で撹拌した。 反応液に飽和重曹水 （100 ml) を加え酢酸ェチル （100 ml) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル-メタノール （20:1〜10:1) で溶出し標題化合物 （70 mg) を得 た。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.19-1.37 (2Η, m), 1.66-2.08 (6H, m), 2.23-2.43 (3H, m), 2.84-2.89 (2H, m)， 3.99 (2H, d, J=5.9Hz), 4.52 (2H, s), 5.13 (2H， s), 5.77 (1H, brs), 7.14-7.39 (20H， m).
実施例 71
N- (2， 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル） -5-フエニル- 2-チォ フェンカルポキサミド
Figure imgf000181_0001
実施例 30で合成した 5-ブロモ -N- (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビベリジ ノ）ペンチル) -2-チォフェンカルボキサミド （140mg) とフエニルほう酸 （33 mg ) 、 2規定炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 ml) のジメトキシェタン （10 ml) 溶 液にテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (28 mg) を加え 、 窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を水 （200 ml) で希釈し 酢酸ェチル （200 ml) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 この残さをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 酢酸ェチル -へキサン （2:1) で溶出し、 さらに再結晶し標題化 合物 （66 mg) を得た。
融点： 137- 138°C. 実施例 72
N -（2， 2-ジフエ二ル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル） -5-フエニル- 2-フラ ンカルボキサミド
Figure imgf000182_0001
実施例 29で合成した 5-ブロモ -N- (2， 2-ジフエ二ル -5- (4-フエニルピペリジノ )ペンチル) -2-フランカルボキサミドから実施例 70と同様にして合成した。 再結晶溶媒：ジェチルェ一テル-へキサン
融点： 131 - 132 .
実施例 73
N -（2， 2-ジフエニル- 5 -（4-フェニルピぺリジノ）ぺンチル） -3-フェニルベンズ アミド
Figure imgf000182_0002
実施例 32で合成した 3-ブロモ -Ν- (2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ )ペンチル）ベンズアミドから実施例 70と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルエーテル-へキサン
融点： 140- 141°C. 実施例 74
(2S)- 2-ァミノ- N-(2-((2,2-ジフエ二ル- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル） ァミノ）- 2-ォキソェチル）-3-フエニルプロパナミド
Figure imgf000183_0001
実施例 64で合成したベンジル （1S)-卜べンジル -2-((2-((2,2-ジフエ二ル- 5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチルカルバメート （110 mg) のエタノール （5 ml) 溶液に 10%パラジウム 炭素 （11 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 20時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル -メタノール （20:3) 〜酢酸ェチル -メ夕ノール- 飽和アンモニア水 （50:10 : 1) で溶出し標題化合物 （40 mg) を得た。
非晶状粉末。
' Ή-NMR (CDC13) δ： 1.21-1.42 (2Η, m), 1.70-2.19 (9H， m), 2.25-2.58 (3H, m), 2.60-3.29 (4H, m), 3.45-4.37 (6H, m)， 5.58-5.81 (2H, m), 7.02-7.27 (20H， m)， 7.87 (1H, brs).
実施例 75
ベンジル 2- (N- (2， 2-ジフエニル -5- (4-フェニルピぺリジノ )ペンチル） -N-メチ ルァミノ） -2-ォキソェチルカルバメ一ト
Figure imgf000184_0001
参考例 1 B-8で合成した卜ホルムァミノ- 2， 2-ジフエニル -5- (4-フエ二ルピぺ リジノ）ペンタン （420 mg) の THF (15 ml) 溶液に水素化リチウムアルミニウム (112 mg) を氷冷下加え、 室温で 2時間、 60 で 1時間撹拌した。 反応液を冷却 し、 氷冷下、 水 （5 ml) 続いて 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （3ml) を少しず つ加え、 エーテル （300 ml) を加えセラィトでろ過した。 ろ液の有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル-メタノール （5:1 ) 〜酢酸ェチル-メタノール-飽和アンモニア水 （50:10:1) で溶出した。 これと Z-グリシン （84 mg) のァセトニトリル （10 ml) 溶液に WSC (76 mg) を氷冷下 加え、 16時間室温で撹拌した。 反応液に水 （200 ml) を加え酢酸ェチル （200 ml ) で抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃 縮し得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 〜酢酸ェチル-メタノール （20:1) で溶出し標題化合物 （130 mg) を得た。 非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.22-1.39 (2Η, m), 1.65-2.05 (9H， m), 2.23-2.51 (3H， m), 2.75-2.96 (2H, m), 3.88-3.90 (2H, m), 4.06-4.18 (2H， m), 5.11 (2H, s), 5.85 (1H, s), 7.20-7.35 (20H, m).
実施例 76
ベンジル 2-((5-(4-(3-フルォロフェニル）ピぺリジノ）-2,2-ジフェニルぺンチ ル）ァミノ） - 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000185_0001
参考例 7 Dで得られた化合物（0.31 g)のテトラヒドロフラン溶液（10 ml)に、 4 -（3-フルオロフェニル）ピぺリジン（178 mg)を加えた。 反応液を室温で終夜攪 拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残さを酢酸ェチルに溶かし、 水洗乾燥後 濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 メ 夕ノール-酢酸ェチル（0： 100— 5： 95)で精製した。 得られたフリーアミンのエタ ノール溶液（10 ml)に、 氷冷下 1Mエーテル性塩酸（2.0 ml)を加え、 同温度で 1 5分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残さを酢酸ェチル -へキサンから結晶 化して標題化合物（0.29 g)を得た。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.23-1.33 (2Η, m), 1.43-1.47 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.57-2.90 (7H, m), 3.84-4.13 (6H， m), 5.02 (2H, s), 5.86 (1H, s), 6.73 (1H, s)， 6.90-7.61 (19H, m), 11.37 (1H， brs).
実施例 77
ベンジル 2- ( (5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピペリジノ） -2， 2-ジフエニルぺンチ ル）ァミノ） - 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000185_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。 'H-NMR(CDC13) δ： 1.25 (2H， brs), 1.47 (2H, s), 1.96-2.00 (2H, m), 2.53- 3.11 (7H, m), 3.81-3.98 (6H， m), 5.01 (2H, s)， 5.86 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.98-7.43 (19H, m) , 11.30 (1H, brs).
実施例 78
ベンジル 2- ( (5- (4- (4-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2, 2-ジフエニルペンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000186_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.46 (2Η, brs), 1.69 (2H, brs), 1.93-1.97 (2H, m),
2.54-2.89 (7H, m), 3.78-3.98 (6H， m), 5.02 (2H, s), 5.86 (1H， s)， 6.83 (1H, s)， 6.96-7.38 (19H, ) , 11.31 (1H, brs).
実施例 79
ベンジル 2- ( (5- (4- (3-メトキシフエニル）ピペリジノ） -2 , 2-ジフエニルペンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000186_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ 1.50 (2Η, brs), 1.64 (2H, s)， 1.98-2.02 (2H, m), 2.57- 2.85 (5H, m)， 2.91 (2H， brs), 5.03 (2H, s)， 5.89 (1H, s)， 6.74-6.92 (4H， m), 7.18-7.37 (18H, m), 11.33 (1H, brs).
実施例 80
ベンジル 2- ( (5- (4- (2-メトキシフエニル）ピぺリジノ）- 2, 2-ジフエニルペンチ ル)アミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000187_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.26 (2Η, brs), 1.62 (2H, s), 1.97-1.99 (2H, brs), 2.57-2.65 (4H, m), 2.89-2.90 (2H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.81 (3H， s)， 3.89-3.98 (4H, m)， 5.01 (2H, s)， 5.91 (1H, s)， 6.83-6.97 (3H, m), 7.16—7.38 (19H， m), 11.23 (1H, brs).
実施例 81
ベンジル 2-((5-(4- (4-メ卜キシフエニル）ピペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルペンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000187_0002
参考例 7 Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル
融点： 119- 120°C 'H-NMR(CDC13) δ 1.49 (2H, brs), 1.67 (2H, s)， 1.99-2.06 (2H, m), 2.58- 2.80 (5H, m)， 2.90 (2H, brs), 3.80 (3H, s), 3.91-4.03 (4H， m), 5.03 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.85-6.90 (3H， m), 7.12-7.63 (19H, m)， 11.31 (1H, brs). 実施例 82
ベンジル 2-((2, 2-ジフエ二ル -5-(4- (3-卜リフルォロメチルフエニル）ピペリ ジノ）ぺンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000188_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ 1.54 (2Η, brs), 1.65 (2H, s)， 2.04 (2H, brs), 2.48 (2H, brs), 2.74-3.00 (5H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 5.00 (2H, s), 5.88 (1H， brs), 7.18-7.32 (18H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 9.98 (1H, brs).
実施例 83
ベンジル 2- ( (5- (4-メチル -4-フェニルピぺリジノ）- 2, 2-ジフエ二ルペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000188_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.26-1.36 (4Η, m), 1.62 (4H, s)， 2.45-2.95 (8H, m), 3.60 (2H, brs), 3.93-3.95 (4H, m), 5.04 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.78-7.61 (20H, m), 10.95 (1H, brs).
実施例 84
ベンジル 2- ( (2, 2-ジフエニル -5-ピペリジノぺンチル）ァミノ） -2-ォキソェチ ルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000189_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'Η-刚 R(CDC13) δ： 1.33-1.44 (2Η, m), 1.67 (3H, s)， 1.79-1.89 (2H, m), 2.33-2.54 (5H; I), 2.85-2.87 (2H， m), 3.65-3.68 (2H, m), 3.92-3.99 (4H, m), 5.05 (2H, s), 5.91 (1H, s), 6.91-6.93 (1H, s), 7.18-7.41 (15H, m), 10.99 (1H, brs).
実施例 85
ベンジル 2- ((5- (4-ベンジルピペリジノ） -2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ） - 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000189_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ 1.44 (2Η, s)， 1.71-1.83 (3H， m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.35-2.64 (6H, m), 2.83-2.84 (2H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.89-3.98 (4H， m)， 5.06 (2H, s), 5.90 (1H, s)， 6.90 (1H, s)， 7.09-7.63 (21H, m)， 11.10 (1H, brs).
実施例 86
ベンジル 2- ( (5- (4- (3-フルォ口ベンジル）ピペリジノ） -2, 2-ジフェニルぺンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000190_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.42 (2Η, s), 1.63-1.80 (4H， m), 2.15-2.27 (2H, m)，
2.38-2.62 (6H， m), 2.81 (2H， s)， 3.69-3.72 (2H, m), 3.91-3.96 (4H, m), 5.04 (2H, s), 5.86 (1H, s), 6.78-6.93 (4H, m), 7.16-7.61 (17H, m)， 11.10 (1H, brs) .
実施例 87
ベンジル 2-((5-(4-(2-フルォロべンジル）ピぺリジノ）-2，2-ジフェニルぺンチ ル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000190_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。 'H-NMR(CDC13) δ 1.41 (2H, s)， 1.76-1.80 (4H, m), 2.14-2.27 (2H, m)， 2.36-2.66 (4H, m), 2.81 (2H, s), 3.66-3.70 (2H, m), 3.91-3.96 (4H, m) , 5.04 (2H, s)， 5.89 (1H， s)， 7.00-7.35 (23H, m), 11.07 (1H, brs).
実施例 88
ベンジル 2- ( (5- (4- (4-フルォ口ベンジル）ピペリジノ） -2, 2-ジフエニルぺンチ ル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000191_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.42 (2Η, s), 1.63-1.79 (4H， m), 2.13-2.25 (2H, m)， 2.33-2.59 (6H， m), 2.81 (2H, s), 3.68-3.90 (2H, m), 3.90-3.96 (4H, m), 5.04 (2H, s)， 5.87 (1H， s)， 6.93-7.35 (19H, m), 11.10 (1H, brs).
実施例 89
ベンジル 2-((5-(4-(2，4-ジフルォロべンジル）ピペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルぺ ンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメ一ト 塩酸塩
Figure imgf000191_0002
参考例 7 Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.42-1.44 (2Η, m)， 1.69-1.80 (4H, m), 2.16-2.29 (2H, m), 2.37-2.64 (6H, m), 2.84 (2H, s), 3.69-3.72 (2H, m), 3.92-4.01 (4H, m), 5.06 (2H, s), 5.89 (1H, s), 6.75-6.87 (4H, m)， 7.05-7.37 (1 H, m), 11.11 (1H, brs) .
実施例 90
ベンジル 2- ( (5- (4- (4-シァノベンジル）ピぺリジノ） -2, 2-ジフエ二ルペンチル )ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000192_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) 6 1.44 (2H, s), 1.66-1.79 (4H, m), 2.21-2.53 (6H, m), 2.67-2.70 (2H, m)， 2.84 (2H, s)， 3.72-3.75 (2H, m), 3.92-3.98 (4H， m), 5.06 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.18-7.37 (17H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 11.16 (1H， brs).
実施例 91
ベンジル 2- ( (5- (4-ァニリノピぺリジノ） -2, 2-ジフエニルぺンチル）ァミノ） - 2 -ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000192_0002
参考例 7 Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチル 融点： 134- 136。C
'H-NMR(CDC13) δ： 1.40 (2H, s), 2.26-3.04 (10H, m), 3.53-3.94 (8H, m), 4.99 (2H, s), 5.88 (1H， s)， 6.63 (IH, s), 6.91 (IH, s), 7.15-7.44 (19H, m), 10.30 (IH, brs), 10.87 (IH, brs).
実施例 92
ベンジル 2- ((2, 2 -ジフエニル -5- (1， 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン- 2-ィル )ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメ一ト 塩酸塩
Figure imgf000193_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ 1.26-1.68 (4Η, m), 2.52-2.65 (2H, m) , 2.99 (3Η, s), 3.36 (2Η, brs), 3.66 (IH, brs), 3.87-4.00 (4H, m), 4.67-4.76 (IH, m)， 5.00 (2H, s), 5.90 (IH, s), 6.84 (IH, s), 7.13-7.37 (19H, m), 11.97 (IH, brs). 実施例 93
ベンジル 2-((5- (イソインドリン- 2-ィル) -2,2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ） - 2 -ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000193_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン 融点： 121- 123で
'H-N R(CDC13) δ： 1.53-1.62 (6Η, m), 2.58-2.64 (2H, m), 3.12-3.13 (2H, m) , 3.92-4.01 (4H, m) , 4.16-4.22 (2H, m), 5.00 (2H, s)， 5.11-5.18 (2H, m), 5.86 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.17-7.35 (15H, m)， 12.39 (1H, brs).
実施例 94
ベンジル 2- ( (5- (N-メチル -N-フェネチルアミノ） -2, 2-ジフェ二ルペンチル）了 ミノ） -2 -ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000194_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.36 (1H, brs), 1.68 (2H, s)， 2.16-2.20 (1H, m), 2.81- 2.84 (4H， m)， 3.06-3.33 (5H, m), 3.75-4.04 (3H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 4.98-5.08 (2H, m), 5.88 (1H， s), 6.81 (1H, s)， 7.20-7.63 (2 OH, m), 11.52 (1H, brs).
実施例 95
ベンジル 2- ( (5- (N-ベンジル- N-メチルァミノ ) - 2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミ ノ）- 2 -ォキソェチルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000194_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。 非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.29-1.36 (1Η, m), 1.59-1.70 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.68-2.89 (6H, m), 3.74-4.06 (4H， m), 4.21-4.27 (1H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 5.04 (2H, s), 5.94 (1H, s)， 6.88 (1H, s)， 7.18-7.55 (20H, m), 11.55 (1H, brs).
実施例 96
ベンジル 2- ((2， 2-ジフエニル -4- (4-フエ二ルビペリジノ）ブチル）ァミノ） - 2- ォキソエヂルカルバメート 塩酸塩
Figure imgf000195_0001
参考例 10 Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) δ： 1.61 (1H, s)， 1.94-2.04 (2H, m), 2.61 (4H, s)， 2.81-2.89 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.93-4.05 (4H， m), 5.08 (2H， s), 6.12 (1H, s), 6.43 (1H, s), 7.13-7.35 (20H, m), 11.87 (1H, brs).
実施例 97
N- (2- ( (2, 2-ジフエニル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）ベンゾチォフェン- 2-カルボキサミド
Figure imgf000195_0002
実施例 43と同様にして合成した ( 再結晶溶媒： ジェチルエーテル—へキサン.
融点： 110-113°C.
実施例 98
N -（2 -（（2, 2-ジフエニル- 5- (4 -フエニノ ミノ）- 2-ォキ ソェチル）インドール- 4-力ルポキサミド
Figure imgf000196_0001
実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチルエーテル.
融点： 215-218Τ .
実施例 99
Ν-(2- ((2，2-ジフエ二ル -5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）インドール- 5-カルボキサミド
Figure imgf000196_0002
実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチルェ一テル.
融点： 156- 160°C. 実施例 100
N - (2- ( (2, 2-ジフエニル -5- (4_フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）インドール- 6 -カルボキサミド
Figure imgf000197_0001
実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチルエーテル.
融点： 149— 152 .
実施例 101
N- (2- ( (2, 2 -ジフエニル -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル）インドール- 7-力ルポキサミド
Figure imgf000197_0002
実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチルエーテル.
融点： 166— 168 .
実施例 102
t er t-ブチル 1- ( (2, 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺ ンチル）ァミノ）- 2 -ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000198_0001
参考例 13 Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDC13) (5 ： 1.21-1.28 (2H, m)， 1.40 (9H, s)， 1.68-2.02 (8H, m), 2.24-2.31 (2H, m)， 2.37-2.53 (1H， m)， 2.86-2.91 (2H, m), 3.63 (2H, d， J=5.9Hz), 3.93 (2H, d, J=5.9Hz), 5.25 (1H, t, J=5.5Hz), 5.89 (1H， br), 7.08-7, 29 (13H, m).
実施例 103
3 -クロ口ベンジル 2- ( (2， 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フェニルピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメ一ト
Figure imgf000198_0002
実施例 102で得られた化合物から実施例 57と同様にして合成した。
非晶状粉末。
'H-NMR(CDCI3) δ ： 1.22-1.29 (2Η, m)， 1； 71-2.03 (8H, m)， 2.29 (2H, t, J=7.0Hz), 2.37-2.53 (1H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 3.71 (2H, d, J=5.9Hz); 3.93 (2H, d, J=6.0Hz), 5.03 (2H, s)， 5.56 (1H, br)， 5.67 (1H, br), 7.05-7.33 (17H, m).
実施例 104
N- (2- ( (2， 2-ビス (4 -クロ口フエニル） -5 -（4-フェニルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ） - 2-ォキゾェチル）インドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000199_0001
実施例 102で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチル: H一テル.
融点： 143— 145°C.
実施例 105
N - (2- ( (2, 2-ビス（4-ク口口フエニル） -5- (4 -フエ二ルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル )-5-クロロインドール- 2-カルボキサミド
Figure imgf000199_0002
実施例 102で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した 再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチルエーテル.
融点： 159 - 161 °C.
実施例 106
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル) -卜メチルインドール- 2-カルボキサミド
Figure imgf000200_0001
実施例 102で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルエーテル一へキサン.
融点： 107- 110°C.
実施例 107
N - (2- ( (2， 2-ビス（4-ク口口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル ) -5-フルォロインドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000200_0002
実施例 102で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチルエーテル一へキサン. 融点： 133 - 135°C.
実施例 108
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル ) -5-メトキシインド一ル -2-カルボキサミド
Figure imgf000201_0001
実施例 102で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン.
融点： 124 - 127 .
実施例 109
N- (2- ( (2， 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フエニルピペリジノ）ぺンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル ) -5-ヒドロキシインドール- 2-カルボキサミド
Figure imgf000202_0001
実施例 102で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：酢酸ェチルーへキサン.
融点： 154- 157r.
実施例 110
N - (2- ((2,2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フェニルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル )-2 -フエノキシァセトアミド
Figure imgf000202_0002
実施例 102で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
再結晶溶媒：ジェチルエーテル一へキサン.
融点： 143- 145°C.
実施例 111
ベンジル 2- ( (5- (4-フエノキシピぺリジノ）- 2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ )-2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000203_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ 1.24 (IH, m), 1.45 (2H, brs), 1.78 (4H, s)， 2.07-2.25 (2H, m), 2.53-2.91 (7H, m), 3.56-3.59 (IH, m), 3.82-3.97 (4H, m), 4.59-4.61 (IH, m), 5.03 (2H, s)， 5.83-5.89 (1H， m), 6.83-7.01 (4H, m), 7.17-7.34 (16H, m).
実施例 112
ベンジル 2- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-ピペリジノピペリジノ）ぺンチル）ァミノ )-2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000204_0001
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.28-1.48 (2Η, m)， 1.81-1.87 (4H, m), 2.04-2.41 (10H， m), 2.62-2.94 (5H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 3.77-3.96 (6H， m), 5.04 (2H, m), 5.78 (1H， s), 6.80 (1H, .s), 7.18-7.34 (15H, m).
実施例 113
ベンジル 2- ((5- (4- (2-フルオロフェニル )-1, 2, 5, 6-テトラヒドロピリジン-卜 ィル） -Ϊ, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメ一ト
Figure imgf000204_0002
参考例 7Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.63 (4Η, s), 2.53-2.81 (4H, m)， 3.06-3.23 (4H， m), 3.82-3.98 (4H, m), 4.23-4.29 (1H, m), 5.06 (2H, s), 5.89 (2H, s)， 6.84-7.71 (19H, m).
実施例 114
tert-ブチル 2-((5- (4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2, 2-ジフエニルぺ ンチル）ァミノ） - 2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000205_0001
tert-ブチル 2-((5-ヒドロキシ -2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァミノ）- 2-ォキソ ェチルカルバメートから実施例 1と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ : 1.39 (9H， s), 1.66-1.76 (5H, m), 1.90-2.30 (7H, m), 2.68-2.89 (3H， m), 3.63-3.67 (2H, m), 3.97-4.01 (2H, m), 4.92 (1H, s)， 5.59 (1H, s), 7.06-7.42 (14H, m).
実施例 115
N-(2-( (5- (4- (2-フルォ口フェニル）ピぺリジノ ) -2， 2-ジフエ二ルペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000206_0001
実施例 114で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.45-1.49 (2H, m), 1.65 (5H, s), 2.05-2.10 (1H, m), 2.57-2.96 (6H, m), 3.91-4.02 (4H, m)， 4.16-4.19 (2H, m), 4.00-4.02 (1H, m), 5.91 (1H, s)， 6.95-7.46 (17H, m), 7.60-7.62 (1H, m), 9.04 (1H, s), 7.79-7.82 (1H， m), 9.04 (1H， s).
実施例 116 -
N-(2-( (5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピペリジノ） -2 , 2-ジフエニルぺンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル )-1-メチルインドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000206_0002
実施例 114で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.81 (5Η, m)， 2.03-2.07 (1H， m), 2.34-3.33 (7H, m) 3.90-4.00 (7H, m), 4.16—4.19 (2H, m), 5.89 (1H, s)， 6.91-7.47 (17H, m) 7.58-7.66 (1H, m), 7.77-7.82 (1H， m).
実施例 117
5-クロ口- N- (2- ((5-(4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2， 2-ジフエニルぺ ンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）-卜メチルインドール- 2 -カルボキサミド
Figure imgf000207_0001
実施例 114で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.27-1.83 (7Η, m), 2.06-2.10 (1H， m), 2.39-3.17 (7H, m), 3.73-4.19 (7H， m), 5.86 (1H, s), 6.94-7.78 (19H, m) .
実施例 118
5 -クロ口- N-(2-((5- (4-(2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2， 2-ジフエ二ルぺ ンチル）ァミノ）- 2 -才キソェチル）インドール- 2-カルボキサミド
Figure imgf000207_0002
実施例 114で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した c
非晶状粉末。 Ή-NMR (CDCI3) δ 1.33-1.61 (7H, m), 2.07-2.10 (1H, m), 2.38-3.15 (6H, m), 3.83-4.15 (5H, m), 5.81 (1H, m), 6.91-7.73 (19H， m), 9.12 (1H, s). 実施例 119
ter卜ブチル 2- ((2, 2-ビス（4-クロ口フエ二ル）- 5-(4-(2-フルオロフェニル）ピ ペリジノ）ぺンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000208_0001
参考例 13Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-N R (CDC13) δ ： 1.26-1.39 (11H, m), 1.85-2.56 (10H, m), 2.91-3.30 (3H, m), 3.73-3.94 (4H, m), 5.82 (1H, s), 6.97-7.43 (13H, m).
実施例 120
N-(2-((2, 2 -ビス（4-クロロフエ二ル）- 5- (4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ )ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）-5-フルォロインドール- 2-力ルポキサミ
Figure imgf000209_0001
実施例 119で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.14-1.84 (6Η, m), 1.96-3.19 (8H， m), 3.65-4.15 (5H， m)， 5.81 (1H， s)， 6.90-7.65 (17H, m), 9.17 (1H, s).
実施例 121
N -（2- ( (2, 2-ビス（4-クロロフエニル） -5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピぺリジノ )ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル） -5-メトキシィンド一ル -2-力ルポキサミ F
Figure imgf000209_0002
実施例 119で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.23-1.93 (6Η, m), 2.07-3.14 (8H, m), 3.63-4.23 (8H, m): 5.84 (1H， s)， 6.89-7.72 (17H， m), 9.04 (1H, s).
実施例 122
N - (2- ((2,2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4- (2 -フルォ口フエニル）ピぺリジノ
)ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000210_0001
実施例 119で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.32-1.93 (6Η, m), 2.04-3.10 (8H, m), 3.63-4.23 (8H, m), 5.84 (1H, s), 6.89-7.72 (17H, m)， 9.04 (1H, s).
実施例 123
ter t-ブチル 1- ( (2, 2-ビス（4-フルオロフェニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ） ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000211_0001
参考例 19Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) 6 ： 1.19-1.34 (2H, m), 1.40 (9H， s)， 1.66-1.80 (4H, m), 1.89-2.05 (4H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.39-2.50 (1H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 3.66 (2H, d, J =6.0Hz), 3.94 (2H, d, J =6.0Hz), 4.91 (1H, s), 5.67-5.71 (1H, s)， 6.97-7.02 (3H, m), 7.12-7.31 (10H, m) .
実施例 124
N-(2-((2, 2-ビス（4-フルオロフェニル )-5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000211_0002
実施例 123で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した 非晶状粉末。
'Η-剛 R (CDCI3) δ ： 1.24-1.27 (2H， m) , 1.77-2.09 (8H, m), 2.29-2.48 (3H, m)， 2.93-2.96 (2H, m), 3.96-4.02 (4H, m), 5.85-5.88 (1H, m), 6.82-6.91 (4H， m), 6.96 (1H, s)， 7.07-7.35 (12H, m), 7.45 (1H, d， J=8.1Hz), 7.68 (1H, d, J=8.0Hz), 9.40 (1H, s).
実施例 125
N -（2- ((2， 2-ビス（4-フルオロフェニル）-5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチル )-5-クロロインドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000212_0001
実施例 123で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.25-1.33 (2Η, m), 1.81-2.07 (8H， m), 2.19-2.46 (3H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 3.96-4.02 (4H, m), 6.83—6.91 (5H, m), 7.03-7.31 (11H, m), 7.38 (1H, d, J=8.8Hz), 7.65 (1H, s), 9.44 (1H, s).
実施例 126
tert-ブチル 2- ((2，2-ビス（4-フルォロフェニル）-5-(4-(2-メトキシフエエル） ピペリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメート
Figure imgf000213_0001
参考例 19 Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.35 (9Η, s), 1.45-1.47 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.39-3.23 (1H, m), 3.82-3.92 (7H, m), 5.77-5.81 (1H, m), 6.84-7.06 (6H, m), 7.19-7.27 (6H， m).
実施例 127
N-(2- ((2, 2-ビス（4-フルオロフェニル）-5- (4- (2-メトキシフエニル）ピペリジ ノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000213_0002
実施例 126で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した
非晶状粉末。 Ή-NMR (CDCI3) 6 ： 1.23-1.28 (2H, m) , 1.76-2.36 (10H, m), 2.89-2.99 (3H, m), 3.79 (3H， s), 3.96-4.02 (4H, m), 5.89-5.92 (1H, m), 6.81-7.35 (16H, m), 7.45 (1H, d， J=8.3Hz), 7.68 (1H, d, J=8.0Hz), 9.46 (1H, s).
実施例 128
N-(2-((2, 2-ビス（4-フルオロフェニル）-5- (4-(2-メトキシフエ二ル）ピペリジ ノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）-5-クロロインドール- 2-カルボキサミ ド'
Figure imgf000214_0001
実施例 126で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.26-1.30 (2H， m), 1.78-1.87 (3H, m), 2.02-2.14 (5H, m), 2.35-2.71 (3H， m), 2.88-3.03 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.98-4.03 (3H, m), 5.92-5.96 (1H, m), 6.83-6.95 (7H, m), 7.06-7.21 (6H, m), 7.38 (2H, d, J =8.8Hz), 7.52 (1H， s), 7.63-7.66 (1H, s)， 9.77 (1H， s).
実施例 129
t er t-ブチル 2 -（（2， 2-ビス（4-フルォ口フエニル） -5- (4- (2-フルォ口フエニル） ピペリジノ）ペンチル）ァミノ） - 2 -ォキソェチルカルバメ一ト
Figure imgf000215_0001
参考例 19Dで得られた化合物から実施例 76と同様にして合成した。
非晶状粉末。
Ή-NMR (CDC13) δ :1.19-1.31 (2Η, m), 1.40 (9H, s), 1.61-1.80 (4H, m), 1.89-2.05 (4H, m), 2.25-2.30 (2H, m)， 2.40-2.50 (1H, m)， 2.86-2.90 (2H, m), 3.66 (2H, d， J=6.0Hz)， 3.94 (2H, d, J=6.0Hz), 4.93 (1H, s), 5.68-5.71 (1H, s)， 6.96-7.03 (4H， m)， 7.11-7.31 (9H, m).
実施例 130
N-(2-((2, 2-ビス（4-フルォ口フエニル） -5- (4- (2-フルォ口フェニル）ピペリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-カルボキサミド
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実施例 129で得られた化合物から実施例 43と同様にして合成した < ° ^-Α-φ^^Γ^-Ζ-^Γ-Ηく ( ェ Φ^-Ζ- (, （ ^く^ (
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N-(2-((2, 2-ビス（4-メチルフェニル） -5- (4- (2-フルオロフェニル）ピぺリジノ )ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル )-5-クロ口インドール- 2-力ルポキサミド。 製剤例 1 A
(1)参考例 II A— 45の化合物 10 Og
(2)乳糖 60 Og
(3)コーンスターチ 35 Og
(4)ゼラチン 3 Og
( 5 )ステアリン酸マグネシウム 2 Og
参考例 IIA— 45で得られた化合物 10. Ogと乳糖 60. 0gおよびコーン スターチ 35. 0gの混合物を 10重量％ゼラチン水溶液 30 ml (ゼラチンとし て 3. Og) を用い、 1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40でで乾燥し 再び篩過した。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. 0gと混合し、 圧 縮した。 得られた中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびアラビアゴム の水懸濁液による糖衣でコーティングした。 コーティングが施された錠剤をミ ッロウで艷出して 1000錠のコート錠を得た。
製剤例 2 A
(1)参考例 II A— 45の化合物 10 0g
(2)乳糖 70 0g
(3)コーンスターチ 50 0g
(4)可溶性デンプン 7 0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3 Og
参考例 II A— 45で得られた化合物 10. 0gとステアリン酸マグネシウム 3 . 0gを可溶性デンプンの水溶液 70 ml (可溶性デンプンとして 7. 0g) で顆 粒化した後、 乾燥し、 乳糖 70. 0gおよびコーンスターチ 50. 0gと混合し た。 混合物を圧縮して 1000錠の錠剤を得た。 製剤例 1 B
(1) 参考例 4 B_ 2の化合物 10 O g
(2) 乳糖 60 0 g
(3) コーンスターチ 35 O g
(4) ゼラチン 3 O g
(5) ステアリン酸マグネシウム 2 O g
参考例 4 B— 2で得られた化合物 10. O gと乳糖 60. O gおよびコーン スターチ 35. 0 gの混合物を 10重量％ゼラチン水溶液 30m 1 (ゼラチン として 3. 0 g) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°C で乾燥し再び篩過した。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. O gと 混合し、 圧縮した。 得られた中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびァ ラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコ一ティングした。 コーティングが施した 錠剤をミツロウで艷出して 1000錠のコート錠を得た。
製剤例 2 B
( 1 ) 参考例 4 B - 2の化合物 10. 0 g
(2) 乳糖 70. 0 g
(3) コーンスターチ 50. 0 g
(4) 可溶性デンプン 7. 0 g
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. 0 g
参考例 4 B— 2で得られた化合物 10. 0 gとステアリン酸マグネシウム 3 . 0 gを可溶性デンプンの水溶液 70m 1 (可溶性デンプンとして 7. 0 g) で顆粒化した後、 乾燥し、 乳糖 70. 0 gおよびコーンスターチ 50. 0 gと 混合した。 混合物を圧縮して 1000錠の錠剤を得た。
製剤例 1 C
( 1 ) 参考例 5 C— 3の化合物 10. 0 g
( 2 ) 乳糖 60. 0 g
(3) コーンスターチ 35. 0 g
(4) ゼラチン 3. 0 g
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. 0 g 参考例 5 C— 3で得られた化合物 10. 0 gと乳糖 60. 0 gおよびコーン スターチ 35. 0 gの混合物を 10重量％ゼラチン水溶液 30m 1 (ゼラチン として 3. 0 g) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°C で乾燥し再び篩過した。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. O gと 混合し、 圧縮した。 得られた中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびァ ラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。 コーティングが施した 錠剤をミツロウで艷出して 1000錠のコート錠を得た。
製剤例 2 C
( 1 ) 参考例 5 C— 3の化合物 10. 0 g
(2) 乳糖 ' 70. 0 g
(3) コーンスターチ 50. 0 g
(4) 可溶性デンプン 7. 0 g
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. 0 g
参考例 5 C— 3で得られた化合物 10. 0 gとステアリン酸マグネシウム 3 . 0 gを可溶性デンプンの水溶液 7 Om 1 (可溶性デンプンとして 7. 0 g) で顆粒化した後、 乾燥し、 乳糖 70. 0 gおよびコーンスターチ 50. O gと 混合した。 混合物を圧縮して 1000錠の錠剤を得た。
製剤例 1 D
( 1 ) 実施例 1の化合物 10. 0 g
( 2 ) 乳糖 60. 0 g
(3) コーンスターチ 35. 0 g
(4) ゼラチン 3. 0 g
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. O g
実施例 1で得られた化合物 10. O gと乳糖 60. O gおよびコーンスター チ 35. 0 gの混合物を 10重量％ゼラチン水溶液 3 Om 1 (ゼラチンとして 3. O g) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40でで乾燥 し再び篩過した。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. O gと混合し 、 圧縮した。 得られた中心錠を、 蔗糖、 二酸化チタン、 タルクおよびアラビア ゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。 コ一ティングが施した錠剤を ミツロウで艷出して 1 0 0 0錠のコート錠を得た。
製剤例 2 D
( 1 ) 実施例 1の化合物 1 0. 0 g
( 2 ) 乳糖 7 0. 0 g
(3) コーンスターチ 5 0. 0 g
(4) 可溶性デンプン 7. 0 g
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. 0 g
実施例 1で得られた化合物 1 0. 0 gとステアリン酸マグネシウム 3. 0 g を可溶性デンプンの水溶液 7 Om 1 (可溶性デンプンとして 7. O g) で顆粒 化した後、 乾燥し、 乳糖 7 0. 0 gおよびコーンスターチ 5 0. O gと混合し た。 混合物を圧縮して 1 0 00錠の錠剤を得た。
参考例 1 E ラット脳由来 cDNAを用いた PCR法によるラット SLC-1 受容体 cDNA の増幅
ラット脳由来 poly (A) +RNA (クローンテック社） を铸型とし、 ランダムブラ イマ一を用いて逆転写反応を行なった。 逆転写反応は、 夕カラ RNA PCR ver. 2 キットの試薬を使用した。 次にこの逆転写生成物を銬型として用い、 配列番号 ： 1および 2の合成 DNAプライマーを用いて PCR法による増幅を行なった。 合成 DNAプライマーは受容体蛋白に翻訳される領域の遺伝子が増幅されるように構 築したが、 その際に遺伝子の 5'側に制限酵素 Sal Iの認識する塩基配列が付加さ れ、 また 3'側に制限酵素 Spe Iの認識する塩基配列が付加されるように、 5'側お よび 3'側にそれぞれの制限酵素の認識配列を付加した。 反応液の組成ば、 cDNA 铸型 5 i K 合成 DNAプライマー各 0.4 M、 0.25 mM dNTPs、 pfu (ストラ夕ジ一 ン社） DNAポリメラーゼ 0.5 lおよび酵素に付属のバッファーで、 総反応量は 50 //1とした。 増幅のためのサイクルはサ一マルサイクラ一 （パーキンエルマ 一社） を用い、 94°C · 60秒の加熱の後、 94で · 60秒、 60°C · 30秒、 72 · 150 秒のサイクルを 35回繰り返し、最後に 72°Cで 10分間反応させた。増幅産物の確認 は、 0.8%ァガロースゲル電気泳動の後、 ェチジゥムブ口マイド染色によって行 なった。
参考例 2 E PCR産物のプラスミドベクターへのサブクローニングおよび挿入 cDNA部分の塩基配列の解読による増幅 cDNA配列の確認
参考例 1 Eで行なった PCR後の反応産物は 0.S %の低融点ァガロースゲルを 用いて分離し、 バンドの部分を力ミソリで切り出した後、 細片化、 フエノール 抽出、 フエノール ·クロ口ホルム抽出、 エタノール沈殿を行なって DNAを回収し た。 PCR-Script™ Amp SK(+)クローニングキット （ストラタジーン社） の処方に ¾い、 回収した DNAをプラスミドベクター pCR-Script Amp SK(+)へサブクロ一二 ングした。 これをェシエリヒア コリ （Escherichia coli) XL- 1 Blue (ストラ 夕ジーン） に導入して形質転換した後、 cDNA挿入断片を持つクローンをアンピ シリンおよび X- galを含む LB寒天培地中で選択し、白色を呈するクローンのみを 滅菌したつま楊枝を用いて分離し、 形質転換体 E. coli XL-1 Blue/ラット SLC- 1を得た。個々のクローンをアンピシリンを含む LB培地でー晚培養し、 QIAprep8 mini prep (キアゲン社） を用いてプラスミド DNAを調製した。 調製した DNAの一 部を用いて制限酵素 Sal Iおよび Spe Iによる切断を行ない、 挿入されている受 容体 cDNA断片の大きさを確認した。 塩基配列の決定のための反応は DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit (パーキンエルマ一社） を用いて行ない、 蛍光 式自動シーケンサ一を用いて解読した。得られた 3クローンの配列を解析し全て の配列が報告されているラット SLC-1タンパク質 （配列番号： 3) をコードする cDNA配列 (Lakaye, B. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1401, pp. 216-220 (1998)， accession No. AF08650) の 5'側に Sal I認識配列が付加し、 3'側に Spe I 認識配列が付加した遺伝子配列と一致することを確認した （配列番号： 4) 。 参考例 3 E ラット SLC- 1発現 CH0細胞の作製
参考例 2 Eで配列が確認されたラッ卜脳由来の SLC-1の全長アミノ酸配列を コードし、 5'側に Sal I認識配列が付加し、 また 3'側に Spe I認識配列を付加した 遺伝子が導入されたプラスミドによって形質転換された E. coliのクローンよ り Plasmid Midi Kit (キアゲン社） を用いてプラスミドを調製し、 制限酵素 Sal Iおよび Spe Iで切断してインサート部分を切り出した。 インサート DNAは電気泳 動後、 ァガロースゲルから力ミソリで切り出し、 次に細片化、 フエノール抽出 、 フエノール'クロ口ホルム抽出、 エタノール沈殿を行なって回収した。 この インサート DNAを Sal Iおよび Spe Iで切断した動物細胞発現用ベクタープラスミ ド pAKKO— 111H (Hinuma, S. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pp. 251-259 (1994)記載の pAKKOl.11Hと同一のベクタープラスミド） に加え、 T4ラ ィゲース （宝酒造） を用いてライゲーシヨンを行ない、 蛋白発現用プラスミド pAKKO- SLC-1を構築した。
pAKKO-SLC-1で形質転換した E. coli DH5 (トーョーポー） を培養後、 Plasmid Midi Kit (キアゲン社） を用いて pAKKO- SLC- 1のプラスミド DNAを調製した。 こ れを CellPhect Transfection Kit (アマシャムフアルマシアバイオテク社） を 用い添付のプロトコルに従って CHO dhfr—細胞に導入した。 10 の DNAをリン 酸カルシウムとの共沈懸濁液とし、 24時間前に 5 X 105または 1 X 106個の CHO dhfr 細胞を播種した 10 cmシャーレに添加した。 10%ゥシ胎児血清を含む MEMひ培地 で 1日間培養した後、 継代し、選択培地である 10%透析ゥシ胎児血清を含む核酸 不含 MEM α培地で培養した。選択培地中で増殖してくる SLC- 1発現 CH0細胞である 形質転換細胞のコロニー 56クローンを選択した。
参考例 4 Ε 全長ラット SLC-1レセプター蛋白質 mRNAの発現量の高'い CHO/ SLC- 1細胞株の選択
参考例 3 Eで樹立された CHO/ SLC-1株 56クローンの全長ラット SLC-1レセプ 夕一蛋白質 mRNAの発現量を Cytostar T Plate (アマシャムフアルマシアバイオ テク社） を用い、添付のプロトコルに従って以下のように測定した。 CH0/SLC-1 株の各クローンを Cytostar T Plateの各 wel 1に 2.5 x 104個ずつ播種して 24時間 培養した後、 10%ホルマリンによって細胞を固定した。各 wellに 0.25% Triton X - 100を添加して細胞の透過性をあげた後、 35Sラベルした配列番号： 5の riboprobeを加えてハイブリダイズさせた。 20 mg/mlの RNaseAを各 wel 1に加えて 遊離の riboprobeを消化し、 プレートをよく洗浄した後、 ハイブリダィズした riboprobeの放射活性を Topcounterで測定した。放射活性の高い株が mRNA発現量 が高い。 mRNA発現量の高レ 3クローンの中から、特にクローン番号 44を主に用い た。
参考例 5 E ヒト SLC- 1 cDNAを含むプラスミドの単離
ヒト胎児脳由来 cDNA library (SUPERSCRIPT™ cDNA Library ;GIBC0BRL社）を、 Genetrapper cDNA positive selection system (GIBC0BRL社）のマニュアルに従 つて 、 ファージ Fl エンドヌクレアーゼを用いて、 DNAに nickを入れた後、 ェ シエリヒア コリ ェキソヌクレアーゼ IIIで消化することにより、 1本鎖ヒト 胎児脳由来 cDNA libraryを調製した。
Kolakowski Jr.ら (Kolakowski Jr. , et al (1996) FEBS Lett. Vol. 398， pp. 253-258) の報告に基づいて作製した配列番号： 6の合成オリゴヌクレオチド （ accession No. U71092の 1434- 1451に相当) の 3'末端に biot in- 14- dCTPを Terminal Deoxynucleot idyl Transferaseを用いて付加し、 biotin化オリゴヌク レオチドを調製した。 反応液の組成、 反応時間はマニュアルに従った。
1本鎖ヒト胎児脳由来 cDNA library 4 8を95 で1分保温した後、 氷上で急冷 し、 biotin化オリゴヌクレオチド 20 ngを加え、 37 で 1時間、 添付ハイブリダ ィゼーシヨンバッファーでハイブリダィズした。 ストレプトアビジンビーズを 加え、 MAGNA-SEP Magnetic Particle Separator (GIBCOBRL社）を用いて、 biotin 化オリゴヌクレオチドにハイプリダイズした 1本鎖ヒト胎児脳由来 cDNAを単離 し、 Kolakowski Jr.らの報告 (Kolakowski Jr., et al (1996) FEBS Lett. Vol. 398, pp. 253-258) に基づいて作製した配列番号： 7の合成オリゴヌクレオチ ド （accession No. U71092の 101卜 1028に相当） 50ngをプライマ一にしてマニュ アルに従って相補鎖を合成し、 2本鎖プラスミドとした。
参考例 6 E 単離したヒト SLC- 1 cDNAを含むプラスミドの塩基配列の決定 参考例 5 Eで得られたプラスミドを ELECTR0MAX™DH10B™Ce 11 sにエレクトロポ レーシヨン法で導入して形質転換した後、 cDNA挿入断片を持つクローンをアン ピシリン及び X-galを含む LB寒天培地中で選択し、白色を呈するクローンのみを 滅菌したつま楊枝でつついて分離し、 形質転換体 E. colに DHlOB/hSLC-1を得た 。 個々のクローンをアンピシリンを含む LB培地でー晚培養し、 QIA prep8 mini prep (キアゲン社）を用いてプラスミド DNAを精製した。塩基配列決定のための 反応は、 DyeDeoxy Terminator Cycle Sequence Kit (パーキンエルマ一社） を 用いて行ない、 蛍光式自動シーケンサーを用いて解読した。 その結果、 配列番 号： 8に示す配列が得られた。 ここに得られた塩基配列がコードするアミノ酸 配列 (配列番号： 9) は、 Lakayeらの報告 (Lakaye, B. et al. (1998) Biochem. Biophys. Acta, vol. 1401, pp. 216-220) において、 ヒト SLC-1の配列を含む ヒト染色体 DNA配列 (accession number :Z86090) をもとにしてラット SIX- 1から 類推された配列として推定されていたヒト SLC-1アミノ酸配列とは異なってお り、推定配列のさらに 69及び 64アミノ酸上流に開始コドンである ATGが mRNA上で 存在することを示している。この配列をコードする DNAを含むプラスミドによる 形質転換体 Escherichia coli DH10B/phSLClL8を I F〇および N I BHに寄託し た。
参考例 7 E ヒト胎児脳由来 cDNAを用いた PCR法によるヒト SLC-lcDNAの増幅 ジーントラップ法によりクローニングされたヒト SLC- 1 D N A配列を含むプ ラスミドを铸型とし、 配列番号： 10および 1 1の合成 DNAプライマ一と配列番 号： 12および 1 3の合成 DNAプライマ一を用いて PCR法による増幅をそれぞれ 行なった。 前者の増幅 DNAをヒト SLC-l(S)と、 後者の増幅 DNAをヒト SLC - 1 (L)と命名した。合成 DNAプライマーは受容体蛋白に翻訳される領域の遺伝子が 増幅されるように構築したが、 その際に遺伝子の 5'側に制限酵素 Sal Iの認識す る塩基配列が付加され、 また 3'側に制限酵素 Spe Iの認識する塩基配列が付加さ れるように、 5'側および 3'側にそれぞれの制限酵素の認識配列を付加した。 ヒト SLC-1 (S)増幅の反応液の組成は、 ヒト SLC-1DNA配列を含むプラスミド铸型 5 K 合成 DNAプライマー各 0.4 M、 0.2 mM dNTPs, pfuDNAポリメラーゼ 0· 5 fi 1 および酵素に付属のバッファーで、 総反応量は 50 ilとした。 増幅のためのサ イクルはサ一マルサイクラ一 （パーキンエルマ一社） を用い、 94で · 60秒の加 熱の後、 94 · 60秒、 57 · 60秒、 72 · 150秒のサイクルを 25回繰り返し、 最 後に 72 · 10分保温した。また、ヒト SLC-1 (L)増幅の反応液の組成は、ヒト SLC-1 DNA配列を含むプラスミド铸型 5 1、 合成 DNAプライマー各 0.4 M、 0.2 mM dNTPs、 pfuDNAポリメラーゼ 0.5 1および酵素に付属のバッファ一で、 総反応 量は 50 1とした。 増幅のためのサイクルはサーマルサイクラ一 （パーキンェ ルマ一社） を用い、 94°C · 60秒の加熱の後、 94 : · 60秒、 6(T · 60秒、 72^ · 3分のサイクルを 25回繰り返し、 最後に 72°C · 10分保温した。 増幅産物の確認 は、 0.8%ァガロースゲル電気泳動の後、 ェチジゥムブロマイド染色によって行 なった。
参考例 8 E PCR産物のプラスミドベクターへのサブクローニングおよび挿入 cDNA部分の塩基配列の解読による増幅 cDNA配列の確認
参考例 7 Eで行なった PCR後の反応産物は 0.8 %の低融点ァガロースゲルを 用いて分離し、 バンドの部分を力ミソリで切り出した後、 細片化、 フエノール 抽出、 フエノール ·クロロホルム抽出、 エタノール沈殿を行なって DNAを回収し た。 PCR-Script™ Amp SKOクローニングキット （ストラタジーン社） の処方に 従い、 回収した DNAをプラスミドベクター pCR- Script A即 SKOへサブクロ一二 ングした。 これをェシエリヒア コリ （Escherichia coli) DH5ひ co即 etent cell (ト一ョーポー） に導入して形質転換した後、 cDNA挿入断片を持つクローンを アンピシリンおよび X- galを含む LB寒天培地中で選択し、白色を呈するクローン のみを滅菌したつま楊枝を用いて分離し、 ヒト SLC-1 (S)の形質転換体 E. coli DH5a/hSLC-l (S)とヒト SLC-1 (L)の形質転換体 E. col i DH5ひ/ hSLC- 1 (L)を得た 。 個々のクローンをアンピシリンを含む LB培地でー晚培養し、 QIA prep8 mini prep (キアゲン社） を用いてプラスミド DNAを調製した。 調製した DNAの一部を 用いて制限酵素 Sal Iおよび Spe Iによる切断を行ない、 挿入されている受容体 cDNA断片の大きさを確認した。 塩基配列の決定のための反応は DyeDeoxy
Terminator Cycle Sequence Kit (パーキンエルマ一社） を用いて行ない、 蛍光 式自動シーケンサーを用いて解読した。 得られたクローンの配列は、 ヒト SLC - 1遺伝子を铸型として配列番号： 10および 1 1の合成 DNAプライマ一で増幅さ れるべき DNA配列 （配列番号： 14) およびヒト SLC-1遺伝子を铸型として配 列番号： 12および 13の合成 DNAプライマーで増幅されるべき DN A配列（配 列番号： 15) にそれぞれ一致した。
参考例 9 E ヒト SLC-1 (S)発現 CH0細胞およびヒト SLC-1 (L)発現 CH0細胞の作製 参考例 8 Eで配列が確認されたヒト SLC-1 (S)と、 ヒト SLC-1 (L)が導入された プラスミドによって形質転換された E. coliのクローンより Plasmid Midi Kit (キアゲン社） を用いてプラスミドを調製し、 制限酵素 Sal Iおよび Spe Iで切 断してインサート部分を切り出した。インサート DNAは電気泳動後、 ァガロース ゲルから力ミソリで切り出し、 次に細片化、 フエノール抽出、 フエノール *ク ロロホルム抽出、エタノール沈殿を行なって回収した。このィンサート DNAを Sal Iおよび Spe Iで切断した動物細胞発現用ベクタープラスミド pAKKO-lllH ( Hi議 a, S. et al. Biochim. Biophys. Acta, Vol. 1219, pp. 251-259 (1994) 記載の pAKKOl.11Hと同一のベクタープラスミド） に加え、 T4ライゲース （宝酒 造） を用いてライゲーシヨンを行ない、 蛋白発現用プラスミド pAKKO-hSLC- 1(S) と pAKKO-hSLC-1 (L)を構築した。
pAKKO-hSLC-1 (S)および pAKKO-hSLC-1 (L)で形質転換した E. col i DH5a (トー ョーポー) を培養後、 PlasmidMidi Kit (キアゲン社) を用いて pAKKO-hSLC- 1 (S) と pAKKO- hSLC- 1(L)のプラスミド DNAを調製した。 これを CellPhect
Transfection Kit (アマシャムフアルマシアバイオテク社） を用い添付のプロ トコルに従って CHO dhfr—細胞に導入した。 10 の DNAをリン酸カルシウムと の共沈懸濁液とし、 24時間前に 5 X 105または 1 X 106個の CHO dhfr細胞を播種 した 10 cmシャーレに添加した。 10%ゥシ胎児血清を含む ΜΕΜα培地で 1日間培養 した後、 継代し、選択培地である 10%透析ゥシ胎児血清を含む核酸不含 ΜΕΜα培 地で培養した。 選択培地中で増殖してくるヒト SIX- 1(S) 遺伝子導入 CHO細胞で ある形質転換細胞のコロニー 56クローンおよび、 ヒト SLC-l(L) 遺伝子導入 CH0 細胞である形質転換細胞のコロニー 61クローンを選択した。
参考例 10 E ヒト SLC- 1 (S)およびヒト SLC-1 (L) mRNAの発現量の高い遺伝子 導入細胞株の選択
参考例 9 Eで樹立された CHO/hSLC-1 (S)株 56クローンおよび CHO/hSLC- 1 (L) 株 61クローンの mRNAの発現量を Cytostar T Plate (アマシャムフアルマシアバ ィォテク社） を用い、 添付のプロトコルに従って以下のように測定した。
CHO/hSLC- 1 (S)株および CHO/hSLC-1 (L) 株の各クローンを Cytostar T Plateの各 wellに 2.5 X 104個ずつ播種して 24時間培養した後、 10%ホルマリンによって細 胞を固定した。 各 wellに 0.25% Tri ton X- 100を添加して細胞の透過性をあげた 後、 35Sラベルした配列番号： 16の riboprobeを加えてハイブリダィズさせた。 20 mg/mlの RNaseAを各 wellに加えて遊離の riboprobeを消化し、 プレートをよく 洗浄した後、ハイブリダィズした riboprobeの放射活性を Topcounterで測定した 。 放射活性の高い株が mRNA発現量が高い。 mRNA発現量の高い 7クローンの中か ら、 特にクローン番号 57を主に用いた。
試験例 1 被験化合物の GTPrSバインディングアツセィを用いたアンタゴニス ト活性の測定
参考例 10 Eで得られたヒト SLC-1発現 CH0細胞クローン 57および参考例 4 E で得られたラット SIX- 1発現 CH0細胞クローン 44を用いて、 以下の方法により膜 画分を調製した。 5 mMEDTA (エチレンジァミン四酢酸）を添加したリン酸緩衝生 理食塩水 （pH 7.4) にヒト、 およびラット SLC- 1発現 CH0細胞（lxlO8個）を浮遊さ せ、 遠心した。 細胞のペレットにホモジネートバッファー（10mMNaHC03 、 5 mM EDTA, pH 7.5)を 10 ml加え、 ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネート した。 400 X gで 15分間遠心して得られた上清をさらに 100, 000 X gで 1時間遠心し 、 膜画分の沈澱物を得た。 この沈澱物を 2 mlのアツセィバッファー [50 mM Tris-HCl (pH 7· 5)、 1 mM EDTA, 0.1% BSA (ゥシ血清アルブミン）、 10 mM MgC12 、 100 iM NaCU lmM GDP (グアノシン 5'-二リン酸） 、 0.25 mM PMSF (フエニルメ チルスルホニルフルオライド）、 lmg/ml ぺプス夕チン、 20mg/ml ロイぺプチン 、 10mg/ml フォスフオラミドン]に懸濁し、 100,000Xgで 1時間遠心した。 沈澱 物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィ バッファーに懸濁し、 分注 後 -80° Cで保存し、 使用の都度解凍して用いた。
被験化合物のアン夕ゴニスト活性の測定は以下の通り実施した。 ポリプロピ レン製の 96穴プレートに、 アツセィバッファ一で希釈した SLC- 1発現 CH0細胞膜 画分 171 1を分注した後、 DMS0溶液で希釈した 3x10— l()M MCH 2 ml, 種々の濃度 に希釈した被験化合物溶液 2 ml、 および [35S] -Guanos ine5，-( 7 _thio) triphosphate (第一化学薬品社製） 25 mlを、 それぞれ添加した (細胞膜終濃度 ： 20mg/mK [35S]-Guanosine5，-（ァ- thio) triphosphate終濃度： 0· 33nM)。 この 反応液を 25 で 1時間、 攪拌しながら反応させた後、 グラスフィルター（GF-C) を用いて吸引ろ過し、 さらに洗浄液 （50mM Tris- HC1緩衝液 pH7.5) 300 mlで 3 回洗浄した。 グラスフィルターに液体シンチレーターを 50 ml添加し、 残った放 射活性を液体シンチレーションカウン夕一で測定した。
結合阻害率 （％) = (化合物と MCHを添加したときの放射活性一 DMS0溶液を添 加したときの放射活性)/ ( MCHを添加したときの放射活性一 DMS0溶液を添加し たときの放射活性） xlOOとして、 結合阻害率 （％) 力、ら化合物の I C50値を 算出した。 結果を 〔表 1〕 に示す。 〔表 1〕 化合物 阻害活性（ICsn： nM)
参考例 II A - 5 100
実施例 1 5 産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) またはその塩あるいはそのプロドラッグは、 優れた M CH拮抗作用を有しており、 メラニン凝集ホルモンに起因する疾患 （例えば、 肥満症など） の予防 ·治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式
(0)j
Figure imgf000229_0001
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ く置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を、
R 1および R 3はそれぞれ（i)水素原子、 （11)ァシル基または（111)置換基を有 していてもよい炭化水素基を、
R 2および R 4はそれぞれ（i)水素原子、 （ii)置換基を有していてもよいアルキ ル基または（iii)置換基を有していてもよいアルキルカルボ二ル基を示し、 R 1 と R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよ い単環性もしくは縮合含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1 を示す。 〕 で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有し てなるメラ二ン凝集ホルモン拮抗剤。
2. Ar 1および Ar がそれぞれ
(a)ハロゲン原子、
(b) Cぃ3アルキレンジォキシ基、
(c)ニトロ基、
(d)シァノ基、
(e)ハロゲン化されていてもよい 1一 6アルキル基、
(f)ハロゲン化されていてもよい c 3_6シクロアルキル基、
(g)ハロゲン化されていてもよい C i_6アルコキシ基、
(h)ハロゲン化されていてもよい。卜6アルキルチオ基、
(i)ヒドロキシ基、 j)アミノ基、
k)モノー アルキルアミノ基、
1)ジ— アルキルアミノ基、
D1)ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル—カルボニルァミノ基、 n)ホルミル基、
0)ハロゲン原子または 卜6アルコキシ一力ルポニル基で置換されていても よい — 6アルキル—カルボニル基、
p) C i— eアルキル—カルポニルォキシ基、
q)カルボキシル基、
Figure imgf000230_0001
アルコキシ一力ルポニル基、
S)力ルバモイル基、
t) アルコキシ一力ルポニル基で置換されていてもよいモノ—じェ アル キル一力ルバモイル基、
U)〇卜6アルコキシ—カルポニル基で置換されていてもよいジー Ci_6アルキ レー力ルバモイル基、
V)スルホ基、
w)C1_ 6アルキルスルホニル基、
X) アルキルスルフィニル基、
y)上記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
C6 。ァリール基、 '
z)上記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい
。ァリールォキシ基、
aa)ハロゲン化されていてもよい C 6 i。ァリ一ルー力ルポニル基、
ab)ハロゲン化されていてもよい 5ないし 6員の複素環—カルポニル基、 ac) Ci_6アルコキシ—カルボニルァミノ基、
ad) 。ァリール—カルボニルァミノ基、 および
ae) C7_16ァラルキルォキシ一力ルポニル基から成る群 （Aa群） から選ばれ る置換基を 1ないし 5個有していてもよい （ i) < 6_14ァリール基または （ii ) 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子および酸素原子から成る群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 14員の単環性または縮合芳香族複
Pおよび Qがそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいても よくォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 2価の d_6脂肪族炭 化水素基を；
R 1および R。がそれぞれ（i)水素原子、 （ii)— CO_Ra、 — C〇NRaR b、 一 SO— Ra、 一 S02— Ra、 一 CONRaRb、 一 COO— Ra、 ― ( C = S) 〇_Ra、 - (C = S) NRaRb、 - S〇NRaRb、 - S02NR aRb、― S〇一 O— R aまたは S〇2— O— R a で表わされるァシル基 [ 式中、 Raは （A) 水素原子； （B) 力ルポキシル基；
(C) (a)八ロゲン原子、
b) Cェ _ 3アルキレンジォキシ基、
c)ニトロ基、 e)ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルキル基、
f)ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル基、
g)ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、
h)ハロゲン化されていてもよいじェ アルキルチオ基、
i)ヒドロキシ基、
j)アミノ基、
k)モノー C i 6アルキルァミノ基、
1)ジー アルキルアミノ基、
n Ci 6アルキル—カルボニルァミノ基、
n)ホルミル基、
0) Ci_6アルキル一力ルポニル基、
P) C i 6アルキル—カルポニルォキシ基、
q)カルボキシル基、
r) アルコキシ—カルボニル基、
s)力ルバモイル基、 (t)モノ— 6アルキル—力ルバモイル基、
(u)ジ— C i _ 6アルキル一力ルバモイル基、
(V)スルホ基、
(w) アルキルスルホニル基、
(x!iC^eアルキルスルフィニル基、
(y)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C6— i。ァリール基、
(z)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ基、
(zz)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 5ないし 7員の複素環基、
(aa)ジ—じェ アルキル—カルボニルァミノ基、
(ab)スルファモイル基、
(ac) Cぃ6アルコキシ—力ルポニルァミノ基、
(ad) C 7— 16ァラルキルォキシ一力ルポニルァミノ基、
(ae) C7_167ラルキルォキシ基、
(af) C 6^。ァリ一ル—カルポニル基、
Figure imgf000232_0001
アルキル一力ルポニルォキシ基、
(ah) C 6 _ i。ァリール—力ルポニルァミノ基、
(aDCe^。ァリール一力ルバモイル基、
(aj)C7_167ラルキルアミノカルポニル基、
(ak)C7_167ラルキルカルボニルァミノ基および
(al)C7_167ラルキルォキシ—カルボニルォキシ基から成る群 （B a群） から 選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい① ^— eアルキル基、② C2_6 アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 @C3— 6シクロアルキル基、 ©C6_14 ァリール基または⑥ (：7_16ァラルキル基；
(D) (a) A a群から選ばれる置換基、
(b)B a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい① Ci_6アル キル基、 ② C2— 6アルケニル基、 ③ C2_。アルキニル基、 @C。 6シクロアルキ ル基、 ⑤ C6_147リール基または⑥ C7_16ァラルキル基、
(c)ォキソ基および
(d)チォキソ基からなる群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよ レ 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれ る 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の複素環基；または (E) (^_6アルコキシ—力ルポニル基を；
R bは水素原子または C i _ 6アルキル基を示す] または
(iii)B a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい①。ェ ァ ルキル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C3 6シクロアル キル基、 ⑤ C6 14ァリール基または⑥じ7_16ァラルキル基を；
R 2および R 4がそれぞれ（i)水素原子、 （ii)B a群から成る群から選ばれる 置換基を有していてもよい アルキル基または（iii)B a群から成る群か ら選ばれる置換基を有していてもよい C^ eアルキル—カルボ二ル基を示し； R 1と R または R。と R 4が隣接する窒素原子と共に
(i) 式
N A V
(式中、 A環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 Vは式 >〇、 >C =〇、 >C (W) _Waまたは〉 N—Wで表わされる 基 （Wは（a)水素原子、 （b)B a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有して いてもよい①じェ アルキル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2 6アルキニル基 、 ④ C3_6シクロアルキル基、 ⑤ C6_147リール基または⑥ C7_167ラルキル 基または（c) A a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい、 炭 素原子以外に窒素、 酸素および硫黄から選ばれこ 1ないし 4個のへテロ原子を 含む 5ないし 10員複素環基を、 Waは水素原子、 ヒドロキシ基または (：卜 6 アルキル基を示す） 、
(ii) 式
Figure imgf000233_0001
(式中、 B環は 1または 2個のォキソ基または 1ないし 5個の（^_6アルキル 基で置換されていてもよい単環性または 2環性の 4ないし 12員環を、 D環は A a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい 4ないし 12員芳 香環を示す） または
(iii) 式
Figure imgf000234_0001
(式中、 E環は A a群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい 4 ないし 12員芳香環を；
Xは _CH2—、 —CO—または一 CH (OH) —を；
Yは _CH2—、 — 0—または _NWb— （Wbは（a)水素原子または（b)B a 群から選ばれる置換基を有していてもよい (：卜6アルキル基を；
kおよび mはそれぞれ 0ないし 4の整数を、 かつ k +mは 1ないし 4の整数を nは 1ないし 3の整数を示す） で表される基を示す請求項 1記載の剤。
3. Ar 1および Ar2がそれぞれ
(a)ハロゲン原子、
(b) アルキレンジォキシ基、
(c)ニトロ基、
(d)シァノ基、
(e)ハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基、
(f)ハロゲン化されていてもよい C3 6シクロアルキル基、
(g)ハロゲン化されていてもよい (^_6アルコキシ基、
(h)ハロゲン化されていてもよい アルキルチオ基、
(i)ヒドロキシ基、
(j)アミノ基、
(k)モノー C i _ 6アルキルァミノ基、 (1)ジ— ェ アルキルアミノ基、
(m) C 6アルキル—カルボニルァミノ基、
(n)ホルミル基、
(0) C i _ 6アルキル一力ルポニル基、
(p)Ci_6アルキル—カルポニルォキシ基、
(q)力ルポキシル基、
(r) 6アルコキシ一力ルポニル基、
(s)力ルバモイル基、
(t)モノー C卜6アルキル力ルバモイル基、
(U)ジ— アルキル力ルバモイル基、
(V)スルホ基、
(w) Cx_6アルキルスルホニル基、
(x)C1_6アルキルスルフィニル基、
(y)上記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 。ァリール基および
(z)上記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ基から成る群 （A群） から選ばれる置換基を 1ないし 5 個有していてもよい （ i) C6_147リール基または （ii) 炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から成る群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ 原子を含む 5ないし 14員の単環性または縮合芳香族複素環基を、
Pおよび Qがそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいても よくォキソ基またはチォキソ基で置換されていてもよい 脂肪族炭化水素 基を、
R 1および R 3がそれぞれ（i)水素原子、 （ii)— CO_Ra、 — C〇NRaR b、 一 SO— Ra、 一 S〇2— Ra、 一 C〇NRaRb、 一 COO— Ra、 - ( C = S) O— Raまたは— （C = S) NR aRbで表わされるァシル基 （式中 、 Raは （a) 水素原子、 （b) 力ルポキシル基、
(c) (a)ハロゲン原子、
Figure imgf000235_0001
アルキレンジォキシ基、 C)ニトロ基、
d)シァノ基、
e)ハロゲン化されていてもよい アルキル基、
f)ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル基、
g)ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルコキシ基、
h)ハロゲン化されていてもよい（^ アルキルチオ基、
i)ヒドロキシ基、
j)アミノ基、
k)モノ— Ci_6アルキルアミノ基、
1)ジ— アルキルアミノ基、
m) アルキル—力ルポニルァミノ基、
n)ホルミル基、
0) C卜6アルキル一力ルポニル基、
）0^6アルキル—カルポニルォキシ基、
q)カルボキシル基、
r) Ci_6アルコキシ—カルポニル基、
s)力ルバモイル基、
t)モノー C i _ 6アルキル力ルバモイル基、
u)ジ— Cェ _ 6アルキル力ルバモイル基、
V)スルホ基、
w) C卜 6アルキルスルホニル基、
X) Ci_6アルキルスルフィニル基、
y)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 。ァリール基、
z)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 6— i。ァリ一ルォキシ基および
zz)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 5ないし 7員複素環基から成る群 （B群） から選ばれる置換基を 1ないし 5個 有していてもよい① アルキル基、 ©C2— 6アルケニル基、 ③ C2_6アルキ ニル基、 ④ C3— 6シクロアルキル基、 ⑤ < 6_14ァリール基または⑥ C7_16ァラ ルキル基、 または
(d) (a)ハロゲン原子、
(WC^— 3アルキレンジォキシ基、
(c)ニトロ基、
(d)シァノ基、
(e) (aa)八ロゲン原子、 （bb) Cぃ3アルキレンジォキシ基、 （cc)ニトロ基、 （dd) シァノ基、 （ee)ハロゲン化されていてもよい。 ェ アルキル基、 （ff)ハロゲン 化されていてもよい C3— 6シクロアルキル基、 （gg)ハロゲン化されていてもよ い 6アルコキシ基、 （hh)ハロゲン化されていてもよい C 1 _ 6アルキルチ ォ基、 （i i)ヒ ロキシ基、 （jj)アミノ基、 （kk)モノ— ^_6アルキルアミノ基 、 （11)ジ— 卜6アルキルアミノ基、 （mm) Cい 6アルキル—力ルポニルァミノ基 、 （nn)ホルミル基、 （00) アルキル—カルポニル基、 （pp) アルキル— カルボニルォキシ基、 （qq)力ルポキシル基、 （rr) Ci_6アルコキシ—力ルポ二 ル基、 （ss)力ルバモイル基、 （U)モノ— C卜 6アルキル力ルバモイル基、 （uu) ジ— アルキル力ルバモイル基、 （vv)スルホ基、 （ww)Ci_6アルキルスルホ ニル基、 （XX) アルキルスルフィニル基、 （yy)前記（aa)ないし（XX)から選 ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C6— 1Qァリール基、 （zz)前記 (aa)ないし（XX)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ基および (zzz)前記（aa)ないし（XX)から選ばれる 1ないし 4個 の置換基を有していてもよい 5ないし 7員複素環基から成る群から選ばれる置 換基を有していてもよい C 6アルキル基、
(f)ハロゲン化されていてもよい C3_6シクロアルキル基、
(g)ハロゲン化されていてもよい アルコキシ基、
(h)ハロゲン化されていてもよい Cェ— 6アルキルチオ基、
(i)ヒドロキシ基、
(j)アミノ基、
(k)モノ— C i _ 6アルキルァミノ基、
(1)ジ— 6アルキルアミノ基、 m)ハロゲン化されていてもよい Ci_6アルキル—カルボニルアミノ基、 n)ホルミル基、
0) C卜6アルキル—カルボニル基、
P) C卜 6アルキル—カルポニルォキシ基、
q)カルボキシル基、
r) C ^6アルコキシ—カルポニル基、
s)力ルバモイル基、
t)モノー C j 6アルキル力ルバモイル基、
u)ジ— Cェ アルキル力ルバモイル基、
V)スルホ基、
w) C卜6アルキルスルホニル基、
X)じ 6アルキルスルフィニル基、
y)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい じ6 。ァリール基および
(z)前記（a)ないし（X)から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C6_1Qァリールォキシ基から成る群 （C群） から選ばれる置換基を 1ないし 5 個有していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 成る群から選ばれる 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員複素環基 を、 Rbは水素原子または アルキル基を示す） または
(iii)B群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい① (^_6アル キル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C3_6シクロアルキ ル基、 ⑤ C 6_ i 4ァリール基または⑥ C 7_ i 6ァラルキル基を、
R 2および R 4がそれぞれ（i)水素原子、 （ii)B群から成る群から選ばれる置 換基を有していてもよい ^ eアルキル基または（iii)B群から成る群から選 ばれる置換基を有していてもよい C^ eアルキル一力ルポ二ル基を示し、
R 1と R 2または R 3と R 4が隣接する窒素原子と共に
(0 式
N A V (式中、 A環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 Vは式 >0、 〉C = 0、 >C- (W) Waまたは >N— Wで表わされる 基 （Wは（a)水素原子、 （b)B群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有してい てもよぃ① アルキル基、 ② C2_6アルケニル基、 ③ C2_6アルキニル基、 ④ C3— 6シクロアルキル基、⑤ C6— 14ァリール基または⑥ C7_167ラルキル基 または（c) A群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい、 炭素原 子以外に窒素、 酸素および硫黄から選ばれた 1ないし 4個のへテロ原子を含む 5ないし 10員複素環基を、 Waは水素原子またはヒドロキシ基を示す） 、 (ii) 式
Figure imgf000239_0001
(式中、 B環はォキソ基または 1ないし 5個の 0卜6アルキル基で置換されて いてもよい単環または 2環性の 4ないし 12員環を、 D環は A群から選ばれる 置換基を 1ないし 5個有していてもよい 4ないし 12員芳香環を示す） または u i u 式
Figure imgf000239_0002
(式中、 E環は A群から選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい 5な いし 10員芳香環を、
Xは一 CH2_、 — CO—または一 CH (OH) —を、
Yは— CH2—、 _0—または一 NWb— （Wbは（a)水素原子または（b)B群 から選ばれる置換基を有していてもよい C卜 6アルキル基を、
k+mは 1ないし 4の整数を、 nは 1ないし 3の整数を示す） で表される含窒 素複素環基を示す請求項 1記載の剤。
4. Ar 1および A r 2がそれぞれ（i)ハロゲン原子または C ^6アルコキシ基で 置換されていてもよいフエニル基または（ii)炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員 の複素環基である請求項 1記載の剤。
5. Pおよび Qがそれぞれ C卜6アルキレン基である請求項 1記載の剤。
6. jが 0である請求項 1記載の剤。
7. R 1力 （i) 5ないし 6員の含窒素複素環基を有していてもよい 6アルキ ル基、 （ii)ニトロ、 ァミノまたは C i-eアルコキシ—力ルポニルを有していて もよい C7_16ァラルキル基または（iii) 6アルコキシを有していてもよい ベンゼン環と縮合したシクロへキシル基を；
R が（i)水素原子、 （iOC^eアルキル基または（iii)C7_lfi7ラルキル基を 示すか；あるいは、 R1と R2が隣接する窒素原子と共に
(i) 式
— N A' V1
(式中、 A1環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 V1は式 〉0、 >C (W1) — Walまたは >Ν_ν^ (W1は（a)水素原 子、 （b)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい 卜6アルキル基および ハロゲン化されていてもよいじェ アルコキシ基から成る群から選ばれる置換 基をそれぞれ 1ないし 2個有していてもよいじ6_14ァリール基、 （c) 1ないし 2個の 。ァリール基を有していてもよい アルキル基または （d) ピ リジル基を示し、 Walは水素原子、 ヒドロキシ基またはじェ アルキル基を示 す） で表わされる基を示す） 、
(ii) 式
Figure imgf000240_0001
(式中、 B 1環はォキソ基または 1ないし 2個の C卜6アルキル基で置換されて いてもよい単環性または 2環性の 5ないし 10員環を、 D1環は (：卜 6アルキル 基、 〇卜6アルコキシ基および (：卜6アルキル一力ルポニル基から成る群から選 ばれる置換基を 1ないし 2個有していてもよいベンゼン環を示す） または (iii) 式
Figure imgf000241_0001
(式中、 E1環は C l一 3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 6アルコキシ 基、 アミノ基、 — 6アルキル—カルボニルァミノ基および〇卜6アルコキシ— カルボニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい ベンゼン環を、 X1は一CH2—または一CO—を、 Y1は— CH2—または一〇 一を示す） で表される含窒素複素環基を形成し、
R 3が（i)水素原子、
(ii)式 — CO— R5 (R5は (a)水素原子、 （b)カルボキシル基、 アル キル基、 （ じェ アルコキシを有していてもよく、 ベンゼン環と縮合した C5_ 6シクロアルキル基または（e)ハロゲン原子、 。ァリール基、 。ァリ 一ルー力ルポニルァミノ基からなる群から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有 していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る 群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の芳香族複素環 基を示す） で表わされる基、
(iii)式 — C〇_A l k。一 R6 [A 1 k。はヒドロキシ基を有していてもよ い アルキレン基を、 R6は（a)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよ い C^— 6アルキル、 ニトロ、 アルコキシ、 じい 3アルキレンジォキシおよ び C 6_ i。ァリ一ル基からなる群から選ばれる 1ないし 2個の置換基を有して いてもよい C6— 14ァリール基、 （b)C6_10ァリールォキシ基、 （c)炭素原子以外 に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子 を含有する 5ないし 6員の芳香族複素環基、 （d) C卜6アルキル一力ルポニル基 、 （e)カルボキシル基、 （^(：卜 6アルコキシ—カルボニル基、 じ ^アルキ ルおよび アルキル—カルボニルから成る群から選ばれる置換基を 1ない し 2個有していてもよいアミノ基、 （h)ヒドロキシを有していてもよい 5ないし 7員の複素環基、 （i)C7— 16ァラルキルォキシ基、 （j)C6_1Qァリ一ルー力ルポ ニル基または (k) C卜6アルキル一力ルポ二ルォキシ基を示す] で表わされる基 (iv)式
Figure imgf000242_0001
(Qaは式— （CH2) s - (sは 1ないし 3の整数を示す） または— （CH2 ) t -CH= ( tは 0ないし 2の整数を示す） で表わされる基を、 R7は水素原 子または アルコキシ—力ルポ二ル基を示す） で表わされる基、
(V)式
― CO ~ N— R8
(R8は（a)水素原子、 （WCi-eアルコキシ一力ルポニル、 モルホリノおよびモ ノー又はジ— — 6アルキルァミノから成る群から選ばれる置換基を有してい てもよい アルキル基、 （( C^eアルコキシ—カルボ二ル基、 （d)式 — C 〇— Rd (Rdはハロゲン原子を有していてもよい C Qァリ一ル基または炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへ テロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環基を示す） で表わされる基、 （e)式 -CO- (CH2) i^— Re (r 1は 1ないし 3の整数を、 Reは C^— sアルコキ シ一カルボニル基または炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環基を示 す） で表わされる基または（f)_CONH— Rf (Rfは アルキル基または C6— 14ァリール基を示す） を示す） で表わされる基、
(vi)式 _C〇OR9 (R9はハロゲン化されていてもよい アルキル基を 示す） で表わされる基、
、viり式
Figure imgf000242_0002
(R1Gは水素原子、 6アルコキシ—カルポニル基、モノ又はジ—（^_6アル キル一力ルバモイル基、 ハロゲン化されていてもよいニコチノィル基またはハ ロゲン化されていてもよいイソニコチノィル基を示す） で表わされる基、 (viii)式 — CONRn— R12 (R11は水素原子または アルキル基を、 R12は（a)ヒドロキシ、 （b)ァミノ、 （c)モノ—又はジ一（： 6アルキル一ァミノ 、 （cO ^— 6アルキル一力ルポニル、 （e) アルコキシ一力ルポニル、 （OCi _6アルキル一カルボニルォキシ、 （g)スルファモイルおよび (h)ォキソ化されて いてもよい 5ないし 7員の複素環基、 および（i)C6_14ァリール基から成る群 から選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基を示す） で表わされ る基、
(ix)式
Figure imgf000243_0001
( R 13は（a)水素原子、 （b)ヒドロキシおよび C i _ 6アルコキシ—力ルポニルか ら成る群から選ばれる置換基を有してもよい C卜 6アルキル基、（c)C7_16ァラ ルキル基、 （d)ハロゲン原子および — 6アルコキシ—カルボニルから成る群か ら選ばれる置換基を有していてもよいじ 6アルキル一力ルポニル基または (e) C i— 6アルコキシ—力ルポニルを有していてもよい C _ 6アルキル一力ルバ モイル基を示す） で表わされる基、
ω式
― CONH~N〈 — R
(尺14は(：1_6ァルキル基または 7_16ァラルキル基を示す） で表わされる基
Figure imgf000243_0002
(F環はベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員の非芳香族複素環基を 、 R 15は水素原子、 （^— 6アルコキシ—力ルポニルァミノ基またはハロゲン化 されていてもよい C アルキル—カルボニルァミノ基を示す） で表わされる 基、
uii)式
/ ~ \ ,6
― CO— ^ N— R (R16は（a)ヒドロキシおよび アルコキシ—カルボニルから成る群から 選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、 （b)ホルミル基、 （c ^ _6アルコキシ一カルボニル基または (d)炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ない し 6員の複素環—力ルポ二ル基を示す） で表わされる基、
(xiii)式 _S〇2— R17 (R17は（i) 5ないし 6員の複素環基を有していても よい — 6アルキル基、 （ii) C2— 6アルケニル基または（iiDCi— 6アルキルを 有していてもよい C 6— 14ァリール基を示す） で表わされる基、
(xiv) 1ないし 3個のハロゲン原子または アルコキシ基を有していても よい C7— 16ァラルキル基、
(XV) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の複素環基で置換された C i— 6アルキル基、
、χνυ式 '
Figure imgf000244_0001
[R 2 4は水素原子または C7_16ァラルキルォキシ一カルボ二ル基を示す] で 表される基；
vi i)式
Figure imgf000244_0002
[R2 5は水素原子、 C6_1()ァリール基、 C7_167ラルキルォキシ基、 。ァリールォキシ基、 ハロゲン原子、 じ 。ァリール一カルボニルァミノ基ま たは C 6^ 0ァリール—力ルバモイル基を示す] で表される基；
(xviii)式 一 CO— A l k-NR " 7 -CO-A 1 k2—〇一 A l k3-R 2 8
[A 1 kは置換基を有していてもよい C 6アルキレン基を； R2 7は水素原 子または 6アルキル基を； A 1 k2および A 1 k,は、 同一または異なって 、 結合手または置換基を有していてもよい アルキレン基を； R2 8は置 換基を有していてもよい C 6— 10ァリール基または水素原子を示す] で表される 基；
(xix)式 一CO— A l k2— NR ' -CO-A 1 k3— R2 9
[A 1 k 2 A 1 k 3および R ώ 7は前記と同意義を； R 2 9は置換基をそれぞ れ有していてもよい① C6_1Q7リール基または②炭素原子以外に窒素原子、 酸 素原子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含 む 5ないし 10員の芳香族複素環基を示す] で表される基；
(XX)式 一 CO— A l k-NR 2 7 -CO-A 1 k2-NR 3 0 -A 1 k3-R 31
[A 1 k, R2 7 A l k2 A 1 k3は前記と同意義を； R 3 0は水素原子、 Ci— 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい アルキル—力ルポ 二ル基を； 1は置換基を有していてもよい。6 。ァリール基を示す] で表 される基；
(xxi)式 - CO - A l k-NR 2 7 -CO-A 1 k2 - NR - CO- O- A 1 k3-R 3 1
[A 1 k R2 7 A 1 k2 A 1 k3および R3 1前記と同意義を； RG 2は 前記 R ' と同意義を示す] で表される基；
(xxii)式 -CO-A 1 k-CO-NR2 7-A l k2-R° 1
[A 1 k R2 7 A 1 k2および R3 1は前記と同意義を示す] で表される基 ；または
(xxii i)式 一 CO— A l k_〇_CO— O— A l k2-R 3 1
[A 1 k A 1 k2および R 3 1は前記と同意義を示す] で表される基を示し； R4が水素原子または ^— eアルキル基を示し；
あるいは R 3と R4は隣接する窒素原子と共に式
Figure imgf000245_0001
(R18はハロゲン原子、 ォキソ基、 ハロゲン化されていてもよい。^6アルキ ル基またはハロゲン化されていてもよい Cト6アルコキシ基を示す） で表わさ れる基を形成してもよい請求項 1記載の剤。
8. R 1力 5ないし 6員の含窒素複素環基を有していてもよい アルキ ル基、 （ii)ニトロ、 ァミノまたは アルコキシ—カルボニルを有していて もよい C?^ 6ァラルキル基または（iiDCi 6アルコキシを有していてもよい 環と縮合したシクロへキシル基を、
R 2が（1)水素原子、 (11)< 1—6ァルキル基または（111)(：7_16ァラルキル基を 示すか、 あるいは、 R1が R2が隣接する窒素原子と共に
(i) 式
— N A1 V
(式中、 A1環はヒドロキシまたはォキソで置換されていてもよい 4ないし 8員 環を、 V1は式 >〇、 >C_ (W1) Walまたは〉 N— W1 (W1は（a)水素原 子、 （b)ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい Ci— eアルキル基および Ci_6アルコキシ基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有していて もよい C6_147リール基または（c) 1ないし 2個の C6— i。ァリール基を有し ていてもよい Ci— eアルキル基を示し、 Walは水素原子またはヒドロキシ基を 示す） で表わされる基を示す） 、
(ii) 式
Figure imgf000246_0001
(式中、 B 1環はォキソ基または 1ないし 2個の C卜6アルキル基で置換されて いてもよい単環または 2環性の 5ないし 10員環を、 D1環は C卜 6アルキル基 、 アルコキシ基および C^6アルキル一力ルポニル基から成る群から選ば れる置換基を 1ないし 2個有していてもよいベンゼン環を示す） または
Figure imgf000246_0002
(式中、 E1環はじ 3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 6アルコキシ基 、 アミノ基、 アルキル—力ルポニルァミノ基および アルコキシ一力 ルポニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有していてもよいべ ンゼン環を、 X1は— CH2—または— CO—を、 Y1は— CH2—または—O— を示す） で表される含窒素複素環基を形成し、
R が（i)水素原子、 （ii)式 一 C〇_R5 (R5は (a)水素原子、 （b)カルポキシ ル基、 （dC^eアルキル基、 （d)アルコキシを有していてもよく、 ベンゼン環 と縮合した C 5— 7シクロアルキル基または (e)炭素原子以外に窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5 または 6員の芳香族複素環基を示す） で表わされる基、
(Hi)式 —CO— (CH2) r 1— R6 ( r 1は 1ないし 3の整数を、 R6は（a) ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ニトロ、 ァ ルコキシおよび C i _ 3アルキレンジォキシからなる群から選ばれる 1ないし 2 個の置換基を有していてもよい C6_14ァリール基、 （b)C6_14ァリールォキシ 基、 （c)炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ない し 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の芳香族複素環基、 （cDCi— eアル キル一力ルポニル基、 （e)力ルポキシル基、 （OC^eアルコキシ—カルポニル 基、 （8)0^6アルキルおよび Ci_6アルキル一カルボエルから成る群から選ば れる置換基を 1ないし 2個有していてもよいアミノ基または (h)ヒドロキシを 有していてもよい 5ないし 6員の環状アミノ基を示す） で表わされる基、 (iv)式
Figure imgf000247_0001
(Qは式— （CH2) s - (sは 1ないし 3の整数を示す） または— （CH2) t— CH= ( tは 0ないし 2の整数を示す） で表わされる基を、 R 7は水素原子 または Cぃ6アルコキシ一力ルポ二ル基を示す） で表わされる基、
(V)式
Figure imgf000247_0002
(R8は（a)水素原子、 （WC^eアルコキシ一力ルポニル、 モルホリノおよびモ ノ一又はジ—C^eアルキルァミノから成る群から選ばれる置換基を有してい てもよい 6アルキル基、 （ 。い 6アルコキシ—カルボニル基、 （d)式 一 C 〇一 Rd (Rdはハロゲン原子を有していてもよい C 6^ 4ァリール基または炭素 原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへ テロ原子を含有する 5ないし 6員の複素環基を示す） で表わされる基、
(e)式 一 C〇一 (CH2) r 1 - R°e ( r 1は 1ないし 3の整数を、 Reは (^ アルコキシ一力ルポニル基または炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子から選ばれる 1ないし 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の複素 環基を示す） で表わされる基または（f)— CONH— Rf (Rfはじ 6アルキル 基または C6_14ァリール基を示す） を示す） で表わされる基、
(vi)式 _C〇OR9 (R9はハロゲン化されていてもよい — 6アルキル基を 示す） で表わされる基、
、vi i)式
Figure imgf000248_0001
(R1Qは水素原子、 （： 6アルコキシ—カルポニル基、モノ又はジ—じ アル キル一力ルバモイル基、 ハロゲン化されていてもよいニコチノィル基またはハ ロゲン化されていてもよいイソニコチノィル基を示す） で表わされる基、 (viii)式 — CONR11— R12 (R 11は水素原子または C アルキル基を、 R12は（a)ヒドロキシ、 （b)ァミノ、 （c)モノー又はジ一 6アルキルーァミノ 、 （(OCi— 6アルキル—力ルポニル、 （6) ^6アルコキシ一力ルポニル、 （DCi —6アルキル一力ルポニルォキシ、 （g)スルファモイルおよび（f)ォキソ化されて いてもよい 5ないし 6員の環状ァミンから成る群から選ばれる置換基を有して いてもよい、 （：卜6アルキル基を示す） で表わされる基、
ux 式
Figure imgf000248_0002
( R 13は（a)水素原子、 （b)ヒドロキシおよび C i _ 6アルコキシ一力ルポニルか ら成る群から選ばれる置換基を有してもよい — 6アルキル基、（c)C7_16ァラ ルキル基、 （d)ハロゲンおよび アルコキシ一力ルポニルから成る群から選 ばれる置換基を有していてもよい（^— 6アルキル—カルボニル基または（e)Ci _6アルコキシ一力ルポニルを有していてもよい アルキル一力ルバモイル 基を示す） で表わされる基、
(X)式
― C O N H— N— R'4
^
(R 14は ( ^ 6アルキル基または C 7 ^ 6ァラルキル基を示す） で表わされる基
Figure imgf000249_0001
(F環はベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 7員の環状アミノ基を、 R 1 5は水素原子、 アルコキシ—カルボニルァミノ基またはハロゲン化されて いてもよい C卜6アルキル一カルボニルァミノ基を示す) で表わされる基、 i 1 式
I " \ 16
― CO— ^ ^N— R
( R 16は（a)ヒドロキシおよび C i _ 6アルコキシ一力ルポニルから成る群から 選ばれる置換基を有していてもよい アルキル基、 （b)ホルミル基、 （c C^ _6アルコキシ一カルボニル基または 0))炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を有する 5ない し 6員の複素環一力ルポ二ル基を示す） で表わされる基、
(xiii)式 — S〇2— R17 (R17は（i) 5ないし 6員の含窒素環基を有していて もよい C^— eアルキル基、 （ii)C2— 6アルケニル基または（iiDC^ 6アルキル を有していてもよい 4ァリール基を示す） で表わされる基、
( iv) 1ないし 3個のハロゲン原子を有していてもよい C7_16ァラルキル基 、 または
(XV) 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば れる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5または 6員の複素環基で置換されてい る〇卜6アルキル基を示し、
R 4が水素原子または (^ アルキル基を示し、
あるいは R 3と R4は隣接する窒素原子と共に式
18
Figure imgf000250_0001
(R18はハロゲン原子、 ォキソ基、 ハロゲン化されていてもよい アルキ ル基またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基を示す） で表わさ れる基を形成してもよい請求項 1記載の剤。
9. R1が R 2が隣接する窒素原子と共に
(i) 式
Figure imgf000250_0002
(式中、 Q 1は水素原子またはハロゲン原子を、 Q 2は水素原子、 ハロゲン原子
、 ハロゲン化されていてもよい アルキル基または C i eアルコキシ基を、
Q 3は水素原子またはハロゲン原子を、 Q 4は水素原子、 ハロゲン原子または C i_6アルコキシ基を、 Q 5は水素原子または 1ないし 2個の C6_ i。ァリール基を 有していてもよい アルキル基を示す） 、
(ϋ) 式
Figure imgf000250_0003
(式中、 B2環は式
Figure imgf000251_0001
で表わされる環を、 01環はじ1_6ァルキル基、 C^— 6アルコキシ基および C^. 6アルキル一カルボニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有し ていてもよいベンゼン環を示す） または
Figure imgf000251_0002
(式中、 E1環は 3アルキレンジォキシ基、 ニトロ基、 （^_6アルコキシ基 、 アミノ基、 アルキル—力ルポニルァミノ基および アルコキシ—力 ルポニル基から成る群から選ばれる置換基を 1ないし 2個有していてもよいべ ンゼン環を、 X1は一 CH2—または一 CO—を、 Y1は一 CH2—または一 O— を示す） で表される含窒素複素環基を形成する請求項 1記載の剤。
10. 化合物が式
Figure imgf000251_0003
〔式中、 R19は（i)水素原子、 （ii)カルポキシル、 （iiDC^ 6アルコキシ—力 ルポニル基、 （iv)カルポキシル、 じ卜6アルキル一力ルポニル、 。卜6アルコキ シ—カルボニル、 アルコキシ—カルボニルァミノおよび C 6ァラルキ ルォキシ一力ルポニルァミノから成る群から選ばれる置換基を有していてもよ い アルキル基、（V)モノ—又はジ— d— 6アルキルアミノ基または（iv)C 6 4ァリールォキシ基を；？1は(：1_3ァルキレン基を； Q1は アルキレン 基を； X2は CH、 C一〇Hまたは Nを； Y2は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロ ゲン化されていてもよい アルキル基または Ci— eアルコキシ基を； Zは C 〇、 30または3〇2を示す〕 で表わされる化合物である請求項 1記載の剤。 化合物が式
Figure imgf000252_0004
〔式中、 ^は 水素原子または^^じェ ァルコキシ—カルポニルァミノぉ よび C 7 _ i 6ァラルキルォキシ—力ルポニルァミノから成る群から選ばれる置 換基を有していてもよい アルキル基を； P2は アルキレン基を； X3 は CH、 C_〇Hまたは Nを； Y3は水素原子、 ハロゲン原子または アル コキシ基を示す〕 で表わされる化合物である請求項 1記載の剤。
12. 化合物が式
Figure imgf000252_0001
〔式中、 R21は（i)式
Figure imgf000252_0002
(式中、 X4は CHまたは Nを、 Y4は水素原子、 ハロゲン原子または ァ ルコキシ基を示す） または（ii)式
Figure imgf000252_0003
(式中、 E 2環は 1ないし 3個の Ci_6アルコキシを有していてもよいベンゼン 環を示す） で表される含窒素複素環基を、
R22は（i)水素原子、 （ii)C7_16ァラルキル基、 （iii)ホルミル基、 （iv)^^ アルキル一カルボニル基、（V) (：ぃ 6アルキルを有していてもよい C6_14ァリ一 ルーカルボニル基または (vi) 1ないし 4個の アルキルを有していてもよ い C 6— 14ァリール—スルホ二ル基を； P3は アルキレン基を； Q3は d_ 3アルキレン基を示す〕 で表わされる化合物である請求項 1記載の剤。
1 3. 化合物が
1一 （5—ァミノ _ 4， 4ージフエ二ルペンチル） _ 4 _フエ二ルビベリジ ンまたはその塩、
3， 4—ジヒドロ一 6—メトキシ一 1 ' ― (5—ァミノ一 4, 4—ジフエ二 ルペンチル） スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) ， 2 ' —ピペリジン〕 またはそ の塩、
1— 〔5—アミノー 4— (4—メトキシフエ二ル） _4一フエ二ルペンチル 〕 _ 4 _フエ二ルビペリジンまたはその塩、
1— 〔5—ァミノ一 4, 4—ビス （4—クロ口フエニル） ペンチル〕 一4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジンまたはその塩、
3, 4—ジヒドロ一6—メトキシ一 1 ' ― (6—ァミノ一 4, 4—ジフエ二 ルへキシル） スピロ 〔ナフ夕レン— 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 またはそ の塩、
3， 4ージヒドロ一 6， 7—ジメトキシー 1 ' ― (7—ァミノ一 4, 4—ジ フエニルヘプチル） スピロ 〔ナフ夕レン一 2 (1H) , 2 ' —ピペリジン〕 ま たはその塩、
4, 4ージフエニル— 5 _ホルミルアミノ _ 1— (4一フエ二ルビペリジノ ) ペンタンまたはその塩、
1— 〔4— (4一フルオロフェニル） ピペラジン一 1—ィル〕 一 5—ホルミ ルァミノ _ 4， 4—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
4, 4—ジフエ二ルー 1— (4 _フエ二ルビペラジン一 1—ィル） — 5— ( トシルァミノ） ペンタンまたはその塩、
4, 4ージフエニル一 1— 〔4— (2—メトキシフエ二ル） ピぺラジン一 1 —ィル〕 一 5— (トシルァミノ） ペンタンまたはその塩、
4— (4一クロ口フエニル） _ 5 _ホルミルァミノ— 4 _フエニル— 1— ( 4一フエ二ルビペリジノ） ペンタンまたはその塩、
4一 （4—クロ口フエニル） — 5—ホルミルァミノ一 4一フエ二ルー 1一 （ 4—フエ二ルビペラジン— 1—ィル） ペンタンまたはその塩、 4 - (4一クロ口フエニル） 一 1— 〔4_ (4一フルオロフェニル） ピペラ ジン— 1一ィル〕 一 5—ホルミルアミノ— 4—フエ二ルペンタンまたはその塩
4— (4—クロ口フエニル） 一 1— 〔4一 （ジフエニルメチル） ピぺラジン — 1一ィル〕 — 5—ホルミルアミノー 4 _フエ二ルペンタンまたはその塩、
5—ホルミルアミノー 4_ (4—メトキシフエニル） 一 4一フエニル— 1— (4一フエ二ルビペリジノ） ペンタンまたはその塩、
4， 4—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1 _ 〔4_ (4—フルオロフェニル ) ピぺラジン一 1—ィル〕 _ 5_ (ホルミルァミノ） ペンタンまたはその塩、 1ー 〔4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一^ Γル〕 一 6—ホルミ ルァミノ— 5, 5—ジフエ二ルへキサンまたはその塩、
1— 〔4— (4—フルオロフェニル） ピペラジン— 1一ィル〕 _6—ホルミ ルァミノ— 4, 4—ジフエ二ルへキサンまたはその塩、
4, 4—ジフエニル一 1— (4一フエニルピペリジノ〕 一6— (トシルアミ ノ） へキサンまたはその塩、
5 - [4 - (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] — 1—ホ ルミルァミノー 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
5 - [4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン— 1—ィル] — 1—ホルミ ルァミノー 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
1—ホルミルアミノー 5— （4ーヒドロキシ一 4—フエ二ルビペリジノ） 一 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
5- [4- (4—トリフルォロメチルフエニル） —4—ヒドロキシピベリジ ノ] — 1 _ホルミルァミノ— 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、 5 - [4 - [3, 5_ビス （トリフルォロメチル） フエニル] —4—ヒドロ キシピペリジノ] _ 1 _ホルミルアミノー 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたは その塩、
5— [4- (3, 5—ジクロロフエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ― 1—ホルミルァミノ— 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
5— [4— （4—クロ口フエニル） _ 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジ ン— 1 _ィル] — 1—ホルミルァミノ— 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはそ の塩、
1 _ホルミルアミノ _2， 2—ジフエニル _ 5— （4—フエ二ルビペリジノ ) ペンタンまたはその塩、
5 - [4一 （4—クロ口フエニル） ピペリジノ] 一 1 _ホルミルァミノ一 2 , 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
7 - [4 - (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシピペリジノ] — 1—ホ ルミルァミノ— 4， 4—ジフエ二ルヘプ夕ンまたはその塩、
5- [4- (4一フルオロフェニル） 一 4—ヒドロキシピペリジノ] — 1— ホルミルアミノー 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
1一ホルミルァミノ一 5— [4—ヒドロキシ— 4— (4—メトキシフエ二ル ) ピペリジノ] — 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
1 _ホルミルアミノ _ 5— [4—ヒドロキシ—4— (2—ピリジル） ピペリ ジノ] 一 2， 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
1ーァセチルァミノ一 5_ [4- (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシ ピペリジノ] —2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
1—ァセトァセチルァミノ— 5— [4— (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒド 口キシピペリジノ] — 2, 2—ジフエ二ルペンタンまたはその塩、
N- [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸ェチルまたはその塩、
N- [5— [4— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] 一 2, 2—ジフエ二ルペンチル] スクシンアミド酸またはその塩、
1一 [5 - [4— (4一クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシピペリジノ] ― 2, 2—ジフエ二ルペンチル] — 3—エヂルゥレアまたはその塩、
N- [5 - [4 - (4—クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシピベリジノ] .― 2， 2—ジフエ二ルペンチル] メタンスルホンアミドまたはその塩、
フエニル N— [5 - [4一 （4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピぺ リジノ] —2， 2—ジフエ二ルペンチル] 力ルバメートまたはその塩、
1—ァセチルアミノー 5_ [4— (4—クロ口フエニル） _4ーヒドロキシ ピペリジノ] _ 2—フエ二ルー 2— （2—ピリジル） ペンタンまたはその塩、 N— [5— [4— (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ―
2, 2—ジフエ二ルペンチル] ォキサミド酸ェチルまたはその塩、
N— [5 - [4— (4—クロ口フエニル） _4—ヒドロキシピペリジノ] ― 2, 2—ジフエ二ルペンチル] マロナミド酸ェチルまたはその塩、
N— [5 - [4— (4一クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシピペリジノ] ―
2, 2—ジフエ二ルペンチル] ダル夕ミド酸ェチルまたはその塩、
ベンジル 2- ( (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フェニルピぺリジノ）ぺンチル）ァミノ
)-2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、 - tert-ブチル 2- ((2,2-ジフエ二ル- 5-(4-フエニルピペリジノ）ペンチル）アミ ノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、
4， 4-ジフエニル- 7- (4-フエニルピペリジノ）ヘプチルァミンまたはその塩、 N-(4， 4-ジフエ二ル- 7- (4-フエ二ルビペリジノ）へプチル）- 4-メチルベンゼン スルホンアミドまたはその塩、
N-(4,4-ジフエ二ル -7-(4-フエニルピペリジノ）ヘプチル）ァセタミドまたは その塩、
N-ベンジル -N- (4, 4-ジフエニル- 7- (4-フエニルピぺリジノ）ヘプチル）ァミン またはその塩、
N- (4， 4-ジフエニル -7- (4-フェニルピぺリジノ）へプチル） -N- (3-メトキシべ ンジル）ァミンまたはその塩、
N- (4, 4-ジフェニル -7- (4-フェニルピペリジノ）へプチル） -N- (2-メトキシべ ンジル）ァミンまたはその塩、
N- (4, 4-ジフエニル -7- (4-フエニルピぺリジノ）へプチル） -N- (2-フルォ口ベ ンジル）ァミンまたはその塩、
N- (4, 4-ジフエニル -7- (4-フエニルピペリジノ）ヘプチル） -2-チォフェンカル ポキサミドまたはその塩、
N- (4, 4-ジフェニル- 7- (4-フェニルピぺリジノ）へプチル） -2-フエ二ルァセ夕 ミドまたはその塩、
N- (4, 4-ジフエニル -7- (4-フエニルピぺリジノ；)ヘプチル） -N- (2-チェニルメ チル）ァミンまたはその塩、 または
N-ベンジル- N- (4, 4-ジフェニル -7- (4-フェニルピぺリジノ）へプチル） -N -メ チルァミンまたはその塩である請求項 1記載の剤。
14. メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤である請求項 1記 載の剤。
15. 肥満症の予防 ·治療剤である請求項 1記載の剤。
16. 摂食抑制剤である請求項 1記載の剤。
Figure imgf000257_0001
〔式中、 R23はハロゲン原子、 アルコキシおよび C ^6アルキルから成る 群から選ばれる置換基を有していてもよい 6ァラルキルォキシ一力ルポ ニルァミノを有する 6アルキル基を； P4は 3アルキレン基を； X5は C H、 C_〇Hまたは Nを； Y5は水素原子、 ハロゲン原子または (：ぃ 6アルコキ シ基を； R26は水素原子または C卜 6アルキル基を； Y6および Y7は同一また は異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい — 6アル キル基またはハロゲン化されていてもよい。卜6アルコキシ基を示す〕 で表わ される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ。
18. R26が水素原子である請求項 1 7記載の化合物。
1 9.ベンジル 2-((2,2-ジフエニル- 5 -（4 -フエニノ
ノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、
4-クロ口べンジル 2-((2,2-ジフエ二ル- 5-(4-フェニン
ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、
3-クロ口べンジル 2- ((2， 2-ジフエニル- 5- (4-フェニン
ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、
ベンジル 2- (N-(2，2-ジフエ二ル -5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） -N-メチ ルァミノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、 ベンジル 2- ((5-(4-(3-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2, 2 -ジフエニルペンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、
ベンジル 1- ( (5- (4- (2-フルオロフェ二ソレ）ピペリジノ） -2， 2-ジフェニルペンチ ル）ァミノ）- 2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、
ベンジル 2-((5-(4- (2-メトキシフエ二ル）ピペリジノ） -2, 2-ジフエニルペンチ ル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩、 または
3-クロ口ベンジル 2- ( (2, 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチルカルバメートまたはその塩。
20. 式
Figure imgf000258_0001
〔式中、 各記号は請求項 17記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩と式
R23— COOH
〔式中、 R23は請求項 17記載と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応性誘 導体とを反応させることを特徴とする請求項 17記載の化合物の製造法。 21. 式
Figure imgf000258_0002
〔式中、 各記号は請求項 17記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩と式
R32 - X
〔式中、 R32は C7 16ァラルキルォキシ一力ルポニル基を、 Xは脱離基を示す 〕 で表される反応性誘導体とを反応させることを特徴とする請求項 17記載の 化合物の製造法。
22. 請求項 17記載の化合物を含有してなる医薬。
23. 式
Figure imgf000259_0001
[式中、 R2 6および R2 7は、 同一または異なって、 水素原子または 6 アルキル基を； A 1 k2および A 1 k3は、 同一または異なって、 結合手または 置換基を有していてもよい Ci_6アルキレン基を； R 2 9は置換基をそれぞれ 有していてもよい① C6_i。ァリール基または②炭素原子以外に窒素原子、 酸素 原子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香族複素環基を； X2は CH C一 OHまたは Nを； P5お よび Q5は同一または異なって (^ アルキレン基を； Y6 Υ7および Υ8は同 一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルコキシ基を示す] で 表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ。
24. A 1 k2および A 1 k3が同一または異なって、 結合手、 またはハロゲン 原子、 ヒドロキシ、 ァミノおよび 。ァリールから成る群から選ばれる置換 基を有していてもよい Ci- eアルキレン基を； R Jはニトロ、 ハロゲン原子 、 アルキル、 ヒドロキシ、 Cい 6アルコキシおよび C6— 10ァリールから 成る群から選ばれる置換基を有していてもよい① 。ァリール基または② 炭素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれる 1 ないし 3個のへテロ原子を含む 5ないし 10員の芳香族複素環基である請求項 23記載の化合物。
25. R 2 9が置換基を有していてもよいインドール— 2—ィルである請求 2 3または 24記載の化合物。
26. 9がハロゲン原子、 — 6アルキル、 じい 6アルコキシおよびヒドロ キシから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいインド一ルー 2― ィルである請求項 23または 24記載の化合物。
2 7 . N- (2- ( (2， 2-ジフエニル- 5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）ァミノ） - 2 -才キソェチル）インドール- 2-カルボキサミドまたはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ジフエ二ル- 5- (4 -フエニルピぺリジノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキ ソェチル) -卜メチルインドール- 2-カルボキサミドまたはその塩、
5-クロ口- N- (2- ( (2, 2-ジフエ二ル -5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチリレ）アミ ノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-力ルポキサミドまたはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-クロロフエ二ル）- 5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル）インドール- 2-力ルポキサミドまたはその塩、
N- (2- ( (2， 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル ) -5-クロ口インド一ル -2-力ルポキサミドまたはその塩、 N- (2- ( (2， 2-ビス（4-ク口口フエニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル) -卜メチルインドール- 2-力ルポキサミドまたはその塩、 N- (2 -（（2， 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フエニルピペリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル ) -5-フルォロインドール- 2-カルボキサミドまたはその 塩、
N - (2- ( (2， 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4-フェニルピぺリジノ）ペンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル）-5-メトキシィンドール- 2-力ルポキサミドまたはその
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-クロロフェニル） -5- (4-フエニルピぺリジノ）ぺンチル）ァ ミノ） -2-ォキソェチル ) -5-ヒドロキシインドール- 2-カルボキサミドまたはそ の塩、
N- (2- ( (5- (4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2, 2-ジフエ二ルペンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル)インドール- 2-カルボキサミドまたはその塩、
N- (2- ( (5- (4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2, 2-ジフェ二ルペンチル）ァ ミノ）- 2-ォキソェチル) -卜メチルインドール- 2-力ルポキサミドまたはその塩、 5-ク口口- N- (2- ( (5- (4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2， 2-ジフエニルぺ ンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル） -卜メチルインドール- 2-カルボキサミドまた はその塩、
5-クロ口- N- (2- ( ( - (4- (2-フルオロフェニル）ピペリジノ） -2, 2-ジフエニルぺ ンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2-カルボキサミドまたはその塩、 N -（2- ( (2, 2-ビス（4-ク口口フエ二ル）- 5- (4- (2-フルオロフェニル）ピぺリジノ )ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）-5-フルォロインドール- 2-カルボキサミ ドまたはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-クロロフエニル） -5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピぺリジノ )ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）-5-メトキシィンドール- 2-カルボキサミ ドまたはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-クロ口フエニル） -5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピぺリジノ )ぺンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）ィンドール- 2-力ルポキサミドまたはその 塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-フルオロフェニル）-5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチル)インドール- 2-力ルポキサミドまたはその塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-フルオロフェニル） -5- (4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル） ァミノ） -2-ォキソェチル ) -5-クロロインドール- 2-力ルポキサミドまたはその 塩、
N- (2- ( (2， 2-ビス（4-フルオロフェニル）-5- (4- (2-メトキシフエ二ル）ピペリジ ノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2-カルボキサミドまたはそ の塩、
N- (2- ( (2, 2-ビス（4-フルォ口フエニル） -5- (4- (2-メトキシフエニル）ピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ） -2-ォキソェチル）-5-クロロインドール- 2-力ルポキサミ ドまたはその塩、
N- (2- ( (2，2-ビス（4-フルオロフェニル）- 5- (4- (2-フルオロフェニル）ピベリジ ノ）ペンチル）アミノ）- 2-ォキソェチル）インドール- 2-カルボキサミドまたはそ の塩、
または
N - (2- ( (2, 2-ビス（4-フルオロフェニル） -5- (4- (2-フルォ口フエニル）ピぺリジ ノ）ペンチル）ァミノ）- 2-ォキソェチル）-5-クロロインドール- 2-力ルポキサミ ドまたはその塩。
2 8 . 式
Figure imgf000262_0001
〔式中、 各記号は請求項 23記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩と式
R29 - A 1 k3_CO〇H
〔式中、 各記号は請求項 23記載と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応性 誘導体とを反応させることを特徴とする請求項 23記載の化合物の製造法。
29. 請求項 23記載の化合物を含有してなる医薬。
30. 式
Figure imgf000262_0002
[式中、 R 6および R 2 7は、 同一または異なって、 水素原子または Ci_6 アルキル基を； 0は水素原子、 アルキル基またはハロゲン化されて いてもよい アルキル一力ルポ二ル基を； A 1 kは置換基を有していても よい アルキレン基を； A 1 k2および A 1 k3は、 同一または異なって、 結合手または置換基を有していてもよい Ci_6アルキレン基を； R3 1は置換 基を有していてもよい C6— 10ァリール基を； X2は CH、 C— OHまたは Nを
； P 5および Q5は同一または異なって アルキレン基を； Y6、 Υ7および Υ8は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ い — 6アルキル基またはハロゲン化されていてもよい アルコキシ基を 示す] で表わされる化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ。
31. A l kがハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ァミノおよび C6— 10ァリールから 成る群から選ばれる置換基を有していてもよい アルキレン基を； A 1 k2 および A l k3が同一または異なって、 結合手、 またはハロゲン原子、 ヒドロキ シ、 ァミノおよび 。ァリールから成る群から選ばれる置換基を有していて もよい Ci— 6アルキレン基を； R 3 1がハロゲン原子、 アルキル、 ヒドロ キシ、 C i _ 6アルコキシおよび C 6 _ i 0ァリールから成る群から選ばれる置換基 を有していてもよいじ 。ァリール基である請求項 30記載の化合物。
32. N- (2- ((2-((2，2-ジフエニル -5-(4-フエ二ルビペリジノ）ペンチル）アミ ノ）- 2-ォキソェチル）ァミノ） - 2-ォキソェチル）-2, 2, 2-トリフルォ口- N-フエ二 ルァセタミドまたはその塩、
2 -ァニリノ -N- (2- ( (2, 2-ジフェニル- 5 - (4 -フェニルピペリジノ）ぺンチル）ァミ ノ） -2-ォキソェチル）ァセタミドまたはその塩、 または，
2- (((ベンジルァミノ）力ルポニル）ァミノ） -N- (2, 2-ジフエニル- 5- (4-フエニル ピペリジノ）ペンチル）ァセタミドまたはその塩。
33. 式
Figure imgf000263_0001
〔式中、 各記号は請求項 30記載と同意義を示す〕 で表される化合物またはそ の塩と、
(1) A 1 k2が置換基を有していてもよい (^ アルキレン基の場合は、 式 R31-A 1 k3-NR30-A 1 k2 - COOH
〔式中、 各記号は請求項 30記載と同意義を示す〕 で表される有機酸の反応性 誘導体と、
(2) A 1 k2が結合手の場合は、 式
R31-A 1 k3-NR30-CO-X または R31— A l k3— NCO 〔式中、 Xは脱離基を、 他の記号は請求項 30記載と同意義を示す〕 で表され る反応性誘導体とを反応させることを特徴とする請求項 30記載の化合物の製 造法。
34. 請求項 30記載の化合物を含有してなる医薬。
35. 哺乳動物に対して、 式 (0) j
Figure imgf000264_0001
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ く置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を、
R 1および R 3はそれぞれ（i)水素原子、 （^)ァシル基または（1 10置換基を有 していてもよい炭化水素基を、
R 2および R 4はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)置換基を有していてもよいアルキ ル基または（i i i)置換基を有していてもよいアルキルカルボニルを示し、 R 1と
R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 単環性もしくは縮合含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1を 示す。 〕 で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを有効量投 与することを特徴とするメラ二ン凝集ホルモン拮抗方法。
3 6 . メラニン凝集ホルモン拮抗剤を製造するための式
(0) j
.
Figure imgf000264_0002
〔式中、 Ar 1および Ar 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基を、 Pおよび Qはそれぞれ炭素鎖中にエーテル状酸素または硫黄を含んでいてもよ く置換基を有していてもよい 2価の脂肪族炭化水素基を、
R 1および R 3はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)ァシル基または（i i i)置換基を有 していてもよい炭化水素基を、
R 2および R 4はそれぞれ（i)水素原子、 （i i)置換基を有していてもよいアルキ ル基または（i i i)置換基を有していてもよいアルキルカルボニルを示し、 R 1と R 2あるいは R 3と R 4は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 単環性もしくは縮合含窒素複素環基を形成していてもよく、 jは 0または 1を 示す。 〕 で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。 37· 式
Figure imgf000265_0001
〔式中、 R27は水素原子、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよい (^_6 アルキル基またはハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。
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