WO2001019787A1 - α-AMINONITRILE OPTIQUEMENT ACTIF ET PROCEDE DE PRODUCTION D'UN α-AMINO-ACIDE - Google Patents

Description

明 細 書 光学活性な α — ア ミ ノ ニ ト リ ル並びに

α — ア ミ ノ 酸類の 製造方法 技術分野

こ の 出願の発明 は、 光学活性な ひ 一 ア ミ ノ ニ ト リ ル並び に α — ア ミ ノ 酸類の製造方法 に 関す る も の で あ る。 さ ら に 詳 し く は、 こ の出願の発明 は、 高収率で、 高 い立体選択性 を も つ て光学活性な α — ア ミ ノ 二 ト リ ル を合成 し 、 次 いで 光学活性な α — ア ミ ノ 酸類 を 合 成す る こ と の で き る 新 し い製造方法 に関す る も の で あ る 。 背景技術

各種 の α — ア ミ ノ 酸並 び に そ の 合成 中 間 体等 と し て の α — ァ ミ ノ 二 ト リ ル は、 医薬品 、 農薬、 化粧料、 そ の他 多 様 の 化 成品 や機能性高分子等 の 分野 に お い て 有用 な 物 質 で あ る 。

こ れ ら の有用物質の 合成に 関 し 、 最近、 α — ア ミ ノ ニ ト リ ル を 触媒 的 に 不斉合成す る 方 法が い く つ か報告 さ れ て い る 。

し カヽ し な が ら 、 こ れ ら の従来報告 さ れて い る 不斉合成法 で は、 いずれ も 単離、 精製 し た イ ミ ン を 用 し、 る こ と 力、 ら 、 不 安 定 な 脂肪族 ア ル デ ヒ ド 等 由 来 の ィ ミ ン に 対 し て は適 用 限界があ り 、 し か も ほ と ん どの場合、 不斉収率が低 い と し、 う 問題があ っ た。 こ の ため、 こ の 出 願の 発明 に お い て は、 以上 の と お り の 従来 の不斉合成の 問題 点 を解消 し 、 ィ ミ ン を経由 す る こ と な し に、 不安定 な ア ルデ ヒ ド等 を 出 発物質 と す る 場合 で あ つ て も 、 高 い不斉収率で 、 光学活性な α — ア ミ ノ 二 ト リ ル、 さ ら に は光学活性な α — ア ミ ノ 酸類 を 合 成す る こ と の で き る 新 し い方法 を提供す る こ と を課題 と し て い る 。 発明 の 開示

こ の 出願の発明 は、 上記の と お り の課題 を解決す る も の と し て 、 第 1 に は、 ア ルデ ヒ ド化合物 と ァ ミ ノ 化合物並び に シ ア ン化水素 と を 、 ジル コ ニ ウ ム ア ル コ キ シ ド と 光学活 性な ビ ナ フ ト ール化 合 物 と を 混合す る こ と に よ り 得 ら れ る キ ラ ル ジ ル コ ニ ウ ム触媒の存在下 に 反応 さ せ る こ と を 特徴 と す る 光学活性 な α — ァ ミ ノ 二 ト リ ル の 製造方法 を 提供す る。

ま た、 こ の 出願の発明 は、 第 2 に は、 光学活性 な ビナ フ ト ー ル化合物が、 3 ， 3 ' — ジ ブ 口 モ ー 1 , 1 ' — ビ ー 2 — ナ フ ト ール と 6 ， 6 ' — ジ ブ ロ モ 一 1 ， 1 ' ー ビ 一 2 — ナ フ ト ールか ら 選択 さ れ る 少 な く と も 1 種で あ る 光学活 性な ひ 一 ア ミ ノ ニ ト リ ル の製造方法 を 、 第 3 に は、 イ ミ ダ ゾ一ル化合物の共存下 に お いて 、 反応 さ せ る 上記の光学活 性な α — ア ミ ノ ニ ト リ ル の製造方法 を提供す る。

そ し て、 こ の 出願の発明 は、 第 4 に は 、 前記第 1 な い し 第 3 の いずれかの発明 の製造方法で あ っ て、 次式

R ' C Η Ο

(式 中 の R ¹ は、置換基 を有 し て も よ い炭化水素基 を示す ） で表 さ れ る ア ルデ ヒ ド化合物 と 、 次式

(式 中 の R ² は、 水素原子ま た は置換基 を有 し て いて も よ い炭化水素基 を 示す） で表 さ れる ァ ミ ン化合物 と 、 シ ア ン 化水素 と を 反応 さ せて次式 ；

(式 中 の R ' お よ び R ² は前記の も の を示す ）

で 表 さ れ る 光学活性 な α — ァ ミ ノ 二 ト リ ル を 製造す る 方 法 を提供す る。

さ ら に こ の 出願の発明 は、 第 5 に は、 前記の第 1 な しヽ し 第 4 の いずれか の 発 明 の 方法 に よ リ 製造 し た 光学活性 な ひ 一 ァ ミ ノ 二 ト リ ル の シ ァ ノ 基 を カ ルボ キ シ ル基 も し く は そ の 誘導基へ と 反 応変換 さ せ る こ と を 特徴 と す る 光学 活性な α — ア ミ ノ 酸類の製造方法 を 提供す る 。

ま た 、 こ の 出願の発明 は 、 第 6 に は、 前記第 4 の発明 の 方法に続 し、 て、 こ の方法に よ リ 得 ら れた 一 ア ミ ノ ニ 卜 リ ノレ の シ ァ ノ 基 を エ ス テ ル基 に変換 し 、 次 いで酸化分解反応 さ せて 次式 ；

(式 中 の R お よ び R ' は、 置換基 を有 し て いて も よ い炭化 水素基 を示す）

で 表わ さ れ る 光学活性 な α — ア ミ ノ 酸 エ ス テ ル を 生成 さ せ る こ と を 特徴 と す る 光学活性 な α — ア ミ ノ 酸エ ス テ ル の製造方法 を提供す る。

第 7 に は、 こ の 出願の発明 は、 前記第 4 の発明 の方法に 続い て 、 こ の方法に よ り 得 ら れた 一 ア ミ ノ ニ ト リ ル と し て の次式 ；

(式 中 の R ³ は保護基 を 示す）

の 化 合 物 の 脱保護基 と フ エ ノ ー ル性 ヒ ド ロ キ シ ル基の 保 護の 反応 に よ っ て次式 ；

H

(式 中 の R ⁴ は保護基 を 示す） で 表わ さ れ る 化合物 を 生成 さ せ、 次いで環化 と エ ス テ ル化 反応 と に よ っ て 次式 ；

(式 中 の R ⁴ は前記の も の を 、 ま た、 R は置換基 を 有 し て いて も よ い炭化水素基 を 示す）

の エ ス テ ル化合物 を 生成 さ せ、 さ ら に酸化分解す る こ と を 特徴 と す る 、 次式 ；

NH

C〇₂R

(式 中 の R は前記の も の を示す ）

で 表わ さ れ る ピ ペ コ リ ン 酸 エ ス テ ル の 製 造方法 を 提供す る。

以上の と お り の こ の 出願の発明 は、 古 く か ら 知 ら れて い る S t r e c k e r合成法の新 し い展開 を可能 と す る も の で あ る。 す なわ ち 、 S t r e c k e r合成法は、 ア ン モ ニ ア 、 ア ルデ ヒ ド、 シ ア ン 化水素 の 主成分縮 合 に よ る な 一 ァ ミ ノ 二 ト リ ル の 合成 を 中 核 と す る 合成ア ミ ノ 酸の製造方法で あ る が、 こ の 方法 を 、 不斉合成 と し て 発展 さ せ る こ と は未踏の課題 と な つ て いた。 こ の 出 願の発明者 ら は、 こ の よ う な 状況 に お い て 、 ト リ ア ル キ ル ス ズ シ ァ ニ ド を シ ァ ノ 源 と す る 不 斉 Strecker "型反応 を す で に 提案 し て し、 る （特開平 1 1 — 2 5 5 7 3 0 ) 。 そ し て、 こ の 出 願の発明 で は、 シア ン化水素 を シ ァ ノ 源 と す る 不斉合 成 に よ る α — ア ミ ノ ニ ト リ ル の 合成 を可能 と し て い る。

つ ま り 、 こ の 出 願の発明 の光学活性な α — ァ ミ ノ 二 ト リ ル の 製造方法は、 従来の よ う な ィ ミ ン を経由 す る こ と な し に、 ア ルデ ヒ ド化合物、 ァ ミ ン化合物、 そ し て シア ン化水 素か ら 直接的 に 高 い収率 で ひ 一 ア ミ ノ ニ ト リ ルの 不斉合 成 を実現す る も の で あ る。

ま た 、 こ の こ と に よ っ て 、 高 い収率での光学活性な α — ア ミ ノ 酸類の製造 も 可能 と し て い る。 発明 を実施す る た めの最良の形態 上記の と お り の特徴 を有す る こ の 出願の発明 につ いて、 以下 に その実施の形態 を説明す る 。

基本的 に は、 こ の 出願の発明 に お いて は、 出 発物質 と し て 、

( I ) ア ルデ ヒ ド化合物、

( I I ) ァ ミ ン化合物、

( I I I) シア ン化水素 （ H C N )

を 、 液相 に お いて、

( IV) キ ラ ル ジルコ ニ ウ ム触媒

の存在下 に 反応 さ せ、 α — ァ ミ ノ 二 ト リ ル を 不斉合成す る。

出 発物質 と し て の アルデ ヒ ド化合物 （ I ) 並 びに ァ ミ ン 化合物 （ I I ) は、 脂肪族、 脂環族、 芳香族、 芳香脂肪族、 あ る い は複素環の各種構造の ア ルデ ヒ ド、 そ し て各種構造 の ァ ミ ン で あ っ て よ い。 従来の ィ ミ ン を経由 す る ひ 一 ア ミ ノ 二 ト リ ル の 不 斉合 成で は適用 が困難 と さ れて い た脂肪 族ア ルデ ヒ ド等の不安定な物質で あ っ て も 、 こ の発明 の方 法が 良好に適用 さ れ る こ と に な る 。

ア ルデ ヒ ド 化合物 （ I ) に お い て は、 ア ルデ ヒ ド基 （ 一 C H O ) は、 C H ₂ — 、 C H — 、 そ し て C — の、 第 1 級、 第 2 級 さ ら に は 第 3 級の 炭素原 子 の いずれ に結合 し て い て も よ い。 ま た、 ァ ミ ン化合物 （ I I ) は、 N H ₂ 、 N H の ア ミ ノ 基 を 有す る 第 1 級 ァ ミ ン あ る い は 第 2 級 ァ ミ ン の いずれで あ っ て も よ い。 た だ、 こ の ア ミ ン化合物 （ I I ) に つ い て は、 第 1 級ァ ミ ン （ 一 N H ₂ ) 化合物 を用 い る のが 好適 で あ る。

触媒 と し て の キラ ル ジル コ ニ ウ ム触媒 （ IV) は、 こ の発 明 に お いて は、 次式の ジル コ ニ ウ ムア ル コ キシ ド ；

Z r ( O R ) ₄

( R は、 置換基 を有 し て いて も よ い炭化水素基 を示す） と 、 光学活性な ビナ フ ト ール化合物 と を 混合す る こ と に よ リ 得 ら れた も の と す る 。 ジル コ ニ ウ ムア ル コ キ シ ド の前記 アル コ キ シ基 （ 一 O R ) を構成す る 炭化水素に つ いて は、 脂肪族、 脂環族、 芳香族等の各種の も の で あ っ て よ いが、 よ リ 実際的 に は脂肪族炭化水素基、 た と え ばアルキル基が 好適な も の と し て挙 げ ら れ る 、 な か で も 、 メ チル基、 ェ チ ル基、 n — プ ロ ピル基 P r )、 ί s o — プ ロ ピル基 （ 'Pr )、 n — ブチル基 （"Bu)、 i s o — ブチ ル基 （'Bu)、 t e r t - ブチル基 Bu)、 n — ペ ンチル基 （"Pent)、 i s o — ペ ン チ ル基 ( 'Pent)、 n — へ キ シル基 （"Hex)等 の 低級 ア ルキル基 力 適 当 で あ る 。

前記の と お り の ジル コ ニ ウ ムア ル コ キ シ ド（ Z r ( 〇 R ) ₄ ) を構成す る 4 個 の ア ル コ キ シ ド基 （ 一 O R ) は同 一 の も の で あ っ て も よ し、 し 、 相違 し て い て も よ い。

ジ ル コ ニ ウ ム ア ル コ キ シ ド と 混合す る 光学活性 な ビ ナ フ ト ール化合物は、 ナ フ タ レ ン環に適宜な置換基 を有 し て いて も よ く 、 ま た、 複数種の光学活性な ビナ フ ト ール化合 物が混合 に用 い ら れて も よ い。 置換基 と し て は、 塩素、 臭 素、 フ ッ 素等のハ ロ ゲ ン原子、 ア ルキル基、 ア ルコ キ シ基， ノヽ ロ ゲ ン置換アルキル基、 アル コ キ シ置換アルキル基等の 各種 で あ っ て よ い。 よ り 好適に は、 二つ のナ フ タ レ ン環の 対称位置 に 同 じ 置換基 を も つ ビ ナ フ ト ール化 合物 が例 示 さ れ る 。 た と え ば、 具体例 と し て、 光学活性な 3 ， 3 ' - ジ ブ ロ モ 一 1 ， 1 ' — ビー 2 — ナ フ ト ール、 光学活性な 6 , 6 ' 一 ジ ブ 口 モ ー 1 , 1 ' — ビ一 2 — ナ フ ト ールが示 さ れ る。

反応 に際 し て は、 ジル コ ニ ウ ム ア ルコ キ シ ド と ビナ フ ト ー ル化 合物 を あ ら か じ め 混合 し た 状態 で 反応 系 に 添加 し て も よ し、 し 、 あ る し、は、 反応 系 に お いて混合す る よ う に し て も よ しゝ。

ま た、 以上の よ う な、 こ の発明 の キラ ル ジル コ ニ ウ ム触 媒 （ I V ) を用 いて の不斉合成に お い て は、 反応系 に、 含窒 素化合物、 よ り 好ま し く は、 第 3 級ア ミ ノ 基 を構成す る 含 窒素化合物、 た と え ば N — ア ルキル置換イ ミ ダ ゾ一ル化合 物等 を共存 さ せて も よ い。 こ れに よ り 、 前記触媒 に よ る 反 応性がよ り 向上す る こ と に な る。 ー ァ ミ ノ 二 卜 リ ル を 不斉合 成す る こ の 発 明 の方 法 に は、 適宜な反応溶媒 を 用 い る こ と がで き る。 た と え ば、 ハ ロ ゲ ン 化炭化水素、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 D M F 、 D M S O 等 で あ る 。

不斉合成の た め の 出 発 物 質や触媒 の 使用 割 合 に つ い て は特に 限定的で は な いが、 一般的 に は、 出 発物質 に つ いて は、 モ ル比 と し て、 ア ルデ ヒ ド化合物 （ I ) ア ミ ン化合 物 （ l l ) Z H C N ( l l l) が、 1 Z O . 1 〜 1 0 Z O . 1 〜 1 0 程度の割合が考慮 さ れ る。 ま た、 前記の キラ ル ジルコ ニ ゥ ム触媒 （ I V ) と し て は、 ジル コ ニ ウ ムア ル コ キ シ ド 1 ~ 2 0 m o I %、ビナ フ ト ール 1 〜 5 0 m o I %の割合が、 さ ら に、 含窒素化合物に つ い て は、 4 0 m o I %以下の割 合が例示 さ れる。

一般的 に、 こ の発明 の α — ア ミ ノ ニ ト リ ル不斉合成反応 で は、 反応温度 は、 — つ 0 °C ~ 3 0 °Cの範囲が、 好ま し い。 ま た反応圧力 は、 減圧下 で も よ い し 、 常圧〜 2 気圧程度で も よ い。

シ ア ン化水素の毒性 を考慮す る と 、 反応 は よ り 低温の条 件で行 う か、 シア ン化水素の吸収溶解性に優れた溶媒 を用 いて 行 う か、 アル ゴ ン、 窒素等の不活性ガス 力 Q圧下 に お い て 行 う こ と 等が好ま し い。 出 発物質の シ ア ン化水素 （ H C N ) は、 ガス と し て 供給 し て も よ し、 し 、 反応 系の液相 中 に お いて発生 さ せ る よ う に し て も よ い。

こ の 出願の発明 に よ っ て 、 た と え ば、 前記の と お り 、 ァ ル デ ヒ ド 化 合物 R ' C H O と 、 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 6 — R ² 置換一 ァ ニ リ ン と H C N と の反応 に よ っ て 、 光学活性な α 一 （ N — ァ リ ー ル置換ァ ミ ノ ） 一 二 卜 リ ル化 合物が高 い収 率で得 ら れ る こ と に な る 。

こ の よ う な α — ァ ミ ノ 二 ト リ ルは、 そ の シ ァ ノ 基の分解 反応 や エ ス テ ル 化 反応 等 に よ っ て カ ル ボ キ シ ル基 や エ ス テ ル基 等の 誘導基 に 変換す る こ と で 選択 的 に 光学活性 な ひ 一 ア ミ ノ 酸類の生成 を 可能 と す る。

こ れ ら の光学活性な α — ア ミ ノ 酸類の あ る 種の も の は、 生理活性や生物 活性 を 有す る も の と し て 重要 な も の で あ つ て 、 ま た、前記の と お り 、 ピ ペ コ リ ン酸（ P i peco l i c Ac i d) の選択的な合成 も こ の発明 に よ っ て可能 と な る。

そ こ で、 以下に実施例 を 示 し 、 さ ら に詳 し く 発明実施の 形態 に つ い て説明す る。 実施例

ぐ 実施例 1 >

次の反応式 ；

に従 っ て、光学活性な ひ 一 ア ミ ノ ニ ト リ ル と し て、 1 — ( 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — メ チル） ア ミ ノ ー 3 — メ チル ブ タ ン 一 1 一 カ ルボ二 ト リ ル を合成 し た。 ま ず、 2 当 量の Z r ( 〇 ^£ B u ) ₄ 、 2 当 量の （ R ) — 6 , 6 ' 一 ジ ブ ロ モ 一 1 , 1 ' — ビ ー 2 — ナ フ ト ーリレ（ （ R ) - 6 - B r - B I N O L ) , 1 当 量の （ R ) — 3 ， 3 ' - ジ ブ 口 モ ー 1 ， 1 ' - ビ 一 2 — ナ フ ト ール （ （ R ) — 3 — B r — B I N O L ) 並びに 3 当量の N — メ チルイ ミ ダ ゾ一 ル （ N M I ) を ト ルエ ン 中 に お いて混合 し てキラ ル ジル コ ニ ゥ ム触媒 を調製 し た。 こ のキ ラ ル ジル コ ニ ウ ム触媒 （ 5 m o l %、 0 . 0 4 M ) に、 モ レキ ュ ラ ー シ一 ブ （ 4 A ) の存在下、一 4 5 °Cの温度 に お いて イ ソ ブチルア ルデ ヒ ド、 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — メ チ ル ァ ニ リ ン 並 びに H C N を 添 加 し 、 1 2 時間攪拌 し た （実施例 " I 一 1 ) 。

反応 は、 飽和 N a H C O ₃ a q . の 添力！] に よ っ て停止 さ せた。 粗生成物は シ リ カ ゲルク ロ マ ト グラ フ ィ ーに よ り 分 離精製 し た。 光学純度は、 キ ラ ルカ ラ ム に よ る H P L C に よ り 決定 し た。

そ の結果、 収率 6 3 %、 光学純度 6 5 e e %で光学活性 な "！ 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ 一 6 — メ チル） ア ミ ノ ー 3 — メ チ ル ブ タ ン 一 1 一 カ ル ボ 二 ト リ ル が得 ら れ た こ と が確認 さ れた。

実施例 1 — 1 と 同様の反応 を 、 まず最初 に H C N を触媒 溶液に 添加 し 、 次 い で こ の触媒溶液 を ア ルデ ヒ ド と ァ ミ ン の混合物 に添加す る 手順 に よ っ て反応 さ せた と こ ろ 、 収率 4 9 <½、 光学純度 7 9 e e %の結果が得 ら れた （実施例 1 — 2 ) 。 そ こ で 、 こ の手順 を採用 し 、 溶媒 を ト ルエ ンか ら ジ ク ロ ロ メ タ ン に 代 え て反応 さ せた と こ ろ 、 収率 6 3 %、 光学純度 8 5 e e <½の結果が得 ら れ （実施例 1 一 3 ) 、 選 択率の 向 上が確認 さ れた。

さ ら に、 触媒濃度 を 0 . 0 1 M と し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン を 溶媒 と し て 、 モ レキ ュ ラ ー シー ブ を存在 さ せずに上記同様 の手順で反応 さ せた と こ ろ 、 収率 9 9 %、 光学純度 9 4 e e %の極め て高 い収率 と 高 い選択率が得 ら れた （実施例 1 — 4 ) 。

以上 の結果 を 表 1 に示 し た。

aアルデヒド.、ァミン、 HCNを触媒に加えた。

b触媒に HCNを加え、その溶液にアルデヒドとァミンの混合物を添加した。 生成物の 同 定 は、 こ れ ら の生成物が不安定 で あ る こ と か ら 、 フ エ ノ ール性 O H 基 を 、 2 0 % ヨ ウ ィ匕 メ チゾレ ー ア セ ト ン （ 5 m l ) と K ₂ C 〇 ₃ ( 2 0 0 m g ) に よ り 処理 し て メ ト キ シ化 し た も の に つ いて行 っ た。

以下 に、 O H 基の状態の生成物の H P L C の結果 と 、 メ ト キ シ化 し た生成物の 同 定物性値 を示 し た。

実施例 1 1 1 - 4 (化合物 2 a )

1一 (2— Hydroxy— 6— methy lpheny丄ノ amino- J-raethylbutane-1- carbonitrile (実施例 1, 化合物 2a)：

HPLC (Daicel Chiralpak AS, hexane/^J PrOH = 9/1, flow rate = 1.0

ml/min)： t_R = 8.3 nun (major) , i_R = 10.2 min (minor) .

1- (2-Methoxy-6-methylp envl) amino-3-methy lbutane-1- carbonitrile:

Ή NMR (CDC1₃) δ = 1.00 (d, 3H, /= 6.6 Hz), 1.03 (d, 3H, /= 6.6Hz),

1.80-1.83 (m, 2H) , 1.99-2.07 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.71 (m, 1H)，

3.85 (s, 3H), 4.20 (t, 1H, J : 7.6 Hz), 6.76-6.79 (m, 2H) , 6.95

(t, 1H， ゾ = 7.8 Hz)； ¹³C NMR (CDC1₃) δ = 17.8, 22.0, 22.5, 24.9,

43.2, 47.4, 55.8, 109.0， 120.6, 123.3， 123.5, 130.5， 132.8, 152.0，

HRMS calcd for C H._n .O (\Γ) 232.1576 found 232.1589. な お、 キラ ル ジルコ ニ ウ ム触媒に つ い て は、 溶媒除去後 の N M R 分析等に よ り 、 反応過程に お いて、 次式 ；

L = N-Methylimidazole の構造で存在 し 、 こ の構造で の シ ァ ノ 基 （ C N ) は、 反応 の ため の シァ ノ 源 と し て は作用 し て いな し、 と 考え ら れる。 ぐ 実施例 2 >

次式 ；

に従 っ て、各種の ア ルデ ヒ ド化合物 と ア ミ ン化合物 を用 い . キラ ル ジル コ ニ ウ ム触媒の使用量 を 1 〜 5 m o I %、 溶媒 を ジ ク 口 ロ メ タ ン と し、反応温度 一 4 5 °Cの条件 に お いて ， 実施例 1 と 同様に反応 さ せた。

表 3 に示 し た と お り の高 い収率で、 かつ高選択性に お い て各種構造の ひ 一 ア ミ ノ ニ ト リ ルが得 ら れた。

実施例 R¹ R² 触媒濃度 収率 光学純度

2- mol% % ee%

1 Ph H 0 80 86

2 —Nap H 5 83 85

3 Ph(GH₂、J₂ CH₃ 2.5 85 94

4 CH₃ 2.5 76 92

5 し CH₃ 1 86 84

6 C₈H₁₇ CH₃ 2.5 93 91

7 CH₃ 2.5 95 9

8 Bu し H₃ 0 99 94

9 ^;Bu CH₃ 2.5 94 91

10 c- C₅H" CH₃ 2.5 95 94

11 CH₃ 5 quant 86

12 CH₃ 2.5 quant 88^d

d ΖΚ〇¾υ)₄の代わりに (OⁿPr)₄を使用した。

e (S)— 3— Br~BN〇Lおよび (S)— 6— B「BIN〇Lを使用した。 ま た 、 Z r ( O ^f B u ) ₄ ( ジル コ ニ ウ ム ' テ ト ラ ^fブ ト キ シ ド ） に 代 え て Z r ( O " P r ) ₄ ( ジ ル コ ニ ウ ム ' テ ト ラ "プ ロ ポキ シ ド ） を 用 い て 調 製 し た キ ラ ル ジル コ ニ ゥ ム触媒の場合 に も 、 9 3 %の収率、 お よ び定量的収率で 、 9 1 e e % お よ び 8 8 e e % と 高 い選択性力 得 ら れた。

さ ら に ま た 、 光学活性な ビナ フ ト ール と し て、 （ S ) — 3 — B r — B I N O L と （ S ) — 6 — B r — B I N 〇 L を 用 いた場合 に も 、 9 5 %収率、 9 1 e e % と 優れた結果が 得 ら れて し \ る 。

表 3 に 示 し た 生 成物 の H P L C の 結果 と 同 定 物性値 を 次 に 示 し た。 不安定 な生成物 に つ い て は実施例 1 の場合 と 同 様 に メ ト キ シ 化 し た も の に つ し、 て 同 定 し た 実施例 2 1

2- (2-Hydroxypheny 1) amino-2-p enylacetonitri le (実施例 2-1):

HPLC (Daicel Chiralcel 0D， hexane/' PrOH = 9/1， flow rate = 1.0 ml/min) : t_R = 40.0 min (major) , t_R = 49.7 min (minor) . ^lH NMR (CDC1₃) δ = 4.43 (br, 1H), 5.40 (d， 1H, J = 7.2 Hz),

6.72-6.93 (m， 4H) , 7.43-7.61 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDC1₃) δ = 50.6, 114.2, 114.9, 118.4, 120.7, 121.5, 127.2, 129.3, 129.5， 133.3, 134.0, 144.5.

2-_(2-Methoxyphenyl) ami ηο-2-phenylacetoni trile:

Ή NMR (CDC1₃) δ = 3.81 (s, 3H), 4.67 (d, 1H, ゾ = 8.3 Hz), 5.43

(d, 1H, = 8.3 Hz)， 6.90— 6.95 (m， 4H) , 7.42-7.47 (m, 3H) ,

7.59-7.62 (m， 2H)； ^l3C NMR (CDC1₃) δ = 49.8， 55.4, 110.0, 111.6, 118.2, 119.6, 121.2, 127.2, 129.2, 129.4， 134.1, 134.5, 147.4, HRMS calcd for C₁₅H_{14 2}0 (\Γ) 238.1107 found 238.1093.

実施例 2 — 2

2 - (2-Hydroxypheny 1) am ino-2-a-naph thy lacetoni trile 、芙施例 2-2)：

HPLC (Daicel Chiralpak AD, hexane/' PrOH = 9/1, flow rate = 1.0 ml/min)： t_R = 28. δ min (minor) , t_R = 33.7 min (major) . Ή NMR (CDC1₃) δ = 4.43 (d， 1H, J = 7.8 Hz), 5.73 (br, 1H), 5.95 (d, 1H， J = 7.8 Hz), 6.67 (d， 1H, J : 6.8 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.92 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.41-7.49 (m, 3H) , 7.82-7.92 (m, 4H)； ¹³C NMR (CDC1₃) δ = 48.5, 113.3, 114.9, 118.5, 120.4, 121.5, 122.7, 125.2, 126.2, 126. , 127.3, 128.3, 129.0, 130.1, 130.5, 133.5, 133.9, 144.2.

1 - (2-Methoxvphenyl) ami no- 1-a-naph thy lacetoni tri le： Ή NMR (CDCI3) δ = 3.96 (s, 3H) , 4.92 (d, 1H， J= 8.3 Hz), 6.26 (d， 1H, J : 8.3 Hz), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 3H) , 8.13-8.20 (m, 4H)； ¹³C NMR (CDC1₃) δ = 48.0， 55.3, 110.0, 111.2， 118.3, 119.5, 121.3, 122.8， 125.2, 126.3, 126.5, 127.3, 128.3, 129.0, 130.2, 130.5, 133.9, 134.7, 147.3, HRMS calcd for C₁₉H_1SN 0 (M*) 288.1263 found 288.1277. 実施例 2 — 3 (化合物 2 b )

1- (2-Hydroxv-D-methvlDhenvl) amino-j-phenyl-propane- 1- carbonitrile (実 ¾例 2- 3_， 化合物 2b) :

HPLC (Daicel Chiralpak AS, hexane/' PrOH = 19/1, flow rate = 1.0 ml/min)： t_R = 30.7 min (major) , r_R = 34.2 min (minor) . Ή NMR (CDC1₃) 5= 2.18 (s, 3H) , 2.19-2.27 (m, 2H) , 2.80-3.01 (m, 2H) , 3.79 (br, 1H), 4.14 (t, 1H, J = 6.7Hz) , 6.64-6.83 (ra, 3H), 7.19-7.34 (m, 5H)； ¹ C NMR (CDC1₃) δ = 17.6， 32.9, 35.5, 48.3, 113.4, 120.3, 122.1, 123.7, 126.2, 128.2, 128.4, 130.9, 130.1, 139.7, 131.3, 139.7, 149.5. HRMS calcd for C,-H_I8N₂0 (,\f) 266.1420 found 266.1419. 実施例 2 — 4 〜 2 — フ

1- (2-Hydroxv-6-methylphen l) aminonane-1-carbonitrile (実 ¾> 例 2-4〜2- 7丄：

HPLC (Daicel Chiralpak AD, hexane/' PrOH = 19/1， flow rate = 1.0 ml/min)： t_R = 10.4 min (major) , t_R = 13.0 min (minor) . Ή NMR (CDC1₃) δ = 0.89 (t, 3H, /= 6.7 Hz), 1.20—1.70 (ra, 12H), 1.92 (dt， 2H， J= 7.3, 7.7 Hz), 2.33 (s, 3H) , 4.00 (t, 1H， ゾ = 7.3 Hz)， 6.70-6.93 (m, 3H)； ¹³C NMR (CDC1₃) δ = 14.0, 17.7， 22.6, 25.6, 29.0， 29.1, 29.3, 31.7, 34.2， 49.7, 113.4, 120.4, 123.0, 125.2， 130.6， 134.5, 150.1, HRMS calcd for C₁₇H₂₆N₂0 Γ) 274.2047, found 274.2045. 実施例 2 — 1 O

2_Cyc】 ohexy ]-2 - ( 2- hydro v-6-ra ethyl phenyl) aminoacetonitrile (実施例 2-10) :

HPLC (Daicel Chiralpak AS, hexane/' PrOH = 9/1, flow rate = 1.0 ml/min)： r_R = 10.0 min (major) , t_R - 13.1 min (minor) . Ή NMR (CDCI3) δ = 1.19-1. 5 (ra, 5H) , 1.67-2.08 (ra, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 3.84 (d, 1H, J : 6.1 Hz), 6.70—6.92 (m, 3H)； ^I C NMR (CDC1₃) δ = 17.7, 25.6, 25.7, 25.9, 28.6, 29.5, 41.4, 55.3, 113.5, 119.6, 123.0, 125.1, 130.9， 132.3, 149.9. HRMS calcd for C_l5H₂₀N 0 (\Γ) 244.1577, found 244.1577. 実施例 2 — 1 1 , 1 2

2, 2 - Dime thy 1 - 1- (2-hydro y-6-methyl heny 1) aminoproDane-J- carbonitrile (実施例 2-ll〜2-12)：

HPLC (Daicel Chiralpak AD, hexane/'' PrOH = 9/1， flow rate = 1.0 ml/min)： f_R = 8.2 min (major) , r_R = 16.2 min (minor) . Ή NM

(CDC1₃) δ = 1.21 (s, 9H), 2.31 (s, 3H) , 3.53 (br, 1H), 3.77 (br,

1H)， 6.65-6.89 (m, 3H)； ^I3C NMR (CDC1₃) δ = 17.6, 25.9, 34.8, 59.8,

113.5, 119.5, 122.0， 124.6, 130.9, 131.9, 149.5. HRMS calcd for

C₁₃H_{18 2}0 (,VT) 218.1420, found 218.1419.

< 実施例 3 >

次の反応式 ；

2a: R¹ = (CH₃)₂CHCH_: 3a: R = (CH₃)₂CHCH₂ 2b: R¹ = PhCH₂CH₂ (54%, 2 steps)

3b: R = PhCH₂CH₂

(43%, 2 steps)

4a: R = (CH₃)₂CHCH₂ (>99%ee)

(70%, 2 steps)

4b: R = PhCH₂CH₂ (>99%ee)

(56%, 2 steps) 従 っ て 、 一 ア ミ ノ 酸エ ス テル化合物 を 合成 し た。 す なわ ち 、 ま ず、実施例 2 と 同様に し て製造 し た N —（ 2 ー ヒ ド ロ キ シ ー 6 — メ チ ル フ エ ニ ル ） ア ミ ノ ニ ト リ ル （ 化 合物 2 a ， 2 b ) を C H ₃ I , K ₂ C 〇 ₃ Zア セ ト ン に よ つ て室温で 反応 さ せて フ エ ノ ール性 〇 H 基 を メ ト キ シ化 し 、 次 い で 、 無水の H C I メ タ ノ ール と 6 時間還流 さ せて シ ァ ノ 基の メ チルエ ス テル基への変換 を 行 っ た。 こ れに よ つ て 、 光学活性な N —置換一 α — ァ ミ ノ カ ルボ ン酸 メ チルェ ス テル （化合物 3 a ， 3 b ) を得た。

Met y l-2-_(2-methoxy-D-me thy 1) phenyl am in o-4-methyl_

pentanoate (化合物 3a)：

HPLC (Daicel Chiralpak AS, hexane/' PrOH = 1000/1, flow rate = 1.0 m上/ min)： t_R = 8. 1 min (minor) , t_R = 11.0 min (major) . Ή NMR (CDC1₃) δ = 0.95 (d, 6H, /= 6.4 Hz), 1.58-i.63 (m, 2H)， 1.75-1.86 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.93 (bs, 1H), 4.24 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.68-6.82 (m, 3H)； ¹³C 画 (CDC1₃) δ = 18.2, 22.4, 22.6, 24.8, 43.4, 51.5, 55.6, 57.7, 109. 1, 121.0, 123.4, 128.3, 134.8, 150.8, 175.7. HRMS calcd for C₁₅H_;3 0₃ (M*) 265. 1679, found 265. 1688.

Methyl-2-_(2-methoxy-6-methvl) phenyl am ino-4-phenylbutanoate (化合物 3b)：

HPLC (Daicel Chiralcel 0J, hexane/⁷ PrOH = 19/1, flow rate = 1.0 ml/min)： r_R = 8. 1 min (minor) , t_R = 11.0 min (major) . Ή NMR (CDCI3) δ = 0.95 (d, 6H, /= 6.4 Hz), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.93 (bs, 1H), 4.24 (t, 1H, /= 7.2 Hz), 6.68-6.82 (m， 3H)； ¹ C NMR (CDC1₃) δ = 18.2, 22. HRMS calcd for C₁₉H₂₃ 0₃ 广） 313. 1679, found 313. 1678.

化合物 3 a に つ いて 、 セ リ ウ ムア ンモ ニ ゥ ムニ ト レ一 ト ( C A N ) を 用 いて酸化分解 し 、 対応す る N — free— ア ミ ノ 酸エ ス テ ル と し て の 口 ィ シ ン メ チ ル エ ス テ ル（化合物 4 a ) を得た。

よ り 安定 し た塩酸塩の 化合物 4 a は、 0 °Cの温度 に お い て H C I Z メ タ ノ ール に よ り 処理す る こ と で 容易 に 得 ら れた。 化合物 2 a か ら の収率は、 7 0 % で あ っ た。

化合物 4 a の光学純度 は、 e e 9 9 %以上 と 高か っ た。 各 々 の 化合物の 同 定物性値 は次の表 1 0 の と お り で あ る。 化合物 3 a

Leucine methyl ester (N— free amino ester) (ィ匕合物 4a)：

Ή NMR δ = 0.86-0.95 (m, 6Η), 1. 0-1.62 ( , 2H) , 1.73-1.82 (m,

1H), 2.27 (bs, 2H), 3.52 (s， 3H)； ¹³C NMR δ = 21.8, 22.9， 24.7,

43.8, 51.9, 52.7, 176.8. HRMS calcd for C₇H_l5H0_? (\に) 145. 1104,

found 145. 1103.

ま た、 H P L C の結果は、 ベ ン ゾィ ル化後の化合物 に つ い て示 し た。 し _eucine methyl ^ Pr (ベンゾィル化後） -.

HPLC (Daxcel Chiralpak AS, hex PrOH = 19/1, flow rate 1.0

ml/mm) ; t_R = 19. 1 mor) , ¾ = 26.7 (major). 同様 に し て化合物 3 b よ り 、 化合物 4 b の S — フ エ ニル ァ ラ ニ ン メ チ ル エ ス テ ル を得た。

同 定物性値、 H P L C の結果は次の と お り で あ っ た。 β - Phenylalanine methyl ester (N - free— amino _es ter)— (化合物 4b)： lH NMR δ = 1.75 (br, 2H), 1.83—1.90 (m, 1H) , 2.04-2. 11 (m, 1H)，

2.68-2.78 (m, 2H), 3.47 (br, 1H) , 3.71 (s, 3H), 7. 18-7.30 (m, 5H)；

1 C NMR 5 = 31.9, 36.4, 51.9, 53.9, 126.0, 128.39, 128.42, 141.2，

176.4. HRMS calcd for C_uH₁₅N0₂ ( ⁺) 193. 1104, found 193. 1102.

旦- Phenylalanine methyl ester (ベンゾィルイヒ後）：

HPLC (Daicel Chiralcel 0D, hex PrOH = 9/1， flow rate 1.0

ml/min)； t_R = 24.4 (major) , t_R = 29. 1 (minor) . < 実施例 4 >

次の反応式 ； chiral Zr catalyst (2.5 mol%)

TBS〇(CHつ μ〇Η〇 + RNH₂ + HCN

80%, 91% ee

a: 1. CH₃I， K₂C0₃/acetone, rt, 2. Bu₄NF/THF,

b: 1. CBr₄, PPh₃/CH₂Cl₂， 2. sat, HCl /CH₃OH， reflux,

c: 1. Ce(NH₄)₂(N0₃)₆, CH₃COOH/ CH₃OH- H₂0， 0^CC に従 っ て、 D — ピ ペ コ リ ン酸 メ チルエ ス テル を 合成 し た。

各反応段階で の生成物の H P L C の結果、 同 定物性値は 次の と お り で あ る。

化合物 5

5- ieri-Butyl dimethyls iloxy-l - (2 - hydroxy - 6 - methyl henyl) . aminoDentane-l-carbonitrile (ィ匕合物 5)：

HPLC (Daicel Chiralpak AS, hexane/' PrOH = 24/1, flow rate = 0.5 ml/min)： t_R = 13.5 min (major) , t_R = 15.3 min (minor) . Ή NMR (CDC1₃) δ = 0.00 (s, 6H)， 0.84 (s, 9H), 1.50-1.70 (m, 4H) , 1.83-1.87 (m, 2H)， 2.23 (s, 3H), 3.59 (t, 2H， /= 5.6 Hz), 3.99 (t, 1H, ゾ = 7.0 Hz), 6.59-7.28 (m, 3H)； ¹ C NMR (CDC1₃) δ = 5.4, 17.7, 18.3, 22.0， 25.9, 31.9, 33.8, 49.4, 62.6， 113.4, 120.3, 122.8, 124.7, 130.8, 132.0, 149.8. HRMS calcd f or C₂₀H₃₄N₂0₂ ^:8S 1 (\Γ) 362.2391, found 362.2390.

化合物 6

5 Hydroxy- 1 - (2-methoxy-6-hydroxyphenyl) aminopentane carbonitrile (ィヒ合物 6) :

Ή NMR (CDCI3) δ = 1.55-1.72 (m, 4Η), 1.88-1.98 (m， 2H) , 2.27 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J= 5.9 Hz), 3.82 (s, 3H)， 4.12 (t, 1H' J= 6.9 Hz), 6.74-7.35 (m, 3H)； ^l3C NMR (CDC1₃) δ = 17.6, 21.8, 31.7, 33.7, 48.9, 55.7, 61.8, 108.9, 120.2, 123.2, 123.5, 130.5, 132.6, 152.0. 化合物 7

N- (2-Methoxy-6-raethylpheny 1) -pipecol ic—acid methyl ester (化合物 7)：

Ή NMR (CDCI3) δ = 1.52-1.60 (m, 2H) , 1.68-1.82 (m, 4H) , 2.29 (s， 3H), 3.51 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 3.66 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 4.19 (t, 1H， J= 7.5 Hz), 6.69—6.82 (m, 3H)； ¹³C NMR (CDC1₃) δ = 18.2, 22.8, 32.2, 33.0, 44.6, 51.7, 55.6, 58.8, 109.0, 121.1, 123.4, 128.4， 134.5, 150.8, 175.0. HRMS calcd for C₁₅H_{21 :}0₃ (\Γ) 263.1522, found 263.1521. 化合物 8

Pipecolic acid methyl ester (イビ'合物 8) :

Ή N R (CDC1₃) δ = 1.55-1.76 (m, 2Η), 1.78-1.82 (m, 4H), 2.97 (br，

1H), 3.45-3.52 (ra， 1H), 3.54 (t, 2H, /= 6.7 Hz), 3.74 (s, 3H)；

1³C iNMR (CDCI3) 5 = 23.0, 29.7, 32.2, 44.6, 52.1, 52.9, 169.7.

産業上の利 用可能性

以上詳 し く 説明 し た と お り 、 こ の 出願の発明 に よ っ て、 従 来の よ う に イ ミ ン を経由 す る こ と な し に、 不安定 なアルデ ヒ ド等 を 出 発物質 と す る場合 に も 、 高収率、 高立体選択的 に α — ア ミ ノ ニ ト リ リレ を 、 そ し て α — ア ミ ノ 酸類 を不斉合 成す る こ と が可能 と な る 。

Claims

請求 の範囲

1 . ア ルデ ヒ ド化合物 と ア ミ ン化合物並びに シア ン化水 素 と を 、 ジル コ ニ ウ ムア ル コ キ シ ド と 光学活性な ビナ フ ト

―ル化 合物 と を 混合 す る こ と に よ り 得 ら れ る キ ラ ル ジ ル コ 二 ゥ 厶触媒 の 存在下 に 反応 さ せ る こ と を 特徴 と す る 光 学活性な α — ァ ミ ノ 二 卜 リ ルの製造方法。

2 . 光学活性な ビナ フ ト ール化合物が、 3 ， 3 ' 一 ジ ブ 口 モ — 1 ， 1 ' — ビ一 2 — ナ フ ト ール と 6 ， 6 ' — ジ ブ 口 1 ， 1 ' — ビ 一 2 — ナ フ ト ールの少な く と も 1 種で あ も δ月 求項 1 の製造方法。

3 . イ ミ ダ ゾール化合物の共在下 に反応 さ せ る請求項 1 ま た は 2 の製造方法。

4 . 請求項 1 な い し 3 の いずれかの製造方法で あ っ て、 次式

R ' C Η Ο

(式 中 の R ' は、 置換基 を 有 し て い て も よ い炭化水素基 を 示す

で 表 れ る ア ルデ ヒ ド化合物 と 、 次式

(式 中 の R ² は、 水素原子ま た は置換基 を 有 し て いて も よ い炭化水素基 を示す ） で表 さ れ る ァ ミ ン化合物 と 、 シ ア ン 化水素 と を 反応 さ せて 次式 主

(式 中 の R ¹ お よ び R ² は前記の も の を示す）

で 表 さ れ る 光学活性 な _α ア ミ ノ ニ ト リ ル を 生成 さ せ る を 特徴 と す る 光学活性な ア ミ ノ 二 ト リ ル の 製造 方法

5 . 求項 1 な い し 4 の いずれかの方法 に よ り 製造 し た 光学活性な α ア ミ ノ 二 ト リ ル の シ ァ ノ 基 を カ ル ボキ シ ル基 も し く は そ の誘導基へ と 反応変換 さ せ る こ と を 特徴 と す る 光学活性な α — ァ ミ ノ 酸類の製造方法。

6 . 請求項 4 の方法に よ り 得 ら れた α — ァ ミ ノ 二 ト リ ル の シ ァ ノ 基 を エ ス テル基に変換 し 、 次い で酸化分解反応 さ せて 次式

(式中 の R お よ び R ¹ は、 置換基 を有 し て いて も よ い炭化 水素基 を 示す ）

で 表 さ れ る 光学活性 な ひ 一 ァ ミ ノ 酸 エ ス テ ル を 生 成 さ せ る こ と を 特徴 と す る 光学活性 な 《 — ア ミ ノ 酸 エ ス テ ルの 製造方法。

7 . 請求項 4 の方法 に よ り 得 ら れた α — ァ ミ ノ 二 ト リ ル し て の次式

(式 中 の R ³ は保護基 を 示す）

の 化 合物の 脱保護基 と フ エ ノ ール性 ヒ ド ロ キ シ ル基の 保 護の反応に よ

(式 中 の R ⁴ は保護基 を 示す）

で表わ さ れる 化合物 を生成 さ せ、 次 い で環化 と エ ス テ ル化 反応 と に よ っ て次式

(式 中 の R ⁴ は前記の も の を 、 ま た R は置換基 を有 し て い て も よ い炭化水素基 を示す ）

の エ ス テ ル化合物 を 生成 さ せ、 さ ら に酸化分解す る こ と を 特徴 と す る 、 次式 LZ

¾ fi碡 ω ^ ^ ェ镪 Γι ^ ^ ξ- ^ ^ ^ α

80SI0/00df/IDd: ,8Z.6I/IOOAV