WO2001014314A1

WO2001014314A1 - Benzene derivatives having aromatic substituents and processes for the preparation thereof

Info

Publication number: WO2001014314A1
Application number: PCT/JP2000/005532
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Toya
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1999-08-20
Filing date: 2000-08-18
Publication date: 2001-03-01
Anticipated expiration: 2002-02-20

Description

明細書芳香環置換ベンゼン誘導体及びその製造法技術分野

本発明は医薬中間体、特にフアルネシルトランスフェラ一ゼ阻害剤（ J.Med.Chem. , 41, 4288 ( 1998 )) 及び農薬、液晶、耐熱性高分子及び液晶性高分子等の中間体として有用な芳香環置換ベンゼン誘導体とその製造法に関する。

背景技術

従来、ビフエニル誘導体の製造法として、 1 ) Ullman反応による方法（特開平 4 — 2 5 7 5 6 4号）、 2 ) 有機金属化合物とハロゲン化ァリール化合物を Pd 錯体等の触媒存在下カツプリングさせる方法（特閧平 5 — 9 7 8 1 3 号、特開平 6 — 2 3 4 6 9 0 ) 、 3 ) ノヽロゲン化ァリール化合物を N i 触媒及び金属粉の存在下カップリングさせる方法（特開平 6 — 6 5 1 5 3 号）、 4 ) ひ -シァノケィ皮酸エステル類とブタジエンを環化させてテトラヒドロビフエ二ル誘導体を合成し、さらに脱水素、脱炭酸することにより製造する方法（特閧平 9 一 8 7 2 3 8 号）、 5 ) シクロへキセノン誘導体から変換されるシクロへキセノール誘導体を脱水して、シクロへキサジェン誘導体とし、さらに脱水素反応を行うことにより製造する方法（特開平 1 1 — 4 9 7 2 1 号）、 6 ) シクロへキセノン誘導体からクロロシクロへキサジェン誘導体へ変換し、脱塩化水素反応を行うことにより製造する方法（特開平 1 1 一 4 9 7 2 2 号）などが知られている。

また、ヘテロ環置換ベンゼン誘導体の製造法として、ホウ素ゃスズなどの有機金属化合物とハロゲン化ァリール化合物を Pd 錯体等の触媒存在下カップリングさせる方法（ Tetrahedron Letters, 36， 5247 (1996)、 Tetrahedron Letters, 32, 2273 ( 1991 )) などが知られている。

芳香環置換ァニリン誘導体、芳香環置換フエノール誘導体、芳香環置換ベンゼン誘導体の製造法として有機金属化合物とハロゲン化ァリール化合物を Pd 錯体等の触媒存在下カップリングさせる方法（ J.Med. Chem. , 41， 288 ( 1998 )) などが知られており、またシクロへキセノン誘導体からァニリンの製造法として米国特許第 4247479 号が知られている。

しかし、従来のカップリングによる方法（特閧平 4 — 2 5 7 5 6 4 号、特閧平 5 — 9 7 8 1 3 号、特開平 6 — 2 3 4 6 9 0 号、特開平 6 — 6 5 1 5 3 号、 Tetrahedron Letters, 36, 5247 ( 1996)、 Tetrahedron Letters, 32, 2273 ( 1991 )、 J . Med . Chem. , 4 1 , 42 88 ( 1 9 9 8 ) ) では有機金属化合物を用いる無水条件下での反応や、高温 · 高圧条件下での反応、また高価な触媒等を必要とするなど、製造上設備及びコスト面において多くの問題があったまた、特閧平 9 一 8 7 2 3 8 号の製造法では高温 · 高圧の反応条件が必要であった。これらの製造法は反応の選択性が必ずしも高くないことから、副生成物が多く生成し、単離精製が煩雑であるなどの問題もあった。

さらに米国特許第 4247479 号の方法では、ベンゼン環あるいはへテロ環などの芳香環置換ァニリン誘導体の製造については全く記載されていない。

発明の開示

本発明は安価な原料を用いた穏和な反応条件での高選択的な芳香環置換ベンゼン誘導体の新規製造法を提供する。

すなわち本発明は、

[ 1 ] 一般式（ 1 )

( 1 )

[式中 X は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよレヽナフタレン環、 N、 0、 S のうち少なくとも一つを有する 5 員環もしくは 6 員環の置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいそれらのベンゼン縮合体（ただし置換基は 1 〜 3 個で同一であっても異なっていてもよく、 H、 0H、置換されていてもょレ、 C₁ 〜 C₆ のアルキル基、置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルケニル基、置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルキニル基、置換されていてもよい Ci〜 C₆ のアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、 NR⁴ R⁵ 、ノヽロゲン、 N0₂、 CN、 COR⁶ , C0₂ R⁶、 C0NR⁴ R⁵、 S0₃R⁶、 S0₂ NR⁴ R⁵ 、 S0R⁶ 、 S0₂ R⁶、 0C0R⁶ 、 0C0₂ R⁶ 、 0C0NR⁴ R⁵ 、 0S0₂ R⁶ 、置換されてレ、てもよレヽフエニル基、置換されていてもよいフヱノキシ基、置換されていてもよいへテロアリール基又は置換されていてもよいへテロァリールォキシ基を示し、さらに隣り合う置換基によって 4 〜 7 員環を形成してもよい）を示し、 Yは C0₂ R⁶、 CN、 N0₂、 S0₃R ⁶ 、 S0₂ NR⁴ R⁵、 S0R⁶、又は S0₂ R⁶ を示し、 R⁴、 R⁵及び R⁶ は H、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、 R⁴ 及び R⁵ で 4 〜 7 員環を形成してもよく、 R ¹ , R²及び R³ は H、置換されていてもょレ、〜のアルキル基、置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルケニル基、置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルキニル基、置換されていてもょレ、 C c _fi のアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、

NR⁴ R⁵ 、ノヽロゲン、 N0₂、 CN、 COR⁶ , C0₂R⁶、 CONR⁴ R⁵ , S0₃R⁶、 SO ₂NR⁴R⁵、 S0R⁶、 S0₂ R⁶、 0C0R⁶、 0C0₂ R⁶ 、 0C0NR⁴ R⁵ 、 0S0₂ R⁶. 置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもょレ、フエノキシ基、置換されていてもよいへテロアリール基又は置換されていてもよいへテロアリールォキシ基を示す。 ] で表されるシク口へキセノン誘導体を酸又は塩基の存在又は非存在下、般式（ 2 )

R⁷0NH ( 2 )

[式中 R⁷ は H、置換されていてもよい（^ 〜（ ₆ のアルキル基、置換されていてもょレヽ C₂〜 C₆ のアルケニル基、置換されていてもょレヽ Cり〜 C_fi のアルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、又はスルフォニル基を示す ] で示されるヒドロキシァミン誘導体又はその塩と反応させて、一般式（ 3 )

(3)

[式中 X、 Y、 R R² 、 R³ 及び R⁷ は上記で定義したものと同じものを示す ] で表されるォキシム誘導体又はその塩を合成し次いで脱離反応を行うことを特徴とする一般式（ 4 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³ は上記で定義したものと同じものを示し、 R⁸ は H、 COR⁹及び CO ₂ R⁹ を示し、 R⁹ は置換されていてもよい Ci〜 C₆ のアルキル基又は置換されていてもよレヽフェル基を示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体の製造法

[ 2 ] 一般式（ 1 )

( 1)

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³ は [ 1 ] で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノン誘導体を一般式（ 5 )

ΝΗ ( 5 )

[式中 R¹ 。及び R^{1 1} は Η、置換されていてもよい〜アルキ

1 1 ル基又は置換されていてもよいフエ二ル基を示し、 R^{1 Q}及び R で 4 〜 7 員環を形成してもよい ] で示されるアミン誘導体又はその塩と反応させて、一般式（ 6 A ) 及び/又は（ 6 B )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³、 R^{1 0}及び R^{1 1}は上記で定義したものと同じものを示し、 R^{1 2}は R^{1 Q}又は R^{1 1} を示す ] で表されるェナミン及び又はィミン誘導体を合成し、さらに脱水素反応を行うことを特徴とする一般式（ 7 )

[式中 X、 Y、 R R ^{1 G}又は R ^{1 1}は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体の製造法、

[ 3 ] 一般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R¹ s R²及び R³は [ 1 ] で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノン誘導体を脱水素することを特徴とする一般式（ 8 )

[式中 X、 Y、 R¹ R²及び R³ は [ 1 ] で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換フエノール誘導体の製造法、

[ 4 ] 一般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³ は [ 1 ] で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノン誘導体に一般式（ 9 )

(R^{1 3} )_mM(Z)_n ( 9 )

[式中 R^{1 3} は置換されていてもよい（^ 〜（ ₆ のアルキル基又は置換されていてもょレゝフエ二ル基を示し、 M はリチウム、マグネシゥム又は亜鉛を示し、 Z はノ、ロゲンを示し、 m は 1 又は 2 を示し、 n は 0 又は 1 を示す ] で示される有機金属化合物を反応させて一般式（ 1 0 )

[式中 X、 Y、、 R²及び R³は [ 1 ] で定義したものと同じものを示し、 R^{1 3}は上記で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノール誘導体を合成し、次いで脱水反応を行って一般式（ 1 1 A ) 及び/又は（ 1 1 B )

[式中 X、 Y、 R R²及び R³は [ 1 ] で定義したものと同じものを示し、 R^{1 3} は上記で定義したものと同じものを示す ] で表されるシク口へキサジェン誘導体とした後、さらに脱水素反応を行うことを特徴とする一般式（ 1 2 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³は請求項 1 で定義したものと同じものを示し、 R ^{1 3} は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ベンゼン誘導体の製造法

[ 5 ] 一般式（ 3 )

[式中 X、 Y、 R R³及び R⁷は [ 1 ]で定義したものと同じものを示す ] で表されるォキシム誘導体又はその塩、

[ 6 ] —般式（ 6 Α ) 及び/又は（ 6 Β )

(6Α) (6B)

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³、 II¹ 。、 R^{1 1}及び R^{1 2}は [ 2 ]で定義したものと同じものを示す ] で表されるェナミン及び/又はィン誘導体、

[ 7 ] 一般式（ 1 0 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³及び R^{1 3} は [ 4 ]で定義したものと同じものを示す ] で表されるで表されるシクロへキセノール誘導体、

[ 8 ] —般式（ 1 1 A ) 及び/又は（ 1 1 B )

[式中 X、 X、 R E³及び R^{1 3}は [ 4 ]で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキサジェン誘導体、

[ 9 ] 一般式（ 4 )

[式中 X、 Y、 R R³及び R⁸は [ 1 ]で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体

[ 1 0 ] 一般式（ 7 )

[式中 X、 Y、 R R²、 R³、 R¹ 。及び R^{1 1} は [ 2 ]で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体

[ 1 1 ] 一般式（ 8 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³ は [ 3 ]で定義したものと同じものを示す ] で表されるフエノール誘導体、及び

[ 1 2 ] 一般式（ 1 2 )

[式中 X、 Y、 R R³及び R^{1 3} は [ 4 ]で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ベンゼン誘導体に関する。発明を実施するための形態

以下本発明を詳細に説明する

本発明の一般式（ 1 ) から一般式（ 1 2 ) において X としては例えば置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいナフ夕レン、置換されていてもよいピロ一ル、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいチォフェン、置換されていてもよいピラゾール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいィソチアゾ一ル、置換されていてもょレヽイミダゾール、置換されていてもよいォキサゾ一ル、置換されていてもよいチアゾ一ル、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもょレヽピリダジン、置換されていてもょレ、ピリミジン、置換されていてもょレ、ピラジン、置換されていてもよいインド一ル、置換されていてもよいべンゾ [ b ] フラン、置換されていてもよいべンゾ [ b ] チォフェン、置換されていてもよいペンズ [ d ] イミダゾール、置換されていてもよいべンズ [ d ] ォキサゾ一ル、置換されていてもよいべンゾ [ d ] チアゾ一ル、置換されていてもよいプリン、置換されていてもよいキノリン、置換されてレヽてもよレヽイソキノリン、置換されていてもよいシンノリン、置換されていてもよいフタラジン、置換されていてもよいキサゾリン、置換されていてもよいキノキサリン、置換されていてもよいプテリジンなどであり、好ましくは置換されていてもよいフエニル、置換されていてもよいナフ夕レン、置換されていてもょレ、ピロ一ル、置換されていてもよレヽフラン、置換されていてもよいチォフェン、置換されていてもよいビラゾ一ル、置換されていてもよいイソキサゾ一ル、置換されていてもょレ、イソチアゾール、置換されていてもよいピリジン、置換されていてもよいピリダジン、置換されていてもょレ、ピリミジン、置換されていてもょレ、ビラジン、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいべンゾフラン、置換されていてもよいベンゾチォフェン、置換されていてもよいキノリン、置換されてレ、てもよいイソキノリンであり、さらに好ましくは置換されていてもょレヽフエニル、置換されていてもよいナフ夕レン、置換されていてもよいビロール、置換されていてもょレ、フラン、置換されていてもよいチォフェン、置換されていてもょレ、ピリジン、置換されていてもよいピリミジン、置換されていてもよレゝィンドールである。

その置換基としては H ; 置換されていてもよい C i 〜 C₆ のアルキル基としてはメチル基、ェチル基、プロビル基、イソプロビル基、ブチル基、 tret-ブチル基、ペンチル基、へキシル基、トリフルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ベンジル基など；置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルケニル基としてはビニル基、ァリル基、イソプロぺニル基、ブテニル基、ぺンテニル基、へキセニル基、スチリル基など；置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルキニル基としてはェチニル基、プロピニル基、プチニル基、ペンチニル基など；置換されていてもよい C i 〜 C₆ のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 t re t -ブトキシ基、トリフルォロメ .トキシ基、ベンジルォキシ基など；置換されていてもよいアルキルチオ基としてはメチルチオ基、ェチルチオ基、プロビルチオ基、プチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチォ基、ベンジルチオ基など； NR⁴ R⁵ としてはァミノ基、メチルアミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルアミノ基、プロビルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、 tret-プチルァミノ基、ペンチルァミノ基、へキシルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ァニリノ基など；ノ、ロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素； NO ₂ ； CN； C0R⁶ としてはホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、 Λ レリル基、ピノ-ロイル基、ベンゾィル基、トルオイル基、フラノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基、シンナモイル基など； C 0₂ R ⁶ としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 te r t -ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、フエノキシカルボニル基など； CONR⁴ R⁵ としてはメチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ェチルァミノカルボニル基、ジェチルァミノ力ルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペチジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ァニリノカルポニル基など； S0₃ R⁶ としてはメトキシスルフォニル基、ェトキシスルフォ二ル基、プロポキシスルフォニル基、ブトキシスルフォニル基、ベンジルォキシスルフォニル基、フエノキシスリレフォニル基など； S0₂ NR⁴ R⁵ としてはスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ェチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソブロビルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、 tret- ブチルスルファモイル基、ペンチルスリレファモイレ基、へキシルスリレファモイル基、ピロリジノスルファモイル基、ピベリジノスルファモイル基、モルホリノスルファモイル基、ァニリノスルファモイル基など； S0R ⁶ としてはメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、フエニルスルフィニル基など； SO ₂ R ⁶ としてはメチルスルフォニル基、ェチルスルフォニル基、ブロピルスルフォニル基、ブチルスルフォニル基、ベンジルスリレフォニル基、フエニルスルフォニリレ基など； 0 C OR 6 としては、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、ブチリルォキシ基、イソブチリルォキシ基、ノレリルォキシ基、ピノロイルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、トルオイルォキシ基、フラノィルォキシ基、ニコチノィルォキシ基、イソニコチノィルォキシ基、シンナモイルォキシ基など； 0C 0 ₂ R ⁶ としてはメトキシカルボニルォキシ基、エトキシカルボニルォキシ基、プロポキシカルボニルォキシ基、ブトキシカルボニルォキシ基、 t e r t -ブトキシカルボニルォキシ基、ベンジルォキシカルボニルォキシ基、フェノキシカルボニルォキシ基など； 0 C 0NR ⁴ R ⁵ としてはメチルアミノカルボニルォキシ基、ジメチルァミノカルボニルォキシ基、ェチルァミノカルボニルォキシ基、ジェチルァミノカルボニルォキシ基、ピロリジノカルポニルォキシ基、ピペチジノカルボニルォキシ基、モルホリノカルボニルォキシ基、ァニリノカルボニルォキシ基など； 0 S 0 ₂ R ⁶ としてはメタンスルフォニルォキシ基、エタンスルフォニルォキシ基、プロパンスルフォニルォキシ基、ブタンスルフォニルォキシ基、ペン夕ンスルフォニルォキシ基、へキサンスルフォニルォキシ基、ベンゼンスルフォニルォキシ基、トルエンスルフォニルォキシ基など；置換されていてもよいフエニル基としてはヒドロキシフエ二ノレ基、クロ口フエ二ル基、メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエ二ル基、 tret -ブトキシフエ二ル基、ベンジルォキシフエニル基、トリフルォロメトキシフエニル基、フエノキシフエニル基など；置換されていてもよいフエノキシ基としてはフエノキシ基、ヒドロキシフエノキシ基、クロロフエノキシ基、メチルフエノキシ基、トリフルォロメチルフエノキシ基、メトキシフエノキシ基、トリフルォロメトキシフエノキシ基、フエノキシフエノキシ基など；置換されていてもよいへテロァリール基としてはフラニル基、チェニル基、ァゾリル基、ピリジル基、インドリル基など；置換されていてもよいへテロァリールォキシ基としてはフラニルォキシ基、チェニルォキシ基、ァゾリルォキシ基、ピリジルォキシ基、インドリルォキシ基などが挙げられる。好ましくは H、置換されていてもよい（^ 〜（ ₆ のアルキル基、置換されていてもょレヽ C i〜C ₆ のアルコキシ基、ノヽロゲン、 NO ₂、 NR⁴ R⁵ 、置換されていてもよいフエニル基、置換されていてもよいフヱノキシ基、 C0R⁶、 C0₂ R⁶、 0C0R⁶、 0C0₂ R⁶ であり、特に好ましくは H、メチル基、メトキシ基、フヱノキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 NO ₂、ァセトキシ基、ベンゾィルォキシ基である。また X の置換基としして隣り合った置換基同士で形成する環としては、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環、シクロへブタン環、ォキセタン環、テトラヒドロフラン環、フラン環、ピラン環、ジォキソラン環、ジォキサン環等が挙げられる。

Y としては例えば C O ₂ R ⁶ としてはメトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 t e r t -ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基など； C N ； N0 ₂ ； S 0₃ R ⁶ としてはメトキシスルフォニル基、ェトキシスルフォニル基、プロポキシスルフォニル基、ブトキシスルフォニル基、ベンジルォキシスルフォニル基、フエノキシスルフォニル基など； S O ₂ NR ⁴ R ⁵ としてはスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ェチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基、プロビルスルファモイル基、イソプロビルスルファモイル基、プチルスルファモイル基、 t re t ブチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、へキシルスルファモイル基、ピロリジノスルファモィル基、ピベリジノスルファモイル基、モルホリノスルファモィル基、ァニリノスルファモイル基など； S0R ⁶ としてはメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、フエニルスルフィニル基など； S0₂ R⁶ としてはメチルスリレフォニル基、ェチルスルフォニル基、プロピルスルフォニル基、ブチルスノレフォニノレ基、ペンジノレスノレフォニノレ基、フエニリレスリレフォニル基などが挙げられる。好ましくは CN、 CO ₂ R ⁶、 NO 2、 SO ₃ R ⁶、 S0₂ NR⁴ R⁵ であり、特に好ましくは CN、メトキシカルボニル基、ェトキシカルポニル基である。

R¹ , R²及び R³ としては例えば H ; 置換されていてもよい〜 C ₆ のアルキル基としてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロビル基、ブチル基、 tret-ブチル基、ペンチル基、へキシル基、トリフルォロメチル基、クロロメチル基、プロモメチル基、ベンジル基など；置換されていてもよい C ₂〜 C ₆ のァルケニル基としてはビニル基、ァリル基、イソプロぺニル基、ブテニル基、ペンテニル基、へキセニル基、スチリル基など；置換されていてもよい C₂〜 C₆ のアルキニル基としてはェチニル基、プロピニル基、プチ二ル基、ペンチニル基など；置換されていてもよい（^ 〜 0₆ のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 tret-ブトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ベンジルォキシ基など；置換されていてもよいアルキルチオ基としてはメチルチオ基、ェチルチオ基、プロビルチオ基、プチルチオ基、ペンチルチオ基、へキシルチオ基、ベンジルチオ基など； NR ⁴ R ⁵ としてはアミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジェチルァミノ基、プロビルアミノ基、イソプロビルアミノ基、ブチルアミノ基、 tret-ブチルァミノ基、ペンチルァミノ基、へキシルァミノ基、ピロリジノ基、ビペリジノ基、モルホリノ基、ァニリノ基など；ノヽロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素； N0₂ ； CN ； C0R⁶ としてはホルミル基、ァセチル基、プロピォニル基、プチリル基、イソプチリル基、ノレリル基、ピノ口ィル基、ベンゾィル基、トルオイル基、フラノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基、シンナモイル基など； C0₂ R⁶ としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 te r t -ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルポニル基、フエノキシカルボニル基など； C0NR ⁴ R ⁵ としてはメチルアミノカルボニル基、ジメチルァミノカルボニル基、ェチルァミノカルボニル基、ジェチルァミノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペチジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、ァニリノカルボ二ル基など； S O ₃ R ⁶ としてはメトキシスルフォニル基、エトキシスルフォニル基、プロポキシスルフォニル基、ブトキシスルフォニル基、ベンジルォキシスルフォニル基、フエノキシスルフォニル基など； S 0 ₂ NR ⁴ R ⁵ としてはスルファモイル基、メチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ェチルスルファモイル基、ジェチルスルファモイル基、プロビルスルファモイル基、イソプロビルスルファモイル基、ブチルスルファモイル基、 t r e t -プチルスルファモイル基、ペンチルスルファモイル基、へキシルスルファモイル基、ピロリジノスルファモイル基、ピベリジノスルファモイル基、モルホリノスルファモイル基、ァ二リノスルファモイル基など； S 0R ⁶ としてはメチルスルフィ二ル基、ェチルスルフィニル基、プロビルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、ベンジルスルフィニル基、フエニルスルフィニル基など； S O ₂ R ⁶ としてはメチルスリレフォニル基、ェチルスリレフォニル基、プロビルスルフォニル基、ブチルスルフォ二ル基、ベンジルスルフォニル基、フエニリレスルフォニル基など； 0 C 0R ⁶ としては、ァセチルォキシ基、プロピオニルォキシ基、ブチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、ノ、' レリルォキシ基、ピノロイルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、トルオイルォキシ基、フラノィルォキシ基、ニコチノィルォキシ基、イソニコチノィルォキシ基、シンナモイルォキシ基など； 0C 0 ₂ R ⁶ としてはメトキシカルボニルォキシ基、エトキシカルボニルォキシ基、プロポキシカルボニルォキシ基、ブトキシカルボニルォキシ基、 t e r t -ブトキシカルボニルォキシ基、ベンジルォキシカルボニルォキシ基、フエノキシカルボニルォキシ基など； 0 C 0NR ⁴ R ⁵ としてはメチルアミノカルボニルォキシ基、ジメチルァミノカルボニルォキシ基、ェチルァミノカルボニルォキシ基、ジェチルァミノカルポニルォキシ基、ピロリジノカルボニルォキシ基、ピペチジノカルポニルォキシ基、モルホリノカルボニルォキシ基、ァニリノカルボニルォキシ基など； 0 S 0 ₂ R ⁶ としてはメタンスルフォニルォキシ基、エタンスルフォニルォキシ基、プロパンスルフォニルォキシ基、ブタンスルフォニルォキシ基、ペンタンスルフォニルォキシ基、へキサンスルフォニルォキシ基、ベンゼンスルフォニルォキシ基、トルエンスルフォニルォキシ基など；置換されていてもよいフヱニル基としてはヒドロキシフエニル基、クロ口フエ二ル基、メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエ二ル基、 t r e t -ブトキシフエ二ル基、ベンジルォキシフヱニル基、トリフルォロメトキシフエニル基、フエノキシフエニル基など；置換されていてもよレヽフエノキシ基としてはフエノキシ基、ヒドロキシフエノキシ基、クロロフエノキシ基、メチルフエノキシ基、トリフルォロメチルフエノキシ基、メトキシフエノキシ基、トリフルォロメトキシフエノキシ基、フエノキシフエノキシ基など；置換されていてもよいへテロァリール基としてはフラニル基、チェニル基、ァゾリル基、ピリジル基、インドリル基など；置換されていてもよいへテロァリールォキシ基としてはフラニルォキシ基、チェニルォキシ基、ァゾリルォキシ基、ピリジルォキシ基、インドリルォキシ基などが挙げられ、好ましくは H、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 t r e t -ブチル基、ペンチル基、へキシリレ基、トリフルォロメチル基、クロ口メチル基、ブロモメチル基、ベンジル基などの置換されていてもよレ、（^ 〜（^ のアルキル基、ヒドロキシフエニル基、クロロフェニル基、メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエ二ル基、 t r e t -ブトキシフエニル基、ベンジルォキシフエ二ル基、トリフルォロメトキシフエ二ル基、フエノキシフエニル基などの置換されていてもよいフエニル基、特に好ましくは H、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヒドロキシフエニル基、クロ口フエ二ル基、メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエ二ル基、トリフルォロメトキシフエ二ル基である。

R⁴、 R⁵及び R⁶ としては例えば H; 置換されていてもよいアルキル基としてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソブロビル基、ブチル基、 tret-ブチル基、ペンチル基、へキシル基など；置換されていてもよいフエニル基としてはヒドロキシフエニル基、クロ口フエ二ル基、メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエ二ル基、メトキシフエ二ル基、トリフルォロメトキシフェニル基、フエノキシフエニル基などが挙げられ、 NR⁴ R⁵ としてはピロリジニル基、ビペラジニル基、モルホリニル基などが挙げられ、好ましくは H、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ピロリジニル基、ピペラジノ基又はモルホリノ基であり、さらに好ましくは H、メチル基、ェチル基、ピロリジノ基又はピペラジノ基である。

R⁷ としては例えば H;置換されていてもよい（^ 〜 0₆ のアルキル基としてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 tret-ブチル基、ペンチル基、へキシル基、トリフルォロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ベンジル基など；置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルケニル基としてはビニル基、ァリル基、イソプロぺニル基、ブテニル基、ペンテニル基、へキセニル基、スチリル基など；置換されていてもょレヽ C₂ 〜 C₆ のアルキニル基としてはェチニル基、プロピニル基、プチ二ル基、ペンチニル基など；置換されていてもよいフエ二ル基としてはヒドロキシフエニル基、クロ口フエ二ル基、メチルフエ二ル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエニル基、 tret -ブトキシフエニル基、ベンジルォキシフエニル基、トリフルォロメトキシフエニル基、フエノキシフエニル基など；スルフォニル基が挙げられる。

R ⁸ で C0R ⁹ としては例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソプチリル基、ノ' レリル基、ピ ) 口ィル基、ベンゾィル基、トルオイル基など； CO ₂ R ⁶ としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシ力ルポニル基、ブトキシカルボニル基、 tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、フエノキシカルボニル基などであり、好ましくはホルミル基、ァセチル基、ベンゾィル基であり、特に好ましくはァセチル基である。

R ^{1 Q}及び R ^{1 1} としては例えば H ；置換されていてもよいアルキル基としてはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロビル基、ブチル基、 t r e t -ブチル基、ペンチル基、へキシル基など；置換されていてもよいフエニル基としてはフエニル基、ヒドロキシフエニル基、クロ口フエ二ル基、メチルフエニル基、トリフリレオロメチルフエニル基、メトキシフエニル基、トリフルォロメトキシフエ二ル基、フエノキシフエニル基などである。

R ^{1 3} としては例えば置換されていてもょレヽ（^ 〜（^ のアルキル基としてはメチル基、ェチル基、プロビル基、イソプロピル基、ブチル基、 t r e t -ブチル基、ペンチル基、へキシル基、ベンジル基など；置換されていてもよいフエニル基としてはフエ二ル基、ヒドロキシフエニル基、クロ口フエニル基、メチルフエニル基、トリフルォロメチルフエニル基、メトキシフエ二ル基、トリフルォロメトキシフエ二ル基、フエノキシフエニル基などが挙げられる。

M はリチウム、マグネシウム又は亜鉛を示す。

Z はハロゲンを示し、塩素、臭素及びヨウ素を例示できる。一般式（ 1 ) の好ましい化合物としては、 2 — フエ二ルー 4 ーォキソシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチリレエステル、 2 - ( 4 一二トロフエニル）一 4 — ォキソシクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 4 一クロ口フエニル） — 4 — ォキソシクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 4 ーメトキシフエニル）一 4 — ォキソシクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 4 — トリル）一 4 一才キソシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 - ( 2 — トリル）一 4 — ォキソシクロへキシー 2 —ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 4 — ピリジル）一 4 —ォキソシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステルなどが挙げられる。

一般式（ 2 ) の好ましい化合物としては、ヒドロキシルアミン及びその塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、 0 — メチルヒドロキシルァミン及びその塩酸塩、〇一ベンジルヒドロキシルアミン及びその塩酸塩、ヒドロキシルアミン一〇一スルホン酸などが挙げられる。

一般式（ 3 ) の好ましい化合物としては、 4 ーヒドロキシィミノー 2 — フエ二ルーシクロへキシ一 2 — ェンカルポン酸ェチルエステル、 4 — ヒドロキシイミノー 2 — （ 4 一トリル）シク口へキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーヒドロキシィミノー 2 — （ 2 — トリル）シクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーヒドロキシィミノ一 2 — （ 4 ーメトキシフエニル）シクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーヒドロキシイミノー 2 — ( 4 — クロ口フエニル）シクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーヒドロキシイミノー 2 — （ 4 一ピリジル）シクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル及びこれらの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。

一般式（ 4 ) の好ましい化合物としては、 5 — アミノビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — アミノー 4 ' ーメチルビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ァミノ一 4 ' — クロロビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — アミノー 2 ' — メチルビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ァミノ一 4 ' ーメトキシビフエ二リレー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 4 一（ 5 — ァミノ一 2 — エトキシカルボニルフエニル）ピリジン、 5 — ァセチルアミノビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — ァセチルアミノー 4 ' 一メチルビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — ァセチルアミノー 4 ' 一クロロビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ァセチルアミノー 2 ' — メチルビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — ァセチルアミノー 4 ' ーメトキシビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 4 一（ 5 — ァセチルアミノー 2 — エトキシカルポニルフエニル）ピリジン及びこれらの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。一般式（ 5 ) の好ましい化合物としては、メチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、ベンジルアミン、 tret -ブチルァミン、メチルベンジルァミン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン及びこれらの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。

一般式（ 6 A ) の好ましい化合物としては、 4 ージメチルァミノ一 2 — フエ二ルー 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ージメチルァミノ一 2 — ( 4 — トリル）一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 — ジメチルアミノー 2 — （ 2 — トリル）一 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 — ジメチルアミノー 2 — ( 4 一クロ口フエニル）ー 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 — ジメチルアミノー 2 — ( 4 — メトキシフエ二ル）一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ージメチルアミノー 2 — （ 4 一ピリジル）一 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 一ピロリジニルー 2 — フエ二リレー 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 一ピロリジニルー 2 — ( 4 — トリル）一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 一ピロリジニルー 2 — （ 2 — トリル）一 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 — ピロリジニルー 2 —（ 4 — クロ口フエニル）一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 一ピロリジニルー 2 — （ 4 ーメトキシフエニル）一 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 一ピロリジニルー 2 — （ 4 — ピリジル）一 1 ， 3 — シク口へキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーピペリジノ一 2 — フエ二ルー 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーピペリジノ一 2 — ( 4 — トリル）一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーピペリジノ - 2 - ( 2 — トリル）一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ービペリジノ一 2 — （ 4 — クロ口フエ二ル）一 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ービベリジノー 2 — （ 4 ーメトキシフエ二ル）一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 4 — ピペリジノ一 2 — （ 4 一ピリジル）一 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステルなどが挙げられる。

一般式（ 6 B ) の好ましい化合物としては、 4 — メチルイミノー 2 — フエニルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルェステル、 4 — メチルイミノー 2 — （ 4 一トリル）シク口へキシ一 2 — ェンカルポン酸ェチルエステル、 4 ーメチルイミノ一 2 - ( 2 — トリル）シクロへキシー 2 — ェンカルポン酸ェチルェステル、 4 ーメチルイミノー 2 — （ 4 ーメトキシフエ二ル）シクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 4 一メチルイミノー 2 — （ 4 一クロ口フエニル）シクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 4 ーメチルイミノー 2 — ( 4 — ピリジル）シクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル及びこれらの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。

一般式（ 7 ) の好ましい化合物としては、 5 — メチルァミノビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — メチルアミノー 4 ' ーメチルビフエニル一 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — メチルァミノ一 4 ' — クロロビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — メチルアミノー 2 ' — メチルビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — メチルアミノー 4 ' - メトキシビフエニル一 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 4 一（ 5 — メチルァミノ一 2 —エトキシカルボニルフエニル）ピリジン、 5 ージメチルアミノビフェニルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ジメチルアミノー 4 ' ーメチルビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — ジメチルアミノー 4 ' — クロロビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ジメチルアミノ一 2 ' 一メチルビフェニルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ジメチルアミノー 4 ' — メトキシビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 4 一（ 5 — ジメチルァミノ一 2 — ェトキシカルボニルフエニル）ピリジン、 5 —べンジルアミノビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — べンジルアミノー 4 ' — メチルビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ベンジルアミノー 4 ' — クロロビフエニル一 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 —ベンジルアミノー 2 ' — メチルビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — べンジルアミノー 4 ' — メトキシビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 4 一（ 5 — べンジルアミノー 2 — エトキシカルボニルフエ二ル）ピリジン、 5 — ピペリジノビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — ピペリジノ _ 4 ' — メチルビフエ二ルー 2 一力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ビペリジノ一 4 ' 一クロ口ビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — ピペリジノ - 2 ' — メチルビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、

5 — ピペリジノ一 4 ' — メトキシビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 4 — ( 5 — ピペリジノ一 2 — エトキシカルボニルフエニル）ピリジン、 5 — ピロリジニルビフエニル一 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 — ピロリジニルー 4 ' — メチルビフエ二ルー 2 — カルボン酸ェチルエステル、 5 _ ピロリジニル一 4 ' — クロロビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ピロリジニルー 2 ' — メチルビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 5 — ピロリジニルー 4 ' — メトキシビフエ二ルー 2 — 力ルボン酸ェチルエステル、 4 一（ 5 — ピロリジニル一 2 — エトキシカルボニルフエニル）ピリジン、及びこれらの塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。

一般式（ 8 ) の好ましい化合物としては 4 ーヒドロキシ一 2 ービフエ二ルカルボン酸ェチルエステル、 4 ーヒドロキシー 4 ' — ニトロビフエ二一 2 — ルカルボン酸ェチルエステル、 4 ーヒドロキシー 4 ' — クロロビフエ二一 2 — ルカルボン酸ェチルエステル、 4 — ヒドロキシ一 4 ' ーメトキシビフェニー 2 — ルカルボン酸ェチルエステル、 4 — ヒドロキシ一 4 ' 一メチルビフエ二一 2 — ルカルボン酸ェチルエステル、 4 ーヒドロキシ一 2 ' — メチルビフェニ一 2 — ルカルボン酸ェチルエステル、 4 - ( 5 — ヒドロキシー 2 — エトキシカルボニルフエニル）ピリジンなどが挙げられる。

一般式（ 9 ) の好ましい化合物としては、メチルリチウム、ェチルリチウム、 n -プロピルリチウム、フエ二ルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、ェチルマグネシウムブロミド、 n - ブ口ビルマグネシゥムブロミド、フエニルマグネシウムブロミドなどが挙げられる。

一般式（ 1 0 ) の好ましい化合物としては、 2 — フヱニルー 4 ーヒドロキシ一 4 — メチルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 4 — ニトロフエニル）一 4 — ヒドロキシ一 4 — メチルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルェステル、 2 — （ 4 一クロ口フエニル）一 4 — ヒドロキシー 4 一メチルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 一（ 4 ーメトキシフエニル）一 4 ーヒドロキシ一 4 — メチルシクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 4 - トリル） _ 4 ーヒドロキシ一 4 ーメチルシクロへキシー 2 —ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 2 — トリル）一 4 ーヒド口キシ一 4 — メチルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 4 一ピリジル）一 4 ーヒドロキシ一 4 ーメチルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステルなどが挙げられる。

一般式（ 1 1 A ) の好ましい化合物としては、 2 — フエニル — 4 一メチル一 2 ， 4 ーシクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 4 — ニトロフエニル）一 4 — メチルー 2 , 4 ーシクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 4 一クロ口フエニル）一 4 — メチルー 2 , 4 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 4 — メトキシフエニル）一 4 — メチルー 2 ， 4 ーシクロへキサジェンカルボン酸ェチルェステル、 2 — （ 4 — トリル）一 4 ーメチルー 2 ， 4 ーシクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 2 — トリル）一 4 ーメチルー 2 ， 4 ーシクロへキサジェンカルボン酸ェチルェステル、 2 — （ 4 — ピリジル）一 4 ーメチルー 2 , 4 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステルなどが挙げられる。

一般式（ 1 I B ) の好ましい化合物としては、 2 — フヱニルー 4 ーメチルー 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルェステル、 2 — ( 4 — 二トロフエニル）一 4 一メチル一 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 4 — クロロフエニル）一 4 一メチル一 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 4 — メトキシフエ二ル）一 4 ーメチルー 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — （ 4 — トリル）一 4 — メチルー 1 ， 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 2 — トリル）一 4 ーメチルー 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステル、 2 — ( 4 — ピリジル）一 4 — メチル _ 1 , 3 — シクロへキサジェンカルボン酸ェチルエステルなどが挙げられる。

一般式（ 1 2 ) の好ましい化合物としては、 4 ーメチルー 2 ービフエ二ルカルボン酸ェチルエステル、 4 ーメチルー 4 ' 一ニトロビフェニー 2 —ルカルボン酸ェチルエステル、 4 — メチルー 4 ' — クロロビフェニー 2 —ルカルボン酸ェチルエステル、 4 ーメチルー 4 ' ーメトキシビフエ二一 2 — ルカルボン酸ェチルエステル、 4 ーメチルー 4 ' ーメチルビフェニー 2 — ルカルボン酸ェチルエステル、 4 ーメチルー 2 ' — メチルビフェニー 2 —ルカルボン酸ェチルエステル、 4 — ( 5 — メチル一 2 —ェトキシカルボニルフエニル）ピリジンなどが挙げられる。

一般式（ 3 ) で示されるォキシム誘導体、一般式（ 6 A ) 及び/又は（ 6 B ) で示されるェナミン及び /又はィミン誘導体はェントゲ一ゲン体とッザ一メン体の 2 種の異性体が存在するが、本発明はこれらの異性体及びこれらの異性体の任意の比率の混合物も包含する。製造過程において通常は両異性体が生成するが、これらはカラムクロマトグラフィ一等の通常の方法により分離できる。

本発明において、一般式（ 1 ) 乃至（ 5 ) 、（ 6 A ) 、（ 6 B ) 、 ( 7 ) 乃至（ 1 0 ) 、（ 1 1 A ) 、（ 1 1 B ) 、及び（ 1 2 ) で示される化合物には、例えば塩化水素、臭化水素のようなハロゲン化水素；硫酸、硝酸、リン酸のようなその他の無機酸；メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸；又はトリフルォロ酢酸、シユウ酸のようなその他の有機酸類を用いて塩とすることができるものがあるが、これらも本発明に包含されるものである。これらは塩のまま、又は酸を中和して中間体として供することができる。本発明において、一般式（ 1 ) 乃至（ 5 ) 、 ( 6 A ) , ( 6 B ) 、 ( 7 ) 乃至（ 1 0 ) 、（ 1 1 A；) 、（ 1 1 B ) 及び（ 1 2 ) で示される化合物には、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなァルカリ土類金属塩；銅塩、鉄塩のような遷移金属塩；ピリジン塩、アミン塩のような有機塩基塩等のように塩類と塩を形成するものがある。これらも本発明に包含されるものであり、これらは塩のまま、又は塩基を中和して中間体として供することができる。

本発明において、一般式（ 1 ) 乃至（ 5 ) 、（ 6 A ) 、（ 6 B ) 、 ( 7 ) 乃至（ 1 0 ) 、（ 1 1 A ) 、（ 1 1 B ) 及び（ 1 2 ) で示される化合物には、光学異性体、幾何異性体及び互変異生体が存在する場合があり、その場合には本発明は一種の異性体及び数種の異性体の任意の割合の混合物も包含する。また、一般式（ 1 ) 乃至（ 5 ) 、（ 6 A ) 、（ 6 B ) 、（ 7 ) 乃至（ 1 0 ) 、

( 1 1 A ) 、（ 1 I B ) 及び（ 1 2 ) で示される化合物の水和物も包含されるものである。

本発明の製造法における反応工程は、次に示すとおりである。

[合成ルート 1 ]

( 1：

[合成ルート 2 ]

( 1 ) (6A) ( 6B) ( 7)

[合成ルート 3 ]

[合成ルート 4 ]

[式中 X、 Y、 Z、 M、 R 1 0

1 3 Hi及び nは上記で定義したものと同じものを示す ] 本合成法の出発物質となる一般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物は特開平 1 1 — 4 9 7 2 2 号記載の方法を応用して合成することができる

合成ルート 1

第 1 工程：一般式（ 1 ) の化合物から一般式（ 3 ) の化合物の製造

般式（ 3 )

[式中 X、 Y、 R R ³及び R ⁷ は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物は一般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R ¹、 R ²及び R ³は上記を示す Ί の化合物を溶媒中酸又は塩基の存在又は非存在下、一般式（ 2 )

R⁷ 0NH₂ ( 2 )

[式中 R⁷ は上記で定義したものと同じものを示す ] で示されるヒドロキシアミン誘導体又はその塩と縮合させることにより製造することができる。

上記反応に用いる溶媒としては例えばメタノール、エタノールなどの脂肪族低級アルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、へキサンなどの脂肪族炭化水素、テトラヒドロフランなどのェ一テル系炭化水素、酢酸ェチルエステルなどの脂肪族エステル、ァセトニトリルなどの脂肪族二トリル、水及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、脂肪族低級アルコール、ェ一テル系炭化水素、酢酸などの有機酸、水及びそれらの混合物が挙げられる。また本反応は無溶媒で行うこともできる。

反応温度は通常一 2 0 °Cから溶媒還流温度であり、好ましくは 0 °Cから溶媒還流温度である。

塩基としては K0Hや NaOH などのアルカリ金属水酸化物、 K₂ C0₃ や Na₂ C0₃ などのァノレ力リ金属炭酸塩、 MeONa や EtONa や t-BuOK などの脂肪族低級アルコールのアルカリ金属塩、 NaH などのァルカリ金属水素化物、ピリジンゃトリエチルァミンなどの有機塩基、酢酸ナトリゥムなどの有機酸のアル力リ金属塩などが挙げられる。好ましぐはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、脂肪族低級アルコールのアルカリ金属塩、有機塩基、有機酸のアルカリ金属塩である。また、その使用量は通常 0 . 1 から 1 0 当量であり、好ましくは 0 .5 から 5 当量である。

その精製法としては再結晶、蒸留及びシリ力ゲル等を用いたクロマトグラフィ一などの通常用いられる方法により精製することができる

第 2 工程：一般式（ 3 ) の化合物から一般式（ 4 ) の化合物の製造

一般式（ 4 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³及び R⁸ は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体は一般式

( 3 )

(3) [式中 X、 Y、 R R ²、 R ³及び R ⁷ は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物を溶媒中、金属触媒の存在下、脱離反応を行うことにより製造することができる。

上記反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、ェタノ —ルなどの脂肪族アルコール、トルエンゃクメンなどの芳香族炭化水素、ジエチレングリコールジメチルエーテルゃトリエチレングリコ一ルジメチルェ一テルなどのエーテル系炭化水素、ジク口ロメ夕ン、 1 , 2 -ジクロロエタンなどの有機塩素系炭化水素、 n -へキサンなどの脂肪族炭化水素、酢酸などの有機酸、ァセトニトリル、水及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、脂肪族アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ェ —テル系炭化水素、有機酸、水及びそれらの混合物が挙げられる。また本反応は無溶媒で行うこともできる。

反応温度は通常室温から 3 0 0 °Cであり、好ましくは 5 0 °C から 2 5 0 °Cである。

金属触媒としては白金、パラジウム及びロジウムなどの白金族元素の単体又はそれらの塩酸等の塩などが挙げられる。白金族元素の単体又はそれれらの塩酸等の塩は活性炭、グラフアイト、シリカ、アルミナ、シリカ -アルミナ、ゼォライト、チタ二ァ、マグネシア、ジルコニァ、けいそう土、硫酸ノリウム等の適当な単体に坦侍された形態であってもよい。その使用量は通常 0 . 0 0 1 から 2 0 当量であり、好ましくは 0 .0 5 から 1 0 当量である。白金力一ボン、ノラジウム力一ボン、ロジウム力ボンなどが挙げられ、好ましくはパラジウム力一ボンである。その使用量は通常 0 .0 5 から 2 0 当量であり、好ましくは 0 . 1 から 1 0 当量である 3

また本誘導体は一般式（ 3 )

[式中 X、 Y、 R R ³及び R ⁷ は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物又はその塩を塩基の存在下、ハロゲン化ァシル、酸無水物及びアルキルクロロフォルメートを反応させて、脱離反応を行うことによつても製造することができる。上記反応に用いる溶媒としては例えばトルエンなどの芳香族炭化水素、へキサンなどの脂肪族炭化水素、ジクロロメタンなどのノヽロゲン系炭化水素、テトラヒドロフランなどのエーテル系炭化水素、酢酸ェチルエステルなどの脂肪族エステル、ァセトニトリルなどの脂肋族ニトリル及びそれらの混合物が挙げられる，好ましくは、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン系炭化水素、エーテル系炭化水素及びそれらの混合物が挙げられる。また本反応は無溶媒で行うこともできる。

反応温度は通常一 2 0 °Cから溶媒の還流温度であり、好ましくは 0 °Cから溶媒の還流温度である。

塩基としてはピリジンやトリエチルアミンなどの有機塩基が挙げられ、同時に溶媒として用いることもできる。また、その使用量は通常 0 . 5 当量から大過剰量であり、好ましくは 0 . 8 から 2 0 当量である。

ハロゲン化ァシルとしては例えば塩化ァセチル及び塩化プ口ピオニルなど、酸無水物としては無水酢酸など、アルキルク口ロフオルヌ一トとしてはクロル炭酸メチル、クロル炭酸ェチル、クロル炭酸べンジル及びクロル炭酸 t e r t 一ブチルなどが挙げられ、またそれらを組み合わせて使用することもできる。好ましくは塩化ァセチル、無水酢酸及びこれらの併用である。またその使用量としては通常 0 . 8 から 1 0 当量であり、好ましくは 1 から 3 当量である。

精製法としては再結晶、蒸留及びシリカゲル等を用いたクロマトグラフィ一などの通常用いられる方法により精製することができる。

合成ルート 2

第 1 工程：一般式（ 1 ) の化合物から一般式（ 6 A ) 及び/又は（ 6 B ) の化合物の製造

般式（ 6 A ) 及び/又は（ 6 B )

[式中 X、 Y、 R 1 0 1 1及び R ^{1 2}は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物は一般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物を溶媒中、酸又は塩基の存在又は非存在下、般式（ 6 )

R^{1 0} R^{1 1} ΝΗ ( 6 )

[式中 R^{1 C)}及び R^{1 1}は上記を示す ] で示されるァミン誘導体又はその塩と縮合させることにより製造することができる。

上記反応に用いる溶媒としては例えばトルエンなどの芳香族炭化水素、へキサンなどの脂肪族炭化水素、テトラヒドロフランなどのエーテル系炭化水素及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは芳香族低級アルコールが挙げられる。

反応温度は通常 0 °cから溶媒の還流温度であり、好ましくは室温から溶媒の還流温度である。

塩基としては K0Hや NaOHなどのアルカリ金属水酸化物、 K₂ C0₃ や Na₂ C0₃ などのァレカリ金属炭酸塩、 MeONa や EtONa や t-BuOK などの脂肪族低級アルコールのアル力リ金属塩、ピリジンやトリエチルァミンなどの有機塩基、酢酸ナトリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩などが挙げられる。好ましくはアル力リ金属炭酸塩、有機塩基、有機酸のアルカリ金属塩である。

酸としては酢酸， p — トルエンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。

また、その使用量は通常 0 . 1 から 1 0 当量であり、好ましくは 0 . 5 から 5 当量である。

また脱水剤として分子ふるいや四塩化チタンなどを使用することもできる。その精製法としては再結晶、蒸留及びシリカゲル等を用いたクロマトグラフィーなどの通常用いられる方法により精製することができる

第 2 工程：一般式（ A ) 及び/又は（ 6 B ) の化合物から一般式（ 7 ) の化合物の製造

般式（ 7 )

[式中 X、 Y、 R R ¹ °又は R ^{1 1}は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体又はその塩は一般式（ 6 Α ) 及び/又は（ 6 Β )

[式中 X、 Y、 R 1 o 及び R ^{1 2}は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物を溶媒中にて脱水素反応を行うことにより製造することができる。

上記反応に用いる溶媒としては、例えばメタノールゃェタノ —ルなどの脂肪族アルコール、トルエンゃクメンなどの芳香族炭化水素、酢酸ェチルエステルや安息香酸メチルエステルなどの脂肪族及び芳香族エステル、テトラヒドロフランゃジグライムなどのエーテル系炭化水素、ジクロロメタンや 1， 2 -ジクロロエタンなどの有機塩素系炭化水素、 n -へキサンなどの脂肪族炭化水素、酢酸などの有機酸、ァセトニトリルやフエニルニトリルなどの脂肪族及び芳香族ニトリル、水及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、芳香族炭化水素、エーテル系炭化水素、脂肪族炭化水素、有機塩素系炭化水素、脂肪族及び芳香族二トリル、有機酸、水及びそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は通常室温から 4 0 0 °Cであり、好ましくは 5 0 "C から 3 0 0 °Cである。また本反応は無溶媒で行うこともできる。酸化剤としては KMn 0 ₄、 Mn 0 ₂、 C r 0 ₂ などの金属酸化物、白金、ノラジウム、オスミウム、イリジウム、ルテニウム及びロジゥムなどの白金族元素の単体又はその塩、チォニルクロライドゃ塩化スルフリルなどのハロゲン化剤、 D D Q などのキノン誘導体、硫黄、酸素などが挙げられる。白金族元素の塩としては塩酸塩等の鉱酸塩が挙げられる。白金族元素の単体又はそれらの塩酸等の塩は活性炭、グラフアイト、シリカ、アルミナ、シリカ - アルミナ、ゼォライト、チタニア、マグネシア、ジルコニァ、けいそう土、硫酸バリウム等の適当な単体に坦侍された形態であってもよい。その使用量は通常 0 .0 0 1 から 2 0 当量であり好ましくは 0 .0 5 から 1 0 当量である

またこれら酸化反応は酸素の共存下で行うこともできるその精製法としては再結晶、蒸留及びシリ力ゲル等を用いたクロマトグラフィ一などの通常用いられる方法により精製するとができる

合成ル一ト 3

第 1 工程：一般式（ 1 ) の化合物から一般式（ 8 ) の化合物の製造

般式（ 8 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R² 及び R³ は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物は一般式（ 1 )

( 1) [式中 X、 Y、 R ¹ , R ²及び R ³ は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物を溶媒中にて酸化反応を行うことにより製造することができる。

上記反応に用いる溶媒としては、例えばメタノールゃェタノールなどの脂肪族アルコール、トルエンゃクメンなどの芳香族炭化水素、酢酸ェチルエステルや安息香酸メチルエステルなどの脂肪族及び芳香族エステル、テトラヒドロフランゃジグライムなどのェ一テル系炭化水素、ジクロロメタンや 1， 2 -ジクロロエタンなどの有機塩素系炭化水素、 n -へキサンなどの脂肪族炭化水素、酢酸などの有機酸、ァセトニトリルやフエニルニトリルなどの脂肪族及び芳香族ニトリル、水及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、芳香族炭化水素、エーテル系炭化水素、脂肪族炭化水素、有機塩素系炭化水素、脂肪族及び芳香族二トリル、有機酸、水及びそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は通常室温から 4 0 0 °Cであり、好ましくは 5 0 °C から 3 0 0 °Cである。また本反応は無溶媒で行うこともできる。酸化剤としては KMn 0₄、 Mn 0 ₂、 C r O ₂ などの金属酸化物、白金、ノラジウム、オスミウム、イリジウム、ルテニウム及びロジウムなどの白金族元素の単体又はその塩、チォニルクロライドゃ塩化スルフリルなどのハロゲン化剤、 DDQなどのキノン誘導体、硫黄、酸素などが挙げられる。白金族元素の塩としては塩酸塩等の鉱酸塩が挙げられる。白金族元素の単体又はそれらの塩酸等の塩は活性炭、グラフアイト、シリカ、アルミナ、シリカ -アルミナゼォライト、チタニア、マグネシア、ジルコニァ、けいそう土、硫酸バリゥム等の適当な単体に坦侍された形態であってもよいその使用量は通常 0 .0 ◦ 1 から 2 0 当量であり、好ましくは 0

0 5 から 1 0 当量である。

またこれら酸化反応は酸素の共存下で行うこともできる。その精製法としては再結晶、蒸留及びシリ力ゲル等を用いたクロマトグラフィーなどの通常用いられる方法により精製することができる。

合成ルート 4

第 1 工程：一般式（ 1 ) の化合物から一般式（ 1 0 ) の化合物の製造

一般式（ 1 ◦ )

( 1 0) [式中 X、 Y、 R R ³及び R ^{1 3} は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される化合物は

般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R ¹ , R²及び R³ は上記で定義したものと同じものを示す ] の化合物を溶媒中、一般式（ 9 )

(R^{1 3} )_mM(Z)_n ( 9 )

[式中 R 1 3 Μ、 Ζ、 πι 及び n は上記で定義したものと同じものを示す ] で示される有機金属化合物と反応させて製造することができる。

溶媒としては例えばトルエンやタメンなどの芳香族炭化水素テトラヒドロフラン、ジェチルエーテルゃジグライムなどのェテル系炭化水素、、 n-へキサンなどの脂肪族炭化水素及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、芳香族炭化水素、ェ一テル系炭化水素及びそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は通常一 5 0 °Cから溶媒の還流温度であり、好ましくは一 3 0 °Cから室温であるまた本反応は無機塩類を添加してもよく、例えば CeC 1 ₃ などが挙げられる。またその使用量は通常 0 .1 から 5 当量であり、好ましくは 0 .5から 2 当量である

2 工程般式（ 1 0 ) の化合物から一般式（ 1 1 A ) 及び又は（ 1 1 B ) の化合物の製造

一般式（ 1 1 A ) 及び/又は（ 1 1 B )

(式中 X、 Y、 R R ³及び R¹³ は上記を示す。）で表される化合物は一般式（ 1 0 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³及び R^{1 3} は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される化合物を溶媒中又は無溶媒にて脱水剤の存在下、脱水反応を行うことにより製造することができる。

上記反応に用いる溶媒としては、例えばメタノール、ェ夕ノ

—ルなどの脂肪族低級アルコール、トルエンなどの芳香族炭化水素、テトラヒドロフランなどのエーテル系炭化水素、ジクロロメタン、 1 、 2 — ジクロロェタンなどの有機塩素系炭化水素、 n — へキサンなどの脂肪族炭化水素、水及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、脂肪族低級アルコール、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、有機塩素系炭化水素、水及びそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は通常 — 2 0 °Cから 4 0 0 °Cであり、好ましくは 0 °Cから 3 0 0 °C、溶媒を使用する場合は溶媒の還流温度である。

脱水剤としては塩酸、硫酸、ほう酸などの無機酸、硫酸水素カリウムなどの酸性塩、硫酸鉄などの塩、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸類、アルミナ、シリカゲル及びそそれらの混合物が挙げられる。好ましくは硫酸、硫酸水素カリウム、 F e S O ₄ . S i 0₂ などが挙げられる。またその使用量は通常 0 .0 1 から 1 0 当量であり、好ましくは 0 . 1 から 5 当量である。

また塩化チォニル、ォキシ塩化リン、三臭化ホウ素などのハロゲン化剤、塩化 p — トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルなどのスルホン化剤、塩化ァセチルなどのエステル化剤をピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在化反応させて脱水することもできる。その使用量は通常 0 .5 から 1 0 当量であり好ましくは 0 .8 から 5 当量である。

その精製法としては再結晶、蒸留及びシリカゲル等を用いたクロマトグラフィ一などの通常用いられる方法により精製するとができる

3 工程：一般式（ 1 1 A ) 及び/又は（ 1 1 B ) の化合物から一般式（ 1 2 ) の化合物の製造

一般式（ 1 2 )

[式中 X、 Y、 R R³及び R^{1 3}は上記で定義したものと同じものを示す] の化合物は一般式（ 1 1 A ) 及び/又は（ 1 1 B )

( 1 1 A) ( 1 1 B)

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³及び R^{1 3} は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される化合物を溶媒中にて脱水素反応を行うことにより製造することができる。上記反応に用いる溶媒としては、例えばメタノールゃェタノ —ルなどの脂肪族アルコール、トルエンゃクメンなどの芳香族炭化水素、酢酸ェチルエステルや安息香酸メチルエステルなどの脂肪族及び芳香族エステル、テトラヒドロフランゃジグライムなどのエーテル系炭化水素、ジクロロメタンや 1， 2 -ジクロロエタンなどの有機塩素系炭化水素、 n -へキサンなどの脂肪族炭化水素、酢酸などの有機酸、ァセトニトリルやフエニルニトリルなどの脂肪族及び芳香族ニトリル、水及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、芳香族炭化水素、エーテル系炭化水素、脂肪族炭化水素、有機塩素系炭化水素、脂肪族及び芳香族二トリル、有機酸、水及びそれらの混合物が挙げられる。

反応温度は通常室温から 4 0 0 °Cであり、好ましくは 5 0 °C から 3 0 0 °Cである。また本反応は無溶媒で行うこともできる。酸化剤としては KMn 0 ₄、 Mn 0 ₂、 C r 0 ₂ などの金属酸化物、白金、ノラジウム、オスミウム、イリジウム、ルテニウム及びロジゥムなどの白金族元素の単体又はその塩、チォニルクロライドゃ塩化スルフリルなどのハロゲン化剤、 D D Q などのキノン誘導体、硫黄、酸素などが挙げられる。白金族元素の塩としては塩酸塩等の鉱酸塩が挙げられる。白金族元素の単体又はそれらの塩酸等の塩は活性炭、グラフアイト、シリカ、アルミナ、シリカ - アルミナ、ゼォライト、チタニア、マグネシア、ジルコニァ、けいそう土、硫酸バリゥム等の適当な単体に坦侍された形態であってもよい。その使用量は通常 0 .0 0 1 から 2 0 当量であり好ましくは 0 .0 5 から 1 0 当量である。

またこれら酸化反応は酸素の共存下で行うこともできる。その精製法としては再結晶、蒸留及びシリ力ゲル等を用いたクロマトグラフィーなどの通常用いられる方法により精製するとができる。

実施例

以下に実施例を示し本発明をさらに具体的に説明する参考合成例 1 2 — ( ( 4 — メチルフエニル）カルボニル）

5 ーォキソへキサン酸ェチルエステルの製造

4 メチルベンゾィル酢酸ェチルエステル 2 . 2 8 g ( 1 1 . 1 m m 0 1 ) のエタノール溶液（ 1 0 m l ) にナトリウムェトキシド 1 1 m g ( 0 . 1 6 m m o 1 ) を添加し、メチルビ二ルケトン 2 . 0 g ( 2 7 . 8 m m 0 1 ) を冷却下、 2 5 °C以下でゆつくり滴下した。同温で 4 時間撹拌した。エタノールを減圧下留去後、希塩酸を加え酸性とした後、酢酸ェチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。次いで無水硫酸マグネシウムを濾過し、減圧下溶媒を留去することにより残留物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）により精製し目的物を淡黄色オイルとして得た。（ 2 . 7 3 g、収率 8 9 . 0 % )

¹ H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 . 9 2 ( 2 H , d， J = 8 . 0 H z )

7 . 2 8 ( 2 H , d， J = 8 . 0 H z )

4 . 4 1 ( 1 H , t， J = 7 . 0 H z )

4 . 1 4 ( 2 H , q , J = 6 . 9 H z )

2 . 5 5〜 2 . 6 0 ( 2 H， m )

2 . 4 2 ( 3 H , s )

2 . 2 0〜 2 . 2 5 ( 2 H , m )

2 . 1 3 ( 3 H , s )

1 . 1 7 ( 3 H , t , J = 6 . 9 H z )

参考合成例 2 2 - ( ( 4 一メチルフエニル）カルボニル）一 5 — ォキソへキサン二トリルの製造

4 ' — メチルベンゾィルァセトニトリル 1 . 0 g ( 6 . 2 9 m m o 1 ) のトルエン溶液（ 2 0 m l ) にメチルビ二リレケトン 1 . O m l ( 1 2 . 6 mm o l ) 、トリェチルァミン ◦ . 0 8 8 m l ( 0 . 6 3 m m o 1 ) を加え室温にて 2 4 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、得られる残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル系）により精製し目的物を淡黄色オイルとして得た。（ 1 . 0 g、収率 6 9 . 4 % )

¹ H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 . 9 5 ( 2 H , d， J = 8 . 0 H z )

7 . 3 3 ( 2 H , d， J = 8 . 0 H z )

4 . 6 4 ( 1 H , d d， J = 9 . 1 , 5 . 1 H z )

2 . 7 8〜 2 . 8 9 ( 2 H )

2 . 4 4 ( 3 H， s )

2 . 3 0〜 2 . 4 0 ( 1 H， m )

2 . 2 1 ( 3 H， s )

2 . 0 3〜 2 . 1 6 ( 1 H , m )

参考合成例 3 2 - ( 4 一メチルフエニル）一 4 ーォキソシク口へキシ — 2 — ェンカルボン酸ェチルエステルの製造

2 - ( ( 4 一メチルフエニル）カルボニル）一 5 — ォキソへキサン酸ェチルエステル 4 . 1 9 g ( 1 5 . 2 m m o l ) のトルェン溶液（ 1 0 m l ) に酢酸 1 3 7 m g ( 2 . 2 8 m m o 1 ) 及びビぺリジン 1 2 9 m g ( l . 5 2 m m o l ) を添力 Π し、 1 1 0 °Cで 9 時間加熱した。室温まで冷却し酢酸ェチルを加え、希塩酸及び飽和食塩水により洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシゥムにより乾燥、次いで濾過し、減圧下溶媒を留去することにより残留物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル系）により精製し目的物を褐色オイルとして得た。（ 3 . 4 6 g、収率 8 8 . 0 % )

1 H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 . 4 1 ( 2 H , d , J = 8 . 2 H z )

7 . 2 1 ( 2 H， d , J = 8 . 2 H z )

5 . 4 7 ( 1 H , s )

4 . 1 1 ( 2 H , q， J = 7 . 0 H z )

3 . 9 6 ( 1 H， d d , J = 4 . 8 , 4 . 8 H z )

2 . 5 5〜 2 . 6 5 ( 1 H , m )

2 . 4 0〜 2 . 5 5 ( 3 H )

2 . 3 8 ( 3 H， s )

1 . 1 4 ( 3 H , t , J = 7 . 0 H z )

参考合成例 4 2 — フヱニルー 4 一才キソシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステルの製造

2 — フエニルカルボニル一 5 — ォキソへキサン酸ェチルエステル 3 . 8 7 g ( 1 4 . 8 m m o l ) のトルエン溶液（ 5 m l ) に酢酸 1 3 0 m g ( 2 . 1 7 m m o l ) 及びピぺリジン 1 2 7 m g ( 1 . 4 9 m m o 1 ) を添加し、 1 1 0 °Cで 5 時間加熱した。室温まで冷却し酢酸ェチルを加え、希塩酸及び飽和食塩水により洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムにより乾燥、次いで濾過し、減圧下溶媒を留去することにより残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル系）により精製し目的物を褐色オイルとして得た。（ 4 . 0 2 g、収率 9 4 . 7 % )

¹ H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 . 5 0 ( 2 H , d， J = 3 . 0 , 6 . 4 H z )

7 . 4 0〜 7 . 4 8 ( 3 H )

6 . 4 7 ( 1 H , s )

4 . 1 1 ( 2 H , q , J = 7 . 0 H z )

3 . 9 6 ( 1 H , d d， J = 3 . 7 , 3 . 7 H z )

2 . 6 0〜 2 . 7 0 ( 1 H , m )

2 . 3 5〜 2 . 5 5 ( 3 H ) 1 . 1 2 ( 3 H， t , J = 7 . 0 H z )

実施例 1 4 — ヒドロキシィミノ一 2 — フエニルシクロへキシ - 2 ーェンカルボン酸ェチルエステルの製造

4 一ォキソ一 2 — フエニルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル（ 1 . 0 g、 4 . l m m o l ) をエタノール ( 1 5 m l ) に溶解し、塩酸ヒドロキシルァミン（ 2 8 5 m g、 4 . l mm o l ) と酢酸ナトリウム（ 3 3 6 m g、 4 . l mm o l ) を加え室温にて 2 0 時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルエステルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 4 — ヒドロキシィミノー 2 — フエニルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル（ 1 . 0 6 g、 8 8 . 5 % ) をォキシムに由来する 2 種の異性体混合物として得た。

1 H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

異性体 1

δ 7 . 7 0 - 8 . 3 0 ( 1 Η， b r )

7 . 2 8 - 7 . 4 7 ( 5 Η , m ) 6 . 6 5 ( 1 H , s )

4 . 0 9 ( 2 H， d , J = 7 . 0 H z )

3 . 8 3 ( 1 H , t， J = 4 . 5 H z )

2 . 9 6 ( 1 H , d t , J = 4 . 6 a n d 1 7 . 6 H z )

2 . 4 6 - 2 . 5 8 ( 1 H， m )

2 . 2 7 - 2 . 3 7 ( 1 H， m )

2 . 0 3 - 2 . 1 3 ( 1 H , m )

1 . 1 3 ( 3 H , t , J = 7 . 0 H z )

異性体 2

δ 7 . 6 0 - 8 . 0 0 ( 1 H , b r )

7 . 2 7 - 7 . 5 5 ( 6 H , m )

4 . 0 5 ( 2 H , d， J = 7 . 0 H z )

3 . 8 9 ( 1 H， t , J = 4 . 8 H z )

2 . 1 0 - 2 . 7 0 ( 4 H , m )

1 . 0 8 ( 3 H， t , J = 7 . 0 H z )

実施例 2 5 — アミノー 2 — ビフエ二ルカルボン酸ェチルエステルの製造

4 ーヒドロキシィミノー 2 — フエニルシクロへキシ一 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル（ 3 0 0 m g、 1 , 1 6 m m 0 1 ) を 2 — メトキシェチルェ一テル（ 6 m l ) に溶解し、 5 % P d

C ( 1 5 0 m g ) を加えてアルゴン気流下、 1 時間加熱還流した。冷却後 5 % P d / C をろ過により除去し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン

— 酢酸ェチル系）で精製し、 5 — アミノー 2 — ビフエニルカルボン酸ェチルエステル（ 2 3 0 m g、 8 2 . 1 % ) を淡黄色糸晶として得た。

H — N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 8 0 ( 1 H， d， J = 8 . 6 H z )

2 5 — 7 . 4 5 ( 5 H )

6 5 ( 1 H , d d , J = 2 a n d 6 H z )

5 6 ( H d J = 2 . 1 H z )

4 . 0 3 ( 2 H , d， J = 7 . 0 H z )

0 . 9 8 ( 3 H , t ， J = 7 . 0 H z )

実施例 3 4 — ァセチルァミノ一 2 — ビフエ二ルカルボン酸ェチルエステルの製造

4 ーヒドロキシィミノー 2 — フエニルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル（ 50 0 m g、 1 . 9 3 m m 0 1 ) にピリジン（ 0 . 1 5 6 m 1、 1 . 9 3 m m 0 1 ) と無水酢酸 0 . 3 8 4 m l ( 1 5 0 m g、 3 . 8 6 m m o l ) を加えて 8 0 °C にて 3 0 分間撹拌した。室温とした後、塩化ァセチル（ 0 . 2 7 5 m l、 3 . 8 6 m m o 1 ) を加え、 9 0 °Cにて 1 時間撹拌した。反応終了後反応溶液に水を加え、酢酸ェチルにて抽出を行い、有機層を 5 % H C 1 水、飽和 N a H C 0 ₃水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。溶媒を留去後、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 4 ーァセチルアミノー 2 — ビフエ二ルカルボン酸ェチルエステル（ 3 5 0 m g、 6 4 . 1 % ) を淡黄色結晶として、 4 一ジァセチルァミノ一 2 — ビフエ二ルカルポン酸ェチルエステル（ 1 3 2 m g、 2 4 . 2 % ) を淡黄色油状物として得た。

4 ーァセチルアミノ一 2 — ビフエ二ルカルボン酸ェチルエステル ¹ H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 . 8 5 ( 1 H， d， J = 8 . 3 H z )

7 . 6 3 ( 1 H， d , J = 8 . 3 H z )

7 . 2 6 - 7 . 5 0 ( 6 H , m )

4 . 0 7 ( 2 H , d , J = 7 . 0 H z )

2 . 1 9 ( 3 H， s ) 0 . 9 8 ( 3 H , t， J = 7 . 0 H z )

4 ージァセチルアミノー 2 — ビフエ二ルカルボン酸ェチルエステル

¹ H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 . 9 2 ( 1 H， d , J = 8 . 0 H z )

7 . 3 0 — 7 . 4 1 ( 5 H， m )

7 . 1 7 - 7 . 2 4 ( 2 H , m )

4 . 1 1 ( 2 H , d， J = 6 . 9 H z )

2 . 3 3 ( 6 H , s )

1 . 0 0 ( 3 H， t， J = 6 . 9 H z )

実施例 4 4 ーヒドロキシ一 2 — ビフエ二ルカルボン酸ェチルエステルの製造

4 — ォキソ一 2 — フエニルシクロへキシー 2 — ェンカルボン酸ェチルエステル（ 1 0 0 m g、 0 . 4 1 m m o 1 ) をトルエン ( 5 m l ) に溶解し、 D D Q ( 1 1 2 m g、 0 . 4 9 m m o 1 ) 加え 1 2 時間加熱還流した。冷却後、反応溶液に水を加えて酢酸ェチルエステルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 4 — ヒドロキシー 2 — ビフエニルカルボン酸ェチルエステル（ 7 0 m g、 7 0 . 7 % ) を褐色油状物として得た

¹ H - N M R ( p p m , 3 0 0 M H z , C D C 1 ₃ )

δ 7 8 2 ( 1 H， d , J = 8 . 1 H z )

2 0 4 5 ( 5 H , m )

8 3 ( 1 H d d J = 2 a n d 7 H z )

6 . 7 8 ( 1 H， d , J = 2 . 2 H z )

4 . 0 5 ( 2 H , d , J = 7 . 2 H z )

0 . 9 8 ( 3 H， t , J = 7 . 2 H z )

産業上の利用の可能性

本発明によれば医農薬、液晶、耐熱性高分子、及び液晶性高分子等の中間体として有用である芳香環置換ベンゼン誘導体を効率的に製造できる。本合成法は安価な原料を用い、特殊な設備ゃ反応条件を必要としない効率的な芳香環置換ベンゼン誘導体の工業的製造法である

Claims

請求の範囲一般式（ 1 )

( 1)

[式中 X は置換されていてもよいベンゼン環、置換されていてもよレ、ナフ夕レン環、 N、 0、 S のうち少なくとも一つを有する 5 員環もしくは 6 員環の置換されていてもよい複素環又は置換されていてもよいそれらのベンゼン縮合体（ただし置換基は 1 〜 3個で同一であっても異なっていてもよく、 H、 0H、置換されてレヽてもよレヽ（^ 〜（ ₆ のァリレキル基、置換されていてもよい C₂ 〜 C₆ のアルケニル基、置換されていてもよい C₂〜 C₆ のアルキニル基、置換されていてもよい（^ 〜（ ₆ のアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、 NR⁴ R⁵ 、ノヽロゲン、 N0₂、 CN、 COR⁶ , C0₂ R⁶、 C0NR⁴ R⁵、 S0₃R⁶、 S0₂ NR⁴ R⁵、 S0R⁶、 S0₂ R⁶、 0C0R^s、 0C0₂ R⁶、 0C0NR⁴ R⁵ 0S0₂ R⁶ 、置換されてレ、てもよレヽフエニル基、置換されていてもょレ、フエノキシ基、置換されていてもよいへテロアリール基又は置換されていてもよいへテロァリールォキシ基を示し、さらに隣り合う置換基によって 4 〜 7員環を形成してもよい。）を示し、 Yは C0₂R⁶、 CN、 N0₂、 S0₃R⁶、 S0₂NR⁴R⁵、 S0R⁶、又は S0₂R⁶を示し、 R⁴、 R⁵及び R⁶は H、置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもょレ、フヱニル基を示し、 R⁴ 及び R⁵ で 4 〜 7 員環を形成してもよく、 II¹ 、 R ² 及び R³ は H、置換されていてもよい C i〜 C₆ のアルキル基、置換されていてもよい C₂〜 C₆ のアルケニル基、置換されていてもょレヽ C₂〜 C₆ のアルキニル基、置換されていてもょレ、（^ 〜（ ₆ のアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、 NR⁴ R⁵、ノ、ロゲン、 N0₂、 CN、 COR⁶ , C0₂R⁶、 C0NR⁴R⁵、 S0₃R⁶、 S0₂NR⁴R⁵、 S0R⁶、 S0₂ R⁶、 0C0R⁶、 0C0₂ R⁶、 0C0NR⁴ R⁵、 0S0₂ R⁶ 、置換されていてもょレヽフエニル基、置換されていてもょレヽフエノキシ基、置換されていてもよいへテロアリール基又は置換されていてもよいへテロァリールォキシ基を示す。 ] で表されるシクロへキセノン誘導体を酸又は塩基の存在又は非存在下、一般式 ( 2 )

R⁷0NH₂ ( 2 )

[式中 R⁷ は H、置換されていてもよい（^ 〜 ₆ のアルキル基、置換されていてもよい C₂〜 C₆ のアルケニル基、置換されていてもよい C c₆のアルキニル基、置換されていてもよいフェニル基、又はスルフォニル基を示す ] で示されるヒドロキシァミン誘導体又はその塩と反応させて、一般式（ 3 )

(3)

[式中 X、 Y、 R R ³及び R ⁷ は上記で定義したものと同じものを示す ] で表されるォキシム誘導体又はその塩を合成し次いで脱離反応を行うことを特徴とする一般式（ 4 )

[式中 X、 Y、 I ¹、 R²及び R³は上記で定義したものと同じものを示し、 R⁸は H、 COR⁹及び CO R⁹ を示し、 R⁹は置換されていてもよい（^ 〜（^のアルキル基及び置換されていてもよいフエル基を示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体の製造法般式（ 1 )

( 1)

[式中 X、 Y、 R¹ R²及び R³ は請求項 1 で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノン誘導体を一般式（ 5 )

R^{1 0} R NH ( 5 )

[式中 R^{1 0}及び R^{1 1} は H、置換されていてもょレ、 C i〜C₆ アルキル基又は置換されていてもよいフェニル基を示し、 R^{1 G}及び R^{1 1} で 4〜 7 員環を形成してもよい ] で示されるアミン誘導体又はその塩と反応させて、一般式（ 6 A ) 及び /又は（ 6 B )

( 6 Β)

[式中 X、 Y、 R ¹、 R ²、 R ³、 R ¹ °及び R ^{1 1} は上記で定義したものと同じものを示し、 R^{1 2} は R^{1 Q} 又は R^{1 1} を示す ] で表されるェナミン及び /又はィミン誘導体を合成し、さらに脱水素反応を行うことを特徴とする一般式（ 7 )

[式中 X、 Y、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 、 R ¹ ° 又は R ^{1 1} は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体の製造法。

3 一般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R ¹ R²及び R³ は請求項 1 で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノン誘導体を脱水素することを特徴とする一般式（ 8 )

[式中 X、 Y、 R ¹ , R² 及び R³ は請求項 1 で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換フェノール誘導体の製造法

4 般式（ 1 )

[式中 X、 Y、 R R²及び R³は請求項 1 で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノン誘導体般式（ 9 )

(R^{1 3} )_m M(Z)_n ( 9 )

[式中 R^{1 3}は置換されていてもょレヽ（^〜（；₆のアルキル基又は置換されていてもよいフヱニル基を示し、 M はリチウム、マグネシゥム又は亜鉛を示し、 Z はノ、ロゲンを示し、 mは 1 又は 2 を示し、 n は 0 又は 1 を示す ] で示される有機金属化合物を反応させて一般式（ 1 0 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²及び R³は請求項 1 で定義したものと同じものを示し、 R^{1 3} は上記で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノール誘導体を合成し、次いで脱水反応を行って一般式（ 1 1 A ) 及び/又は（ 1 1 B )

[式中 X、 Y、 II¹、 R²及び R³は請求項 1 で定義したものと同じものを示し、 R^{1 3}は上記で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキサジェン誘導 3体とした後、さらに脱水素反応を行うことを特徴とする一般式（ 1 2 )

[式中 X、 Y、 R R²及び R³は請求項 1 で定義したものと同じものを示し、 R^{1 3}は上記で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ベンゼン誘導体の製造法

一般式（ 3 )

[式中 X、 Y、 R ¹、 R²、 R ³及び R ⁷は請求項 1 で定義したものと同じものを示す ] で表されるォキシム誘導体又はその塩般式（ 6 A ) 及び /又は（ 6 B )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³、 R^{1 G}、 R^{1 1} 及び R^{1 2} は請求項 2 で定義したものと同じものを示す ] で表されるェナミン及び /又はィミン誘導体

一般式（ 1 0 )

[式中 X、 Y、 R¹ , R²、 R³ 及び R¹³ は請求項 4 で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキセノール誘導体

一般式（ 1 1 A ) 及び/又は（ 1 1 B )

[式中 X、 Y、 R R ³及び R¹³ は請求項 4 で定義したものと同じものを示す ] で表されるシクロへキサジェン誘導体 O 01/14314

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9 . 一般式（ 4 )

[式中 X、 Y、 R ¹、 R²、 R ³及び R ⁸は請求項 1 で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体。

1 0 . —般式（ 7 )

[式中 X Y、 R ¹ R²、 R³、。及び Ri i は請求項 2 で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ァニリン誘導体

1 1 般式（ 8 )

[式中 X、 Y、 R¹、 R²及び it³は請求項 3 で定義したものと同じものを示す ] で表されるフエノール誘導体。 1 2 般式（ 1 2 )

[式中 X、 Y、 R R ³及び R ^{1 3}は請求項 4 で定義したものと同じものを示す ] で表される芳香環置換ベンゼン誘導体