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WO2001009077A1 - Derives chiraux n-substitues de la norephedrine, leur preparation et leur utilisation pour la synthese de composes fonctionnalises optiquement actifs par transfert d'hydrogene - Google Patents

Derives chiraux n-substitues de la norephedrine, leur preparation et leur utilisation pour la synthese de composes fonctionnalises optiquement actifs par transfert d'hydrogene Download PDF

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WO2001009077A1
WO2001009077A1 PCT/FR2000/002161 FR0002161W WO0109077A1 WO 2001009077 A1 WO2001009077 A1 WO 2001009077A1 FR 0002161 W FR0002161 W FR 0002161W WO 0109077 A1 WO0109077 A1 WO 0109077A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
norephedrine
alkoxy
halogen
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR2000/002161
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-François Carpentier
André Mortreux
Michel Bulliard
Kathelyne Everaere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zach System SA
Original Assignee
PPG Sipsy SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PPG Sipsy SAS filed Critical PPG Sipsy SAS
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Priority to EP00958632A priority patent/EP1206438A1/fr
Publication of WO2001009077A1 publication Critical patent/WO2001009077A1/fr
Priority to US10/059,652 priority patent/US20020193347A1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to N-substituted chiral derivatives of norephedrine and their use as ligands for the so-called reduction by hydrogen transfer of carbonyl derivatives.
  • the invention therefore also relates to the methods of enantioselective reduction of optically active carbonyl derivatives by the hydrogen transfer method.
  • N-substituted chiral derivatives of norephedrine constitute, according to the present invention, new ligands of the amino-alcohol type, simple to prepare and efficient in terms of activity and enantioselectivity for the synthesis of functional chiral alcohols by reduction of carbonyl derivatives by a method called hydrogen transfer.
  • This method which is well known to those skilled in the art, is described for example in European patent application No. 916 637.
  • R represents a C 1 _ 10 alkyl group, a saturated or unsaturated C 3 _ 9 cycloalkyl group, an aryl group, said groups optionally comprising one or more substituents selected from a halogen atom, such as chlorine, fluorine, bromine, -N0 2 group, a C 1 _ 5 alkoxy C 1 _ 5 _ cycloalkyl C ⁇ merged or not, aryl fused or unsaturated, optionally substituted with C ⁇ alkyl, alkoxy C x _, halogen, said alkyl C 1 _ 1 Q, saturated or unsaturated C 3 _ 9 cycloalkyl, aryl optionally comprising one or more heteroatoms such as O, N, or Si,
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 _ 10 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, an aryl group such as phenyl, a saturated or unsaturated C 3 _ 9 cycloalkyl group, said groups comprising optionally one or more substituents chosen from a halogen atom, such as chlorine, fluorine, bromine, a group -NO 2 , a C 1 alkyl.
  • a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine, a group -NO 2 , a C 1 alkyl.
  • R2 represents a group chosen from saturated C 1 _ 10 alkyl or no, a C 3 _ 9 cycloalkyl, saturated or not, an aryl, a 2-furanyl, a 2-thiophenyl, a 3-thiophenyl, a ferrocenyl, said groups optionally comprising one or more substituents chosen from a halogen such as chlorine, fluorine, bromine, a group -N0 2 , a C 1-5 alkyl, a C 1 alkoxy, a C 1 _ 1 cycloalkyl saturated or not,
  • RI represents and R2 have the same meaning as above and R3, R4, R5, R6 and R7, identical or different, are chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, such as chlorine, fluorine, bromine, a group -N0 2 , a C x _ 5 alkyl group, a C 1 _ 5 alkoxy group , a C - ⁇ - cycloalkyl group, fused or not, a aryl group fused or not, optionally substituted by a C x _ 5 alkyl, a C 1 _ 5 alkoxy, a halogen, said groups optionally comprising one or more heteroatoms such as 0, N, or Si.
  • a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine
  • the invention more particularly contemplates the use as a ligand of derivatives of formulas (I) or (II) in which:
  • Ri represents a hydrogen atom, a C- L alkyl. 4 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or phenyl,
  • R2 represents a group chosen from a 2-furanyl, a 2 -thiophenyl, a 3 -thiophenyl, a ferrocenyl, an aryl of formula (III) below:
  • R8, R9, RIO, R11 and R12 are chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, such as chlorine, fluorine, bromine, a group -N0 2 , an alkyl group in C 1 _ 5 , a C ⁇ _ 5 alkoxy group, a C x _ 7 cycloalkyl group, fused or not, an aryl group fused or not, optionally substituted by C 1 _ 5 alkyl, C 1 alkoxy, halogen, said groups optionally comprising one or more heteroatoms such as 0, N, or Si.
  • a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine
  • a group -N0 2 an alkyl group in C 1 _ 5 , a C ⁇ _ 5 alkoxy group, a C x _ 7 cycloalkyl group, fused or not, an aryl group fused or not, optionally substituted by C 1 _ 5 alkyl, C 1
  • RI, R3, R4, R5, R6 and R7 have the same meaning as in formula (I),
  • R8, R9, R11 and R12 have the same meaning as in formula (III), and
  • R13, R14, R15, R16 and R17 are chosen from a hydrogen atom, a halogen, such as chlorine, fluorine, bromine, a group -N0 2 , a C, alkyl, an alkoxy in C ⁇ , a cycloalkyl in C x _ 7 , a polystyryl group, an aryl group optionally substituted by a C 1 alkyl. 4, an alkoxy C 1 _ 4, or halogen, said alkyl, alkoxy, cycloalkyl, polystyryl, aryl optionally including one or more heteroatoms such as O, N, or Si.
  • a halogen such as chlorine, fluorine, bromine
  • a group -N0 2 a C, alkyl, an alkoxy in C ⁇ , a cycloalkyl in C x _ 7
  • a polystyryl group an aryl group optionally substituted by a C 1 alky
  • the invention also covers the corresponding ligands derived from the (1R, 2S) enantiomer of norephedrine.
  • the derivatives of the invention comprise at least two asymmetric carbons, and can therefore exist in several optically active forms all covered by the present invention.
  • the ligands according to the invention can be obtained by a reaction between norephedrine and a substituted benzaldehyde derivative.
  • norephedrine is understood to mean the (1S, 2R) enantiomer of 1-phenyl-2-amino-propan-1-ol.
  • the invention obviously includes also the ligands derived from the other enantiomer of norephedrine, namely the (1R, 2S) of 1-phenyl-2-amino-propan-1-ol.
  • the enantiomeric purity of norephedrine is greater than 98%. So the derivatives E, F, G, H, I, J, K, L, M,
  • N, 0, P and Q of the invention were synthesized by a known method, analogous to that used to synthesize molecules C and D (J. Saavedra, J " . Org. Chem. 1985, 50, 2273).
  • compounds C and D are respectively:
  • the derivatives of formula (I), preferably the derivatives of formula (II) and (IV), most preferably the derivatives of formula (V), and more particularly the derivatives E, F, G, H, I , J, K, L, M, N, 0, P and Q constitute, according to the invention, effective ligands for the so-called reduction by hydrogen transfer of carbonyl compounds and allow, according to preferred embodiments, obtain alcohols with high catalytic activities, and in some cases, with high enantiomeric purities.
  • the invention therefore also relates to the use of derivatives of formulas (I), (II), (IV) and (V) and very particularly of derivatives E, F, G, H, I, J, K, L , M, N, 0, P and Q, as a ligand in a process of enantioselective reduction of unsaturated compounds carrying functional groups by the so-called hydrogen transfer method.
  • Said unsaturated compounds carrying functional groups are more particularly carbonyls, imines, iminiums, oximes or compounds comprising a carbon-carbon double bond.
  • the invention relates more particularly to the use of said derivatives as ligand in a reduction process enantioselective by the hydrogen transfer method of compounds of formula (VI) below:
  • R18 is chosen from C 1 _ 5 alkyl, an aryl group, a heteroaryl group comprising one or more heteroatoms such as oxygen or nitrogen optionally substituted by a C 1 alkyl, by a C 1-4 alkoxy or by halogen,
  • R19 other than R18 is selected from oxyalkyl, alkoxycarbonyl, optionally substituted by alkyl aryl, C ⁇ , by an alkoxy C x _ 4 or halogen, heteroaryl, heteroaryl comprising one or more heteroatoms such as oxygen or nitrogen optionally substituted by a C 1 _ 4 alkyl, by a C 1 _ i alkoxy or by a halogen, and z represents an oxygen atom, a group of formula -NR20; -NOR20, -N (R20) 2 Y or -C (R20) 2 , where the R20 groups, identical or different, represent chosen from C 1 _ 5 alkyl, an aryl group, a heteroaryl group comprising one or more heteroatoms such as oxygen or nitrogen optionally substituted by a C x _ 4 alkyl, and Y is a counter anion, such as an anionic organic or inorganic molecule such as for example a halogen, an a
  • the invention therefore also relates to a method of enantioselective reduction of compounds of formula (VI) by a hydrogen transfer method characterized in that a derivative of formulas (I), (II), ( IV) or (V), preferably a derivative E, F or G, with a compound of formula (VI), in basic or neutral medium, in the presence of a catalytic amount of a complex of a transition metal and a secondary alcohol as a reducing agent.
  • the transition metal is preferably iridium, rhodium or ruthenium, and is advantageously of the type [MCI (arene)], where M ' represents a
  • R24 transition metal such as rhodium, iridium or ruthenium, and arene means a compound of the following formula (VII): in which R21, R22, R23, R24, R25, R26, identical or different, are chosen from one hydrogen atom, halogen, C 1-5 alkyl group, isoalkyl, tertioalkyl, alkoxy, said alkyl and alkoxy groups comprising one or more heteroatoms such as 0, N and Si.
  • the amount of substrate of formula (VI) relative to the catalytic amount of the complex of a transition metal is from 1 to 50,000, preferably from 10 to 10,000 and most preferably from 100 to 1,000.
  • the medium basic in which the reaction of the process of the invention is carried out is advantageously carried out by potassium isopropylate.
  • the source of hydrogen, in the process of the invention is advantageously a secondary alcohol and preferably isopropanol.
  • the Applicant has studied in detail the enantioselective reduction process above in order to determine which are the various intermediate products which form and which could be isolated for the implementation of a variant of said process.
  • - ligand consisting of a derivative of formulas (I), (II), (IV) or (V), preferably a derivative E, F or G, with: - a complex of a transition metal of the type
  • M, R, Ri and R2 have the same meaning as above, Arene means a compound of formula (VII) above, and R27 represents a halogen such as chlorine or bromine.
  • the first metal complex of formula (VIII) leads, in basic medium, to the formation of a second metal complex of formula (IX) below: in which: M, R, Ri and R2 have the same meaning as above, Arene means a compound of formula (VII) above, R29 and R28 each represent a pair of electrons .
  • the second metal complex of formula (IX) leads, in the presence of a secondary alcohol as reducing agent, to a third metal complex of formula
  • M, R, Ri and R2 have the same meaning as above, Arene means a compound of formula (VII) above, R30 represents a hydrogen atom or a pair of electrons, R31 represents a hydrogen, a halogen like chlorine or bromine, an electron doublet.
  • a subject of the invention is also the compounds of formulas - (VIII), (IX), (X) and of general formula (XI), their preparation and their use in a process of enantioselective reduction of compounds of formula (VI) carrying of functional groups, by a hydrogen transfer method, in the presence or absence of base.
  • the subject of the invention is therefore a method of enantioselective reduction of unsaturated compounds carrying functional groups, advantageously of formula (VI), by a hydrogen transfer method, characterized in that it comprises the implementation of a catalytic amount of a compound of formula (VIII), in basic medium and in the presence of a secondary alcohol as reducing agent.
  • a further subject of the invention is therefore a method of enantioselective reduction of unsaturated compounds carrying functional groups, advantageously from formula (VI), by a hydrogen transfer method, characterized in that it comprises the use of a catalytic amount of a compound of formulas (IX) or (X), in a neutral medium and in the presence a secondary alcohol as a reducing agent.
  • the invention relates to the implementation of the complex of formula (IX) in a process of enantioselective reduction of unsaturated compounds carrying functional group, advantageously of formula (VI,) by a hydrogen transfer method consisting in reacting , in the absence of a base, said complex of formula (IX) with a compound of formula (VI) in the presence of a secondary alcohol as reducing agent.
  • This process has the advantage of not being carried out in a basic medium.
  • Example 1 The preparation and characterization of N-substituted derivatives of norephedrine.
  • HMRS m / z calculated for C 18 H 24 N0 2 [M + 1] + : 286.1807; found 286.1802.
  • Example 3 Preparation and characterization of the
  • Example 3 (IS.2R) -N- (Cyclohexylmethyl) -norephedrine.
  • Examples 28 to 36 Use of the ligands of the invention in the reduction by transfer of hydrogen of 2-acetylpyridine.
  • Examples 39 to 42 Use of the ligands of the invention in the reduction by transfer of hydrogen of methoxyacetone.
  • Examples 47 to 51 below describe the preparation and characterization of the VlIIa-c precursor complexes and of the catalytically active complexes IXa and Xa from the complex [RuCl2 (776-p-cymene)] 2 and ligands ⁇ -amino alcohols .
  • Example 47 [RuCl ⁇ 6 - p- cymene ⁇ ⁇ 2 - (1 S, 2 R) - N- (4 - biphenylmethyl) -norephedrine ⁇ ] (Villa).
  • Example 48 [RuCl ⁇ 6 -p-cymene ⁇ ⁇ 2 - (IS, 2 R) -ephedrine ⁇ ] (VlIIb).
  • Example 49 [RuCl ⁇ 6 -p- cymene ⁇ ⁇ 2 - (1 S, 2 R) -N-ben zy1 - norephedrine ⁇ ] (City).
  • Example 51 [RuH ⁇ T) 6 -p-cymene ⁇ ⁇ ? 2 - (lS, 2R) -iV- (4- bipheny lmethyl) -norephedrine ⁇ ] (Xa).
  • Example 53 The procedure was the same as in Example 42 but without adding potassium isopropylate. After 4 h of stirring at temperature, the conversion of 2-acetylpyridine to alcohol was less than 2%.
  • Example 56 The procedure was as in Example 44 but without adding potassium isopropylate. After 4 h of stirring at temperature, the conversion of acetophenone to phenyl-2-ethanol was less than 2%.
  • Example 56 The procedure was as in Example 44 but without adding potassium isopropylate. After 4 h of stirring at temperature, the conversion of acetophenone to phenyl-2-ethanol was less than 2%.
  • Example 58 The procedure was as in Example 11 using 316 mg (2.0 mmol) of tert-butyl acetoacetate in place of the acetophenone. After 4 h, the conversion to tert-butyl 3-hydroxybutyrate was 51% and was complete after 14 h; alcohol was obtained with an enantiomeric excess of 30% (S).
  • Example 59 below below illustrates the application of the catalytic complement IXa in enantioselective hydrogen transfer of acetophenone in the absence of base.
  • Example 58 The procedure was as in Example 58 using the Xa complex in place of the IXa complex. The same results have been observed.
  • Example 60 RX structures of the ligand E.HC1 of example 1 and of the Villa. MeOH complex of example 47.

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation d'un dérivé chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif comme ligand dans un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels par une méthode de transfert d'hydrogène. L'invention se rapporte également à un procédé de réduction énantiosélective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels par une méthode de transfert d'hydrogène ainsi qu'aux complexes métalliques susceptibles d'être obtenus au cours dudit procédé.

Description

DERIVES CHIRAUX N-SUBSTITUÉS DE LA NOREPHEDRINE, LEUR
PREPARATION ET LEUR UTILISATION POUR LA SYNTHÈSE DE
COMPOSÉS FONCTIONNALISÉS OPTIQUEMENT ACTIFS PAR TRANSFERT
D ' HYDROGÈNE .
La présente invention a pour objet des dérivés chiraux N-substitués de la norephedrine et leur utilisation comme ligands pour la réduction dite par transfert d'hydrogène de dérivés carbonyles. L'invention concerne donc également les procédés de réduction enantioselective de dérivés carbonyles optiquement actifs par la méthode de transfert d'hydrogène.
La synthèse d'alcools fonctionnalisés optiquement actifs tels que, par exemple, les pyridinyl-1- ét'hanols, les hydroxyéthers , les β-hydroxyesters , les β,δ- dihydroxyes ters , constituent actuellement un enjeu industriel important. On a besoin de ce fait de systèmes catalytiques pour la synthèse de ces alcools qui soient toujours plus compétitifs en coût et en efficacité. Notamment, on recherche de nouveaux ligands des complexes catalytiques à base de ruthénium, d'iridium ou de rhodium, qui conduisent à une efficacité améliorée en termes d'activité catalytique et d' énantiosélectivité .
On connaît des systèmes catalytiques associant un complexe du ruthénium de type [RuCl (arène) ] (arène = benzène, para-cymène, mésitylène, hexaméthylbenzène) à un ligand organique énantiomériquement pur tel qu'un amino- alcool comme la (1R,2S)- ou la ( 1S, 2R) -éphédrine, qui sera aussi désigné ci après composé "A", la φ-éphédrine, des 2- amino-1 , 2 -diphényléthanols , ou une IV-mono tosyl-diamine telle que ( 1S , 2S) -ArS02NHCH ( Ph) CH ( Ph) NH2 (Ar = 4-CH3C6H5:
(1S, 2S) -TsDPEN) , qui sera aussi désigné ci après composé "B" (R. Noyori et al . , Ace . Chem . Res . 1997, 30 , 97-102 ; R. Noyori et al . , J . Am . Chem . Soc . 1997, 1 19 , 8738 ; demande de brevet PCT WO 97/20789) ou encore une bis (oxazoline) aminé (X. Zhang et al . , J. Am . Chem . Soc . 1998, 120 , 3817). Ces systèmes catalytiques, une fois mis en présence d'une base telle que i-PrOK, et d'un donneur d'hydrogène comme 1 ' isopropanol ou l'acide formique, permettent la transformation de certaines cétones simples non fonctionnelles, telles que des arylalkyleétones , notamment 1 ' acé t ophénone , en alcools chiraux correspondants .
Par contre, il existe un nombre de composés carbonyles pour lesquels les systèmes catalytiques mentionnés ci-dessus ne sont pas satisf isants, car ils sont peu ou pas actifs et/ou peu ou pas énantiosélectifs . C'est le cas en particulier pour certaines cétones fonctionnelles comme les β-cétoesters aliphatiques . Ainsi, la réduction de 1 ' acétoacétate d'éthyle par le système catalytique associant [RuCl2 (para-cymène) ] à une diamine chirale ferrocénique s'effectue lentement dans 1 ' isopropanol à 80°C pour donner le 3 -hydroxybutyrate d'éthyle avec une conversion de 92% et un ee de 20% (P. Knochel et al . , Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9 , 1143). De même, bien que le système Ru- [( 1S , 2S) -TsDPEN] catalyse la réduction de β-cétoesters aryliques, PhCOCH COOR (R = alkyle) , dans l'acide formique pour donner les β- hydroxyesters correspondants quantitativement avec un excès énantiomérique compris entre 75 et 95% (R. Noyori et al . , Acc . Chem . Res . 1997, 30 , 97-102 ; R. Noyori et al . , J. Am .
Chem . Soc . 1997, 119 , 8738 ; demande de brevet PCT WO 97/20789), des exemples présentés dans la partie expérimentale qui suit montrent que ce système est inopérant dans de nombreux cas .
Les dérivés chiraux N-substitués de la noréphédrine constituent, selon la présente invention, de nouveaux ligands de type amino-alcools , simples de préparation et performants en termes d'activité et d ' énantiosélectivité pour la synthèse d'alcools chiraux fonctionnels par réduction de dérivés carbonyles par une méthode dite de transfert d'hydrogène. Cette méthode bien connue de l'homme du métier est décrite par exemple dans la demande de brevet européen No. 916 637. ' Les dérivés chiraux N-substitués de la noréphédrine optiquement actifs utiles comme ligand selon
Figure imgf000004_0001
l'invention répondent à la formule (I) suivante : dans laquelle : R représente un groupement alkyle en C1_10, un groupement cycloalkyle saturé ou non en C3_9, un groupement aryle, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyle en C1_5, un alkoxy en C1_5 , un cycloalkyle en C _η fusionné ou non, un groupe aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C^, un alkoxy en C x_ , un halogène, lesdits groupements alkyle en C1_1 Q , cycloalkyle saturé ou non en C3_9, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si,
Ri représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C1_10 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, un groupement aryle tel qu'un phényle, un groupement cycloalkyle saturé ou non en C3_9, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyle en C1.5 , un alkoxy en C^, un cycloalkyle en C^ fusionné ou non, un groupe aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C1_5 , un alkoxy en Cx_b , un halogène, lesdits groupements alkyle en Cx_5 , cycloalkyle saturé 'ou non en C3_9, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si, ou encore, R et RI ensemble forment un carbocycle en C5_20 saturé ou non, tel que un cyclopentyle, un cyclohexyle, un cycloheptyle, tel qu'un cyclopentadiene, un cyclohexene, un cyclohexadiene , un phenyle, un naphthyle, ledit carboxycle comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyl en C^s , un alkoxy en C1-5 , un cycloalkyle en C1-7 , un groupe aryle en C5_6, ledit carbocycle comprenant éventuellement une fusion avec un carbocycle en C5_20 saturé ou non, lesdits groupements alkyle en C^ , cycloalkyle en C^ carbocycle en C5,20 saturé ou non, aryle en C5_5 sont éventuellement substitués par un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyl en C _5 , un alkoxy en C1.5 , un cycloalkyle en C-^, , un groupe aryle en C5_6 , lesdits groupements carbocycle en C5_20 saturé ou non, alkyle Cx_5 , cycloalkyle en C1.7/ , aryle en C5_6, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N ou Si, n est un nombre entier compris entre 0 et 2 , R2 représente un groupement choisi parmi un alkyle en C1_10 saturé ou non, un cycloalkyle en C3_9 saturé ou non, un aryle, un 2-furanyle, un 2-thiophenyle, un 3- thiophenyle, un ferrocenyle, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyl en C1-5 , un alkoxy en C^ , un cycloalkyle en C1_1 saturé ou non, fusionné ou non, un groupement polystyryle, un groupe aryle, fusionné ou non, lui-même optionnellement substitué par un alkyl en _ , un alkoxy en C-^4 ou un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N ou Si . Un groupe de dérivés préférés utiles comme ligand selon l'invention répondent à la formule (II)
Figure imgf000006_0001
suivante dans laquelle :
RI représente et R2 ont la même signification que précédemment et R3 , R4 , R5 , R6 et R7 , identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un groupement alkyle en Cx_5 , un groupement alkoxy en C1_5, un groupement cycloalkyle en C-^-, fusionné ou non, un groupement aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en Cx_5 , un alkoxy en C1_5 , un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si.
L'invention envisage plus particulièrement, l'utilisation comme ligand des dérivés de formules (I) ou (II) dans lesquelles :
Ri représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C-L.4 tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou un phényle,
R2 représente un groupe choisi parmi un 2- furanyle, un 2 -thiophenyle , un 3 -thiophenyle , un ferrocenyle, un aryle de formule (III) suivante :
Figure imgf000007_0001
où R8, R9, RIO, Rll et R12 , identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un groupement alkyle en C1_5, un groupement alkoxy en Cλ_5 , un groupement cycloalkyle en Cx_7 fusionné ou non, un groupement aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C1_5 , un alkoxy en C^, un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si.
A titre d'exemple de dérivés préférés utiles comme ligand selon l'invention, on peut citer ceux de formule (IV) suivante :
(1S, 2R) -PhCH(OH)CH(CH3)NHCH2Ar (IV) où Ar est un groupement phényle porteur de un ou plusieurs substituants, tels que un halogène, un groupement hydrocarboné, cyclique et/ou acyclique, aliphatique et/ou aromatique, comprenant de un à plusieurs atomes de carbone, et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, et Si, ainsi que un ou plusieurs halogènes tels que F, Cl, Br ou I .
Des dérivés tout préférés, utiles comme ligand selon l'invention, sont des biphényles répondant à la formule (V) suivante :
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
RI, R3 , R4 , R5, R6 et R7 ont la même signification que dans la formule (I),
R8 , R9 , Rll et R12 ont la même signification que dans la formule (III) , et
R13, R14, R15, R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyle en C^, un alkoxy en C^, un cycloalkyle en Cx_7, un groupement polystyryle, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en C1.4, un alkoxy en C1_4,ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, polystyryle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si. ' Parmi ces composés, l'invention envisage tout particulièrement les ligands suivants :
- la ( 1S , 2R) -N- ( 4-biphénylméthyl ) -noréphédrine , qui sera aussi désignée ci-après dérivé "E",
- la ( 1S, 2R) -N- ( 4-éthoxybenzyl ) -noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "F",
- la (1S, 2R) -N- ( 4-éthylbenzyl ) -noréphédrine, qui sera aussi désignée ci-après dérivé "G" ,
- la (1S, 2R) -N- (2 -chlorobenzyl ) -noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "H" , - la (1S, 2R) -N- (2 -methylbenzyl) -noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "I",
- la (1S, 2R) -N- (2 , 5-dimethylbenzyl ) -noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "J" , la ( 1S , 2R) -N- ( 1-naphthyl ) -noréphédrine , qui sera aussi désigné ci-après dérivé "K", - la (1S, 2R) -N- (2 -thiophenylmethyl ) -noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "L",
- la (1S, 2R) -N- ( 1-thiophenylmethyl ) -noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "M" , la ( 1S , 2R) -N- ( 2 -methoxybenzyl ) -noréphédrine , qui sera aussi désigné ci-après dérivé "N" la ( 1S , 2R) -N- ( 1-furanylmethyl ) -noréphédrine , qui sera aussi désigné ci-après dérivé "0",
- la (1S, 2R) -N- (1-ferrocenylmethyl ) -noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "P",
- la bis- (1S, 2R) -N,N' - (1, l' -ferrocenyl) dimethyl) - noréphédrine, qui sera aussi désigné ci-après dérivé "Q", ou leurs autres énantiomères optiques .
L ' invention couvre également les ligands correspondants issus de 1 ' énantiomère (1R,2S) de la noréphédrine .
En effet, les dérivés de l'invention comprennent au moins deux carbones asymétriques, et peuvent donc exister sous plusieurs formes optiquement actives toutes couvertes par la présente invention.
Les ligands selon l'invention peuvent être obtenus par une réaction entre la noréphédrine et un dérivé substitué du benzaldéhyde . Pour l'ensemble de la description on entend par noréphédrine 1 ' énantiomère (1S,2R) du l-phényl-2-amino-propan-l-ol . Mais l'invention, comprend, bien évidemment, également les ligands issus de l'autre énantiomère de la noréphédrine, à savoir le (1R,2S) du l-phényl-2-amino-propan-l-ol . La pureté énantiomérique de la noréphédrine est supérieure à 98%. Ainsi, les dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M,
N, 0, P et Q de l'invention ont été synthétisés par une méthode connue, analogue à celle employée pour synthétiser les molécules C et D (J. Saavedra, J". Org. Chem. 1985, 50 , 2273) . Les composés C et D sont respectivement :
- la (1S, 2R) -N-benzyl-noréphédrine,
- la ( 1S, 2R) -N- (4-méthoxybenzyl) -noréphédrine . Comme indiqué précédemment, les dérivés de formule (I), de préférence les dérivés de formule (II) et (IV), tout préférentiellement les dérivés de formule (V), et plus particulièrement les dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P et Q constituent, selon l'invention, des ligands efficaces pour la réduction dite par transfert d'hydrogène de composés carbonyles et permettent, selon des modes de réalisation préférentiels, d'obtenir des alcools avec de hautes activités catalytiques, et dans certains cas, avec des puretés énantiomériques élevées.
L'invention a donc également pour objet l'utilisation des dérivés de formules (I), (II), (IV) et (V) et tout particulièrement des dérivés E, F, G, H, I, J, K, L, M, N, 0, P et Q, comme ligand dans un procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels par la méthode dite de transfert d'hydrogène. Lesdits composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels sont plus particulièrement des carbonyles, des imines, des iminiums, des oximes ou des composés comprenant une double liaison carbone-carbone. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation desdits dérivés comme ligand dans un procédé de réduction enantioselective par la méthode de transfert d'hydrogène de composés de formule (VI) suivante :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle,
R18 est choisi parmi un alkyle en C1_5 , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyle en C^, par un alkoxy en C1-4 ou par un halogène,
R19 différent de R18 est choisi parmi un oxyalkyle, un alkoxycarbonyle, un aryle éventuellement substitué par un alkyle en C^, par un alkoxy Cx_4 ou par un halogène, un hétéroaryle, un hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en C1_4 , par un alkoxy en C1_i ou par un halogène, et z représente un atome d'oxygène, un groupe de formule -NR20; -NOR20, -N(R20)2Y ou -C(R20)2, où les groupes R20, identiques ou différents, représentent choisi parmi un alkyle en C1_5 , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en Cx_4, et Y est un contre anion, telle qu'une molécule organique ou inorganique anionique comme par exemple un halogène, un acétate, un borate, etc. A titre d'exemples de dérivés de formule (VI), on peut citer les β-cétoesters, les acétylpyridines , les β- alcoxycétones .
L ' invention se rapporte donc encore à un procédé de réduction enantioselective de composés de formule (VI) par une méthode de transfert d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formules (I), (II), (IV) ou (V), de préférence un dérivé E, F ou G, avec un composé de formule (VI) , en milieu basique ou neutre, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe d'un métal de transition et d'un alcool secondaire comme réducteur.
Le métal de transition est de préférence l'iridium, le rhodium ou le ruthénium, et est avantageusement du type [MCI (arène) ] , où M' représente un
Figure imgf000013_0001
R24 métal de transition tel que le rhodium, l'iridium ou le ruthénium, et arène signifie un composé de formule (VII) suivante : dans laquelle R21, R22, R23, R24, R25, R26, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle en C1-5, un isoalkyle, un tertioalkyle, un alkoxy, lesdits groupements alkyles et alkoxy comprenant un ou plusieurs hétéroatomes comme 0, N et Si. La quantité de substrat de formule (VI) par rapport à la quantité catalytique du complexe d'un métal de transition est de 1 à 50 000, de préférence de 10 à 10 000 et tout préférentiellement de 100 à 1 000. Optionnellement , le milieu basique dans lequel se fait la réaction du procédé de 1 ' invention est réalisé avantageusement par de 1 ' isopropylate de potassium. La source d'hydrogène, dans le procédé de l'invention, est avantageusement un alcool secondaire et préférentiellement de 1 ' isopropanol .
La demanderesse a étudié en détail le procédé de réduction enantioselective ci-dessus afin de déterminer quels sont les différents produit intermédiaires qui se forment et qui pourraient être isolés pour la mise en œuvre d'une variante dudit procédé.
Ainsi, la mise en contact :
- du ligand constitué d'un dérivé de formules (I) , (II) , (IV) ou (V) , de préférence un dérivé E, F ou G, avec : - un complexe d'un métal de transition du type
[MCI (arène) ]n et d'un alcool secondaire, conduit, à un premier complexe métallique de formule (VIII) suivante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle : M, R, Ri et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé de formule (VII) ci-dessus, et R27 représente un halogène comme le chlore ou le brome.
Le premier complexe métallique de formule (VIII) conduit, en milieu basique, à la formation d'un
Figure imgf000015_0001
deuxième complexe métallique de formule (IX) suivante : dans laquelle : M, R, Ri et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé de formule (VII) ci-dessus, R29 et R28 représentent chacun un doublet d'électrons. Le deuxième complexe métallique de formule (IX) conduit, en présence d'un l'alcool secondaire comme réducteur, à un troisième complexe métallique de formule
(X) suivante :
R RI
O /NH (X)
M
H7 X Arène
dans laquelle : M, R, RI et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé de formule (VII) ci-dessus.
Ces composés métalliques peuvent être isolés et utilisés dans des variantes du procédé de réduction enantioselective de composés de formule (VI) par une méthode de transfert d'hydrogène, qui font également partie de la présente invention. Ils peuvent être représentés par la formule générale (XI) suivante :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle : M, R, Ri et R2 ont la même signification que précédemment, Arène signifie un composé de formule (VII) ci-dessus, R30 représente un atome d'hydrogène ou un doublet d'électrons, R31 représente un hydrogène, un halogène comme le chlore ou le brome, un doublet d'électron. L'invention a également pour objet les composés de formules -(VIII), (IX), (X) et de formule générale (XI), leur préparation et leur utilisation ans un procédé de réduction enantioselective de composés de formule (VI) porteurs de groupements fonctionnels, par une méthode de transfert d'hydrogène, en présence ou en absence de base.
L'invention a donc pour objet un procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, avantageusement de formule (VI), par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en œuvre d'une quantité catalytique d'un composé de formule (VIII), en milieu basique et en présence d'un alcool secondaire comme réducteur .
L'invention a donc encore pour objet un procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, avantageusement de formule (VI), par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en œuvre d'une quantité catalytique d'un composé de formules (IX) ou (X), en milieu neutre et en présence d'un alcool secondaire comme réducteur.
Plus particulièrement l'invention concerne la mise en œuvre du complexe de formule (IX) dans un procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupement fonctionnel, avantageusement de formule (VI,) par une méthode de transfert d'hydrogène consistant à faire réagir, en l'absence de base, ledit complexe de formule (IX) avec un composé de formule (VI) en présence d'un alcool secondaire comme réducteur. Ce procédé présente l'avantage ne pas être effectué en milieu basique. D'autres 'avantages et caractéristiques de'
1 ' invention apparaîtront des exemples qui suivent qui se rapporte à la préparation des composés de formule (I) , (II), (IV) et (V) et notamment aux composés E, F, G et à leur utilisation dans des procédés de réduction enantioselective de dérivés insaturés optiquement actifs porteurs de groupements fonctionnels par la méthode dite de transfert d'hydrogène.
Exemple 1 : La préparation et la caractérisation de dérivés N-substitués de la noréphédrine.
Le mode opératoire ci-dessous concerne la ( 1S, 2R) -N- (4-biphénylméthyl) -noréphédrine (composé E) .
Une solution de ( 1S , 2R) -( + ) -noréphédrine (2,0 g, 13.0 mmol) et de 4-biphénylcarboxaldéhyde (2,4 g, 13,0 mmol) dans 14 L d'éthanol est agitée à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute alors, à 0°C, du borohydrure de sodium (0,94 g, 9 mmol) par petites portions. Le mélange reactionnel est agité à 0°C pendant 20 minutes, puis on ajoute successivement 2.5 mL d'eau et 5 mL de dichlorométhane . La solution résultante est filtrée sur un verre fritte et le filtrat est concentré sous vide à température ambiante. Le résidu huileux obtenu est redissout dans 15 L d ' éther éthylique et lavé avec 3 X lOmL d'eau distillée; la phase organique est alors séparée par décantation puis séchée sur MgS04 pendant 2 heures . Après filtration et évaporation du solvant, on récupère une huile que l'on cristallise dans l'heptane à 25°C. Le produit E est obtenu sous forme d'une poudre blanche cristalline (3,5 g, 85% de rendement). Le ligand ' E présente les caractéristiques suivantes :
Poudre blanche. Pf : 81 °C
RMN XH (CDC13) : δ = 0.88 (d. 3H. J = 6.5. CH3 ) . 3.03 (dq. 1H. J = 3.8. J" = 6.5. CHNH) . 3.93 (s. 2H. CH2) . 4.83 (d. 1H. J = 3.8. CHOH) . 7.20-7.65 (m. 14H. Haιo .
RMN XH (C6D6) : δ = 0.71 (d. 3H. J" = 6.5. CH3) . 2.79 (dq. 1H. J = 3.5. J" = 6.5. CHNH) . 3.52 (d. 1H. J = 13.4. CHH) . 3.59 (d. 1H . J = 13.4. CHH) . 4.75 (d. 1H. J" = 3.8. CHOH) . 7.0-7.55 (m. 14H. Harom) . RMN 13C (CDCI3) : δ = 14.72 ( CH3 ) . 50.95 (CH2) .
57.83 (CHNH) . 73.25 (CHOH) . 126.17. 127.09. 127.32. 127.46. 128.14. 128.55. 128.82 (14 CHarom) . 139.17. 140.17. 140.87.
141.33 (4 Cσ g)'
[α]D 25 = +16.6 (c = 1.0 ; CH2C12) SM (CI. NH3) m/z: 318 [MH+] - SM (El) m/z (%) : 167 (CH2PhPh. 100%) .
Analyse élémentaire calculée pour C22H23NO (317.43) : C 83.24. H 7.30. N 4.41 ; trouvé: C, 83,4 ; H, 7,2 ; N 4,3
Exemple 2 : Préparation et la caractérisation de la (IS, 2R) -N- (4-éthoxybenzyl) -noréphédrine (composé F) .
On procède comme dans 1 ' exemple 1 en utilisant du 4-éthoxybenzaldéhyde (1.95 g, 13.0 mmol) en place du 4- biphénylcarboxaldéhyde . On a obtenu le produit F sous la forme d'une poudre cristalline blanche (2,8 g, 75% de rendement) .
Le ligand F présente les caractéristiques suivantes
Rdt : 75%. poudre légèrement jaunâtre. Pf : 59 °C
[α]D 25 = +15.4 (c = 1.0 ; CH2C12) .
RMΝ XH (CDC13) : δ = 0.86 (d. 3H. J = 6.7. CH3) .
1.42 (t. 3H. J = 7.0. CH3CH2) . 2.98 (dq. 1H . J = 3.8. J = 6.7. CHΝH) . 3.91 (s. 2H. CH2ΝH) . 4.05 (q. 2H. J = 7.0.
CH3CH2) . 4.78 (d. 1H. J = 3.8. CHOH) . 6.85-6.89 (m. 2H.
Harom) . 7.20-7.30 (m. 7H. Harom) .
RMN 13C (CDCI3) : δ - 14.47. 14.75 (2 CH3 ) . 50.52 (CH2NH) . 57.53 (CHNH) . 63.33 (CH2CH3) . 73.11 (CHOH) . 114.39. 126.01. 126.91. 128.00. 129.13 (9 CHarom) . 131.91. 141.35.
158.00 (3 Cq) .
HMRS: m/z calculé pour C18H24N02 [M+l] + : 286.1807 ; trouvé 286.1802. Exemple 3 : Préparation et la caractérisation de la
(IS, 2R) -N- (4-éthylbenzyl) -noréphédrine (composé G).
On procède comme dans 1 ' exemple 1 en utilisant du 4-éthylbenzaldéhyde (1.75 g, 13.0 mmol) en place du 4- biphénylcarboxaldéhyde . On a obtenu le produit F sous la forme d'une poudre cristalline blanche (3,08g).
Le ligand G présente les caractéristiques suivantes :
Rdt: 88%. Poudre blanche. Pf : 66 °C
RMΝ XH (CDC13) : δ = 0.84 (d. 3H. J = 6.6. CH3).
1.24 (t. 3H. J" = 7.6. CH3CH2) . 1.55 (s large. 2H. OH. ΝH) .
2.65 (q. 2H. J = 7.6. CH3CH2) . 3.00 (dq. 1H . J = 3.8. J" =
6.6. CH H) . 3.85 (s. 2H. CH2ΝH) . 4.80 (d. 1H. J = 3.8. CHOH) . 7.15-7.35 (m. 9H. Harora) .
RMN 13C (CDCI3) : δ = 14.63. 15.58 (2 CH3 ) . 28.48 (CH2CH3) . 50.97 (CH2NH) . 57.69 (CHNH) . 72.99 (CHOH) . 126.06. 126.98. 128.02 (9 CHarom) . 137.25. 141.26. 143.16 (3 Cq) .
[α]D 25 = +18.6 (c = 1.0 ; CH2C12) . HRMS m/z calculé pour C18H24NO [M+l] + : 270.1858 ; trouvé 270.1852.
Exemple 3' : ( IS.2R) -N- (Cyclohexylméthyl ) -noréphédrine .
On procède comme dans 1 ' exemple 1 en utilisant du cyc lohéxanecarboxaldéhyde en place du 4- biphénylcarboxaldéhyde . On a obtenu le produit sous la forme d'aiguilles incolores.
Ce composé présente les caractéristiques suivantes : Rdt: 80%. aiguilles incolores. Pf : 90 °C RMN XH (CDCI3) : δ = 0.79 (d. 3H. J = 6.5. CH3) . 0.83-0.99 (m. 2H. Cy) . 1.10-1.32 (m. 3H. Cy) . 1.34- 1.48 (m. 1H. Cy) . 1.63-1.84 (m. 5H. Cy) . 2.47 (dd. 1H. J = 6.9. J = 11.5. CHHNH) . 2.57 (dd. 1H . J = 6.3. J = 11.5. CHHNH) . 2.90 (dq. 1H . J" = 3.9. J" = 6.5. CH3CH) . 4.72 (d.
1H. J" = 3.9. CHOH) . 7.20-7.35 (m. 5H . Harom) . - RMN 13C (CDCI3) : δ = 14.79 ( CH3 ) . 25.99. 26.62. 31.45 (5 CH2. Cy) . 38.31 (CH. Cy) . 53.96 (CH2NH) . 58.43 (CHNH) . 72.72 (CHOH) . 125.99. 126.84. 127.95 (5 CHarom) . 141.43 (1 Cg) . [0C]D 25 = +5.0 (c = 1.0 ; CH2C12) .
Analyse élémentaire calculée pour C16H25NO (247.38) : C 77.68. H 10.18. N 5.66 ; trouvé: C . H . N.
Exemples 4 à 20 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de
1 ' acétoacétate de tertiobutyle .
Les résultats obtenus en présence des ligands
A, B, C, et D sont donnés- à titre de comparaison. Dans tous les cas, on a procédé dans des conditions opératoires identiques, telles que décrites ci-dessous pour l'exemple
6.
6
Le complexe [RuCl2 (η -benzène) ] (5.0 mg, 0.01 mmol.) et la ( IS , 2R) -N-benzyl-noréphédrine (9.7 g, 0.04 mmol) sont introduits dans un tube de Schlenk qui est purgé par trois cycles vide/azote. Les solides sont dissous dans 5 mL d' isopropanol distillé. Le mélange est dégazé par congélation sous vide avant d'être placé sous atmosphère d'azote, puis porté à 80°C pendant 20 minutes. La solution prend une coloration orange. Après refroidissement rapide, on introduit successivement, sous azote, à l'aide d'une canule, une solution préalablement dégazée d ' acétoacétate de tertiobutyle (316 mg, 2.0 mmol, 100 éq./Ru) dans 14 mL d' isopropanol , puisl L d'une solution dégazée à 0.12 mol .1~1 d' isopropylate de potassium. L'ensemble est agité magnétiquement sous azote à 23 °C. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie en phase gaz à l'aide d'une colonne achirale (BPX-5) . L'excès enantiomerique du 3 -hydroxybutyrate de tertiobutyle est déterminé par chromatographie en phase gaz à l'aide d'une colonne chirale (Chirasil DEX-CB) .
On donne dans le Tableau 1 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.
Tableau 1
Figure imgf000022_0001
Exemples 21 à 23 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de 1 ' acétoacétate d'éthyle.
On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20, en travaillant à 50°C, en utilisant de 1 ' acétoacétate d'éthyle (263 mg , 2,0 mmol) en place d ' acétoacétate de tertiobutyle.
On donne dans le Tableau 2 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.
Tableau 2
Figure imgf000023_0001
Exemples 28 à 36 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de la 2- acétylpyridine .
On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20 en utilisant de la 2-acétylpyridine (242 mg, 2.0 mmol) en place d ' acétoacétate de tertiobutyle. On donne dans le Tableau 3 ci-dessous les résultats des réactions de réduction. Tableau 3
Figure imgf000024_0001
Exemples 39 à 42 : Utilisation des ligands de l'invention dans la réduction par transfert d'hydrogène de la methoxyacetone .
On procède de la même façon que pour les exemples 4 à 20 en utilisant de la methoxyacetone (178 mg, 2.0 mmol) en place d' acétoacétate de tertiobutyle.
On donne dans le Tableau 4 ci-dessous les résultats des réactions de réduction.
Tableau 4
Figure imgf000024_0002
Exemples 47 à 51 .
Les exemples 47 à 51 ci-après décrivent la préparation et la caracterisation des complexes précurseurs VlIIa-c et des complexes catalytiquement actifs IXa et Xa à partir du complexe [RuCl2 ( 776-p-cymène) ] 2 et de ligands β- amino alcools .
Figure imgf000025_0001
.VIIIa-c IXa Xa
Figure imgf000025_0002
R = Me
R = X~\_J
Exemple 47 : [RuCl { η 6 - p- cymène } { η 2 - ( 1 S , 2 R ) - N- ( 4 - biphenylmethyl) -noréphédrine} ] (Villa) .
Une solution de [RuCl2 ( η^-p-cymène) ] 2 (612.5 mg, 1.0 mmol), ( 15, 2R) -N- ( 4-biphénylmethyl ) -noréphédrine
(dérivé "E", 634 mg, 2.0 mmol) et de triéthylamine (0.56 L, 4.0 mmol) dans du 2-propanol (20 mL) est chauffée à 80
°C pendant 2 h. La solution orange obtenue est concentrée à sec, le résidu est lavé à l'eau (2 fois 4 ml), puis séché sous vide pour donner le composé Vlla sous forme d'une poudre brune. le rendement obtenu est de 66%. Le même complexe a été préparé en agitant une solution du composé suivant IXa dans le chloroforme pendant 30 minutes pui séchage sous vide; le rendement est alors de 100%. Le composé Villa a été caractérisé par infrarouge, RMN, spectrométrie de masse et diffraction des RX, comme suit :
IR (KBr) : V [cm-1]: 3195 (H-N) . - RMN !H (C6D6): δ = 0.56 (d, 3H, J = 6.3, CH3CHN) , 1.17, 1.20 (chacun d, 3H, J = 7.1, CH(CH3)2), 2.02 (s, 3H, CH3 du p-cymène) , 2.39 (m, 1H, CHNH), 2.82 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.82 (dd, 1H, J = 11.0, J = 13.6, CHHNH), 4.34 (dd, 1H, J = 4.2, J = 13.6, CHHNH), 4.54, 4.64 (chacun d, 1H, J = 5.5, Harom du p-cymène), 4.87 (d large, 1H, J = 10.5, NH) , 5.06 (d, 1H, J = 2.6, PhCH) , 5.12, 5.20 (chacun d, 1H, J = 5.8, H ro du p-cymène), 7.0-
7.65 (m, 14H, Harom) - - RM 13C (C6Û6): δ = 8.66 (CH3CHN), 17.02 (CH3 du p-cymène), 21.64, 23.74 (CH(CH3)2), 31.11 (CH(CH3)2), 56.18 (CH2NH), 60.18 (CHNH), 77.25, 77.95, 80.24 (3 CHarom du p-cymène), 81.59 (PhCH), 82.34 ( CΗarθm du p-cymène), 94.57, 101.03 (2 Cq du p-cymène), 126.08, 127.34, 127.45, 129.15 (14 CHarom) , 137.87, 140.19, 141.30,
142.43 (4 Cq) . - RMN 1H (C6D5CD3): δ = 0.58 (d, 3H, J = 6.3, CH3CHN), 1.21, 1.23 (chacun d, 3 H, J = 7.2, CH(CH3)2), 2.08 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.37a (m, 1H, CHNH), 2.86 (m, 1H, CH(CH3)2), 3.87 (dd, 1H, J = 11.3, J" = 13.6, CHHNH), 4.38 (dd, 1H, J = 3.8, J" = 13.6, CHHNH), 4.60, 4.68 (chacun d, 1H, J = 5.3, Harθm du p-cymène), 4.89 (d large, 1H, J" = 10.6, NH) , 5.01 (d, 1H, J = 2.9, PhCH),
5.25, 5.33 (chacun d, 1H, J - 5.6, Harθm du p-cymène),
6.95-7.5 (m, 14H, Haro ) • - R N K (CDCI3): δ = 0.65 (d, 3H, J = 6.2, CH3CHN) , 1.32, 1.35 (chacun d, 3H, J = 7.2 , CH(CH3)2), 2.29 (m, 4H, CHNH + CH3 du p-cymène), 2.94 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.30 (dd, 1H, J" = 11.8, J = 13.5, CHHNH), 4.55 (m, 2H, PhCH + NH) , 4.70 (dd, 1H, J = 3.2 and 13.5, CHHNH), 5.14, 5.22 (chacun d, 1H, J" = 5.3, Harom du p- cymène) , 5.30, 5.41 (chacun d, 1H, J = 5.8, Harθm du p- cymène) , 7.0-7.7 (m, 14H, Harθm) • - RMN 13C (CDCI3): δ = 8.18 (CH3CHN) , 17.00 (CH3 du p-cymène), 21.50, 23.75 (CH(CH3)2), 30.73 (CH(CH3)2), 56.17 (CH2NH), 59.72 (CHNH), 76.74, 78.34, 79.57 (3 CHarom du p-cymène), 81.09 (PhCH), 82.55 (CHarom du p-cymène), 95.34, 101.26 (2 Cq du p- cymène), 125.93, 126.92, 127.01, 127.22, 127.60, 127.73, 128.68, 128.84, (CHarθm), 137.87, 140.19, 141.30, 142.43 (4
Cq) . ESI-MS: m/z (%): 588.1 ([MH] + , les masses et les intensités relatives observées sont en parfait accord avec le profil calculé pour la molécule attendue protonee C32H37NOCIRU) .
Exemple 48 : [RuCl { η6-p-cymène } { η2 - ( I S, 2 R ) -éphédrine } ] (VlIIb) .
Ce composé a été synthétisé de façon analogue à Villa, par la méthode "au chloroforme", à partir d' éphédrine (composé "A") et [RuCl2 T\^-p-cymène) ] 2 ; Le composé VlIIb est obtenu sous forme d'une poudre brune avec un rendement de 100%. - RMN !H (C6D6): δ = 0.31 (d, 3H, J" = 6.6, CH3CHN) , 1.14, 1.22 (chacun d, 3H, J" = 6.9, CH(CH3)2), 2 . 03 ( s , 3H , CH3 du p-cymène ) , 2 . 09 (m , IH , CHNH ) , 2 . 17 ( d,
3H, J = 6.4, CH3NH) , 2.88 (m, IH, CH(CH3)2), 4.03 (m large, IH, NH) , 4.27, 4.48 (chacun d, IH, J = 5.4, Harθm du p- cymène) , 5.03 (d, IH, J = 3.1, PhCH), 5.27, 5.34 (chacun d, IH, J = 6.0, Harom du p-cymène), 7.17 (d, IH, J" = 7.5 , Harora) , 7.33 (t, 2H, J = 7.5, Haro ) , 7.68 (d, 2H, J = 7.5, Harom) • - N 13C (C6D6): δ = 8.15 (CH3CHN), 16.77 (CH3 du p-cymène), 21.26, 23.97 (CH(CH3)2), 30.99 (CH(CH3)2), 39.70 (CH3NH), 64.36a (CHNH), 76.50, 77.45, 79.49 (3 CHarom du p- cymène), 81.21 (PhCH), 82.88 (CHarom du p-cymène), 94.74, 100.14 (2 Cq du p-cymène), 126.11, 127.43, 127.76 (5 CHarom) , 144.55 (Cq) .
Exemple 49 : [RuCl { η6 -p- cymène } { η2 - ( 1 S , 2 R ) -N-ben zy1 - noréphédrine}] (Ville).
Ce composé a été synthétisé de façon analogue à Villa, par la méthode "au chloroforme", à partir de
( IS, 2R) -N-benzyl-noréphédrine et [RuCl2 (r^-p-cymène) ] 2 ; Le composé Ville est obtenu sous forme d'une poudre brune avec un rendement de 75%. - RMΝ ΝMR (CDCI3): δ = 0.62 (d, 3H, J = 6.4, CH3CHΝ) , 1.33, 1.36a (chacun d, 3H, J = 7.4, CH(CH3)2), 2.24 (m, IH, CHNH), 2.30 (s, 3H, CH3 du p- cy ène) , 2.96 (m, IH, CH(CH3)2), 4.24 (dd, IH, J = 11.3, J" = 13.4, CHHNH), 4.51 (m, IH, NH) , 4.56 (d, IH, J = 3.1, PhCH), 4.68 (dd, IH, J = 3.7, J = 13.4, CHHNH), 5.13, 5.23 (chacun d, IH, J = 5.6, Harθm du p-cymène), 5.30, 5.45 (chacun d, IH, J = 6.2, H ro du p-cymène), 7.05-7.45 (m,
10H, Harom)- - R N 13C (CDCI3): δ = 8.00 (CH3CHN), 16.83 (CH3 du p-cymène), 21.36, 23.61 (CH(CH3)2)# 30.59 (CH(CH3)2) 56.22 (CH2NH), 59.39 (CHNH), 77.20, 78.26, 79.38 (3 CHarom du p-cymène) , 80.92 (PhCH), 82.37a (CHarom du p-cymène), 95.13, 101.00 (2 Cq du p-cymène), 125.73, 126.76, 127.04, 128.10, 128.18, 128.92, (10 CHarom) , 135.82, 142.38 (2 Cq) .
Exemple 50 : [Ru { η 6 - p - c ymène } { η 2 - ( 1 S , 2 R ) - N- ( 4 - biphénylmethyl) -noréphédrine} ] (IXa) . Un mélange de [RuCl2 ( η^-p-cymène ) ] 2 (612 mg,
1.0 mmol), ( 15, 2R) -N- ( 4-biphénylméthyl ) -noréphédrine (634 mg, 2.0 mmol) et de KOH (800 mg, 14.3 mmol) dans du CH2CI2
(14 mL) est chauffé à 40 °C pendant 20 min. De l'eau (14 mL) est ajoutée 'à la solution orange qui est ensuite agitée à 40 °C pendant 20 min supplémentaires. La phase organique brun foncé est lavée à l'eau (14 mL) , séchée sur CaH2 , filtrée et concentrée à sec pour donner le composé Villa sous forme d'une poudre violet vif. Le rendement est de 75%. Le même composé a été obtenu en traitant le complexe Villa avec un équivalent de KOH dans du CH2CI2 à 40 °C pendant 20 min puis en procédant de la même façon que décrit pour le mode opératoire précédent; le rendement est alors de 70%. - RMN IH (C6D5CD3, -20 °C): _ = 0.70 (d, 3H, J = 6.0, CH3CHN) , 1.26, 1.30 (chacun d, 3H, J = 6.8, CH(CH3)2), 1.92 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.44 (m, IH, CH(CH3)2), 2.67 (m, IH, CHNH), 4.14 (d, IH, J = 15.4, CHHNH), 4.49, 4.83 (chacun d, IH, J = 5.2, Harom du p- cymène) , 4.9-5.1 (m, 4H, PhCH + CHHNH + 2Harom du p- cymène) , 6.9-7.7 (m, 14H, Harom). - RMN IH (C6D6, +20 °C): = 0.70 (d, 3H, J = 6.2, CH3CHN) , 1.23, 1.25 (chacun d, 3H, J = 6.9, CH(CH3)2) , 1.82 (s, 3H, CH3 du p-cymène) , 2.43
(m, IH, CH(CH3)2) , 2.70 (m, IH, CHNH) , 4.17 (d, IH, J =
14.4, CHHNH), 4.54, 4.89 (chacun d, IH, J = 5.4 , Harθm du p-cymène), 4.9-5.1 (m, 4H, PhCH + CHHNH + 2Harθm du p- cymène) , 7.0-7.7 (m, 14H, Harom) • - RMN 13C (C6D5CD3, -20 °C) : δ = 9.69 (CH3CHN) , 16.08 (CH3 du p-cymène), 23.94, 24.15 (CH(CH3)2)/ 32.53 (CH(CH3)2), 68.56 (CH2NH), 73.09, 76.36, 77.60, 78.99 (4 CHarom) , 79.67 (1 CHarom + 1 Cq du p-cymène), 96.36a (Cq du p-cymène), 126.07, 127.38, 127.60 (CHarom)- 140.18, 140.85, 141.58, 146.05 (4 Cq) . - ESI-MS: m/z (%) : 552.1 ( [MH] + , les masses et les intensités relatives observées sont en parfait accord avec le profil calculé pour la molécule attendue protonee C32H37NOCIRU .
Exemple 51 : [RuH{T)6-p-cymène} {? 2- (lS, 2R) -iV- (4- biphény lmethyl) -noréphédrine} ] (Xa) .
Le complexe violet Villa (220 mg, 0,4 mmol) est agité dans du 2-propanol (7 mL) pendant 5 min à température ambiante. La solution rouge résultante est immédiatement concentrée à sec à -10 °C pour donner le composé Xa sous forme d'une poudre brun-rouge. Le rendement est de 100%.
RMN !H (C6D5CD3, -20 °C) : δ = -5.20 (s, IH, RuH) , 0.87 (d, 3H, J = 6.2, CH3CHN) , 1.19, 1.35 (chacun d, 3H, J" = 6.8, CH(CH3)2), 2.17 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.27 (m, IH, CH(CH3)2), 2.33 (m, IH, CHNH), 3.58 (dd, IH, J = 10.5, J = 14.3, CHHNH), 3.71 (dd, IH, J = 3.8, J = 14.3, CHHNH), 3.90 (d, IH, J - 5.3 Hz, Harom du p-cymène) , 4.36a (m, IH, PhCH) , 4.72 (d, IH, J" = 5.6 Hz, Harom du p-cymène), 4.81 (m, IH, NH) , 5.17 (d, IH, J" = 5.3 Hz, H rom du p-cymène), 5.46 (d, IH, J = 5.6 Hz, Harθm du p-cymène), 6.8-7.6 (m,
14H, Harom)- - RMN 2H (C6D6, +20 °C) : δ = -5.11 (s, IH, RuH) , 0.90 (d, 3H, J = 6.2, CH3CHN) , 1.20, 1.33 (chacun d, 3H, J = 6.9, CH(CH3)2), 2.11 (s, 3H, CH3 du p-cymène), 2.35 (m, 2H, CHNH + CH(CH3)2), 3.76 (m, 2H, CH2NH) , 4.04 (d, IH, J = 5.3, Harom du p-cymène), 4.43 (m, IH, PhCH), 4.54 (d, IH, J = 5.3, Harom du p-cymène), 4.69 (m, IH, NH) , 5.16, 5.38 (chacun d, IH, J" = 5.3, Haro du p-cymène), 6.8-7.7
(m, 14H, Harom)- - RMN 13C (C6D5CD3, -40 °C): δ = 8.16 (CH3CHN) , 19.08 (CH3 du p-cymène) , 24.69 (CH (013)2), 33.41 (CH(CH3)2), 58.48 (CH2NH), 60.87 (CHNH), 75.16, 76.19, 78.55 (3 Oîarom du p-cymène), 85.18 (PhCH), 88.68 (CTarom du p-cymène), 97.61, 104.39 (2 Cq du p-cymène), 127.41, 128.22, 128.33 (Oiarom), 136.88, 141.70, 141.87, 145.23 (4 Cq) •
Les exemples 52 à 56 ci-dessous illustrent l'application du complexe précurseur Villa en transfert d'hydrogène énantiosélectif sur des cétones prochirales :
Exemple 52.
Dans un tube de Schlenk contenant Villa (6.0 mg , 0.01 mmol de Ru), on a ajouté une solution de 2- acétylpyridine (141 mg, 1.0 mmol) dans de 1 ' iso-propanol
(10 mL) . A la solution orange obtenue, on a ajouté 3 équivalents d ' isopropylate de potassium (0.03 mmol, soit
250 μL d'une solution à 0.12 M dans iPrOH) ; la solution est devenue rapidement violette et a été agitée magnétiquement à température ambiante; en analysant la solution par chromatographie gazeuse, on a noté la formation de (2- pyridyl) -2-éthanol à raison de 55% après 3 h; la conversion était totale après 8 h. L'alcool a été obtenu avec une chimiosélectivité de 100% et un excès enantiomerique de 88% ( S) .
Exemple 53. On a procédé de la même façon que dans l'exemple 42 mais sans ajouter d ' isopropylate de potassium. Après 4 h d'agitation à température, la conversion de la 2- acétylpyridine en alcool était inférieure à 2%.
Exemple 54.
On a procédé comme dans l'exemple 42 en utilisant 12 mg (0,02 mmol de Ru) de complexe Villa, 240 mg (2,0 mmol) d ' acétophénone en place de la 2-acétylpyridine, et 1,0 équivalent d'iPrOK (vs. Ru) (0.02 mmol, soit 167 μL d'une solution à 0.12 M dans iPrOH) . Après 10 min, la conversion de 1 ' acétophénone en phényl-2-éthanol était de
51%, et a atteint 94% après 1 h. L'excès enantiomerique de l'alcool formé était 91% ( S) .
Exemple 55 :
On a procédé comme dans 1 ' exemple 44 mais sans ajouter d ' isopropylate de potassium. Après 4 h d'agitation à température, la conversion de 1 ' acétophénone en phényl-2- éthanol était inférieure à 2%. Exemple 56 :
On a procédé comme dans 1 ' exemple 44 en utilisant 316 mg (2,0 mmol) d' acétoacétate de tertio-butyle en place de 1 ' acétophénone . Après 4 h, la conversion en 3- hydroxybutyrate de tertio-butyle était de 47%, et était totale après 16 h. L'excès enantiomerique de l'alcool formé était 30% ( S) .
Les exemples 57 et 58 ci-dessous illustrent l'application du complexe catalytique IXa en transfert d'hydrogène enantioselectif sur des cétones prochirales, en 1 ' absence de base :
Exemple 57.
Dans un tube de Schlenk contenant IXa (14,0 mg ; 0,025 mmol de Ru), on a ajouté une solution d ' acétophénone (240 mg, 2,0 mmol) dans de 1 ' iso-propanol (20 mL) . La solution violette a été agitée magnétiquement à température ambiante et analysée par chromatographie gazeuse. On a noté la formation de phényl-2-éthanol à raison de 45% après 10 min et de 93% après 1 h L'alcool a été obtenu avec une chimiosélectivité de 100% et un excès enantiomerique de 91% ( S) .
Exemple 58. On a procédé comme dans 1 ' exemple 11 en utilisant 316 mg (2,0 mmol) d ' acétoacétate de tertio-butyle en place de 1 ' acétophénone . Après 4 h, la conversion en 3- hydroxybutyrate de tertio-butyle était de 51% et était totale après 14 h; l'alcool a été obtenu avec un excès enantiomerique de 30% ( S) . L ' exemple 59 ci -dessous i llus tre l ' appl ication du compl exe catalyt ique IXa en trans f ert d ' hydrogène enantioselectif de 1 ' acétophénone en l ' absence de base .
Exemple 59 .
On a procédé comme dans l'exemple 58 en utilisant le complexe Xa en place du complexe IXa. Les mêmes résultats ont été observés.
Exemple 60 : Structures RX du ligand E.HC1 de l'exemple 1 et du complexe Villa .MeOH de l'exemple 47.
Les spectres de diffraction des rayons-X ont été effectués sur un diffractomètre BRUKER SMART (λ Mo Kα =0.71069 Â, monochromateur en graphite, T = 294 K) . Les structures ont été obtenues par méthode directe (SHELX-97) . Pour le ligand E.HCl (exemple 1) , les atomes d'hydrogène ont été obtenus sur la carte de différence de Fourier et leurs positions ont été affinées de manière isotropique. Pour le complexe Villa. MeOH (exemple 47), les atomes Ru et Cl ont été affinés de manière anisotropique alors que les atomes N, O et C l'ont été de manière isotropique. A cause de la lente décomposition de ce composé, les données ont été enregistrées grâce à une procédure rapide: 240 intervalles de 1,5° de largeur et 20 s de temps d'exposition. Les données cristallographiques des deux composés sont rassemblées dans le tableau de la figure 1 en annexe .
Les distances et angles du ligand E.HCl sont donnés à la figue 2 et sa structure moléculaire est représentée à la figure 3 en annexe.
Les distances et angles du complexe Villa. MeOH sont donnés à la figue 4 et sa structure moléculaire est représentée à la figure 5 en annexe.

Claims

REVENDICATIONS
1 ) Uti lisation d ' un dérivé chiral N- subst itué de la noréphédrine opt iquement ac ti f de f ormule ( I ) suivante :
R RI
( D
HO N" ( CH. ) n R2 H
dans laquelle :
R représente un groupement alkyle en Cl-10, un groupement cycloalkyle saturé ou non en C3_9, un groupement aryle, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyle en C1_5 , un alkoxy en C1_5, un cycloalkyle en C^, fusionné ou non, un groupe aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C1-5, un alkoxy en Cj_5, un halogène, lesdits groupements alkyle en C1_10, cycloalkyle saturé ou non en C3_9, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si, RI représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle en C^o tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, un groupement aryle tel qu'un phényle, un groupement cycloalkyle saturé ou non en C3_9, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyle en Cx_ 5, un alkoxy en C1-5, un cycloalkyle en C _7 fusionné ou non, un groupe aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C1_5 , un alkoxy en C1_5 , un halogène, lesdits groupements alkyle en C^Q, cycloalkyle saturé ou non en C3_9, aryle comprenant comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si, ou encore, R et Ri ensemble forment un carbocycle en C5_20 saturé ou non, tel que un cyclopentyle, un cyclohexyle, un cycloheptyle, tel qu'un cyclopentadiene, un cyclohexene, un cyclohexadiene , un phenyle, un naphthyle, ledit carboxycle comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyl en C1_5 , un alkoxy en C1-5 , un cycloalkyle en C .η , un groupe aryle en C5_6, ledit carbocycle comprenant éventuellement une fusion avec un carbocycle en C5_20 saturé ou non, lesdits groupements alkyle en Cλ_5 , cycloalkyle en C1.7/ carbocycle en C5_20 saturé ou non, aryle en C5.6 sont éventuellement substitués par un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyl en Cx_5 , un alkoxy en x_h , un cycloalkyle en C_7 , un groupe aryle en C5_6 , lesdits groupements carbocycle en C5_20 saturé ou non, alkyle C1_5 , cycloalkyle en Cx_7 , aryle en C5_6, comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N ou Si , , n est un nombre entier compris entre 0 et 2 ,
R2 représente un groupement choisi parmi un alkyle en C1^10 saturé ou non, un cycloalkyle en C3_9 saturé ou non, un aryle, un 2-furanyle, un 2 -thiophenyle, un 3- thiophényle, un ferrocenyle, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe
-N02, un alkyl en C1^.5 , un alkoxy en C±_5 , un cycloalkyle en Cλ_7 saturé ou non, fusionné ou non, un groupement polystyryle, un groupe aryle, fusionné ou non, lui-même optionnellement substitué par un alkyle en C^ , un alkoxy en C^ ou un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N ou Si , comme ligand dans un procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels par une méthode de transfert d ' hydrogène .
2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le 'dérivé chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif répond à la formule (II)
Figure imgf000037_0001
suivante
dans laquelle : Ri représente et R2 ont la même signification que précédemment et R3 , R4 , R5 , R6 et R7 , identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un groupement alkyle en C^, un groupement alkoxy en C1_5 , un groupement cycloalkyle en Cx_7 fusionné ou non, un groupement aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C^, un alkoxy en C1_5, un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si.
3) Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif répond à la formule (I) ou (II) dans lesquelles :
Ri représente un atome d'hydrogène, un alkyle en C^ tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou un phényle,
R2 représente un groupe choisi parmi un 2- furanyle, un 2 -thiophenyle , un 3 -thiophenyle , un ferrocenyle, un aryle de formule (III) suivante :
Figure imgf000038_0001
où R8, R9, RIO, Rll et R12 , identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un groupement alkyle en C^, un groupement alkoxy en C1_5 , un groupement cycloalkyle en C1-7 fusionné ou non, un groupement aryle fusionné ou non, éventuellement substitué par un alkyle en C1-5, un alkoxy en C1_5 , un halogène, lesdits groupements comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que 0, N, ou Si. 4) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif répond à la formule (IV) suivante :
(1S,2R) -PhCH(OH)CH(CH3)NHCH2Ar (IV) où Ar est un groupement phényle porteur de un ou plusieurs substituants, tels que un halogène, un groupement hydrocarboné, cyclique et/ou acyclique, aliphatique e /ou aromatique, comprenant de un à plusieurs atomes de carbone, et éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, et Si, ainsi que un ou plusieurs halogènes tels que F, Cl, Br ou I .
5) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le dérivé
Figure imgf000039_0001
chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif répond à la formule (V) suivante : dans laquelle :
RI, R3 , R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que dans la formule (I) ,
R8 , R9 , Rll et R12 ont la même signification que dans la formule (I) , et
R13, R14, R15, R16 et R17, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, comme le chlore, le fluor, le brome, un groupe -N02 , un alkyle en Cλ_5 , un alkoxy en Cλ_5 , un cycloalkyle en C1-7, un groupement polystyryle, un groupe aryle éventuellement substitué par un alkyle en C-^, un alkoxy en C1-4,ou un halogène, lesdits groupements alkyle, alkoxy, cycloalkyle, polystyryle, aryle comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O, N, ou Si.
6) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif est choisi parmi :
- la (IS, 2R) -N- ( 4-biphénylmethyl) -noréphédrine,
- la (IS, 2R) -N- ( 4-éthoxybenzyl) -noréphédrine,
- la (IS, 2R) -N- ( 4-éthylbenzyl) -noréphédrine,
- la (IS, 2R) -Ν- ( 2-chlorobenzyl) -noréphédrine,
- la (IS, 2R) -Ν- ( 2-methylbenzyl) -noréphédrine,
- la (IS, 2R) -Ν- ( 2, 5-dimethylbenzyl) -noréphédrine,
- la (IS, 2R) -Ν- ( 1-naphthyl) -noréphédrine,
- la (IS, 2R) -Ν- ( 2 -thiophenylmethyl ) -noréphédrine ,
- la (IS, 2R) -Ν- ( 1-thiophenylmethyl ) -noréphédrine ,
- la (IS 2R) -Ν- ( 2-methoxybenzyl ) -noréphédrine,
- la (IS 2R) -Ν- ( 1-furanylmethyl) -noréphédrine, - la (IS, 2R) -N- (1-ferrocenylmethyl) -noréphédrine,
- la bis- (1S,2R) -N,N' - (1, 1 ' -ferrocenyl ) di ethyl) - noréphédrine , ou leurs autres énantiomères optiques .
7) Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels sont plus particulièrement des carbonyles, des imines, des iminiums , des oximes ou des dérivés comprenant une double liaison.
8) Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels
A (VI) R18 R19 répondent à la formule (VI) suivante :
dans laquelle,
R18 est choisi parmi un alkyle en Cx_5 , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyle en C1.4, par un alkoxy en Cx_4 ou par un halogène,
R19 différent de R18 est choisi parmi un oxyalkyle, un alkoxycarbonyle , un aryle éventuellement substitué par un alkyle en C^4, par un alkoxy Cl_4 ou par un halogène, un hétéroaryle, un hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en C^, par un alkoxy en Ci.4 ou par un halogène, et z représente un atome d'oxygène, un groupe de formule -NR20; -NOR20, -N(R20)2Y ou -C(R20)2, où les groupes R20, identiques ou différents, représentent choisi parmi un alkyle en C1_5 , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou l'azote éventuellement substitué par un alkyl en C1.i , et Y est un contre anion, telle qu'une molécule organique ou inorganique anionique.
9) Procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, par une méthode de transfert d'hydrogène 'caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé chiral N-substitué de la noréphédrine optiquement actif défini dans l'une quelconque des revendication 1 à 6 avec ledit composé insaturé porteur de groupement fonctionnel en milieu basique ou neutre, en présence d'une quantité catalytique d'un complexe d'un métal de transition et d'un alcool secondaire comme réducteur .
10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le métal de transition l'iridium, le rhodium ou le ruthénium.
11) Procédé selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisé en ce que le complexe d'un métal de transition est du type [MCI (arène)]., où M représente un métal de transition tel que le rhodium, l'iridium ou le ruthénium, et arène signifie un composé de formule (VII) suivante :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle R21, R22, R23, R24, R25, R26, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle en Cl-5, un isoalkyle, un tertioalkyle, un alkoxy, lesdits groupements alkyles et alkoxy comprenant un ou plusieurs hétéroatomes comme O, N et Si.
12) Procédé selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que la quantité de composé de formule (VI) par rapport à la quantité catalytique du complexe d'un métal de transition est de 1 à 50 000, de préférence de 10 à 10 000 et tout préférentiellement de 100 à 1 000.
13) Procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, avantageusement de formule (VI) définis dans la revendication 8, par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en œuvre d'une
Figure imgf000043_0002
quantité catalytique d'un composé de formule (VIII) ,
dans laquelle : M et arène ont la même signification que dans la revendication 11, et R, Ri et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, et R27 représente un halogène comme le chlore ou le brome, en milieu basique et en présence d'un alcool secondaire comme réducteur.
14) Procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, avantageusement de formule (VI) définis dans la revendication 8, par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en œuvre d'une
Figure imgf000044_0001
quantité catalytique d'un composé de formules (IX) ou (X) :
dans lesquelles : M, R, RI, R2 et Arène ont la même signification que dans la formule (VIII) définie dans la revendication 13, et R29 et R28 représentent chacun un
R RI
Oχ /NH (X)
M
Arène doublet d'électrons, en milieu neutre et en présence d'un alcool secondaire comme réducteur. 15) Procédé de réduction enantioselective de composés insaturés porteurs de groupements fonctionnels, par une méthode de transfert d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en l'absence de base, une quantité catalytique d'un complexe métallique de formule (IX) défini dans la revendication 13 avec ledit composé insaturé porteur de groupement fonctionnel en présence d'un alcool secondaire comme réducteur.
16) Un complexe métallique susceptible d'être obtenu au cours du procédé selon la revendication 13 , caractérisé en ce qu'il répond à la formule (XI) suivante :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle : M, R, RI, R2 et Arène ont la même signification que dans la revendication 13, R30 représente un atome d'hydrogène ou un doublet d'électrons, R31 représente un hydrogène, un halogène comme le chlore ou le brome, un doublet d'électron.
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