WO2001002014A1 - Medicinal compositions for treating colorectal cancer - Google Patents
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Definitions
- composition for treating colorectal cancer is provided.
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for colon administration for treating colon cancer.
- the drug delivery from the mesenteric vein which is a transfer route of cancer cells, to the portal vein and the maintenance of the drug concentration in the portal vein blood are performed. It is important to do it.
- direct postoperative adjuvant chemotherapy for colorectal cancer other than anticancer drugs, which is suitable for suppressing metastasis and which can be administered for a long time and has low side effects, is considered to be effective.
- a dosage form such as an oral preparation is naturally preferred.
- cancer cells such as antibody peptide fragments against the cell adhesion molecules fibronectin, ICAM-1, integrin, selectin, cadherin, laminin, etc.
- agents that inhibit adhesion and interaction between cells and cells such as vascular endothelial cells (JP-A-10-147600, etc.).
- JP-A-10-147600 vascular endothelial cells
- these drugs specifically inhibit cell adhesion and metastasis, they are all high-molecular-weight oligonucleotides or oligonucleotides, so they have only administration methods such as intravenous administration and are inferior in terms of convenience. Not suitable for home therapy.
- non-steroidal anti-inflammatory drugs with cyclooxygenase activity inhibitory action such as aspirin and acetaminophen, suppress carcinogenesis, cancer recurrence and angiogenesis (Carcinogenesis., 19 (12): 2195-9, 1998, Inflammation Research., 47 Suppl 2: Sll2-6, 1998, etc.)
- cyclooxygenase inhibitors may be put into practical use as orally administrable drugs for suppressing cancer recurrence and metastasis, they have weak activity alone and have a low gastrointestinal system. At present, it has not been put to practical use due to the problem of side effects on the skin.
- various attempts have been made to develop a drug that can be used for postoperative adjuvant chemotherapy to suppress cancer metastasis and prevent cancer recurrence. No drug has been developed.
- Oral 5-FU oral anticancer drugs that have been conventionally used in postoperative adjuvant chemotherapy can be easily orally administered, but the strong gastrointestinal disorders and bone marrow suppression of the anticancer drugs pose a problem.
- Attempts have also been made to administer long-term drugs with low toxicity, such as viable bacterial preparations and] 3 carotene, for the purpose of suppressing cancer recurrence, but at present it is hard to say that they are sufficiently effective.
- an object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and to use a colon-disintegrating preparation to suppress post-operative liver metastasis and recurrence of colorectal cancer, the most suitable colon cancer for colon administration. It is to provide a therapeutic pharmaceutical composition.
- the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, a cyclooxygenase inhibitor having a slight inhibitory effect on metastasis and angiogenesis was found to have almost no metastatic inhibitory effect by itself. Completed the present invention with the finding that the combination with an HMG-CoA reductase inhibitor synergistically enhances the cancer metastasis inhibitory effect and can significantly improve the prognosis survival rate I came to.
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating colorectal cancer, comprising a cyclooxygenase inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor.
- the present invention also relates to a cyclooxygenase inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor A molar ratio of 1: 0.1 to 1: 5, with respect to the pharmaceutical composition for treating colon cancer.
- the present invention also relates to the composition for treating colorectal cancer, wherein the cyclooxygenase inhibitor is a non-steroid anti-inflammatory drug.
- the present invention relates to a non-steroidal anti-inflammatory drug, wherein loxoprofen sodium, ketoprofen, isopropylantipyrine, antipyrine, phenacetin, tolfenamic acid, mefenamic acid, ethenzamide, sulpyrin, fenbufen, piroxicam, ibuprofen, naproxen, meclofenamate
- the present invention relates to the pharmaceutical composition for treating colorectal cancer, selected from flurbiprofen, diclofenac, sulindac, aspirin, salicylic acid, acetominophen, meloxicam, nimesulide, etodolac, nabumetone, celecoxib, and oral fuecoxib.
- the present invention provides the method for treating colorectal cancer, wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is one or more selected from pravastatin, simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atoronostatin and celvastatin. It relates to a pharmaceutical composition.
- the present invention also relates to a colon-accessible preparation containing the above composition.
- the present invention relates to a colon-disintegrating preparation containing the composition.
- FIG. 1 is a graph showing the rate of inhibition of metastasis in each solution when the effect of inhibiting liver metastasis in a Yoshida's sarcoma rat colon cancer-bearing model was evaluated using the drug mixed solution prepared in Example 1.
- the molar ratio of the cyclooxygenase inhibitor to the HMG-CoA reductase inhibitor is 1: 0.1 to 1: 5, more preferably 1: 0.5 to 1: 2
- the effects of each drug which has only a low inhibitory effect on cancer metastasis by itself, are dramatically improved by a synergistic effect, and it can be used as postoperative adjuvant chemotherapy for colorectal cancer.
- the survival rate of prognosis can be significantly improved.
- the HMG-CoA reductase inhibitor preferably used are sympastatin, pravastatin, lovastatin, funorepastatin, atorvastatin, and cellpastatin or salts thereof.
- cyclooxygenase inhibitor preferably, loxoprofen sodium, ketoprofen, isopropylantipyrine, antipyrine, phenacetin, tolfenamic acid, mefenamic acid, ethenzamide, sulpyrin, fenbufen, piroxicam, ibuprofen, naproxenate, meclofenate
- non-steroid anti-inflammatory drugs such as flurbiprofen, diclofenac, sulindac, aspirin, salicylic acid, acetoaminophen, meloxicam, dimesulide, etodolac, nabumetone and the like, or salts thereof.
- an inhibitor such as meloxicam, nimesulide, etodolac, nabumetone, celecoxib, or oral fuecoxib which selectively inhibits cyclooxygenase-12 is used.
- the present invention provides an HMG-CoA reductase inhibitor and a cyclooxygenase inhibitor to an orally disintegrating drug for colonic disintegration to reduce the cholesterol-lowering effect, which is the original medicinal effect, only the anti-inflammatory effect.
- they can exert their metastasis-suppressing and cancer-recurring-suppressing effects without causing the gastrointestinal disorders, which are side effects of these drugs.
- these oral administration preparations when orally administered to target patients with postoperative colorectal cancer, they can be delivered at high concentrations along the metastatic route of colorectal cancer, so the drug is the target site Compared to simple oral preparations, which are often absorbed before reaching the large intestine, the lipid-lowering effect, which is the original effect of each drug contained in the preparation-no anti-inflammatory effect, but adverse side effects No significant effect is expected, and a remarkable effect can be expected in suppressing cancer metastasis and preventing recurrence.
- non-steroid anti-inflammatory drugs with cyclooxygenase inhibitory activity and HMG-CoA reductase inhibitors are HMG-CoA reductase inhibitors inhibit the expression of t-PA (tissue plasminogen activator) in vascular endothelial cells Dissolve the clot To reduce plasmin activity, a thrombus forms and becomes occluded when a slight injury occurs in the new blood vessels. As a result, it is thought that cancer cells are prevented from engrafting to organs and tissues.
- the pharmaceutical composition for treating colon cancer of the present invention for administration to the large intestine is preferably formulated as a colon-disintegrating oral administration preparation by a known method.
- a large intestine delivery preparation include oral preparations that target the large intestine by combining a polymer that dissolves only at pH 5.5 or higher with an insoluble polymer (European Patent No. 49590), or a preparation that dissolves at pH 7.0 or higher.
- Solid oral dosage form International Publication WO83 / 00435 in which a suitable amount of anionic polymer (trade name: Eudragit S, manufactured by Laem) is coated, anionic copolymer soluble at pH 7.0 or more Oral formulation (European Patent No.
- This formulation has extremely high specificity for the large intestine, and has made it possible to release drugs targeting the large intestine more reliably and promptly.
- the present invention makes use of these large intestine disintegrating preparations to allow the combined composition of a cyclooxygenase inhibitor and a HMG-CoA reductase inhibitor for treating colon cancer to be absorbed into the large intestine without any absorption in the small intestine. It is possible to deliver in a state of change. For this reason, drug delivery along the metastatic route of postoperative colorectal cancer without manifesting not only the cholesterol-lowering effect, which is the original drug effect, anti-inflammatory effect, but also gastrointestinal disorders, which are side effects of those drugs.
- Such preparations are more preferable for achieving the intended purpose of the present invention, since the above-mentioned preparations can be performed and an excellent effect of suppressing metastasis and suppressing cancer recurrence can be obtained.
- the pharmacologically active substances that can be used here include the following.
- the HMG-CoA reductase inhibitor preferably, simpastatin, pravastatin, lovastatin, flupastatin, atorvastatin, cerpastatin and the like or salts thereof are used.
- non-steroid anti-inflammatory drugs such as diclofenac, sulindac, aspirin, salicylic acid, acetominophen, meloxicam, nimesulide, etodolac, nabumetone, celecoxib, oral fuecoxib, and salts thereof.
- an inhibitor such as meloxicam, dimesulide, etodolac, nabumetone, celecoxib, and oral fuecoxib which selectively inhibits cyclooxygenase-2 is used.
- the HMG-CoA inhibitor and the cyclooxygenase inhibitor can be used alone or in any combination of two or more.
- the pharmaceutical composition for treating colon cancer of the present invention for colorectal administration can be formulated by mixing the above pharmacologically active substance with an appropriate excipient, wetting agent, and disintegrant.
- tablets are prepared by mixing a pharmacologically active substance and an excipient, then coated, and used as a disintegrable drug for the purpose of suppressing metastasis of colorectal cancer.
- Side effects and effects are significantly improved compared to those used in postoperative adjuvant chemotherapy, including conventional anticancer drugs.
- cyclooxygenase inhibitors and HMG-CoA reduct Intracolonal administration of a combination with a protease inhibitor dramatically improves the cancer metastasis inhibitory effect, and significantly improves the survival rate of prognosis by using it as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer It is possible to do.
- a solution was prepared by mixing pravastatin and aspirin in the following proportions, and the efficacy was evaluated in a rat colon cancer liver metastasis model.
- the mixed solution prepared in Example 1 was intracolonically or orally administered at a dose of 10 mg / 2 ml / kg for 5 days, and necropsy was performed on the 6th day.
- the animals were exsanguinated and necropsied.
- the liver was excised from each individual and fixed with neutral buffered formalin solution, and then tissue sections were prepared to obtain histopathological findings.
- the rate of inhibition of metastasis was calculated by comparing the rate of cancer cell survival in the control group.
- the following mixed solutions were prepared using pravastatin and simpastatin as HMG-CoA reductase, and meloxicam, nimesulide, etodolac, and nabumetone, which are selective inhibitors of Cox-2, as cycloxygenase inhibitors. .
- the pharmaceutical composition for treating colorectal cancer of the present invention has an excellent cancer metastasis inhibitory effect, it can be used for postoperative adjuvant chemotherapy for colorectal cancer to greatly improve the survival rate of prognosis.
- Oral administration does not cause side effects such as gastrointestinal disorders, and the drug can be delivered to the target site at a high concentration. Therefore, it can be used for long-term administration at home. Therefore, the present invention has excellent technical value in the pharmaceutical industry.
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Description
明 細 書
大腸癌治療用医薬組成物
[技術分野]
本発明は、 大腸癌治療のための大腸投与用の薬剤組成物に関する。
[背景技術]
癌の治療は現在のところ手術療法が主流である。 しかし、 手術療法の成績を更 に向上させるためには、 化学療法の補助的活用が不可欠である。 特に大腸癌から の血行性転移による肝臓や肺への癌転移症例は高い頻度で観察されており、 術後 の補助化学療法が必要不可欠となっている。 術後の癌の再発や転移を抑制するこ とを目的とする化学療法には、 通常 5-フルォロウラシルに代表されるような経口 抗癌剤が主に用いられている。 このような抗癌剤を転移抑制や再発防止を期待し て利用する場合には、 1年から 2年以上の服薬期間が必要であるが、 強い消化器 障害や重篤な骨髄抑制等の全身性の副作用が発現するために投薬を断念せざるを 得ない症例が多いのが現状である。 従って、 抗癌剤を主体とした化学療法だけで は、 上記の目的を達成させることに自ずと限界がある。
また、 化学療法を特に大腸癌術後の肝転移防止を目的とした場合、 癌細胞の転 移ルートである腸間膜静脈から門脈への薬物送達および門脈血液中の薬物濃度の 維持を行うことが肝要である。
以上の観点から、 大腸癌の術後補助化学療法には、 抗癌剤以外の転移抑制に適 した長期間投薬が可能な副作用の低い薬剤を大腸に直接投与することが有効であ ると考えられる。 また前述したように、 在宅で長期投与可能な剤型という観点か らは、 当然のことながら経口剤のような剤型が好ましレ、。
現在、 転移抑制剤として開発されているものの代表的なものに、 細胞接着分子 であるフイブロネクチン、 ICAM-1、 インテグリン、 セレクチン、 カ ドヘリン、 ラミニン等に対する抗体ゃぺプチドのフラグメント、 アンチセンス等の癌細胞と 血管内皮細胞等の細胞の接着や相互作用を阻害するような薬剤がある （特開平 1 0-147600号公報等）。 これらの薬剤は、 特異的に細胞接着や転移は抑制するもの の、 全て高分子性のオリゴぺプチドまたはオリゴヌクレオチドであるため、 静脈 内投与のような投与方法しかなく、 簡便性の点で劣り在宅療法には向かない。
一方、 低分子量の薬物の中でアスピリン、 ァセトァミノフェンに代表されるよ うなシクロォキシゲナーゼ活性阻害作用を有する非ステロイ ド性の抗炎症薬が、 発癌、 癌再発および血管新生を抑制する作用が報告されている （Carcinogenesis ., 19(12):2195-9, 1998、 Inflammation Research., 47 Suppl 2:Sll2-6, 1998等
)。 これらの薬物は低分子量の薬物であるために経口投与が可能であるが、 期待し た効果を得るために投薬量を増す必要があり、 また継続的に投与すると消化器障 害を高頻度で発現する。
以上のようにシクロォキシゲナーゼ阻害剤は、 経口投与可能な癌再発抑制およ び転移抑制のための医薬品としては実用化の可能性はあるものの、 単独での活性 の弱さと消化器系への副作用の問題で実用化には至っていないのが現状である。 上述のように癌の転移抑制や癌再発抑止を目的とした術後補助化学療法が可能 な薬剤開発は種々試みられているものの、 現在まで高い効果を持ち、 簡便に長期 間投与できる経口投与可能な薬剤は開発されていない。 従来術後補助化学療法に 用いられてきた 5-FU系の経口抗癌剤も簡便に経口投与することが可能であるが 、 抗癌剤の持つ強い消化器障害や骨髄抑制が問題となる。 また、 癌再発抑制を目 的として生菌製剤や ]3カロチンのような毒性の低レ、薬剤を長期間投与する試みも なされているが、 現状では十分な効果があるとは言い難い。
[発明の開示]
従って、 本発明の課題は、 上記の問題点を解決し、 大腸崩壊性の製剤を利用し て、 大腸癌の術後の肝転移および再発を抑制するために最も適した大腸投与用の 大腸癌治療用医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を進めた結果、 わずかに転移抑 制 ·血管新生抑制作用を持つシクロォキシゲナ一ゼ阻害剤が、 それ単独ではほと んど転移抑制効果が認められなレ、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤との配合により 癌転移抑制効果が相乗的に増強され、 大幅に予後の生存率を改善することが可能 であるとの知見を得て、 本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤および HMG -CoAレダクタ ーゼ阻害剤を配合することを特徴とする、 大腸癌治療用医薬組成物に関する。 また本発明は、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤と HMG-CoAレダクターゼ阻害剤
との配合比率が、 モル比において 1 : 0 . 1〜 1 ： 5であることを特徴とする、 前記大腸癌治療用医薬組成物に関する。
本発明はまた、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤が、 非ステロイ ド系の抗炎症薬で あることを特徴とする、 前記大腸癌治療用組成物に関する。
さらに本発明は、 非ステロイ ド系の抗炎症薬が、 ロキソプロフェンナトリウム 、 ケトプロフェン、 イソプロピルアンチピリン、 アンチピリン、 フエナセチン、 トルフエナム酸、 メフエナム酸、 ェテンザミ ド、 スルピリン、 フェンブフェン、 ピロキシカム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 メクロフェナメート、 フルルビ プロフェン、 ジクロフエナク、 スリンダク、 アスピリン、 サリチル酸、 ァセトァ ミノフェン、 メロキシカム、 二メスリ ド、 エト ドラク、 ナブメ トン、 セレコキシ ブ、 口フエコキシブより選択される、 前記大腸癌治療用医薬組成物に関する。 また本発明は、 HMG -CoAレダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパ スタチン、 ロバスタチン、 フルバスタチン、 アトロノくスタチン及びセルバスタチ ンより選択される 1又は 2以上であることを特徴とする、 前記大腸癌治療用医薬 組成物に関する。
本発明はまた、 前記の組成物を含有する、 大腸到達性製剤に関する。
さらに本発明は、 前記組成物を含有する、 大腸崩壊性製剤にも関する。
[図面の簡単な説明]
図 1は、 実施例 1で調製した薬剤混合溶液を用いて、 吉田肉腫ラット大腸担癌 モデルにおける肝転移抑制効果を評価した場合の、 各溶液における転移抑制率を 示したグラフである。
[発明の実施の形態]
以下、 発明の実施の形態を説明する。
好適な態様としては、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤と HMG-CoAレダクターゼ 阻害剤との配合比率が、 モル比において 1 : 0 . 1〜 1 ： 5、 より好ましくは 1 : 0 . 5〜 1 ： 2である。 つまり、 配合比率を調整することにより、 単独では低 い癌転移抑制効果しか持たない各々の薬剤の効果が相乗的な作用により飛躍的に 向上し、 大腸癌の術後補助化学療法として利用することにより、 大幅に予後の生 存率を改善することが可能となる。
本発明において、 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤としては、 好ましくはシンパ スタチン、 プラバスタチン、 ロバスタチン、 フノレパスタチン、 アトロバスタチン 及びセルパスタチンまたはその塩類を用いる。
また、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤としては、 好ましくはロキソプロフェンナ トリウム、 ケトプロフェン、 イソプロピルアンチピリン、 アンチピリン、 フエナ セチン、 トルフエナム酸、 メフエナム酸、 ェテンザミ ド、 スルピリン、 フェンブ フェン、 ピロキシカム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 メクロフェナメート、 フルルビプロフェン、 ジクロフエナク、 スリンダク、 アスピリン、 サリチル酸、 ァセトァミノフェン、 メロキシカム、 二メスリ ド、 エト ドラク、 ナブメ トン等に 代表される非ステロイ ド性の抗炎薬またはその塩類を用いる。 また、 より好まし くはシクロォキシゲナーゼ一 2を選択的に阻害するメロキシカム、 二メスリ ド、 エトドラク、 ナブメ トン、 セレコキシブ、 口フエコキシブに代表される様な阻害 剤を用いる。
さらには、 本発明は、 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤及びシクロォキシゲナー ゼ阻害剤を大腸崩壊性の経口投与製剤に適用することで、 本来の薬効であるコレ ステロール低下作用ゃ抗炎症作用のみならず、 それらの薬剤の副作用である消化 器障害等についても発現させることなく転移抑制 ·癌再発抑制作用を発揮するこ とができる。 すなわち、 これらの経口投与製剤を対象患者となる術後大腸癌患者 に経口投与した場合、 大腸癌の転移ルートに沿って高濃度に薬剤送達させること が可能となるため、 薬剤が目的部位である大腸に到達する前に吸収されてしまう ことが多い単純な経口投与製剤に比べ、 製剤中に含まれるそれぞれの薬剤の本来 の薬効である脂質低下作用ゃ抗炎症作用は発現しないものの、 逆に副作用の発現 もなく、 また癌転移抑制や再発防止については格段の効果を期待することができ る。
これらの薬剤を配合することによる相乗的な作用機序の一つとして考えられる ことは、 シクロォキシゲナーゼ阻害活性をもつ非ステロイ ド性抗炎症薬および H MG-CoAレダクターゼ阻害剤が、 癌組織の新生血管となる血管內皮細胞の増殖を 阻害する一方で、 HMG-CoAレダクタ一ゼ阻害剤が血管内皮細胞内の t-PA (組織 プラスミノーゲン活性化因子） の発現を阻害し、 フイブリンクロットを溶解する
プラスミン活性を下げるため、 新生血管内にわずかな障害が起きたときに血栓を 作り閉塞状態となる。 その結果、 癌細胞が臓器 ·組織に生着するのを妨げるもの と考えられる。
これらの配合薬剤は全て低分子性の薬剤で構成されているため、 経口製剤化が 可能な大腸投与用として最も適した癌治療用組成物となる。
本発明の大腸投与を目的とする大腸癌治療医薬組成物は、 好適には公知の方法 で大腸崩壊性の経口投与製剤として製剤化される。 大腸送達性製剤としては、 例 えば pH5.5以上でのみ溶解するポリマーと不溶性のポリマーを組み合わせること によって大腸を放出ターゲットとした経口製剤 （欧州特許 49590号公報） や、 p H7.0以上で溶解する陰イオン性ポリマー （商品名 ：オイ ドラギット S、 レーム 社製） を適当量コ一ティングした固形経口投与形態 （国際出願公開 WO83/00435 号公報）、 pH7.0以上で溶解する陰イオン性コポリマー （商品名 ：オイ ドラギッ ト S、 レーム社製） 及び水難溶性のメタアクリル酸エステルコポリマー （商品名 ：オイ ドラギット R S、 レーム社製） の適当な組成比でコーティングした経口製 剤 （欧州特許第 225189号公報）、 あるいは腸溶性コーティングポリマーをコーテ イングした浸透圧ポンプ製剤 （ベルギー特許第 03502号公報）、 pH7.0以上で溶 解する内部層の上に中間層としてゲル化ポリマー層、 更にその上に pH5.5以上で 溶解する胃耐性外部層をコーティングした大腸到達性経口医薬製剤 （特公平 4-50 1411号公報） 等が知られている。
また、 医薬添加剤用のコーティングポリマーを用いた大腸デリバリー技術がい くつか報告されている （国際出願公開 WO90/13286号公報、 特開平 9-87169号公 報、 国際公開番号 WO95/28963号公報）。 本発明者らも、 大腸に対する特異性が 高い下部消化管放出性の経口医薬製剤を提案してきた （国際出願公開 WO94/109 83号公報、 特開平 10-152431号公報）。 これは、 圧縮成型した錠剤あるいは顆粒 、 粉末または液剤を封入したカプセルを核とし、 陽イオン性コポリマーからなる 内層、 陰イオン性コポリマーからなる外層を被覆した二重被覆構造からなること を特徴とする製剤である。 この製剤は、 大腸に対する特異性が極めて優れたもの であり、 大腸を標的とした薬物の放出をより確実により速やかに行うことを可能 とした。
本発明はこれらの大腸崩壊性製剤を利用することにより、 大腸癌治療用のシク ロォキシゲナーゼ阻害剤と HMG-CoAレダクタ一ゼ阻害剤との配合組成物を小腸 において一切吸収させることなく、 大腸に未変化の状態で送達することが可能と なる。 このため、 本来の薬効であるコレステロール低下作用ゃ抗炎症作用のみな らずそれらの薬剤の副作用である消化器障害等についても発現させることなく、 術後の大腸癌の転移ルートに沿った薬物送達を可能とし、 優れた転移抑制 ·癌再 発抑制効果を得ることが可能となるので、 かかる製剤は本発明の所期の目的を達 成する上でより好ましい。
ここで利用可能な薬理活性物質としては、 以下のものが挙げられる。 HMG-C oAレダクターゼ阻害剤としては、 好ましくはシンパスタチン、 プラバスタチン 、 ロバスタチン、 フルパスタチン、 アトロバスタチン及びセルパスタチン等また はその塩類を用いる。 また、 好ましくはロキソプロフェンナトリウム、 ケトプロ フェン、 イソプロピルアンチピリン、 アンチピリン、 フヱナセチン、 トルフエナ ム酸、 メフエナム酸、 ェテンザミ ド、 スノレピリン、 フェンブフェン、 ピロキシカ ム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 メクロフェナメート、 フ /レノレビプロフェン 、 ジクロフエナク、 スリンダク、 アスピリン、 サリチル酸、 ァセ トァミノフェン 、 メロキシカム、 二メスリ ド、 エト ドラク、 ナブメ トン、 セレコキシブ、 口フエ コキシブ等に代表される非ステロイ ド性の抗炎症薬またはその塩類を用いる。 ま た、 より好ましくはシクロォキシゲナーゼー 2を選択的に阻害するメロキシカム 、 二メスリ ド、 エトドラク、 ナブメ トン、 セレコキシブ、 口フエコキシブに代表 される様な阻害剤を用いる。 なお、 HMG-CoA阻害剤とシクロォキシゲナーゼ阻 害剤は各々一種または二種以上を任意に組み合わせて配合できる。
本発明の大腸投与用の大腸癌治療用医薬組成物は、 以上の薬理活性物質ととも に、 適当な賦形剤、 湿潤剤、 崩壊剤と配合することによって製剤化することがで きる。 具体的には、 薬理活性物質と賦形剤とを混合した錠剤を作製しその後、 コ 一ティングを施し、 大腸崩壊性製剤として利用することにより、 大腸癌の転移抑 制を目的とした場合、 従来使用されている抗癌剤を始めとする術後補助化学療法 に用いられる薬剤と比較して、 副作用や効果が大幅に改善される。
以上詳しく説明したように、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤と HMG-CoAレダク
タ一ゼ阻害剤との配合剤を大腸内投与することにより癌転移抑制効果が飛躍的に 向上し、 大腸癌の術後補助化学療法として利用することにより、 大幅に予後の生 存率を改善することが可能となる。
[実施例]
以下、 実施例、 比較例および試験例を示して、 本発明の大腸投与用の大腸癌治 療用医薬組成物についてさらに詳細かつ具体的に説明するが、 本発明はこれによ り限定されるものではない。
実施例 1
プラバスタチンとアスピリンを以下の配合割合で混合した溶液を調製し、 ラッ ト大腸癌肝転移モデルにおける薬効評価を行つた。 処方例 A ァスピリン単独投与
処方例 B プラバスタチン単独投与
処方例 C アスピリン ：プラバスタチン: 0 . 1 (モル比） 混合溶液 処方例 D アスピリン ： プラバスタチン: 0 . 5 (モル比） 混合溶液 処方例 E アスピリン ： プラバスタチン: 1 (モル比） 混合溶液 処方例 F アスピリン ：プラバスタチン: 5 (モル比） 混合溶液 実施例 1で調製した混合溶液を用いて、 吉田肉腫ラッ ト大腸担癌モデルにおけ る肝転移抑制効果を以下の手順で評価した。
ドンリュウ系ラット （8週齢） を用い、 ペントバルビタールナトリウム麻酔下 、 回盲部より結腸内にカテーテルを挿入し、 プラグを背部より出し固定した。 同 時に S状結腸漿膜下に吉田肉腫 （1.5 X 106個 /30 μ 1/ι·3ΐ;) を注入した。
手術の翌日から実施例 1で調製した混合溶液を 10 mg/2ml/kgの投与量で 5日 間結腸内投与または経口投与し、 6日目に剖検した。
6日目の試験終了時、 放血死させ剖検した。 各個体から肝臓を摘出し、 中性緩 衝ホルマリン溶液で固定した後、 組織切片を作製し病理組織所見を得た。 転移抑 制率はコントロール群の癌細胞の生着率と比較して算出した。
結果を図 1に示す。 Aはアスピリン単独投与群、 Bはプラバスタチン単独投与
群、 Cはアスピリンとプラバスタチン 1 ： 0.1の混合薬液投与群、 Dはァスピリ ンとプラバスタチン 1 ： 0.5の混合薬液投与群、 Eはァスピリンとプラバスタチ ン 1 ： 1の混合薬液投与群、 Fはアスピリンとプラバスタチン 1 ： 5の混合薬液 投与群を意味する。
各薬剤の混合溶液による肝転移抑制効果を比較したところ、 アスピリンおよび プラバスタチン単独ではほとんど転移抑制効果は認められなかったが、 これらの 薬剤を配合した溶液では顕著な肝転移抑制効果が認められた。 しかしながら、 経 口投与群では混合溶液であってもほとんど転移抑制効果は認められなかつた。 以上の結果より、 ァスピリンおよびプラバスタチンをある一定のモル比率にて 配合した溶液を大腸内に直接投与することにより、 著しく高い癌細胞の肝転移抑 制効果を示すことが明らかとなった。
実施例 2
HMG -CoAレダクターゼとしてプラバスタチン、 シンパスタチンを用い、 シ クロォキシゲナーゼ阻害剤として Cox-2選択阻害剤であるメロキシカム、 二メス リ ド、 エトドラク、 ナブメ トンを用いて以下の混合溶液を調製した。 処方例 1 メロキシカム ： プラノ = 1 : 0. 5 (モル比） 混合溶液 処方例 2 メロキシカム ：プラバスタチン = 1 : 1 (モル比） 混合溶液 処方例 3 ェト ドラク ： シンパスタチン = 1 : 0. 5 (モル比） 混合溶液 処方例 4 エト ドラク ： シンパスタチン = 1 ： 1 (モル比） 混合溶液 処方例 5 二メスリ ド ： プラバスタチン = 1 : 0. 5 (モル比） 混合溶液 処方例 6 二メスリ ド ： プラバスタチン = 1 ： 1 (モル比） 混合溶液 処方例 7 ナブメ トン ： シンパスタチン = 1 : 0. 5 (モル比） 混合溶液 処方例 8 ナブメ トン ： シンパスタチン = 1 ： 1 (モル比） 混合溶液 処方例 9 セレコキシブ： ブラん = 1 : 0. 5 (モル比） 混合溶液 処方例 1 0 セレコキシブ：プ 1 ： 1 (モル比） 混合溶液 処方例 1 1 口フエコキシブ： = 1 : 0. 5 (モル比） 混合溶 液
処方例 1 2 ロフ mコキシブ ： シンパスタチン = 1 ： 1 (モル比） 混合溶液
[産業上の利用可能性]
本発明の大腸癌治療用医薬組成物は、 優れた癌転移抑制効果を有するため、 大 腸癌の術後補助化学療法に用いることにより、 大幅に予後の生存率を改善するこ とができる。 また、 経口投与を行っても、 消化器障害などの副作用が発現しない とともに、 薬剤を高濃度で目的部位に送達せしめることができるため、 在宅での 長期投与に用いることもできる。 従って、 本発明は、 医薬産業において、 優れた 技術的価値を有するものである。
Claims
1 . シクロォキシゲナーゼ阻害剤および HMG -CoAレダクターゼ阻害剤を配合 することを特徴とする、 大腸癌治療用医薬組成物。
2 . シクロォキシゲナーゼ阻害剤と HMG-CoAレダクターゼ阻害剤との配合比率 力 モル比において 1 : 0 . 1〜1 ： 5であることを特徴とする、 請求項 1に記 載の大腸癌治療用医薬組成物。
3 . シクロォキシゲナーゼ阻害剤が、 非ステロイ ド系の抗炎症薬であることを特 徴とする、 請求項 1または 2に記載の大腸癌治療用組成物。
4 . 非ステロイ ド系の抗炎症薬が、 ロキソプロフェンナトリウム、 ケトプロフエ ン、 イソプロピルアンチピリン、 アンチピリン、 フエナセチン、 トルフエナム酸 、 メフエナム酸、 ェテンザミ ド、 スルピリン、 フェンブフェン、 ピロキシカム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 メクロフェナメート、 フノレノレビプロフェン、 ジ クロフエナク、 スリンダク、 アスピリン、 サリチル酸、 ァセトァミノフェン、 メ ロキシカム、 二メスリ ド、 エト ドラク、 ナブメ トン、 セレコキシブ、 口フエコキ シブより選択される、 請求項 3に記載の大腸癌治療用医薬組成物。
5 . HMG -CoAレダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 口 パスタチン、 フルパスタチン、 アトロバスタチン及びセルパスタチンより選択さ れる 1又は 2以上であることを特徴とする、 請求項 1または 2に記載の大腸癌治 療用医薬組成物。
6 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載の組成物を含有する、 大腸到達性製剤。
7 . 請求項 1〜 5のいずれかに記載の組成物を含有する、 大腸崩壊性製剤。
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