WO2001098309A1

WO2001098309A1 - Process for the preparation of cephem compounds

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Publication number: WO2001098309A1
Application number: PCT/JP2001/005163
Authority: WO
Inventors: Katsuhiko Shinozaki; Masaru Hayashi; Masato Kitayama
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-06-21
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2001-12-27
Anticipated expiration: 2002-12-21
Also published as: AU2001274541A1; JP2004149412A; AR028744A1

Description

明細書セフエム化合物の製造法技術分野

この発明は、 7— [ 2 - ( 2—ァミノチアゾールー 4 _ィル）一 2—低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド] — 3 —セフヱム化合物またはその塩の製造法に関する。

さらに詳しくは、この発明は、下記一般式で示される 7— [ 2 _ ( 2—ァミノ'チアゾ一ルー 4 _ィル） _ 2—低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド] — 3—セフヱム化合物またはその塩の、対応する 7—アミノー 3—セフヱム化合物またはその塩および 2—（ 2—ァミノチアゾ一ルー 4 —ィル）一 2 —低級アルコキシカルボニルメトキシィミノァセチルハロゲン化物又はその塩からの高収率での新規製造法に関する。

( I )

(式中、 R ¹は有機基、 R ²はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 R ³は低級アルキル機を意味する）。すなわちこの発明の目的は 7— [ 2 - ( 2—ァミノチアゾ一ル一 4 一ィル）一 2 —低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトァ.ミド] 一 3—セフヱム化合物（ I ) またはその塩の新規工業的製造法を提供することである。 ■

発明の開示

従来、 7— [ 2 - ( 2 —ァミノチアゾールー 4 一ィル）一 2 _低鈒アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド] — 3—セフェム化合物（ I ) は、例えば下記の方法により製造されていた。方法 1 ：

方法 2 ：

しかしながら、方法 1に関しては、二つの余分な工程、すなわち

、ァミノ保護基の導入およびアミノ保護基の脱離が必要であり、従つて目的セフエム化合物の総収率がそれ程高くない。

方法 2に関しては、高価なセフエム化合物を初期に使用しなければならず、従って最終化合物を得るのに非常にコスト高となり、さらにこの方法ではォキシム部分におけるァンチ異性体も生成するので、さらに追加してアンチ異性体の分離工程も必要となる。

この発明の発明者等は、 7— C 2 - ( 2—ァミノチアゾールー 4 —ィル）一 2—アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド ] 一 3—セフム化合物の工業的製造のため種々の方法を鋭意研究し、その結果として 2— ( 2 —ァミノチアゾ一ルー 4 一ィル）一 2 一アルコキシカルボニルメトキシィミソァセチルハロゲン化物またはその酸付加塩を安定的な形で分離して、この発明の新規製造法を完成することに成功した。

この発明の製造法は、式：

(式中、および R ₂はそれぞれ前と同じ意味）で示される 7—ァミノー 3—セフヱム化合物またはァミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式：

(式中、 R ³および Xは前と同じ意味）で示される 2— ( 2—ァミノチアゾール— 4 _ィル）一 2 —低級アルコキシカルボニルメトキシィミノァセチルハロゲン化物またはその塩と反応させて、式：

(式中、 R R ²および R ³はそれぞれ前と同じ意味）で示される 7 一〔2— ( 2—ァミノチアゾ一ル一 4 一ィル）一 2 —低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド）一 3—セフエム化合物を得ることを特徴とする。

原料化合物（ I I ) および目的化合物（ I ) の好適な塩としてはセファロスポリンおよびべニシリン分野で使用される常用の塩が挙げられ、無機塩基との塩、その例として、例えばナトリゥム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；有機塩基との塩、その例として、例えばトリエチルァミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N， N ' —ジベンジルェチレンジアミン塩等の有機ァミン塩等；例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩；例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ — トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩等のような塩基との塩または酸付加塩が挙げられ、原料化合物（III) の好適な塩としては上記で例示したような酸付加塩が挙げられる。

この発明の製造法は下記反応式によって示される。

(Π) - ■

またはアミノ基における

その反応性誘導体または

その塩

またはその塩

(式中、 R R²および R³はそれぞれ前と同じ意味）。

原料化合物 2 _ (2—ァミノチアゾ一ルー 4 _ィル）一 2—低級アルコキシカルボニルメトキシィミノァセチルハロゲン化物（III) には新規化合物が含まれており、これらは下記反応式で示す方法によって製造することができる。

またはその塩またはその塩

(式中、 R³および Xはそれぞれ前と同じ意味）。

この発明の製造法によって得られる目的化合物（ I ) の R³を脱離することによって得られる 7— [2 - (2—ァミノチアゾ一ル一 4 一ィル） _ 2 —カルボキシメトキシイミノアセトアミド] — 3—セフエム化合物は強い抗菌作用を発揮して、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌薬として有用でめる。

この明細書の上記記載に.おける R R²および)?³の定義の好適な例および説明を以下詳細に述べる。

この明細書で使用する「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子 1個ないし 6個、好ましくは 1個ないし 4個を有する基を意味するものとする。

好適な「低級アルキル基」としては、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、へキシル等の低級アルキル基が挙げられる。

好適な「保護されたカルボキシ基」としては、ペニシリンまたはセファロスポリン化合物においてそれらの 3位または 4位に常用されるエステル化されたカルボキシ基が挙げられる。

「エステル化されたカルボキシ基」の好適な「エステル部分」としては、例えばメチルエステル、ェチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、へキシルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビニルエステル、ァリルエステル等の低級アルケニルエステル、例えばェチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、ィソプロポキシメチルエステル、 1ーメトキシェチルエステル、 1—ェトキシェチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステル、例えばメチルチオメチルエステル、ェチルチオメチルエステル、ェチルチオェチルエステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル、例えば 2—ョウドェチルエステル、 2， 2， 2 _ トリクロ口ェチルエステル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル: Cステル、例えばァセトキシメチルエステル、プロピオニルォキシメチルエステル、プチリルォキシメチルエステル、イソブチリルォキシメチルエステル、ノレリルォキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、へキサノィルォキシメチルエステル、 2—ァセトキシェチルエステル、 2—プロピオニルォキシェチルエステル、 1 —ァセトキシプロピルエステル等の低級アルカノィルォキシ（低級）アルキルエステル

、例えばメチルメシルエステル、 2—メシルェチルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル、例えばべンジルエステノレ、 4ーメトキシベンジノレエステノレ、 4 _ニトロペンジノレエステノレ、フエネチノレエステノレ、ベンズヒドリルエステノレ、トリチルエステル、ビス（メトキシフヱニル）メチルエステル、 3， 4—ジメトキシベンジルエステル、 4—ヒドロキシ _ 3，5—ジ第三級ブチルベンジルエステル等の適当な置換基 1個以上を有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フヱニル（低級）アルキルエステルのような置換基 1個以上を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル、例えばフヱニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフエ二ルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエステル等の適当な置換基 1個以上を有していてもよいァリールエステル、例えばフタリジルエステル等の複素環エステル、例えばトリメチルシリル、トリェチルシリル、ィソプロピルジメチルシリル、第三級プチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリルのようなトリ置換シリル、例えばトリフヱニル等のトリァリ一ルシリル、例えばトリベンジルシリル等のトリアル（低級）アルキルシリル等が挙げられる。好適な「有機基」としてはセファロスポリン化合物の三位に常用される基が挙げられ、脂肪族基、芳香族基および複素環基、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、第三級プチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、へキシル等の低級アルキル基；

例えばビニル、 1 一プロぺニル、ァリル、 1—メチルァリル、 1 または 2または 3—ブテニル、 1または 2または 3または 4一ペンテニル、 1または 2または 3または 4または 5—へキセニル等の低級アルケニル基；

例えばフヱニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル等のァリール基；

例えばフリルチオメチル、チアゾリルチオメチル、チアジアゾリルチオメチル、テトラゾリルチオメチル等の複素環チオメチル基；例えば 1 —メチルピロリジニオメチル、 1 —ェチルピロリジニォメチル、 1—メチル一 2—ヒドロキシメチルピロリジニオメチル、 1—メチル一 2—力ルバモイルォキシメチルピロリジニオメチル等のような 1—低級アルキルピロリジニオメチル等の第四級窒素原子を有する複素環メチル基がその例として挙げられる。

好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、沃素等が挙げられる。 R¹ . R²、および R³の好ましい実施態様は下記のとおりである。 R¹は例えばビニル等の低級アルケニル基；または複素環チオメチル基、好ましくは例えば 1， 2， 4—チアジアゾリル等のィォゥ原子 1個および窒素原子 1個ないし 2個を含む 5員芳香族複素環基；

R²はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基、好ましくはトリ（低級）アルキルシリルォキシカルボ二ル基、好ましくは例えばトリメチルシリルォキシカルボニル等のトリ（ー）アルキルシリルォキシ力ルボ二ル基；

R³は低級アルキル基、好ましくはメチル等の一 C₄アルキル基でめる。

この発明の目的化合物（ I ) の製造法を以下詳細に説明する。製造法 1

化合物（ I ) またはその塩は、化合物（I I) またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、 2 — ( 2—ァミノチアゾ一ル一 4 一ィル）一 2 —アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物（III) またはその塩と反応させることにより製造することができる。

化合物（I I) のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（I I) とビス（トリメチルシリル）ァセトアミド、モノ（トリメチルシリル）ァセトアミド等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙げられる。

化合物（ I I ) の好適な塩としては、化合物（ I ) について例示したような塩が挙げられる。

反応は通常、水、ァセトン、ジォキサン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、塩化メチレン、塩化工チレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、 N，N—ジメチルホルムァミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。

反応はアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルァミン、ピリジン、 N— (低級）アルキルモルホリン、 N，N—ジ（低級）アルキルベンジルァミン等のような無機塩基または有機塩基を存在させて行ってもよいし、存在させずに行ってもよい。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下または常温で反応が行われる。

この反応において、 R²のカルボキシ保護基が反応中またはこの製造法の後処理中に脱離される場合も、その範囲内に包含される。

この反応に使用される化合物（III) またはその塩はこの発明の発明者等によって初めて安定な形で単離され、それによつて反応は高収率で進行し、副生成物の回収工程が不必要となるので非常に便利になり、反応物の量を最良の条件で容易に管理することができる。

出発物質の 2— （2 —ァミノチアゾ一ルー 4 _ィル）一 2 —低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセチルハロゲン化物（III) またはその塩の製造法を以下に説明する。

出発化合物（III) またはその塩は化合物（Ilia) をハロゲン化剤と反応させて製造することができる。

化合物（III) の好適な塩は塩基との塩であり、化合物（Ilia) の好適な塩は化合物（ I ) について例示したような塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。

化合物（Ilia) は後述の製造法で記された方法または常用の方法によつて製造することができる。

この反応で使用される好適なハロゲン化剤は五塩化燐、ォキシ塩化燐、塩化チォニル、ホスゲン等のカルボン酸を酸ハロゲン化物に変換できる常用のものが挙げられる。

反応は通常、塩化メチレン、クロ口ホルム等のような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。

化合物（III) の塩酸塩のような酸付加塩は安定な結晶形で単離されることができ、特に本発明の反応には好ましい。以下この発明を実施例に従って説明する。

実施例 1

7—ァミノ一 3 _ビニル一 3—セフエム一 4—カルボン酸べンズヒドリル塩酸塩（4g) のジクロ口メタン溶液（20ml) に蟻酸（1.2m 1) とメタンスルホン酸（1.34g) を加え、 30分間反応する。冷水（4 Oml) を加え、 0〜5°Cで攪拌し、安水を用いて pH8.5に調整した後静置する。分液しジクロロメタンを除き水層を希塩酸で pH4.5に調整し、次いで五酸化二燐存在下、真空乾燥して、 7 _アミノー 3—ビニル— 3—セフユムー 4 _カルボン酸（シン異性体）（2.05g) (収率 97%) を得る。

I R (ヌジヨール）： 2620， 2050, 1810， 1790, 1640, 1610 cm—¹ NMR (MSO- dい（5) ： 3.51, 3.82 (2H, ABq, J =18Hz) ， 4.77 (1H, d, J =5Hz) ， 5.01 (lH，d，J=5Hz) ， 5.26 (1H, d, J=llHz) ， 5.54 (1H ，d，J=18Hz) ， 6.88 (1H， dd， J=18Hz, 11Hz)

実施例 2

2 - (2—ァミノチアゾ一ルー 4 _ィル）一 2—メトキシカルボニルメトキシィミノ酢酸（シン異性体）（68.8g)のジクロロメタン（ 350ml) 溶液に五塩化燐（58. Og) を加え- 25〜- 30°Cで 60分間攪拌を続ける。反応液にジイソプロピルエーテル（1240πι1) を 60分かけて加える。生成する沈殿を濾過してジィソプロピルエーテルで洗浄し、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して 2— (2—ァミノチアゾール _ 4 _ィル）一 2—メトキシカルボニルメトキシイミノアセチルクロリド ·塩酸塩（シン異性体）（83.4g) を得る。

I R (ヌジヨール）： 3375， 3200, 1780, 1750, 1650， 1630, 1600，

1580 cm-¹

mp： 91°C

実施例 3 7—ァミノ _ 3—ビニル一 3—セフエムー 4—カルボン酸（30. Og ) と1[, N—ビストリメチルシリル尿素（54.2 g) をジクロ口メタン（450m l ) に懸濁し、 90分間還流しシリル化して溶解する。反応液を- 20°Cに冷却し、 2— (2—ァミノチアゾールー 4一ィル） — 2 ーメトキシカルボニルメトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン異性体）を加え、 30分間反応する。反応液に冷水（450m l ) を加え、 10%炭酸ナトリウム水溶液を用いて、 p H6〜7になるまで滴下し析出した結晶を溶解する。ジクロロメタン層を分液して取り除き、水層を希塩酸で p H3.0に調整し、次いで 0〜5°Cで 30分間攪拌する。沈殿を濾取して冷水で洗浄し、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して 7— [2 - (2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル）一 2—メトキシ力ルポニルメトキシイミノアセトアミド] 一 3—ビニルー 3—セフヱム一 4一力ルボン酸（55.55 g) を得る（収率 89.6%) 。

I R (ヌジヨール）： 3575， 3250, 1760, 1730, 1660, 1550 cm"¹ NMR (DMS0-d6, <5 ) : 3.57,3.85 (2H, ABq, J=18Hz), 3.68 (3H, s),

4.69 (2H，s), 5.20 (1H， d， J=5Hz)， 5.32 (1H, d, J=llHz), 5.60 (1H ,d, J=18Hz), 5.79 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.80 (lH，s)， 6.92 (1H, dd, J= ll，18Hz)， 7.27 (2H，s)， 9.63 (1H, d, J=8Hz)

実施例 4

7 - [2— （2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル）一 2—メトキシカルボニルメトキシィミノァセトアミド] 一 3—ビニル一 3—セフェムー4一力ルボン酸（35.4g) を水（400ml) に懸濁し!)〜 5°Cで攪拌する。 10%炭酸ナトリウム水溶液を用いて、 PH7とし、結晶を溶解する。メタノール（150 ml) を加え、 -12°Cまで冷却する。 24 水酸化ナトリゥム水溶液を用いて p H 14として 5分間攪拌する。反応終了後、濃塩酸を用いて p Hを 5にする。水（450ml) を加え、 20°C で攪拌下、希塩酸を用いて P Hを 2. 2とする。 0〜5°Cで攪拌後、沈殿物を濾過し、水洗し、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して

、 7— [2 - ( 2—ァミノチアゾール一 4—ィル） _.2 _カルボキシメトキシイミノアセトアミド] 一 3 _ビニルー 3—セフエム一 4 一力ルボン酸（シン異性体）（32.9g) (収率 95.9%) で得る。

I R (ヌジヨール）： 3450， 3275, 3180, 1780， 1660, 1620, 1540 cm

NMR (DMS0-d6, δ :3.57, 3.85 (2Η, dd, J=18Hz), 4.59 (2H，s)， 5.21 (1H, d, J=5Hz), 5.32 (1H， d， J=llHz)， 5.60 (1H, d, J=17Hz), 5. 81 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.81 ((lH，s)， 6.92 (1H, dd, J=ll, 17Hz) 7.27

(2H，s), 9.56 (lH，d，8Hz))

実施例 5 '

7—ァミノ一 3—ビニルー 3—セフエムー 4一ルボン酸べンズヒドリル塩酸塩（50· Og) をアセトン（750ml) に懸濁し、 0〜5°Cで攪拌する。 2— (2—ァミノチアゾール _ 4一ィル）一 2—メトキシカルボニルメトキシィミノァセチルク口リドー塩酸塩（シン異性体 ) (73.24g) を加え、 20%炭酸ソーダ水溶液を用いて pH6〜7に保持する。反応終了後、冷水（200ml) を添加し、反応液中のアセトンを減圧下、留去する。留去液に水（300ml) を加え、 0〜5°Cで 1時間攪拌する。沈殿物を慮取して冷水で洗浄し、次いで五酸化二燐で真空乾燥して、 7—〔2— (2—ァミノチアゾールー 4一ィル） — 2—メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド〕一 3—ビニルー 3— セフヱム一 4—カルボン酸べンズヒドリル（70· Og) (94.7%) を得る。

I R (ヌジョ一ル）： 1780, 1750， 1730, 1710， 1670, 1620, 1530 cm" ¹

NMR (DMS 0-d6, (5) :3.62, 3.91 (2H, ABq, J=18Hz), 3.68 (3 H，s)， 4.69 (2H，s)， 5.28 (1H, d, J=5Hz), 5.32 (1H, d, J=llHz), 5.6 6 (lH，d， J=18Hz)， 5.90 (1H， dd， J=5， 8Hz)， 6.75 (1H, dd， J= 11， 18Hz ), 6.81 (lH，s), 6.95 (lH，s)， 7.27-7.50 (12H, m) ， 9.67 (1H， d， J=8Hz)

実施例 6

7 - [2— （2—ァミノチアゾール一 4—ィル）一 2—メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド] _ 3—ビニル一 3—セフェム _ 4一力ルボン酸べンズヒドリル（48. Og) をァニソール（150m 1) に懸濁し、 - 20°Cで攪拌する。三弗化ホウ素エーテル錯塩（37.6g ) を加え反応する。反応終了液を水（450ml) に注ぎ入れ、 24%水酸化ナトリゥム水溶液を用いて、 pH7とする。反応液を分液し、水層を希塩酸で pH3とし、 0〜5°Cで 1時間攪拌する。沈殿物を瀘取し、水洗後、次いで五酸化二燐存在下真空乾燥して、 7— [2— （2—アミノチアゾールー 4一ィル）一 2—メトキシカルボニルメトキシィミノアセトアミド] 一 3—ビニル一 3—セフエム一 4—カルボン酸（3 3.6g) (収率 95%)を得る。

I R (ヌジヨール）： 3575， 3250, 1760, 1730, 1660, 1550 cm'¹ NMR (DMS0-d6, <5 ) : 3.57， 3.85 (2H， dd， J=18Hz)， 3.68 (3H, s), 4.69 (2H，s)， 5.20 (1H， d， J=5,Hz)， 5.32 (1H, d, J=llHz), 5.60(1H, d, J=18Hz), 5.79(lH，dd, J=5, 8Hz)， 6.80(1H, s), 6.92 (1H, dd, J=ll, 18Hz)， 7.27 (2H，s)， 9.63 (1H, d, J=8Hz)

Claims

請求の範囲式

(式中、 R¹は有機基、 R²はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基を意味する）

で示される 7—ァミノ _ 3—セフヱム化合物またはァミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、式：

(式中、 R³は低級アルキル基、 Xはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式：

(式中、 R R²および R³は前と同じ意味）

で示される 7— [2— (2—ァミノチアゾールー 4 _ィル）一 2— 低級アルコキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド] — 3—セフェム化合物またはその塩の製造法。

2. 式

(式中、 R ³は低級アルキル基、 Xはハロゲンを意味する）で示される化合物またはその塩。