JP2533711B2 - 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 - Google Patents
新規なセファロスポリン化合物およびその製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗生物質として有用な新
規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され
得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステ
ル、水和物および溶媒和物とその製造方法に関する。
規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され
得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステ
ル、水和物および溶媒和物とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】セフ
ァロスポリン系抗生物質は人体および動物において、病
原性細菌による疾病を治療するのに広く用いられ、特
に、ペニシリン化合物などの他の抗生物質に対する耐性
のある細菌による疾病の治療とペニシリン過敏性患者と
を治療するのに有用である。多くの場合において、グラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌等の全てに活性を示す抗生
物質を用いるのが望ましく、従って、いろいろな態様の
広範囲なセファロスポリン系抗生物質の開発に関して多
くの研究が行われてきた。例えば、英国特許第１,３９
９,０８６号は、一般式(イ)で表わされるセファロスポ
リン系誘導体等が広くかつ総括的に説明されている。
ァロスポリン系抗生物質は人体および動物において、病
原性細菌による疾病を治療するのに広く用いられ、特
に、ペニシリン化合物などの他の抗生物質に対する耐性
のある細菌による疾病の治療とペニシリン過敏性患者と
を治療するのに有用である。多くの場合において、グラ
ム陽性菌およびグラム陰性菌等の全てに活性を示す抗生
物質を用いるのが望ましく、従って、いろいろな態様の
広範囲なセファロスポリン系抗生物質の開発に関して多
くの研究が行われてきた。例えば、英国特許第１,３９
９,０８６号は、一般式(イ)で表わされるセファロスポ
リン系誘導体等が広くかつ総括的に説明されている。
【化３】 （式中、Ｒaは、水素または有機基であり、Ｒbは、炭素
原子を経て酸素原子に結合したエーテル化１価有機基で
あり、Ｂは、ＳまたはＳ→Ｏであり、Ｐは有機基であ
る） 前記のような種類の化合物が発見されて以後、より改善
された特性、特にグラム陰性菌に対して改善された抗菌
活性を有する抗生物質を開発するために多くの試みが続
けられてきた。
原子を経て酸素原子に結合したエーテル化１価有機基で
あり、Ｂは、ＳまたはＳ→Ｏであり、Ｐは有機基であ
る） 前記のような種類の化合物が発見されて以後、より改善
された特性、特にグラム陰性菌に対して改善された抗菌
活性を有する抗生物質を開発するために多くの試みが続
けられてきた。
【０００３】このような努力の一例として、英国特許第
１,５２２,１４０号は、一般式(ロ)のセファロスポリン
抗生物質[ここで、化合物はシン異性体であるか、シン
異性体を少なくとも９０％以上含むシンおよびアンチ異
性体の混合物として存在する]が開示されている。
１,５２２,１４０号は、一般式(ロ)のセファロスポリン
抗生物質[ここで、化合物はシン異性体であるか、シン
異性体を少なくとも９０％以上含むシンおよびアンチ異
性体の混合物として存在する]が開示されている。
【化４】 （式中、Ｒcはフリルまたはチエニル基であり、ＲdはＣ
1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、フリルメチル
またはチエニルメチル基であり、Ｒeは水素、カルバモ
イル、カルボキシメチル、スルホニルまたはメチル基で
ある）。これらの化合物は、広範囲なグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌に対して高い抗菌力を示し、かつ、いろ
いろのグラム陽性菌により生成されるβ−ラクタマーゼ
剤に対して非常に安定であるのみならず生体内でも極め
て安定である。
1-4アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、フリルメチル
またはチエニルメチル基であり、Ｒeは水素、カルバモ
イル、カルボキシメチル、スルホニルまたはメチル基で
ある）。これらの化合物は、広範囲なグラム陽性菌およ
びグラム陰性菌に対して高い抗菌力を示し、かつ、いろ
いろのグラム陽性菌により生成されるβ−ラクタマーゼ
剤に対して非常に安定であるのみならず生体内でも極め
て安定である。
【０００４】最近では前記一般式(ロ)に示されるような
セフェム核の７−位置にアシルアミド基を導入し、３−
位置に特定な基を導入させる等の方法により新規で、よ
り改善された抗生物質を開発しようとして努力がなされ
てきた。例えば、ベルギー特許第８５２,４２７号は一
般式(イ)の中、Ｒaが２−アミノチアゾル−４−イルを
はじめ、他の種々の有機基で置換され、オキシイミノ基
の酸素原子に脂肪族炭化水素基が付けられ、この脂肪族
炭化水素基のものがカルボキシ基で置換され得るセファ
ロスポリン抗生物質化合物が述べられている。ヨーロッ
パ特許出願第４７,９７７号は、一般式(ハ)のセフェム
化合物に対して説明している。
セフェム核の７−位置にアシルアミド基を導入し、３−
位置に特定な基を導入させる等の方法により新規で、よ
り改善された抗生物質を開発しようとして努力がなされ
てきた。例えば、ベルギー特許第８５２,４２７号は一
般式(イ)の中、Ｒaが２−アミノチアゾル−４−イルを
はじめ、他の種々の有機基で置換され、オキシイミノ基
の酸素原子に脂肪族炭化水素基が付けられ、この脂肪族
炭化水素基のものがカルボキシ基で置換され得るセファ
ロスポリン抗生物質化合物が述べられている。ヨーロッ
パ特許出願第４７,９７７号は、一般式(ハ)のセフェム
化合物に対して説明している。
【化５】 （式中、nは０または１であり、Ａmは任意に置換された
アミノ、Ｔはチアジアゾリル成分(その炭素原子二つに
よって他の基に付く; Ｒfは水素、所望により置換され
たアルキル、シクロアルキルまたは所望により置換され
たカルバモイルであり; Ｒgは所望により置換されたチ
アゾルリウム、所望により置換されたピラゾルリウム、
トリ(低級)アルキルアンモニウムまたは次の構造式のピ
リジニウム基である。
アミノ、Ｔはチアジアゾリル成分(その炭素原子二つに
よって他の基に付く; Ｒfは水素、所望により置換され
たアルキル、シクロアルキルまたは所望により置換され
たカルバモイルであり; Ｒgは所望により置換されたチ
アゾルリウム、所望により置換されたピラゾルリウム、
トリ(低級)アルキルアンモニウムまたは次の構造式のピ
リジニウム基である。
【化６】 （式中、Ｒhはシクロアルキル、メチル、ヒドロキシ、
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシルまたはスルホニルで置換された(低級)アルキル、
カルボキシで置換または非置換の(低級)アルケニル、カ
ルボキシで置換または非置換の(低級)アルキルチオ、
(低級)アルキル、(低級)アルカノイルまたはアミノベン
ゼンスルホニルで置換または非置換のアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、(低級)アルキル、ヒドロキシ、(低級)
アルコキシ、またはシアノで置換されたカルバモイル、
ジ(低級)アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、シ
クロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、(低級)アルコキ
シ、ハロゲン(低級)アルコキシカルボニル、(低級)アル
カノイルオキシ、(低級)アルカノイル、カルボキシ、ス
ルホシアノ、ニトロまたはヒドロキシスルホ(低級)アル
キルであり、Ｒiは水素またはカルバモイルであるか、
またはＲhのような意味を有し、Ｒjは水素であるか、ま
たはＲhと同じである）。
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシルまたはスルホニルで置換された(低級)アルキル、
カルボキシで置換または非置換の(低級)アルケニル、カ
ルボキシで置換または非置換の(低級)アルキルチオ、
(低級)アルキル、(低級)アルカノイルまたはアミノベン
ゼンスルホニルで置換または非置換のアミノ、ジ(低級)
アルキルアミノ、(低級)アルキル、ヒドロキシ、(低級)
アルコキシ、またはシアノで置換されたカルバモイル、
ジ(低級)アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、シ
クロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、(低級)アルコキ
シ、ハロゲン(低級)アルコキシカルボニル、(低級)アル
カノイルオキシ、(低級)アルカノイル、カルボキシ、ス
ルホシアノ、ニトロまたはヒドロキシスルホ(低級)アル
キルであり、Ｒiは水素またはカルバモイルであるか、
またはＲhのような意味を有し、Ｒjは水素であるか、ま
たはＲhと同じである）。
【０００５】ツトムテラチ等は米国特許第４,３９０,５
３４号に次の一般式(ニ)のセフェム化合物に関して述べ
ている。
３４号に次の一般式(ニ)のセフェム化合物に関して述べ
ている。
【化７】 （式中、Ｒkはアミノまたは保護されたアミノ; Ｒ1は水
素、アシル、置換または非置換のアリール、置換された
アルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換
のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはオキソで置
換された酸素または硫黄を含む５−員複素環、Ｒmは水
素またはアルキル、Ｒnは水素、アシルオキシアルキ
ル、アルキルチオアルキル、置換または非置換のピリジ
ニウムアルキル、置換または非置換の複素環チオアルキ
ル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換または
非置換のチアゾリウムアルキルであり、Ｒoはカルボキ
シまたは保護されたカルボキシであるが、但し、Ｒnが
置換または非置換のピリジニウムアルキルまたは置換ま
たは非置換のチアゾルリウムアルキルの時、Ｒoはカル
ボキシであり; 点線は単一結合または二重結合であるこ
とを示す。）しかしながら、前記に見られるように先行
文献にはセフェム核の３位置に(３−置換基−２,６−ジ
アミノピリミジニウム−４−イル)チオメチル基が含ま
れることは言及または提示されていない。
素、アシル、置換または非置換のアリール、置換された
アルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換
のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはオキソで置
換された酸素または硫黄を含む５−員複素環、Ｒmは水
素またはアルキル、Ｒnは水素、アシルオキシアルキ
ル、アルキルチオアルキル、置換または非置換のピリジ
ニウムアルキル、置換または非置換の複素環チオアルキ
ル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換または
非置換のチアゾリウムアルキルであり、Ｒoはカルボキ
シまたは保護されたカルボキシであるが、但し、Ｒnが
置換または非置換のピリジニウムアルキルまたは置換ま
たは非置換のチアゾルリウムアルキルの時、Ｒoはカル
ボキシであり; 点線は単一結合または二重結合であるこ
とを示す。）しかしながら、前記に見られるように先行
文献にはセフェム核の３位置に(３−置換基−２,６−ジ
アミノピリミジニウム−４−イル)チオメチル基が含ま
れることは言及または提示されていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは広範囲な抗
菌活性、特に多様な抗生物質に対して極めて耐性の強い
ことが知られているプソイドモナス（Ｐseudomonas）種
のようなグラム陰性菌に対しても強力な活性を有するセ
ファロスポリン化合物を開発しようとして研究努力の結
果、セフェム核のＣ−３位置にピリミジニウムチオメチ
ル基またはトリアジニウムチオメチル基を有する共に７
−β−位置に特定のいくつかの基を有するセファロスポ
リン化合物が強力な活性を示すことを見出して本発明を
完成するに至った。本発明は次の一般式(Ｉ)で表わされ
るセファロスポリン化合物、薬剤学的に許容され得る無
毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステル、水和
物、溶媒和物およびその異性体を提供するものである。
菌活性、特に多様な抗生物質に対して極めて耐性の強い
ことが知られているプソイドモナス（Ｐseudomonas）種
のようなグラム陰性菌に対しても強力な活性を有するセ
ファロスポリン化合物を開発しようとして研究努力の結
果、セフェム核のＣ−３位置にピリミジニウムチオメチ
ル基またはトリアジニウムチオメチル基を有する共に７
−β−位置に特定のいくつかの基を有するセファロスポ
リン化合物が強力な活性を示すことを見出して本発明を
完成するに至った。本発明は次の一般式(Ｉ)で表わされ
るセファロスポリン化合物、薬剤学的に許容され得る無
毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステル、水和
物、溶媒和物およびその異性体を提供するものである。
【化８】 ［式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-4アルケニル
基、Ｃ3-4アルキニル基または−(Ｒ3)(Ｒ4)ＣＯＯＨで
表わされる基(ここで、Ｒ3およびＲ4は、同一または異
なって、各々水素またはＣ1-4アルキル基であるか、Ｒ3
およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってＣ3-7シクロアルキル基を形成する)を示し、Ｒ2
は、ＮaまたはＮｂに結合して、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ
3-4アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基
またはアミノ基を示し、Ｑ1およびＱ2は、同一または異
なって、各々ＣＨまたはＮを示す。）前記のような本発
明の化合物中、より望ましくはＲ1がメチル、エチル、
プロピル、プロペニル、プロピニル、−ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＯＨまたは−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＯＯ
Ｈで、Ｒ2はメチル、エチル、フェニルまたはアミノの
化合物である。
基、Ｃ3-4アルキニル基または−(Ｒ3)(Ｒ4)ＣＯＯＨで
表わされる基(ここで、Ｒ3およびＲ4は、同一または異
なって、各々水素またはＣ1-4アルキル基であるか、Ｒ3
およびＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒に
なってＣ3-7シクロアルキル基を形成する)を示し、Ｒ2
は、ＮaまたはＮｂに結合して、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ
3-4アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール基
またはアミノ基を示し、Ｑ1およびＱ2は、同一または異
なって、各々ＣＨまたはＮを示す。）前記のような本発
明の化合物中、より望ましくはＲ1がメチル、エチル、
プロピル、プロペニル、プロピニル、−ＣＨ2ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＯＨまたは−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＯＯ
Ｈで、Ｒ2はメチル、エチル、フェニルまたはアミノの
化合物である。
【０００７】本発明は、また前記一般式(Ｉ)で表わされ
るセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され得
る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステル、
水和物、溶媒和物および異性体を製造する方法を提供す
るものである。
るセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され得
る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステル、
水和物、溶媒和物および異性体を製造する方法を提供す
るものである。
【０００８】そして、本発明は前記一般式(Ｉ)の化合物
と薬剤学的に許容され得る誘導体を１種以上含む抗生物
質製剤を提供するものである。
と薬剤学的に許容され得る誘導体を１種以上含む抗生物
質製剤を提供するものである。
【０００９】以下、本発明を詳細に説明すると次のとお
りである。本発明による化合物は−Ｏ−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)−
ＣＯＯＨ位置から幾何異性体として存在するところ、シ
ン異性体またはシン−異性体を少なくとも９０％以上含
むシンおよびアンチ異性体の混合物も含まれる。また、
一般式(Ｉ)化合物は一般式(Ｉ)においてＱ1がＣＨの場
合、アミノチアゾルリル基とイミノチアゾルリニル基と
の互変異性体を形成することができ、このような互変異
性体も本発明の範囲に含まれる。
りである。本発明による化合物は−Ｏ−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)−
ＣＯＯＨ位置から幾何異性体として存在するところ、シ
ン異性体またはシン−異性体を少なくとも９０％以上含
むシンおよびアンチ異性体の混合物も含まれる。また、
一般式(Ｉ)化合物は一般式(Ｉ)においてＱ1がＣＨの場
合、アミノチアゾルリル基とイミノチアゾルリニル基と
の互変異性体を形成することができ、このような互変異
性体も本発明の範囲に含まれる。
【化９】 また、Ｑ1がＮの場合、アミノチゾルリル基はイミノチ
アゾルリニル基と互変異性体を形成することができ、こ
のような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
アゾルリニル基と互変異性体を形成することができ、こ
のような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【化１０】
【００１０】さらに、一般式(Ｉ)化合物は共鳴異性体を
有し得る。例えば、一般式(Ｉ)においてＮｂが置換され
た場合、一般式(Ｉ')または一般式(Ｉ'')等の共鳴構造
を有することができ、このような共鳴構造も本発明の範
囲に含まれる。
有し得る。例えば、一般式(Ｉ)においてＮｂが置換され
た場合、一般式(Ｉ')または一般式(Ｉ'')等の共鳴構造
を有することができ、このような共鳴構造も本発明の範
囲に含まれる。
【化１１】 同様に、一般式(Ｉ)においてＮaが置換された場合でも
共鳴異性体を有し、これも本発明の範囲に含まれる。
共鳴異性体を有し、これも本発明の範囲に含まれる。
【００１１】本発明は前記一般式(Ｉ)の化合物の薬剤学
的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得
る、エステル、水和物、溶媒和物をも含まれる。前記一
般式(Ｉ)で表わされる化合物の薬剤学的に許容され得る
塩として、通常の無毒性塩が適するが、例えば、アルカ
リ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など)、ア
ルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等)などの金属塩とアンモニウム等の無機塩; 有機
アミン塩(例えば、トリメチルアミン塩、Ｎ−メチルグ
ルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等)、Ｎ,
Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス(ヒドロキ
シメチルアミノ)メタン塩、フェニルエチルベンジルア
ミン塩、ジベンジルエチルレンジアミン塩等、有機カル
ボキシまたはスルホン酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)などの有機
塩、無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等)、塩基性または酸性アミノ酸の塩基(例
えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リ
ジン等)などがあり、より望ましくはアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機カルボキシル酸
塩、塩基性または酸性アミノ酸の塩であり、特に、ナト
リウム塩、カリウム塩、塩酸塩または硫酸塩が望まし
い。前記薬剤学的に許容され得る無機酸塩は、一般式
(Ｉ)の化合物を前記から述べられた塩に相応する酸また
は塩基４当量と水、水混和性溶媒(例えば、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、アセトン等)または
その混合物のような溶媒の存在下に反応させることによ
って製造できる。
的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得
る、エステル、水和物、溶媒和物をも含まれる。前記一
般式(Ｉ)で表わされる化合物の薬剤学的に許容され得る
塩として、通常の無毒性塩が適するが、例えば、アルカ
リ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など)、ア
ルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等)などの金属塩とアンモニウム等の無機塩; 有機
アミン塩(例えば、トリメチルアミン塩、Ｎ−メチルグ
ルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等)、Ｎ,
Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス(ヒドロキ
シメチルアミノ)メタン塩、フェニルエチルベンジルア
ミン塩、ジベンジルエチルレンジアミン塩等、有機カル
ボキシまたはスルホン酸塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等)などの有機
塩、無機酸塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等)、塩基性または酸性アミノ酸の塩基(例
えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リ
ジン等)などがあり、より望ましくはアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機カルボキシル酸
塩、塩基性または酸性アミノ酸の塩であり、特に、ナト
リウム塩、カリウム塩、塩酸塩または硫酸塩が望まし
い。前記薬剤学的に許容され得る無機酸塩は、一般式
(Ｉ)の化合物を前記から述べられた塩に相応する酸また
は塩基４当量と水、水混和性溶媒(例えば、メタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、アセトン等)または
その混合物のような溶媒の存在下に反応させることによ
って製造できる。
【００１２】一般式(Ｉ)の化合物の生理学的に加水分解
され得るエステルまたは例えば、メトキシカルボニルオ
キシメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチ
ル、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグ
リシルエチルメチルまたは−５−メチル−２−オキソ−
１,３−ジオキソラン−４−イルエステル等があり、そ
の他にフェニシリンおよびセファロスポリン系抗生物質
の分野に広く用いられる生理学的に加水分解され得るエ
ステルが用いられる。これらの中でも、より望ましくは
メトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボ
ニルオキシ−１−エチル、メトキシメチルまたはピバロ
イルオキシメチルであり、特にメトキシカルボニルオキ
シメチルまたはメトキシメチルである。
され得るエステルまたは例えば、メトキシカルボニルオ
キシメチル、１−メトキシカルボニルオキシ−１−エチ
ル、インダニル、フタリジル、メトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグ
リシルエチルメチルまたは−５−メチル−２−オキソ−
１,３−ジオキソラン−４−イルエステル等があり、そ
の他にフェニシリンおよびセファロスポリン系抗生物質
の分野に広く用いられる生理学的に加水分解され得るエ
ステルが用いられる。これらの中でも、より望ましくは
メトキシカルボニルオキシメチル、１−メトキシカルボ
ニルオキシ−１−エチル、メトキシメチルまたはピバロ
イルオキシメチルであり、特にメトキシカルボニルオキ
シメチルまたはメトキシメチルである。
【００１３】前記エステル等は公知の方法によって製造
され得る。例えば、一般式(Ｉ)の化合物を塩基(例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン等)の存在下に相応す
るハロゲン化アルキル(例えば、塩化メトキシメチル、
塩化メトキシカルボニルオキシメチル等)と反応させる
ことによって製造できる。前記一般式(Ｉ)化合物の溶媒
和物の例としては水−水混和性溶媒(例えば、メタノー
ル、エタノール、アセトンまたはアセトニトリル、望ま
しくはエタノール)との溶媒和物が挙げられる。
され得る。例えば、一般式(Ｉ)の化合物を塩基(例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン等)の存在下に相応す
るハロゲン化アルキル(例えば、塩化メトキシメチル、
塩化メトキシカルボニルオキシメチル等)と反応させる
ことによって製造できる。前記一般式(Ｉ)化合物の溶媒
和物の例としては水−水混和性溶媒(例えば、メタノー
ル、エタノール、アセトンまたはアセトニトリル、望ま
しくはエタノール)との溶媒和物が挙げられる。
【００１４】本発明による一般式(Ｉ)の化合物は既知の
製薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法により製剤化さ
れ、単位投与量の形態または多用量の容器に入ってい
る。この組成物はオイルまたは水性媒質において溶液、
懸濁液または乳化液の形態になり、通常の分散剤、懸濁
剤または安定化剤が含まれる。また、この組成物は例え
ば、使用前に、無菌であり、発熱物質を取り除いた水に
溶解して用いる乾燥粉末の形態になることもある。一般
式(Ｉ)の化合物はココアバターまたはグリセリド等の通
常の座薬基材を用いて座薬に製剤することもできる。
製薬用担体と賦形剤を用いる公知の方法により製剤化さ
れ、単位投与量の形態または多用量の容器に入ってい
る。この組成物はオイルまたは水性媒質において溶液、
懸濁液または乳化液の形態になり、通常の分散剤、懸濁
剤または安定化剤が含まれる。また、この組成物は例え
ば、使用前に、無菌であり、発熱物質を取り除いた水に
溶解して用いる乾燥粉末の形態になることもある。一般
式(Ｉ)の化合物はココアバターまたはグリセリド等の通
常の座薬基材を用いて座薬に製剤することもできる。
【００１５】組成物を単位容量形態に処方する場合には
一般式(Ｉ)化合物の活性成分を少なくとも５０ないし
１,５００mg含んでいることが望ましい。一般式(Ｉ)の
化合物の容量は患者の体重と年令および疾病の具体的な
症状および重さなどの要素により医師の処方により変化
する。しかしながら、成人治療に必要な投与量は投与の
程度と経路によって、通常、１日少なくとも５００ない
し５０００mgの範囲である。成人に筋肉内または静脈内
の投与の際、１日当たりの投与量が通常、１日少なくと
も１５０ないし３,０００mgになるようにするのが十分
であるが、ある種の細菌による特異的な感染に対して
は、１日投与量を高めることもできる。目的に応じて、
本発明の化合物はフェニシリンまたはセファロスポリン
などの他の抗生物質と組み合わせて投与できる。本発明
の化合物は、前記で説明したようにグラム陽性菌および
多様なグラム陰性菌、特にプソイドモナス（Ｐseudomon
as）に対して強力な抗菌活性を示し、また、これらの化
合物は多くのグラム陰性菌により生成されるβ−ラクタ
マーゼに対して高い安全性を有する。
一般式(Ｉ)化合物の活性成分を少なくとも５０ないし
１,５００mg含んでいることが望ましい。一般式(Ｉ)の
化合物の容量は患者の体重と年令および疾病の具体的な
症状および重さなどの要素により医師の処方により変化
する。しかしながら、成人治療に必要な投与量は投与の
程度と経路によって、通常、１日少なくとも５００ない
し５０００mgの範囲である。成人に筋肉内または静脈内
の投与の際、１日当たりの投与量が通常、１日少なくと
も１５０ないし３,０００mgになるようにするのが十分
であるが、ある種の細菌による特異的な感染に対して
は、１日投与量を高めることもできる。目的に応じて、
本発明の化合物はフェニシリンまたはセファロスポリン
などの他の抗生物質と組み合わせて投与できる。本発明
の化合物は、前記で説明したようにグラム陽性菌および
多様なグラム陰性菌、特にプソイドモナス（Ｐseudomon
as）に対して強力な抗菌活性を示し、また、これらの化
合物は多くのグラム陰性菌により生成されるβ−ラクタ
マーゼに対して高い安全性を有する。
【００１６】本発明による一般式(Ｉ)の化合物は、次の
反応式のように一般式(II)の化合物を一般式(III)の化
合物と反応させることによって製造できる。
反応式のように一般式(II)の化合物を一般式(III)の化
合物と反応させることによって製造できる。
【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1およびＱ2は請求項１で定義した
のと同じであり、Ｒ5は水素またはアミノ保護基であ
り、Ｒ6は水素またはカルボキシ保護基、Ｒ7はＣ1-4ア
ルキル基、Ｃ3-4アルケニル基またはＣ3-4アルキニル基
または−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)ＣＯＯＲ8で表わされる基(ここ
で、Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、各々水素また
はＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ3およびＲ4はそれらが結
合している炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキ
ル基を形成し、Ｒ8は水素またはカルボキシ保護基であ
る)を示し、nは０または１であり、Ｌは脱離基を表わ
す。］
のと同じであり、Ｒ5は水素またはアミノ保護基であ
り、Ｒ6は水素またはカルボキシ保護基、Ｒ7はＣ1-4ア
ルキル基、Ｃ3-4アルケニル基またはＣ3-4アルキニル基
または−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)ＣＯＯＲ8で表わされる基(ここ
で、Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、各々水素また
はＣ1-4アルキル基を示し、Ｒ3およびＲ4はそれらが結
合している炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキ
ル基を形成し、Ｒ8は水素またはカルボキシ保護基であ
る)を示し、nは０または１であり、Ｌは脱離基を表わ
す。］
【００１７】式中、アミノ保護基のＲ5はアシル、置換
または非置換のアリール(低級)アルキル基(例えば、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等)、
アルコキシ(低級)アルキル基(例えば、４−メトキシベ
ンジル等)、ハロ(低級)アルキル(例えば、トリクロロメ
チル、トリクロロエチル等)、テトラヒドロピラニル、
置換のフェニルチオ、置換のアルキリデン、置換のアル
アルキリデン、置換のシクロアルキルリデン等の通常の
アミノ保護基である。アミノ保護基に適するアシル基の
例としては炭素数１ないし６の低級アルカノイル(例え
ば、ホルミル、アセチル等)、炭素数２ないし６のアル
コキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル等)、低級アルカンスルホニル(例えば、
メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、またはアリ
ール(低級)アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオ
キシカルボニル等)などが挙げられ、前記したアシルは
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなど１ないし３
個の適当な置換基を有することができる。他にシラン、
ホウ素、リン化合物とアミノ基の反応生成物もアミノ基
になり得る。
または非置換のアリール(低級)アルキル基(例えば、ベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル等)、
アルコキシ(低級)アルキル基(例えば、４−メトキシベ
ンジル等)、ハロ(低級)アルキル(例えば、トリクロロメ
チル、トリクロロエチル等)、テトラヒドロピラニル、
置換のフェニルチオ、置換のアルキリデン、置換のアル
アルキリデン、置換のシクロアルキルリデン等の通常の
アミノ保護基である。アミノ保護基に適するアシル基の
例としては炭素数１ないし６の低級アルカノイル(例え
ば、ホルミル、アセチル等)、炭素数２ないし６のアル
コキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル等)、低級アルカンスルホニル(例えば、
メタンスルホニル、エタンスルホニル等)、またはアリ
ール(低級)アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオ
キシカルボニル等)などが挙げられ、前記したアシルは
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなど１ないし３
個の適当な置換基を有することができる。他にシラン、
ホウ素、リン化合物とアミノ基の反応生成物もアミノ基
になり得る。
【００１８】Ｒ6またはＲ8のカルボキシ保護基の例とし
ては(低級)アルキルエステル(例えば、メチルエステ
ル、t−ブチルエステル等)、(低級)アルケニルエステル
(例えば、ビニルエステル、アリルエステル等)、(低級)
アルコキシ(低級)アルキルエステル(例えば、メトキシ
メチルエステル等)、(低級)アルキルチオ(低級)アルキ
ルエステル(例えば、メチルチオメチルエステル等)、ハ
ロ(低級)アルキルエステル(例えば、２,２,２−トリク
ロロエチルエステル等)、置換または非置換のアルアキ
ルエステル(例えば、ベンジルエステル、p−ニトロベン
ジルエステル等)またはシリルエステルなどがある。前
記のアミノ保護基まちはカルボキシ保護基は加水分解ま
たは還元などにより緩やかな反応条件下で取り除き易く
なって遊離アミノ基またはカルボキシ基を形成すること
のできるように、一般式(Ｉ)化合物の化学的な性質によ
って好適に選んで用いる。Ｌは脱離基として、例えば、
塩素、フッ素などのハロゲン、アセトキシ等の（低級）
アルカノイルオキシ基、メタンスルホニルオキシなどの
(低級)アルカンスルホニルオキシ基、p−トルエンスル
ホニルオキシなどのアレーンスルホニルオキシ基または
アルコキシスルホニルオキシなどがある。前記および本
発明において“低級"ということは、“低級アルキル"の
場合の例を挙げれば、炭素原子を１ないし６、望ましく
は１ないし４を有することを意味する。
ては(低級)アルキルエステル(例えば、メチルエステ
ル、t−ブチルエステル等)、(低級)アルケニルエステル
(例えば、ビニルエステル、アリルエステル等)、(低級)
アルコキシ(低級)アルキルエステル(例えば、メトキシ
メチルエステル等)、(低級)アルキルチオ(低級)アルキ
ルエステル(例えば、メチルチオメチルエステル等)、ハ
ロ(低級)アルキルエステル(例えば、２,２,２−トリク
ロロエチルエステル等)、置換または非置換のアルアキ
ルエステル(例えば、ベンジルエステル、p−ニトロベン
ジルエステル等)またはシリルエステルなどがある。前
記のアミノ保護基まちはカルボキシ保護基は加水分解ま
たは還元などにより緩やかな反応条件下で取り除き易く
なって遊離アミノ基またはカルボキシ基を形成すること
のできるように、一般式(Ｉ)化合物の化学的な性質によ
って好適に選んで用いる。Ｌは脱離基として、例えば、
塩素、フッ素などのハロゲン、アセトキシ等の（低級）
アルカノイルオキシ基、メタンスルホニルオキシなどの
(低級)アルカンスルホニルオキシ基、p−トルエンスル
ホニルオキシなどのアレーンスルホニルオキシ基または
アルコキシスルホニルオキシなどがある。前記および本
発明において“低級"ということは、“低級アルキル"の
場合の例を挙げれば、炭素原子を１ないし６、望ましく
は１ないし４を有することを意味する。
【００１９】前記一般式(Ｉ)の化合物の製造において、
一般式(III)の化合物は一般式(II)の化合物の１ないし
２モル当量倍で用いるのが望ましい。アミノまたはカル
ボキシ保護基はセファロスポリン抗生物質の分野におい
て、公知の通常の方法によって容易に製造され得る。例
えば、酸または塩基加水分解とか還元などの方法が用い
られる。Ｓ−オキシドの還元は通常の方法、例えば、反
応物にヨウ化カリウムまたは塩化アセチルを添加した
後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウムで反応を終了させ
る。前記一般式(III)の化合物を前記一般式(II)の化合
物の３−位置に導入する反応は水、水混和性溶媒または
これらの混合物などの溶媒存在下で反応溶液のpＨは５
ないし８、望ましくは６ないし７．５とし、反応温度を
２０ないし１００℃、望ましくは６０ないし８０℃で行
う。
一般式(III)の化合物は一般式(II)の化合物の１ないし
２モル当量倍で用いるのが望ましい。アミノまたはカル
ボキシ保護基はセファロスポリン抗生物質の分野におい
て、公知の通常の方法によって容易に製造され得る。例
えば、酸または塩基加水分解とか還元などの方法が用い
られる。Ｓ−オキシドの還元は通常の方法、例えば、反
応物にヨウ化カリウムまたは塩化アセチルを添加した
後、反応混合物を重亜硫酸ナトリウムで反応を終了させ
る。前記一般式(III)の化合物を前記一般式(II)の化合
物の３−位置に導入する反応は水、水混和性溶媒または
これらの混合物などの溶媒存在下で反応溶液のpＨは５
ないし８、望ましくは６ないし７．５とし、反応温度を
２０ないし１００℃、望ましくは６０ないし８０℃で行
う。
【００２０】出発物質中、前記一般式(II)の化合物はセ
ファロスポリン化合物の製造によく用いられる公知の中
間体である。前記一般式(II)の化合物の構造において、
点線は単一または二重結合を示し、従って一般式(II)の
化合物は一般式(IIa)の化合物または一般式(IIb)の化合
物をそれぞれ示し、一般式(IIa)の化合物および一般式
(IIb)の化合物の混合物を示すことができる。
ファロスポリン化合物の製造によく用いられる公知の中
間体である。前記一般式(II)の化合物の構造において、
点線は単一または二重結合を示し、従って一般式(II)の
化合物は一般式(IIa)の化合物または一般式(IIb)の化合
物をそれぞれ示し、一般式(IIa)の化合物および一般式
(IIb)の化合物の混合物を示すことができる。
【化１３】 （式中、n、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＬおよびＱ1は前記と同一
である。）
である。）
【００２１】本発明の方法において用いられた、別のの
出発物質である一般式(III)の化合物は新規な物質は一
般式(III)におけるＱ2の定義によって方法Ａまたは方法
Ｂにより製造できる。前記一般式(III)において、Ｑ2が
ＣＨで、次の一般式(IIIa)または(IIIb)で表わされる化
合物は次の方法Ａによって製造できる。方法Ａ
出発物質である一般式(III)の化合物は新規な物質は一
般式(III)におけるＱ2の定義によって方法Ａまたは方法
Ｂにより製造できる。前記一般式(III)において、Ｑ2が
ＣＨで、次の一般式(IIIa)または(IIIb)で表わされる化
合物は次の方法Ａによって製造できる。方法Ａ
【化１４】 （式中、Ｒ7は前記で定義したのと同じ、Ｈalはハロゲ
ン原子である。）前記方法Ａにおいて、まず、前記一般
式(VI)の化合物を前記一般式(VIIa)または(VIIb)の化合
物とテトラヒドロフランなどの非活性溶媒中で加熱還流
させ、反応させて前記一般式(VIIIa)または(VIIIb)のヨ
ウ化ピリミジニウムまたは(VIIIc)の硫酸ピリミジニウ
ムを得た後、これをヒドロ硫化ナトリウムと加熱還流す
る条件下で反応させ、必要に応じては、シリカゲルを用
いるクロマトグラフィーにより目的の一般式(IIIa)また
は(IIIb)の化合物が得る。
ン原子である。）前記方法Ａにおいて、まず、前記一般
式(VI)の化合物を前記一般式(VIIa)または(VIIb)の化合
物とテトラヒドロフランなどの非活性溶媒中で加熱還流
させ、反応させて前記一般式(VIIIa)または(VIIIb)のヨ
ウ化ピリミジニウムまたは(VIIIc)の硫酸ピリミジニウ
ムを得た後、これをヒドロ硫化ナトリウムと加熱還流す
る条件下で反応させ、必要に応じては、シリカゲルを用
いるクロマトグラフィーにより目的の一般式(IIIa)また
は(IIIb)の化合物が得る。
【００２２】一方、前記一般式(III)においてＱ2がＮ
で、次の一般式(IIIc)で表わされる化合物は方法Ｂによ
って製造され得る。方法Ｂ
で、次の一般式(IIIc)で表わされる化合物は方法Ｂによ
って製造され得る。方法Ｂ
【化１５】 （式中、Ｒ7は前記で定義したのと同一である。）前記
方法Ｃによると、ジグアニドと前記一般式(IX)のイソチ
オシアナートを反応させることによって目的の一般式(I
IIc)の化合物が得られる。この時、反応は溶媒としてジ
メチルホルムアミドが用いられ常温ないし１００℃で３
０分ないし１時間行うことが望ましい。反応生成物およ
び中間体はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナ
トリウム、臭化カリウムまたはチオシアン酸カリウムを
用いて安定化させることができる。本発明による一般式
(Ｉ)化合物の分離および精製は再結晶化方法、シリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換ク
ロマトグラフィーなどの通常の方法によって行なわれ
る。
方法Ｃによると、ジグアニドと前記一般式(IX)のイソチ
オシアナートを反応させることによって目的の一般式(I
IIc)の化合物が得られる。この時、反応は溶媒としてジ
メチルホルムアミドが用いられ常温ないし１００℃で３
０分ないし１時間行うことが望ましい。反応生成物およ
び中間体はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナ
トリウム、臭化カリウムまたはチオシアン酸カリウムを
用いて安定化させることができる。本発明による一般式
(Ｉ)化合物の分離および精製は再結晶化方法、シリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーまたはイオン交換ク
ロマトグラフィーなどの通常の方法によって行なわれ
る。
【００２３】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいてより詳細に
説明すると次のようである。次の実施例は本発明を例示
するためのものであり、本発明の範囲がこの実施例に限
定されるものではない。 製造例１ ２,６−ジアミノ−３−メチル−４(１Ｈ)−ピリミジン
チオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、ヨウ化メチル(７０g)を撹拌し、１０時間還流し
た。反応液を０℃に冷却し生成の固体を濾過した後、テ
トラヒドロフランで洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ−
４−クロロ−３−メチル−１−ピリミジニウムヨウ化物
(２５．６g)を得た。 ＮＭＲ(δ,ＤＭＳＯ−d6): ８.２(d,４Ｈ)、６.１９(s,
１Ｈ)、３.３８(s,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−３−
メチル−１−ピリミジニウムヨウ化物(１４．３g)と水
硫化ナトリウム水和物(１４g)をメタノール(７５ml)に
混合して１時間還流させた。不溶物質を迅速に取り除
き、次に溶媒を取り除いた後、ジクロロメタン:メタノ
ール(４:１)を溶出液としクロマトグラフィーにより標
記化合物４．１gを得た。 Ｒf＝０．２ 融点: ２００℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6):７.１５(s,２Ｈ)、６.９２
(s,２Ｈ)、５.９０(s,１Ｈ)、３.２８(s,３Ｈ)。
説明すると次のようである。次の実施例は本発明を例示
するためのものであり、本発明の範囲がこの実施例に限
定されるものではない。 製造例１ ２,６−ジアミノ−３−メチル−４(１Ｈ)−ピリミジン
チオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、ヨウ化メチル(７０g)を撹拌し、１０時間還流し
た。反応液を０℃に冷却し生成の固体を濾過した後、テ
トラヒドロフランで洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ−
４−クロロ−３−メチル−１−ピリミジニウムヨウ化物
(２５．６g)を得た。 ＮＭＲ(δ,ＤＭＳＯ−d6): ８.２(d,４Ｈ)、６.１９(s,
１Ｈ)、３.３８(s,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−３−
メチル−１−ピリミジニウムヨウ化物(１４．３g)と水
硫化ナトリウム水和物(１４g)をメタノール(７５ml)に
混合して１時間還流させた。不溶物質を迅速に取り除
き、次に溶媒を取り除いた後、ジクロロメタン:メタノ
ール(４:１)を溶出液としクロマトグラフィーにより標
記化合物４．１gを得た。 Ｒf＝０．２ 融点: ２００℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6):７.１５(s,２Ｈ)、６.９２
(s,２Ｈ)、５.９０(s,１Ｈ)、３.２８(s,３Ｈ)。
【００２４】製造例２ ２,６−ジアミノ−３−エチル−４(１Ｈ)−ピリミジン
チオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、ヨウ化エチル(７７g)を混合し、８時間還流した。
反応液を０℃に冷却し生成の固体を濾過した後、テトラ
ヒドロフランにて洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ−４
−クロロ−３−エチル−ピリミジニウムヨウ化物(２５
g)を得た。 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ８.２(d,４Ｈ)、６.２０
(s,１Ｈ)、３.５４(q,２Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−３−
エチル−１−ピリミジニウムヨウ化物(１５．２g)と水
硫化ナトリウム水和物(１４g)をメタノール(７５ml)に
混合し、製造例１と同一の方法で行って標記化合物４．
３gを得た。 融点: １９６℃以上の分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6):７.１６(s,２Ｈ)、６.９２
(s,２Ｈ)、５.９０(s,１Ｈ)、４.０５(q,２Ｈ)、１.３
０(t,３Ｈ)。
チオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、ヨウ化エチル(７７g)を混合し、８時間還流した。
反応液を０℃に冷却し生成の固体を濾過した後、テトラ
ヒドロフランにて洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ−４
−クロロ−３−エチル−ピリミジニウムヨウ化物(２５
g)を得た。 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ８.２(d,４Ｈ)、６.２０
(s,１Ｈ)、３.５４(q,２Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−３−
エチル−１−ピリミジニウムヨウ化物(１５．２g)と水
硫化ナトリウム水和物(１４g)をメタノール(７５ml)に
混合し、製造例１と同一の方法で行って標記化合物４．
３gを得た。 融点: １９６℃以上の分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6):７.１６(s,２Ｈ)、６.９２
(s,２Ｈ)、５.９０(s,１Ｈ)、４.０５(q,２Ｈ)、１.３
０(t,３Ｈ)。
【００２５】製造例３ ２,６−ジアミノ−１−メチル−４(１Ｈ)−ピリミジン
チオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、硫酸ジメチル(３８g)を混合し、１０時間還流し
た。反応液を０℃に冷却し、生成の固体を濾過した後、
テトラヒドロフランで洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ
−４−クロロ−１−メチル−ピリミジニウムメタンスル
ホネート(２５．６g)を得た。 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6):８.２(d,４Ｈ)、６.３０(s,
１Ｈ)、３.５２(s,３Ｈ)、３.３８(s,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−１−
メチル−１−ピリミジニウムメタンスルホネート(１
４．３g)と水硫化ナトリウム(１４g)をメチルアルコー
ル(７５ml)に混合し、製造例１と同一の方法で行って標
記化合物４．１gを得た。 融点: ２１０℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.０５(s,２Ｈ)、６.４２
(s,２Ｈ)、５.９６(s,１Ｈ)、３.６９(s,３Ｈ)。
チオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、硫酸ジメチル(３８g)を混合し、１０時間還流し
た。反応液を０℃に冷却し、生成の固体を濾過した後、
テトラヒドロフランで洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ
−４−クロロ−１−メチル−ピリミジニウムメタンスル
ホネート(２５．６g)を得た。 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6):８.２(d,４Ｈ)、６.３０(s,
１Ｈ)、３.５２(s,３Ｈ)、３.３８(s,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−１−
メチル−１−ピリミジニウムメタンスルホネート(１
４．３g)と水硫化ナトリウム(１４g)をメチルアルコー
ル(７５ml)に混合し、製造例１と同一の方法で行って標
記化合物４．１gを得た。 融点: ２１０℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.０５(s,２Ｈ)、６.４２
(s,２Ｈ)、５.９６(s,１Ｈ)、３.６９(s,３Ｈ)。
【００２６】２,６−ジアミノ−１−エチル−４(１Ｈ)
−ピリミジンチオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、硫酸ジメチル(３８g)を混合し、８時間還流した。
反応液を０℃に冷却し生成の固体を濾過した後、テトラ
ヒドロフランで洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ−４−
クロロ−１−エチル−ピリミジニウムヨウ化物(２５g)
を得た。 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ８.１〜９.０(bd,４Ｈ)、
６.４２(s,１Ｈ)、３.85(q,２Ｈ)、３.３８(s,３Ｈ)、
１.４２(t,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−１−
エチル−１−ピリミジニウムヨウ化物(１５．０２g)と
水硫化ナトリウム(１４g)をメタノール(７５ml)に混合
し、製造例１と同一の方法に行って標記化合物４．３g
を得た。 融点: ２０６℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.０６(s,２Ｈ)、６.５０
(s,２Ｈ)、５.９４(s,１Ｈ)、４.１９(q,２Ｈ)、１.４
２(t,３Ｈ)。
−ピリミジンチオンの合成 ２,６−ジアミノ−４−クロロ−１,３−ピリミジン(１
４．４５g)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶かした
後、硫酸ジメチル(３８g)を混合し、８時間還流した。
反応液を０℃に冷却し生成の固体を濾過した後、テトラ
ヒドロフランで洗浄、乾燥して２,６−ジアミノ−４−
クロロ−１−エチル−ピリミジニウムヨウ化物(２５g)
を得た。 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ８.１〜９.０(bd,４Ｈ)、
６.４２(s,１Ｈ)、３.85(q,２Ｈ)、３.３８(s,３Ｈ)、
１.４２(t,３Ｈ)。 前記から得られた２,６−ジアミノ−４−クロロ−１−
エチル−１−ピリミジニウムヨウ化物(１５．０２g)と
水硫化ナトリウム(１４g)をメタノール(７５ml)に混合
し、製造例１と同一の方法に行って標記化合物４．３g
を得た。 融点: ２０６℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.０６(s,２Ｈ)、６.５０
(s,２Ｈ)、５.９４(s,１Ｈ)、４.１９(q,２Ｈ)、１.４
２(t,３Ｈ)。
【００２７】製造例５ ４,６−ジアミノ−１−メチル−Ｓ−トリアジン−２−
チオンの製造 ジグアニド(１．５２g)とメチルイソチオシアナート
(１．１g)を乾燥されたジメチルホルムアミド(１２ml)
に溶解させ、３０分間１００℃で加熱した。白色固体を
迅速に濾過し余液を氷水(５００ml)に浸して析出した沈
澱物を濾過した。５０％エタノール(２５mlに)再結晶し
て２gの標記化合物を得た。 融点: ２９５ないし２９７℃で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.５９(bs,２Ｈ)、７.０
０(bd,２Ｈ)、３.６９(s,３Ｈ)。
チオンの製造 ジグアニド(１．５２g)とメチルイソチオシアナート
(１．１g)を乾燥されたジメチルホルムアミド(１２ml)
に溶解させ、３０分間１００℃で加熱した。白色固体を
迅速に濾過し余液を氷水(５００ml)に浸して析出した沈
澱物を濾過した。５０％エタノール(２５mlに)再結晶し
て２gの標記化合物を得た。 融点: ２９５ないし２９７℃で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.５９(bs,２Ｈ)、７.０
０(bd,２Ｈ)、３.６９(s,３Ｈ)。
【００２８】製造例６ ４,６−ジアミノ−１−エチル−Ｓ−トリアジン−２−
チオンの製造 ジグアニド(１．５２g)とエチルイソチオシアナート
(１．３g)を乾燥したジメチルホルムアミド(１５ml)に
溶解させ、４時間１００℃で加熱した。この反応液を冷
却した後、水(６０ml)に浸して白色沈澱物を得た。この
白色沈澱物を乾燥して２．７gの標記化合物を得た。 融点: ２８２ないし２８３℃で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.００(bd,２Ｈ)、４.０
０(q,２Ｈ)、１.２５(t,３Ｈ)。
チオンの製造 ジグアニド(１．５２g)とエチルイソチオシアナート
(１．３g)を乾燥したジメチルホルムアミド(１５ml)に
溶解させ、４時間１００℃で加熱した。この反応液を冷
却した後、水(６０ml)に浸して白色沈澱物を得た。この
白色沈澱物を乾燥して２．７gの標記化合物を得た。 融点: ２８２ないし２８３℃で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.００(bd,２Ｈ)、４.０
０(q,２Ｈ)、１.２５(t,３Ｈ)。
【００２９】製造例７ ４,６−ジアミノ−１−フェニル−Ｓ−トリアジン−２
−チオンの製造 ジグアニド(２．０g)とフェニルイソチオシアナート
(２．７g)を乾燥したジメチルホルムアミド(２５ml)に
溶解し、３０分間４０ないし５０℃で保持した。この反
応液に、氷水(２００ml)に浸して析出した白色固体を濾
過および乾燥させて標記化合物(４．０５g)を得た。 融点: ２８６ないし２９８℃で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.４〜７.７(m,５Ｈ)、
７.８(s,２Ｈ)、７.２(d,２Ｈ)。
−チオンの製造 ジグアニド(２．０g)とフェニルイソチオシアナート
(２．７g)を乾燥したジメチルホルムアミド(２５ml)に
溶解し、３０分間４０ないし５０℃で保持した。この反
応液に、氷水(２００ml)に浸して析出した白色固体を濾
過および乾燥させて標記化合物(４．０５g)を得た。 融点: ２８６ないし２９８℃で分解 ＮＭＲ(δ, ＤＭＳＯ−d6): ７.４〜７.７(m,５Ｈ)、
７.８(s,２Ｈ)、７.２(d,２Ｈ)。
【００３０】実施例１ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチル
ピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−１)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させた溶液に製造例１から製造した化合物(２００mg)と
ヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、重炭酸ナトリウム
水溶液でpＨ７．１ないし７．２で調節し７０℃に加熱
した。反応溶液を４時間撹拌し、室温冷却の後、２Ｎ−
塩酸水溶液でpＨ３．０ないし３．５に調節して生成し
た沈澱物を濾過し、蒸留水(５ml)で洗浄した。濾過した
固体を溶かし、アセトニトリル:蒸留水(５:１)混合溶媒
を溶出液にしてシリカゲルでクロマトグラフィーにより
薄黄色の固体である標記化合物(３３０mg)を得た。 融点: １７５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、５.８０(d,１
Ｈ)、５.１６(d,１Ｈ)、３.６〜４.８(dd,２Ｈ)、３.４
〜３.８(dd,２Ｈ)、３.４９(s,３Ｈ)、１.４９(s,６
Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６６(β−ラクタム)、１６６
９、１６１５、１５５８。
４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチル
ピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−１)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させた溶液に製造例１から製造した化合物(２００mg)と
ヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、重炭酸ナトリウム
水溶液でpＨ７．１ないし７．２で調節し７０℃に加熱
した。反応溶液を４時間撹拌し、室温冷却の後、２Ｎ−
塩酸水溶液でpＨ３．０ないし３．５に調節して生成し
た沈澱物を濾過し、蒸留水(５ml)で洗浄した。濾過した
固体を溶かし、アセトニトリル:蒸留水(５:１)混合溶媒
を溶出液にしてシリカゲルでクロマトグラフィーにより
薄黄色の固体である標記化合物(３３０mg)を得た。 融点: １７５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、５.８０(d,１
Ｈ)、５.１６(d,１Ｈ)、３.６〜４.８(dd,２Ｈ)、３.４
〜３.８(dd,２Ｈ)、３.４９(s,３Ｈ)、１.４９(s,６
Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６６(β−ラクタム)、１６６
９、１６１５、１５５８。
【００３１】(６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミ
ノチアゾル−４−イル)２−(カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３
−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート(Ｉ−２)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させ溶液に製造例２から製造した化合物(２１０mg)とヨ
ウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方
法により標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １６３℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.１９(s,１
Ｈ)、５.７９(d,１Ｈ)、５.１６(d,１Ｈ)、３.７〜４.
８(dd,１Ｈ)、３.４１〜４.０６(dd,１Ｈ)、３.６１(q,
２Ｈ)、１.５２(s,６Ｈ)、１.２１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
ノチアゾル−４−イル)２−(カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３
−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート(Ｉ−２)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させ溶液に製造例２から製造した化合物(２１０mg)とヨ
ウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方
法により標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １６３℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.１９(s,１
Ｈ)、５.７９(d,１Ｈ)、５.１６(d,１Ｈ)、３.７〜４.
８(dd,１Ｈ)、３.４１〜４.０６(dd,１Ｈ)、３.６１(q,
２Ｈ)、１.５２(s,６Ｈ)、１.２１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
【００３２】(６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミ
ノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト
−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジア
ミノ−３−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート(Ｉ−３)の合
成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例１から製造した化合物(２００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(３１０mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２０(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、。５.１９(d,１Ｈ)、４.２３
(ＡＢq,２Ｈ)、３.５５(ＡＢq,２Ｈ)、３.５０(s,３
Ｈ)、１.４３(d,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、１６６
９、１６１２。
ノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト
−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジア
ミノ−３−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート(Ｉ−３)の合
成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例１から製造した化合物(２００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(３１０mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２０(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、。５.１９(d,１Ｈ)、４.２３
(ＡＢq,２Ｈ)、３.５５(ＡＢq,２Ｈ)、３.５０(s,３
Ｈ)、１.４３(d,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、１６６
９、１６１２。
【００３３】実施例４ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−エ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−４)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例２から製造した化合物(３００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(２９０mg)を得た。 融点: １６０℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２１(s,１
Ｈ)、５.８１(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.２１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.５６(ＡＢq,２Ｈ)、４.０１(q,２Ｈ)、
１.５１(d,３Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６５(β−ラクタム)、１６７
０、１６１５。
４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−エ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−４)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例２から製造した化合物(３００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(２９０mg)を得た。 融点: １６０℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２１(s,１
Ｈ)、５.８１(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.２１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.５６(ＡＢq,２Ｈ)、４.０１(q,２Ｈ)、
１.５１(d,３Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６５(β−ラクタム)、１６７
０、１６１５。
【００３４】実施例５ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−５)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例１から製造した化合物(３００mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １８８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.２１(s,１Ｈ)、５.９０(d,１
Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.３４(q,２Ｈ)、３.６〜４.
１(dd,２Ｈ)、３.４５〜４.８５(dd,２Ｈ)、３.５６(s,
３Ｈ)、１.３５(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６８(β−ラクタム)、１６７
６。
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−５)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例１から製造した化合物(３００mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １８８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.２１(s,１Ｈ)、５.９０(d,１
Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.３４(q,２Ｈ)、３.６〜４.
１(dd,２Ｈ)、３.４５〜４.８５(dd,２Ｈ)、３.５６(s,
３Ｈ)、１.３５(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６８(β−ラクタム)、１６７
６。
【００３５】実施例６ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−エチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−６)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例２から製造した化合物(３２０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２８０mg)を得た。 融点: １８７℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.２０(s,１Ｈ)、５.８８(d,１
Ｈ)、５.２２（ｄ，１Ｈ）、４.３５(q,２Ｈ)、３.８８
(q,２Ｈ)、３.６〜４.１(dd,２Ｈ)、３.４〜４.８(dd,
２Ｈ)、１.３６(m,６Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６９(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−エチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−６)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例２から製造した化合物(３２０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２８０mg)を得た。 融点: １８７℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.２０(s,１Ｈ)、５.８８(d,１
Ｈ)、５.２２（ｄ，１Ｈ）、４.３５(q,２Ｈ)、３.８８
(q,２Ｈ)、３.６〜４.１(dd,２Ｈ)、３.４〜４.８(dd,
２Ｈ)、１.３６(m,６Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６９(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
【００３６】実施例７ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−３−メチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−７)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(１０ml)に懸濁させた溶液に製造例
１から製造した化合物(２００mg)とヨウ化カリウム(８
００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って
標記化合物(３５０mg)を得た。 融点: １６０℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.２２(s,１
Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、５.１８(d,１Ｈ)、４.３０(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、４.０１(s,１Ｈ)、３.４５(ＡＢq,２Ｈ)、
３.６０(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６２(β−ラクタム)、１６２
０。
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−３−メチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−７)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(１０ml)に懸濁させた溶液に製造例
１から製造した化合物(２００mg)とヨウ化カリウム(８
００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って
標記化合物(３５０mg)を得た。 融点: １６０℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.２２(s,１
Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、５.１８(d,１Ｈ)、４.３０(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、４.０１(s,１Ｈ)、３.４５(ＡＢq,２Ｈ)、
３.６０(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６２(β−ラクタム)、１６２
０。
【００３７】実施例８ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−３−メチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−８)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(１０ml)に懸濁させた溶液に製造例
２から製造した化合物(３００mg)とヨウ化カリウム(８
００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って
標記化合物(２６０mg)を得た。 融点: １６５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２１(s,１
Ｈ)、５.８３(d,１Ｈ)、５.１９(d,１Ｈ)、４.３１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.９５(q,２Ｈ)、３.４７(ＡＢq,２Ｈ)、
３.８０(s,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)。
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−３−メチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−８)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(１０ml)に懸濁させた溶液に製造例
２から製造した化合物(３００mg)とヨウ化カリウム(８
００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って
標記化合物(２６０mg)を得た。 融点: １６５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２１(s,１
Ｈ)、５.８３(d,１Ｈ)、５.１９(d,１Ｈ)、４.３１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.９５(q,２Ｈ)、３.４７(ＡＢq,２Ｈ)、
３.８０(s,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)。
【００３８】実施例９ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(２−プロピン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−９)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例１から製造した化合物(３１０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２７０mg)を得た。 融点: １６８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.１８(s,１
Ｈ)、５.８５(d,１Ｈ)、５.２４(d,１Ｈ)、４.８２(s,
２Ｈ)、３.８〜４.４(dd,２Ｈ)、３.３〜４.２(dd,２
Ｈ)、４.１０(q,２Ｈ)、３.９０(s,１Ｈ)、１.４１(t,
３Ｈ)。ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、
１６７０。
４−イル)−２−(２−プロピン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−９)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例１から製造した化合物(３１０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２７０mg)を得た。 融点: １６８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.１８(s,１
Ｈ)、５.８５(d,１Ｈ)、５.２４(d,１Ｈ)、４.８２(s,
２Ｈ)、３.８〜４.４(dd,２Ｈ)、３.３〜４.２(dd,２
Ｈ)、４.１０(q,２Ｈ)、３.９０(s,１Ｈ)、１.４１(t,
３Ｈ)。ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、
１６７０。
【００３９】実施例１０ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１０)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁した
溶液に製造例３から製造した化合物(３００mg)とヨウ化
カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法に
より行って標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.２１(s,１Ｈ)、５.８３(d,１
Ｈ)、５.１９(d,１Ｈ)、４.３４(q,２Ｈ)、３.６〜４.
１(dd,２Ｈ)、３.４５〜４.８５(dd,２Ｈ)、３.６４(s,
３Ｈ)、１.３１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６８(β−ラクタム)、１６７
６。
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１０)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁した
溶液に製造例３から製造した化合物(３００mg)とヨウ化
カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法に
より行って標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.２１(s,１Ｈ)、５.８３(d,１
Ｈ)、５.１９(d,１Ｈ)、４.３４(q,２Ｈ)、３.６〜４.
１(dd,２Ｈ)、３.４５〜４.８５(dd,２Ｈ)、３.６４(s,
３Ｈ)、１.３１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６８(β−ラクタム)、１６７
６。
【００４０】実施例１１ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１,２,４
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１１)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例４から製造した化合物(３２０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２８０mg)を得た。 融点: １６１℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.１３(s,１Ｈ)、５.８２(d,１
Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、４.１０(q,２Ｈ)、４.３５(q,
２Ｈ)、３.６〜４.１(dd,２Ｈ)、３.４〜４.８(dd,２
Ｈ)、１.３６(m,６Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６９(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
−チアジアゾル−３−イル)−２−(エトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１１)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２
−(エトキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例４から製造した化合物(３２０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２８０mg)を得た。 融点: １６１℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.１３(s,１Ｈ)、５.８２(d,１
Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、４.１０(q,２Ｈ)、４.３５(q,
２Ｈ)、３.６〜４.１(dd,２Ｈ)、３.４〜４.８(dd,２
Ｈ)、１.３６(m,６Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６９(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
【００４１】実施例１２ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチル
ピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−１２)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させた溶液に製造例３から製造された化合物(２００mg)
とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一
の方法により行って標記化合物(３３０mg)を得た。 融点: １７５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.１９(s,１
Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、３.６〜４.
３(dd,２Ｈ)、３.４〜４.０(dd,２Ｈ)、３.６１(s,３
Ｈ)、１.４９(s,６Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６６(β−ラクタム)、１６６
９、１６１５、１５５８。
４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチル
ピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−１２)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させた溶液に製造例３から製造された化合物(２００mg)
とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一
の方法により行って標記化合物(３３０mg)を得た。 融点: １７５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.１９(s,１
Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、３.６〜４.
３(dd,２Ｈ)、３.４〜４.０(dd,２Ｈ)、３.６１(s,３
Ｈ)、１.４９(s,６Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６６(β−ラクタム)、１６６
９、１６１５、１５５８。
【００４２】実施例１３ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチル
ピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−１３)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させ溶液に製造例４から製造した化合物(２１０mg)とヨ
ウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方
法により行って標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １６３℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.２０(s,１
Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、３.７〜４.
３(dd,１Ｈ)、３.４１〜４.０５(dd,１Ｈ)、３.６１(q,
２Ｈ)、１.５２(s,６Ｈ)、１.２１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチル
ピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−１３)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプ
ロプ−２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム
−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁
させ溶液に製造例４から製造した化合物(２１０mg)とヨ
ウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方
法により行って標記化合物(３００mg)を得た。 融点: １６３℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９９(s,１Ｈ)、６.２０(s,１
Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、３.７〜４.
３(dd,１Ｈ)、３.４１〜４.０５(dd,１Ｈ)、３.６１(q,
２Ｈ)、１.５２(s,６Ｈ)、１.２１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６８
０、１５９０。
【００４３】実施例１４ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(２−プロピン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１４)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例３から製造した化合物(３００mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２８０mg)を得た。 融点: １６７℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０１(s,１Ｈ)、６.２４(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、４.８１(s,
２Ｈ)、３.８〜４.４(dd,１Ｈ)、３.３〜４.１８(dd,２
Ｈ)、３.６２(s,３Ｈ)、３.０８(s,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６８
０、１５８８。
４−イル)−２−(２−プロピン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１４)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例３から製造した化合物(３００mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２８０mg)を得た。 融点: １６７℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０１(s,１Ｈ)、６.２４(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、５.２０(d,１Ｈ)、４.８１(s,
２Ｈ)、３.８〜４.４(dd,１Ｈ)、３.３〜４.１８(dd,２
Ｈ)、３.６２(s,３Ｈ)、３.０８(s,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６８
０、１５８８。
【００４４】実施例１５ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(２−プロピン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１５)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例４から製造した化合物(３１０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２７０mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(d,１Ｈ)、６.３１(s,１
Ｈ)、５.８５(d,１Ｈ)、５.２４(d,１Ｈ)、４.８２(s,
２Ｈ)、３.８〜４.４(dd,２Ｈ)、３.３〜４.２(dd,２
Ｈ)、３.０９(s,１Ｈ)、１.４１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、１６７
０。
４−イル)−２−(２−プロピン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１５)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させ
た溶液に製造例４から製造した化合物(３１０mg)とヨウ
化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法
により行って標記化合物(２７０mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(d,１Ｈ)、６.３１(s,１
Ｈ)、５.８５(d,１Ｈ)、５.２４(d,１Ｈ)、４.８２(s,
２Ｈ)、３.８〜４.４(dd,２Ｈ)、３.３〜４.２(dd,２
Ｈ)、３.０９(s,１Ｈ)、１.４１(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、１６７
０。
【００４５】実施例１６ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(２−プロペン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１６)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロペン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(４００g)を蒸留水(１０ml)に懸濁さ
せた溶液に製造例３から製造した化合物(２００mg)とヨ
ウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方
法により行って標記化合物(１８０mg)を得た。 融点: １６８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９６(s,１Ｈ)、５.１１〜６.２
５(m,５Ｈ)、６.３２(s,１Ｈ)、５.８４(d,１Ｈ)、５.
１９(d,１Ｈ)、４.４０(ＡＢq,２Ｈ)、３.６１(ＡＢq,
２Ｈ)、３.６５(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６９(β−ラクタム)、１６７
１、１６１９。
４−イル)−２−(２−プロペン−１−オキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート(Ｉ−１６)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロペン
−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４
−カルボキシル酸(４００g)を蒸留水(１０ml)に懸濁さ
せた溶液に製造例３から製造した化合物(２００mg)とヨ
ウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方
法により行って標記化合物(１８０mg)を得た。 融点: １６８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ６.９６(s,１Ｈ)、５.１１〜６.２
５(m,５Ｈ)、６.３２(s,１Ｈ)、５.８４(d,１Ｈ)、５.
１９(d,１Ｈ)、４.４０(ＡＢq,２Ｈ)、３.６１(ＡＢq,
２Ｈ)、３.６５(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６９(β−ラクタム)、１６７
１、１６１９。
【００４６】実施例１７ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリミジニ
ウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート(Ｉ−１７)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシメ
トキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カル
ボキシル酸(４００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させた溶液
に製造例３から製造した化合物(２００mg)とヨウ化カリ
ウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により
行って標記化合物(２００mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０１(s,１Ｈ)、６.２８(s,１
Ｈ)、５.７９(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.５５(s,
２Ｈ)、４.２０(ＡＢq)、３.５２(ＡＢq)、３.５８(s,
３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６６(β−ラクタム)、１６７
５、１６１０。
４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリミジニ
ウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート(Ｉ−１７)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシメ
トキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カル
ボキシル酸(４００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させた溶液
に製造例３から製造した化合物(２００mg)とヨウ化カリ
ウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により
行って標記化合物(２００mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０１(s,１Ｈ)、６.２８(s,１
Ｈ)、５.７９(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.５５(s,
２Ｈ)、４.２０(ＡＢq)、３.５２(ＡＢq)、３.５８(s,
３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６６(β−ラクタム)、１６７
５、１６１０。
【００４７】実施例１６ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチルピリミジニ
ウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート(Ｉ−１８)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシメ
トキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カル
ボキシル酸(４００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させた溶液
に製造例４から製造した化合物(２５０mg)とヨウ化カリ
ウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により
行って標記化合物(１８５mg)を得た。 融点: １６５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２８(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、５.２１(d,１Ｈ)、４.５６(s,
２Ｈ)、４.２０(ＡＢq)、３.５２(ＡＢq)、４.１２(q,
２Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, (cm-1): １７６２(β−ラクタム)、１６６
８、１６１０。
４−イル)−２−(カルボキシメトキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチルピリミジニ
ウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート(Ｉ−１８)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシメ
トキシイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カル
ボキシル酸(４００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させた溶液
に製造例４から製造した化合物(２５０mg)とヨウ化カリ
ウム(８００mg)を加えて、実施例１と同一の方法により
行って標記化合物(１８５mg)を得た。 融点: １６５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２８(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、５.２１(d,１Ｈ)、４.５６(s,
２Ｈ)、４.２０(ＡＢq)、３.５２(ＡＢq)、４.１２(q,
２Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, (cm-1): １７６２(β−ラクタム)、１６６
８、１６１０。
【００４８】実施例１９ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−１９)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例３から製造した化合物(２００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(３１０mg)を得た。 融点: １６３℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０１(s,１Ｈ)、６.２９(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、５.２３(d,１Ｈ)、４.２３(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.５５(ＡＢq,２Ｈ)、３.７５(s,３Ｈ)、
１.４３(d,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、１６６
９、１６１２。
４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−１９)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例３から製造した化合物(２００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(３１０mg)を得た。 融点: １６３℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０１(s,１Ｈ)、６.２９(s,１
Ｈ)、５.８０(d,１Ｈ)、５.２３(d,１Ｈ)、４.２３(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.５５(ＡＢq,２Ｈ)、３.７５(s,３Ｈ)、
１.４３(d,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６０(β−ラクタム)、１６６
９、１６１２。
【００４９】実施例２０ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−２０)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例４から製造した化合物(３００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(２９０mg)を得た。 融点: １６８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２８(s,１
Ｈ)、５.８１(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.２１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.５６(ＡＢq,２Ｈ)、４.２１(q,２Ｈ)、
１.５１(d,３Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６５(β−ラクタム)、１６７
０、１６１５。
４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−２０)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボ
キシエト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−セフ
ェム−４−カルボキシル酸(５００mg)を蒸留水(５ml)に
懸濁させた溶液に製造例４から製造した化合物(３００m
g)とヨウ化カリウム(８００mg)を加えて、実施例１と同
一の方法により行って標記化合物(２９０mg)を得た。 融点: １６８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２８(s,１
Ｈ)、５.８１(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.２１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.５６(ＡＢq,２Ｈ)、４.２１(q,２Ｈ)、
１.５１(d,３Ｈ)、１.４０(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６５(β−ラクタム)、１６７
０、１６１５。
【００５０】実施例２１ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−２１)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させた溶液に製造例３
から製造した化合物(３００mg)とヨウ化カリウム(８０
０mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って標
記化合物(３５０mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０２(s,１Ｈ)、６.２９(s,１
Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.３０(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.８０(s,１Ｈ)、３.４５(ＡＢq,２Ｈ)、
３.５８(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６２(β−ラクタム)、１６２
０。
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−２１)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(５ml)に懸濁させた溶液に製造例３
から製造した化合物(３００mg)とヨウ化カリウム(８０
０mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って標
記化合物(３５０mg)を得た。 融点: １５８℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.０２(s,１Ｈ)、６.２９(s,１
Ｈ)、５.８２(d,１Ｈ)、５.２２(d,１Ｈ)、４.３０(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、３.８０(s,１Ｈ)、３.４５(ＡＢq,２Ｈ)、
３.５８(s,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７６２(β−ラクタム)、１６２
０。
【００５１】実施例２２ (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−２２)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(１０ml)に懸濁させた後、製造例４
から得られた化合物(３００mg)とヨウ化カリウム(８０
０mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って標
記化合物(２６０mg)を得た。 融点: １６１℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２９(s,１
Ｈ)、５.８３(d,１Ｈ)、５.２３(d,１Ｈ)、４.３１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、４.２５(q,２Ｈ)、３.４７(ＡＢq,２Ｈ)、
３.８０(s,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６７
２。
４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセトアミド]−３−
(２,６−ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−４−イ
ル)チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
(Ｉ−２２)の合成 (６Ｒ,７Ｒ)−３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−
(２−アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミ
ノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキシル酸
(５００mg)を蒸留水(１０ml)に懸濁させた後、製造例４
から得られた化合物(３００mg)とヨウ化カリウム(８０
０mg)を加えて、実施例１と同一の方法により行って標
記化合物(２６０mg)を得た。 融点: １６１℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ): ７.００(s,１Ｈ)、６.２９(s,１
Ｈ)、５.８３(d,１Ｈ)、５.２３(d,１Ｈ)、４.３１(Ａ
Ｂq,２Ｈ)、４.２５(q,２Ｈ)、３.４７(ＡＢq,２Ｈ)、
３.８０(s,３Ｈ)、１.４２(t,３Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): １７７０(β−ラクタム)、１６７
２。
【００５２】実施例２３ ７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−４−イル)−２
−(カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセトアミ
ド]−３−(４,６−ジアミノ−１−メチル−１,３,５−
トリアジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−２３)の合成 ３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾル−４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シル酸ジヒドロクロライド(５００mg)を蒸留水(１０ml)
に溶解させた後、製造例５から得られた４,６−ジアミ
ノ−１−Ｓ−トリアジン−２−チオン(２００mg)とヨウ
化カリウム(１．２g)とを加えた。反応液を重炭酸ナト
リウム水溶液でpＨ７．３ないし７．５となるように調
節し、７０℃で４時間撹拌の後、室温冷却し、不溶性物
質を濾過した。溶液をpＨ４に調節し減圧濃縮した。残
渣をアセトニトリル:蒸留水(４:１)混合溶媒を溶出液と
してシリカゲルクロマトグラフィーにより薄黄色の固体
の標記化合物(１５０mg)を得た。 融点: １８５以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3): １.４４(s,６Ｈ)、
３.４１(ＡＢq,２Ｈ)、３.７０(s,３Ｈ)、４.３２(ＡＢ
q,２Ｈ)、５.１８(d,１Ｈ)、５.７１(d,１Ｈ)、６.９２
(s,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): ３３００、３２００(Ｎ−Ｈ)、１
７６０(Ｃ＝Ｏ)。
−(カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセトアミ
ド]−３−(４,６−ジアミノ−１−メチル−１,３,５−
トリアジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート(Ｉ−２３)の合成 ３−アセトキシメチル−７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチ
アゾル−４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ)アセトアミド]−３−セフェム−４−カルボキ
シル酸ジヒドロクロライド(５００mg)を蒸留水(１０ml)
に溶解させた後、製造例５から得られた４,６−ジアミ
ノ−１−Ｓ−トリアジン−２−チオン(２００mg)とヨウ
化カリウム(１．２g)とを加えた。反応液を重炭酸ナト
リウム水溶液でpＨ７．３ないし７．５となるように調
節し、７０℃で４時間撹拌の後、室温冷却し、不溶性物
質を濾過した。溶液をpＨ４に調節し減圧濃縮した。残
渣をアセトニトリル:蒸留水(４:１)混合溶媒を溶出液と
してシリカゲルクロマトグラフィーにより薄黄色の固体
の標記化合物(１５０mg)を得た。 融点: １８５以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3): １.４４(s,６Ｈ)、
３.４１(ＡＢq,２Ｈ)、３.７０(s,３Ｈ)、４.３２(ＡＢ
q,２Ｈ)、５.１８(d,１Ｈ)、５.７１(d,１Ｈ)、６.９２
(s,１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr, cm-1): ３３００、３２００(Ｎ−Ｈ)、１
７６０(Ｃ＝Ｏ)。
【００５３】実施例２４ ７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−４−イル)−２
−(２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(４,６−ジアミノ−１−エチル−１,３,５
−トリアジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート(Ｉ−２４)の合成 ４,６−ジアミノ−１−メチル−Ｓ−トリアジン−２−
チオンの代わりに前記製造例６ら得られた４,６−ジア
ミノ−１−エチル−Ｓ−トリアジン−２−チオンを用い
た以外は前記実施例２３と同一の方法により標記化合物
(１７０mg)を得た。 融点: １９２℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3): １.３１(t,３Ｈ)、
１.４５(d,６Ｈ)、３.５６(ＡＢq,２Ｈ)、４.００(q,２
Ｈ)、５.１２(d,１Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、６.９３(s,
１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＣl, cm-1): ３２８０、３１９０(Ｎ−Ｈ)、１
７５９(Ｃ＝Ｏ)。
−(２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(４,６−ジアミノ−１−エチル−１,３,５
−トリアジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート(Ｉ−２４)の合成 ４,６−ジアミノ−１−メチル−Ｓ−トリアジン−２−
チオンの代わりに前記製造例６ら得られた４,６−ジア
ミノ−１−エチル−Ｓ−トリアジン−２−チオンを用い
た以外は前記実施例２３と同一の方法により標記化合物
(１７０mg)を得た。 融点: １９２℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3): １.３１(t,３Ｈ)、
１.４５(d,６Ｈ)、３.５６(ＡＢq,２Ｈ)、４.００(q,２
Ｈ)、５.１２(d,１Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、６.９３(s,
１Ｈ)。 ＩＲ(ＫＣl, cm-1): ３２８０、３１９０(Ｎ−Ｈ)、１
７５９(Ｃ＝Ｏ)。
【００５４】実施例２５ ７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル−４−イル)−２
−(２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(４,６−ジアミノ−１−フェニル−１,３,
５−トリアジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−２５)の合成 ４,６−ジアミノ−１−Ｓ−トリアジン−２−チオンの
代わりに前記製造例５から得られた４,６−ジアミノ−
１−フェニル−Ｓ−トリアジン−２−チオンを用いた以
外は前記実施例２３と同一の方法により標記化合物(１
８０mg)を得た。 融点: ２０５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3): １.４６(s,６Ｈ)、
３.４８(ＡＢq,２Ｈ)、４.２５(ＡＢq,２Ｈ)、５.１６
(d,１Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、６.９０(s,１Ｈ)、７.４
〜７.７(m,５Ｈ)。 ＩＲ(ＫＣl, cm-1): ３３２０、３２１０(Ｎ−Ｈ)、１
７６１(Ｃ＝Ｏ)。 以上の実施例において得られた化合物の抗生物質を次の
ように実験した。公知の化合物の式(ホ)のセフォタキシ
ム(cefotaxime ヘキスト社製)を対照薬剤として標準菌
株に対する最小抑制濃度(ＭＩＣ)を求めて試験化合物の
抗菌活性を求めた。最小抑制濃度は試験化合物を２倍の
希釈法により希釈の後、ミュラ−ヒントン寒天(Ｍuller
−Ｈinton agar)培地に分散させた後、ml当り１０7 Ｃ
ＦＵ(コロニー形成単位)を有する標準試験菌株を２μl
ずつ接種し、３７℃で２０時間培養した求めたが、その
結果を表に示した。
−(２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ)アセトア
ミド]−３−(４,６−ジアミノ−１−フェニル−１,３,
５−トリアジニウム−２−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート(Ｉ−２５)の合成 ４,６−ジアミノ−１−Ｓ−トリアジン−２−チオンの
代わりに前記製造例５から得られた４,６−ジアミノ−
１−フェニル−Ｓ−トリアジン−２−チオンを用いた以
外は前記実施例２３と同一の方法により標記化合物(１
８０mg)を得た。 融点: ２０５℃以上で分解 ＮＭＲ(δ, Ｄ2Ｏ＋ＮaＨＣＯ3): １.４６(s,６Ｈ)、
３.４８(ＡＢq,２Ｈ)、４.２５(ＡＢq,２Ｈ)、５.１６
(d,１Ｈ)、５.７８(d,１Ｈ)、６.９０(s,１Ｈ)、７.４
〜７.７(m,５Ｈ)。 ＩＲ(ＫＣl, cm-1): ３３２０、３２１０(Ｎ−Ｈ)、１
７６１(Ｃ＝Ｏ)。 以上の実施例において得られた化合物の抗生物質を次の
ように実験した。公知の化合物の式(ホ)のセフォタキシ
ム(cefotaxime ヘキスト社製)を対照薬剤として標準菌
株に対する最小抑制濃度(ＭＩＣ)を求めて試験化合物の
抗菌活性を求めた。最小抑制濃度は試験化合物を２倍の
希釈法により希釈の後、ミュラ−ヒントン寒天(Ｍuller
−Ｈinton agar)培地に分散させた後、ml当り１０7 Ｃ
ＦＵ(コロニー形成単位)を有する標準試験菌株を２μl
ずつ接種し、３７℃で２０時間培養した求めたが、その
結果を表に示した。
【化１６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００５５】
【発明の効果】本発明による化合物は広範囲な抗菌作用
を示すが、一般にグラム陰性菌に対して活性が高く、こ
の活性はβ−ラクタマーゼを生成する多くのグラム陽性
菌およびシュドモナス菌にも適用される。特に、シュド
モナス（Ｐseudomonas）菌に対しては対照薬剤でるセフ
ォタキシムに比べて遥かに高い抗菌活性を保持してい
る。一般にシュドモナス菌は抗生物質に対する抵抗力が
極めて高い菌としてこの菌の感染症に対する治療が容易
でなかったことに鑑みると本発明による化合物の有用性
は極めて高い。
を示すが、一般にグラム陰性菌に対して活性が高く、こ
の活性はβ−ラクタマーゼを生成する多くのグラム陽性
菌およびシュドモナス菌にも適用される。特に、シュド
モナス（Ｐseudomonas）菌に対しては対照薬剤でるセフ
ォタキシムに比べて遥かに高い抗菌活性を保持してい
る。一般にシュドモナス菌は抗生物質に対する抵抗力が
極めて高い菌としてこの菌の感染症に対する治療が容易
でなかったことに鑑みると本発明による化合物の有用性
は極めて高い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨ・ジェホン 大韓民国テジョン、ヨイソング、ドリョ ンドン386−４番 ラッキー・アパート メント・ビー−205 (72)発明者 リム・ジョンチャン 大韓民国テジョン、ヨイソング、ドリョ ンドン386−４番 ラッキー・アパート メント・エイ−104 (72)発明者 キム・ウォンスプ 大韓民国テジョン、ヨイソング、ドリョ ンドン386−４番 ラッキー・アパート メント・エイ−303 (72)発明者 パン・チャンシク 大韓民国テジョン、ヨイソング、ドリョ ンドン386−４番 ラッキー・アパート メント・エイ−405 (72)発明者 イム・ヒョンジュ 大韓民国テジョン、ドング、テ−２−ド ン33−116番
Claims (37)
- 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 ｛式中、Ｒ1は、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-4アルケニル
基、Ｃ3-4アルキニル基または−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)ＣＯＯＨ
で表わされる基(ここで、Ｒ3およびＲ4は同一または異
なって、各々水素またはＣ1-4アルキル基であるか、ま
たはＲ3およびＲ4はそれらが結合している炭素原子と一
緒になってＣ3-7シクロアルキル基を形成する)を示し、
Ｒ2は、ＮaまたはＮｂに結合して、Ｃ1-4アルキル基、
Ｃ3-4アルケニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、アリール
基またはアミノ基を示し、Ｑ1およびＱ2は、同一または
異なって、各々ＣＨまたはＮを示す｝で表わされるセフ
ァロスポリン化合物、その製薬学的に許容され得る非毒
性塩、生理学的に加水分解され得る、エステル、水和
物、溶媒和物またはそれらの異性体。 - 【請求項２】 Ｒ1が、メチル、エチル、プロピル、プ
ロペニル、プロピニルまたは−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ
(ＣＨ3)ＣＯＯＨまたは−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＯＯＨで表わさ
れる基であり、Ｒ2が、メチル、エチル、フェニル、ア
ミノ基である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−ア
ミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ
−３−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項４】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−ア
ミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ
−３−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１
記載の化合物。 - 【請求項５】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−ア
ミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエ
ト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジ
アミノ−３−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−ア
ミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシエ
ト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジ
アミノ−３−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−ア
ミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(エト
キシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３
−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項８】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−ア
ミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(エト
キシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３
−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項９】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−ア
ミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミノ)アセ
トアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチルピリミ
ジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレートである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−３−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン−１−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−
３−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１２】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−
アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(エ
トキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−
１−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１３】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(５−
アミノ−１,２,４−チアジアゾル−３−イル)−２−(エ
トキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−
１−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１４】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミ
ノ−１−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１５】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミ
ノ−１−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１６】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン−１−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−
１−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１７】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロピン−１−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−
１−エチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１８】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(２−プロペン−１−
オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−
１−メチルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレートである、請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１９】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシメトキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２０】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(カルボキシメトキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エ
チルピリミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項２１】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシ
エト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−
ジアミノ−１−メチルピリミジニウム−４−イル)チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項２２】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(Ｒ,Ｓ−カルボキシ
エト−１−オキシイミノ)アセトアミド]−３−(２,６−
ジアミノ−１−エチルピリミジニウム−４−イル)チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレートである、
請求項１記載の化合物。 - 【請求項２３】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−メチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項２４】 (６Ｒ,７Ｒ)−７−[(Ｚ)−２−(２−
アミノチアゾル−４−イル)−２−(メトキシイミノ)ア
セトアミド]−３−(２,６−ジアミノ−１−エチルピリ
ミジニウム−４−イル)チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレートである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項２５】 ７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル
−４−イル)−２−(２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(４,６−ジアミノ−１−メ
チル−１,３,５−トリアジニウム−２−イル)チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項２６】 ７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル
−４−イル)−２−(２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(４,６−ジアミノ−１−エ
チル−１,３,５−トリアジニウム−２−イル)チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレートである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項２７】 ７−[(Ｚ)−２−(２−アミノチアゾル
−４−イル)−２−(２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ)アセトアミド]−３−(４,６−ジアミノ−１−フ
ェニル−１,３,５−トリアジニウム−２−イル)チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項２８】 一般式(II)の化合物を、一般式(III)
の化合物と反応させることを特徴とする一般式(Ｉ)の化
合物を製造する方法。 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1およびＱ2は請求項１で定義した
のと同じであり、Ｒ5は水素またはアミノ保護基であ
り、Ｒ6は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ7は
Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-4アルケニル基またはＣ3-4アル
キニル基または−Ｃ(Ｒ3)(Ｒ4)ＣＯＯＲ8で表わされる
基(ここで、Ｒ3およびＲ4は同一または異なって、各々
水素またはＣ1-4アルキル基を表わし、Ｒ3およびＲ4は
それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-7シ
クロアルキル基を形成し、Ｒ8は水素またはカルボキシ
ル保護基である)を示し、 nは０または１であり、 Ｌは脱離基を示す］ - 【請求項２９】 前記溶媒が水、水混和性溶媒またはそ
の混合物である、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３０】 前記水混和性溶媒がアセトニトリルま
たはアセトンである、請求項２９記載の方法。 - 【請求項３１】 前記一般式(III)の化合物を前記一般
式(II)の化合物に対して１ないし２当量倍で用いる、請
求項２８記載の方法。 - 【請求項３２】 前記溶媒はpＨが５ないし８である、
請求項２８記載の方法。 - 【請求項３３】 前記反応は安定化剤の存在下に行うも
のである、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３４】 前記安定化剤として、ヨウ化ナトリウ
ム、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムま
たはチオシアン酸カリウムのうちの１種またはそれ以上
を選んで用いるものである、請求項３３記載の方法。 - 【請求項３５】 一般式(II)の化合物と一般式(III)と
の化合物を反応させる前または後に、前記アミノ保護基
または酸保護基を除去するか、または前記Ｓ−オキシド
を還元するものである、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３６】 前記脱離基であるＬがハロゲン、(低
級)アルカノイルオキシ基、(低級)アルカンスルホニル
オキシ基、アレーンスルホニルオキシ基またはアルコキ
シカルボニルオキシ基である、請求項２８記載の方法。 - 【請求項３７】 有効成分として、請求項１記載の化合
物の少なくとも一種の治療学的に有効な量を含む抗生物
質製剤。
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