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WO2001085670A1 - Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and use thereof - Google Patents

Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and use thereof Download PDF

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Publication number
WO2001085670A1
WO2001085670A1 PCT/JP2001/003499 JP0103499W WO0185670A1 WO 2001085670 A1 WO2001085670 A1 WO 2001085670A1 JP 0103499 W JP0103499 W JP 0103499W WO 0185670 A1 WO0185670 A1 WO 0185670A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
compound
nmr
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2001/003499
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroaki Shiohara
Tetsuya Nakamura
Norihiko Kikuchi
Hideki Ohnota
Takashi Koizumi
Makio Kitazawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU48847/01A priority Critical patent/AU4884701A/en
Publication of WO2001085670A1 publication Critical patent/WO2001085670A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a malonanilide acid derivative useful as an agent for preventing or treating a circulatory disease, a pharmaceutical composition containing the same and a use thereof.
  • diet therapy and drug therapy are used for hyperlipidemia and arteriosclerosis.
  • clofibrate which has a blood neutral fat / cholesterol lowering effect, causes the accumulation of neutral fat in the liver as a side effect and causes liver hypertrophy.
  • diet therapy is generally used to improve it.
  • Interferon is used for hepatitis, but its application still has many challenges.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-172725 discloses that a heteroacetic acid derivative is useful as a hypercholesterolemia-lowering agent. It is stated that there is.
  • the malonanilide acid derivative of the present invention has a blood neutral fat and cholesterol lowering action and a liver function protecting or improving action in addition to a liver neutral fat accumulation suppressing or lowering action. What is effective for lipemia, arteriosclerosis, fatty liver, hepatitis, etc. Not reported.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having both a blood lipid lowering effect and a liver neutral fat accumulation suppressing effect.
  • a malonanilide acid derivative represented by the following general formula (I) was obtained. Show an excellent blood triglyceride and cholesterol lowering action as well as an inhibitory or lowering action of hepatic triglyceride accumulation as described below. And obtained the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • [W in the formula represents an oxygen atom, sulfur atom, methylene group, hydroxymethylene group, carbonyl group, sulfinyl group or sulfonyl group
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group or aryl (C i- 6 alkyl)
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a Ci- 3 alkyl group, trifluoromethyl group or halogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, — 3 alkyl group , A trifluoromethyl group or a halogen atom
  • Y is an alkyl group, a trifluoromethyl group, a 6-oxo_1,6-dihydropyridazine-13-ylmethyl group or a general formula -Q-T (wherein Q is an oxygen atom , A methylene group, a hydroxymethylene group or a hydroxyl group, and T represents a hydroxyl group, an alkyl group,
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a malonanilide acid derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for treating hyperlipidemia, arteriosclerosis, fatty liver and hepatitis, which comprises, as an active ingredient, a malonanilide acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. It relates to a prophylactic or therapeutic agent.
  • the present invention provides a malonanilide acid derivative represented by the above general formula (I) for producing a preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, fatty liver and hepatitis, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a malonanilide acid derivative represented by the above general formula (I) for producing a preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, fatty liver and hepatitis, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a method for administering an effective amount of a malonanilide acid derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, comprising hyperlipidemia, arteriosclerosis, and fatty liver. And a method for preventing or treating hepatitis.
  • Rupokishimechiru group means the above C E _ 6 alkyl group substituted by a carboxy group such as Karubokishechiru group, the alkyl group, methyl group, Echiru group, propylidene Or isopropyl group.
  • An alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert —A linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • a C x - 6 alkyloxycarbonylalkyl) group is a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group above ( ⁇ etc - 6 C ⁇ containing alkoxy group - refers to 6 substituted with alkoxide aryloxycarbonyl group (E group, the 3 alkoxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or isopropoxy group
  • An aryl group is an aromatic carbon composed of one to three rings, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • a hydrogen radical Ariru - The (C ⁇ 6 alkyl) group, a benzyl group, refers to a phenethyl group, upper Symbol alkyl group substituted by the above ⁇ Li Ichiru group such as naphthylmethyl group, and Arirumechiru group, A methyl group substituted by the above aryl group such as a benzyl group, a naphthylmethyl group, etc.
  • a cycloalkyl group refers to a 5- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group having an oxygen atom in the ring.
  • the cycloalkyl group refers to the above cycloalkyl group including a 5- to 6-membered saturated cyclic hydrocarbon group having an oxygen atom in the ring such as a tetrahydrofurer group, a tetrahydropyranyl group, etc., and cycloalkylmethyl
  • the group means a methyl group substituted by the above cycloalkyl group, and the cycloalkylmethyl group which may have an oxygen atom in the ring means an oxygen atom in the ring.
  • Halogen atom means a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is, for example,
  • L represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
  • W 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group, a hydroxymethylene group or a hydroxyl group
  • RR 2 R 3 , Y and Z Anilin derivatives represented by the same meaning as above
  • R 4 represents an alkyl group
  • a protective group of 7 acid groups is prepared. It can be produced by removing, oxidizing a sulfur atom or hydrolyzing an ester group. This reaction is represented by Scheme 1 below.
  • Compound (II) and 120 equivalents of compound (III) are reacted with an acid halide, a mixed acid anhydride, a reactive functional derivative such as an active ester or the like in a solvent-free or inert solvent such as tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • Compound (IV) can be obtained by reacting at 0 ° C. to reflux temperature for 20 minutes to 24 hours, usually in the presence or absence of a base such as potassium carbonate, triethylamine, pyridine and the like.
  • the protecting group can be removed by appropriately treating the compound according to the kind of the protecting group by an ordinary method.
  • one or more equivalents of peroxy acid such as m-chloroperbenzoic acid and peracetic acid are used as an oxidizing agent in a solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran.
  • a solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran.
  • the ester group is hydrolyzed in the obtained compound (IV) or its sulfoxide derivative or sulfone derivative
  • the corresponding carboxylic acid derivative can be obtained by carrying out hydrolysis in a conventional manner.
  • the compound represented by the following general formula (la) can also be produced according to the reaction represented by the following scheme 2.
  • Compound (V) is prepared by using an oxidizing agent such as manganese dioxide or potassium permanganate in an inert solvent such as methylene chloride. After oxidizing for 17 hours at 0 ° C to reflux temperature, it is treated appropriately according to the type of hydroxyl-protecting group, if necessary. Removal of the protecting group gives compound (Ia).
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide or potassium permanganate in an inert solvent such as methylene chloride. After oxidizing for 17 hours at 0 ° C to reflux temperature, it is treated appropriately according to the type of hydroxyl-protecting group, if necessary. Removal of the protecting group gives compound (Ia).
  • the compound represented by the following general formula (Ib) can also be produced according to the reaction represented by the following scheme 3.
  • compound (VI) is catalytically hydrogenated in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or ethyl acetate in the presence of a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide, usually at room temperature to reflux for 148 hours at 15 atm.
  • a catalyst such as palladium carbon or platinum oxide
  • the compound represented by the following general formula (Ic) can also be produced according to the reaction represented by the following scheme 4.
  • Compound (VII) is usually reduced to 0 ° (: 1 to 48 hours at reflux temperature) using triethylsilane and trifluoroacetic acid or boron trifluoride getyl ether complex in a solvent such as methylene chloride. Accordingly, the compound (Ic) is obtained by appropriately treating the protective group according to the type of the protective group for the hydroxyl group and removing the protective group by a conventional method.
  • compound (VII) is catalytically hydrogenated in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, or acetic acid in the presence of a catalyst such as palladium carbon, usually at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atm.
  • a catalyst such as palladium carbon
  • X 1 in the formula represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • Z 1 is a hydrogen atom or an alkoxy group
  • R, RR 2 , R 3 , T and W have the same meaning as described above.
  • Compound (VIII) is replaced with 1 to 2 equivalents of compound (IX), such as titanium tetrachloride.
  • the compound (X) is obtained by performing an acylation reaction by a Friedel-Craft reaction in a solvent such as methylene chloride in the presence of isocyanic acid or trifluoromethanesulfonic anhydride, usually at 0 to room temperature for 3 to 72 hours. Is obtained.
  • the resulting compound (X) is treated in a solvent such as methylene chloride in the presence of a Lewis acid such as titanium tetrachloride, usually at room temperature to reflux temperature for 3 to 72 hours, or in a solvent such as methylene chloride.
  • a Lewis acid such as titanium tetrachloride
  • boron trichloride, boron tribromide and other boron trihalides at a temperature of usually from 178 ° C to a reflux temperature for 1 to 24 hours, the compound ( I d) is obtained.
  • the ester group can be simultaneously converted to a carboxy group.
  • Compound (XI) was reduced in a polar solvent such as methanol or acetic acid using a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride, usually at 0 ° C to room temperature for 1 to 48 hours. Thereafter, if necessary, the compound (Ie) is obtained by removing the protecting group by appropriately treating the protecting group according to the type of the 7-acid group according to a conventional method.
  • a polar solvent such as methanol or acetic acid
  • a reducing agent such as sodium borohydride or sodium triacetoxyborohydride
  • compound (XI) is usually prepared in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol or ethyl acetate in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide or the like, usually at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atm.
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide or the like
  • the compound (Ie) can be obtained by appropriately treating the protective group according to an ordinary method according to the type of the hydroxyl-protecting group to remove the protective group.
  • the compound represented by the following general formula (If) can also be produced according to the reaction represented by the following scheme 7.
  • T 3 in the formula is a hydroxyl group, an alkyl group, a Ci- 6 alkoxy group, a carboxy (Ci-e alkyl) group, an alkyloxycarbonylalkyl) group or an aryl group which may have a halogen atom as a substituent.
  • X 2 represents a halogen atom, and R, RR 2 , R 3 , W and Z 1 have the same meaning as described above
  • Compound (XII) is mixed with 1 to 1.5 equivalents of compound (XIII) in a solvent such as acetone, N, N-dimethylformamide, or dimethylsulfoxide in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate.
  • Compound (XIV) is obtained by reacting at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours.
  • the compound represented by the following general formula (Ig) can also be produced according to the reaction represented by the following scheme 8.
  • Compound (XV) is reduced with triethylsilane and trifluoroacetic acid in a solvent such as methylene chloride at a temperature of usually from 0 ° C to reflux for 1 to 48 hours.
  • Compound (Ig) is obtained by removing the protecting group by appropriate treatment according to a conventional method depending on the type of the compound.
  • the compound (XV) is contacted with a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetic acid, etc., in the presence of a catalyst such as palladium carbon, usually at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atm.
  • a catalyst such as palladium carbon
  • W 3 represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • Y 3 represents an alkyl group, a 6-chloro-3-pyridazinylmethyl group or a general formula —Q—T (wherein Q and T are the same as above.
  • Y 4 represents an alkyl group, a 6-hydroxy-3-pyridazinylmethyl group having a protecting group or a Q—T
  • Z 2 and Z 3 represent a hydrogen atom or a —3 alkoxy group, or bind to Y 3 or Y 4 L, RR 2 , R 3 , X 2 , Y and Z have the same meaning as above)
  • the obtained compound (XX) is heated in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or ethyl acetate in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide or the like, usually at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atm.
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide or the like
  • the compound of the following general formula (lib) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 10. .
  • L 1 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R 5 represents a protecting group for an amino group
  • L, RR 2 , R 3 , X 2 , ⁇ , ⁇ 4 , ⁇ and ⁇ 3 have the same meanings as described above.
  • the compound (XXII) is dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran, and reacted with 1 to 1.5 equivalents of an organic lithium such as tert-butyllithium for 1 minute to 100 times for 20 minutes to 1 hour. Reaction with 7 to 1.5 equivalents of compound (XXI) at 100 ° C. to room temperature for 30 minutes to 2 hours, if necessary, depending on the type of hydroxyl-protecting group, appropriate treatment by a conventional method to protect the protecting group Is removed to obtain the compound (XXIII).
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • Compound (XXIV) is converted to a solvent such as methanol, acetic acid, or tetrahydrofuran in a polar solvent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like at 0 ° C to reflux temperature.
  • a polar solvent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, or the like at 0 ° C to reflux temperature.
  • the compound (XXI II) is obtained by reduction for 1 to 48 hours.
  • Compound (XXIV) is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol or ethyl acetate in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide or the like, usually at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atm.
  • Compound (XXIII) is obtained by reduction by catalytic hydrogenation.
  • the reaction is carried out at 00 ° C. to room temperature for 30 minutes to 2 hours. If necessary, the compound (XXIV) can be obtained by appropriately treating the protective group according to the type of the protective group for the hydroxyl group to remove the protective group. .
  • Compound (XXIII) is oxidized in an inert solvent such as methylene chloride using an oxidizing agent such as manganese dioxide or potassium permanganate at a temperature of usually from 0 ° C to a reflux temperature for 1 to 72 hours.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide or potassium permanganate
  • the compound (I) after appropriately treating the protecting group for the amino group and removing the protecting group according to the type of the protecting group for the amino group, if necessary, depending on the type of the protecting group for the ZR acid group, the compound (I) can be appropriately treated by a conventional method to remove the protecting group.
  • the compound of the following general formula (IId) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 12. it can.
  • Compound (XXV II) was mixed with triethylsilane in a solvent such as methylene chloride. Using trifluoroacetic acid, reduction is usually carried out at 0 ° C to reflux temperature for 1 to 48 hours, and depending on the type of the protecting group for the amino group, appropriate treatment is carried out according to a conventional method to remove the protecting group.
  • Compound (IId) is obtained by appropriately treating the protective group according to the type of the protective group to remove the protective group.
  • Compound (XXV II) can be prepared by reacting compound (XXV II) in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, or acetic acid in the presence of a catalyst such as palladium carbon, at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atmospheres Catalytic hydrogenation and reduction, depending on the type of amino-protecting group, appropriate treatment according to a conventional method to remove the protecting group, and then, if necessary, according to the type of hydroxyl-protecting group, from the conventional method By treating to remove the protecting group, compound (IId) is obtained.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, or acetic acid
  • a catalyst such as palladium carbon
  • the compound of the following general formula (lie) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 13. it can.
  • Compound (XXV III) is treated with 5 equivalents of compound (IX) in the presence of a Lewis acid such as titanium tetrachloride or a trianhydride,
  • the compound (XXIX) can be obtained by carrying out an acylation reaction by a Friedel-Crafts reaction in a solvent such as styrene, usually at 0 to room temperature for 3 to 72 hours.
  • the obtained compound (XX IX) is treated in a solvent such as methylene chloride in the presence of a Lewis acid such as titanium tetrachloride or concentrated acetic acid monoacetic acid at room temperature to reflux temperature for 3 to 72 hours, Alternatively, treatment with a solvent such as methylene chloride or the like in the presence of boron trihalide such as tetrachloroanilide tin, trichloroanilide boron, boron tribromide, etc., usually at 1 78 to reflux temperature for 1 to 24 hours After removing the group, the trifluoroacetyl group is removed in the presence of an alkali according to a conventional method, and if necessary, an appropriate protecting group is introduced into the 7-acid group by a conventional method to obtain the compound (lie). .
  • a Lewis acid such as titanium tetrachloride or concentrated acetic acid monoacetic acid
  • boron trihalide such as tetrachloroanilide
  • the compound of the following general formula (IIf) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 14. It can.
  • Scheme 14 (Wherein M represents a hydrogen atom or an amino protecting group, and L, RR 2 , R 3 ,
  • the compound (IIf) can be obtained by removing the protecting group by appropriately treating the amino group according to the type of the protecting group.
  • compound (XXX) is contacted with a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or ethyl acetate in the presence of a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, etc., at a normal room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atm.
  • a catalyst such as palladium carbon, platinum oxide, etc.
  • the compound (IIf) can be obtained by appropriately treating the amino group according to the type of protecting group to remove the protecting group.
  • Step 2 Removal of protecting group for amino group
  • the resulting compound (XXXII) is treated with no solvent or in an inert solvent such as methylene chloride in the presence of a strong acid such as trifluoroacetic acid, usually at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours to perform rearrangement.
  • a strong acid such as trifluoroacetic acid
  • the protecting group is removed by appropriate treatment according to a conventional method, and if necessary, a suitable protecting group is introduced to the hydroxyl group by a conventional method.
  • the compound of the following general formula (IIh) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 16. it can.
  • Compound (XXXIII) is reduced with triethylsilane and trifluoroacetic acid in a solvent such as methylene chloride at 0 ° C to reflux temperature for 1 to 48 hours, and then, if necessary, according to the type of amino-protecting group.
  • the compound (Ilh) can be obtained by removing the protecting group by appropriate treatment according to a conventional method.
  • Compound (XXXIII) is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, or acetic acid in the presence of a catalyst such as palladium carbon, usually at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 5 atm. After reduction by catalytic hydrogenation, if necessary, the compound (IIh) is obtained by removing the protecting group by appropriately treating the amino group according to the type of protecting group by an ordinary method.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, or acetic acid
  • a catalyst such as palladium carbon
  • the compound of the following general formula (IIi) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 17. it can.
  • Compound (XXX IV) was treated with a halogenating agent such as N-fluoro-6- (trifluoromethyl) pyridinium 2-sulfonate in a solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or tetrahydrofuran at room temperature. After halogenation at about to reflux temperature for 12 to 24 hours, compound (IIi) can be obtained by removing the protecting group by appropriately treating the amino group according to the kind of protecting group for the amino group by a conventional method.
  • a halogenating agent such as N-fluoro-6- (trifluoromethyl) pyridinium 2-sulfonate
  • a solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane or tetrahydrofuran
  • Haldroxyl group as T 4 are substituents wherein the alkyl group, an alkoxy group, a carboxy alkyl) groups, C ⁇ alkyl O alkoxycarbonyl ( ⁇ DOO 6 ⁇ alkyl) group or a halogen atom may Ariru group or have a Represents a cycloalkyl group which may have an oxygen atom in the ring, and T 5 is a hydroxyl group as a substituent.
  • the compound of the following general formula (Ilk) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 19. it can.
  • compound (XL) is converted to 1 to 5 atmospheres in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, ethyl acetate, acetic acid, etc., usually in the presence of a catalyst such as palladium carbon at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 48 hours.
  • a catalyst such as palladium carbon at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours at 1 to 48 hours.
  • Compound (III) is obtained by catalytic hydrogenation and reduction.
  • the compound of the following general formula (XXa) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 21.
  • the compound (XL I) is 1 to 1.5 equivalents of the compound (IX), such as titanium tetrachloride.
  • the compound (XXa) is obtained by performing an acylation reaction by a Friedel-Crafts reaction in a solvent such as methylene chloride in the presence of a Lewis acid or trifluoromethanesulfonic anhydride, usually at 0 ° C to room temperature for 3 to 72 hours. Is obtained.
  • the compound of the general formula (XX) used in the production method can be produced, for example, according to the reaction represented by the following Scheme 22.
  • Compound (XXX IX) is dissolved in a polar solvent such as methanol, acetic acid or the like in sodium borohydride.
  • the compound (XXb) can be obtained by reduction using a reducing agent such as sodium triacetoxypol hydride and the like, usually at 0 ° C. to room temperature for 1 to 48 hours.
  • the compound (XL III) is rearranged by treating the compound (XL III) without solvent or in an inert solvent such as methylene chloride in the presence of a strong acid such as trifluoroacetic acid at room temperature to reflux temperature for 1 to 48 hours. Accordingly, compound (XXc) is obtained by introducing an appropriate protecting group into the hydroxyl group by a conventional method.
  • Compound (XXd) can be obtained by reducing compound (XL) with triethylsilane and trifluoroacetic acid in a solvent such as methylene chloride, usually at 0 ° C. to reflux temperature for 1 to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (XVI) can be produced according to a known method.
  • the general formula (XVI) can be produced according to a known method.
  • the general formula (XVI) can be produced according to a known method.
  • the compound represented by the general formula (XVIII) can be produced according to a known method.
  • a compound represented by the general formula (XXI) is oxidized under a Baeyer-Vi11iger condition using a peroxide acid such as m-chloroperbenzoic acid to obtain After hydrolyzing the resulting formate, if necessary, the method of MS Newman et al. (J. Org. Chem., Vol. 31, p p. 39 80-3984 (1966)) To a thiophenol derivative.
  • the compound represented by the general formula (XXI) is, for example, a compound represented by the general formula (XXI)
  • the compound represented by the general formula (XIX) can be produced according to a known method. For example, after a compound represented by the above general formula (XV II) wherein W 3 is an oxygen atom is reacted with trifluoromethanesulfonic anhydride and esterified,
  • the compound represented by the general formula (XV II) is, for example, a compound represented by the general formula:
  • RR 2 , R 3 and W 3 have the same meanings as above
  • the compound represented by the general formula (XXII) can be produced according to a known method. For example, after reducing the compound represented by the general formula (XIX) by catalytic hydrogenation in a solvent such as acetic acid, ethanol, ethyl acetate, or tetrahydrofuran using platinum oxide or palladium carbon as a catalyst, It can be produced by introducing an appropriate protecting group into an amino group by a conventional method.
  • a solvent such as acetic acid, ethanol, ethyl acetate, or tetrahydrofuran using platinum oxide or palladium carbon as a catalyst
  • the compound represented by the general formula (XXXV) is obtained by reducing the compound represented by the general formula (XXXVI) in a polar solvent such as methanol or acetic acid using a reducing agent such as sodium borohydride;
  • a polar solvent such as methanol or acetic acid
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • the obtained alcohol form is halogenated by using carbon tetrabromide and triphenylphosphine in a solvent such as tetrahydrofuran or methylene chloride to obtain a halogen form, and then triphenylphosphine is dissolved in a solvent such as toluene. It can be produced by reacting.
  • the protective group for the hydroxyl amino group used in the above-mentioned production method is described in, for example, "Protecti ve Grown Up Organic Synt hesis", TW Gr eeneetal., Wiley (1999). It can be appropriately selected and used according to the reaction conditions.
  • the compound of the present invention obtained in the above production method can be isolated and purified by a conventional separation means such as fractional recrystallization, purification using chromatography, solvent extraction, or the like. Can be manufactured.
  • the malonanilide acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid Acid, propionic acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, addition salts with organic acids such as glutamic acid, aspartic acid, sodium salt, Examples thereof include salts with inorganic bases such as potassium salts and calcium salts, and addition salts with organic bases such as arginine, lysine, and tyrosine amide.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes hydrates and solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol.
  • the present invention includes any of the compounds in the R configuration, the compounds in the S configuration and mixtures thereof.
  • the compound of the present invention has an excellent blood neutral fat and non-HDL L cholesterol lowering action as well as an excellent liver neutral fat accumulation inhibitory and lowering action as shown in the following tests. Furthermore, for example, it significantly suppresses the elevation of ALT and AST values and has an excellent liver function protecting or improving effect. Therefore, the compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of cardiovascular diseases, particularly as agents for preventing or treating hyperlipidemia, arteriosclerosis, fatty liver, or for preventing hepatitis. Or it is extremely useful as a therapeutic agent.
  • the substituent W is preferably an oxygen atom.
  • substituent Y an alkyl group, a 6-oxo-1,6-dihydropyridazine-13-ylmethyl group and a general formula —Q 1 —T 1 (wherein Q 1 represents a methylene group or a hydroxymethylene group, 1 represents a hydroxyl group as a substituent, alkyl group, - 6 alkoxy groups, Karupokishi alkyl Le) group, - 6 alkyl O alkoxycarbonyl alkyl) group or a halogen atom which may Ariru groups have an oxygen atom in the ring May have Preferably a group represented by black alkyl represents a group or ring optionally cycloalkyl methylation group optionally having an oxygen atom in the), ⁇ - 6 alkyl group Contact Yopi formula one Q 2 - T 2 (wherein Q 2 in represents a
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, and the like. Or it is administered parenterally.
  • compositions are suitable for use in pharmacy according to the dosage form.
  • Pharmaceutical additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizing agents, etc. It can be manufactured by appropriately mixing or diluting / dissolving with and dispensing according to a conventional method.
  • the dose of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient depends on the age of the patient, It is determined as appropriate depending on gender, body weight, disease, degree of treatment, etc., but in the case of oral administration, it is generally in the range of 1 g to 100 mg per day for adults, and in the case of parenteral administration, it is approximately 0.1 per day for adults. It can be administered once or several times as appropriate in the range of g to 3 Omg.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate-hexane) to give 2-C4-benzyloxy-3- (4-fluorophenoxy) phenyl] 356 mg of 1,3-dioxolan was obtained.
  • the obtained residue was dissolved in ethanol (3 mL), 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 in an argon atmosphere for 30 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was neutralized by adding 2mo 1ZL hydrochloric acid.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with methylene chloride.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel thin-layer chromatography (developing solvent: hexane / monoethyl acetate). 14 lmg of monobenzyloxy 3- (4-fluorophenoxy) phenol was obtained.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended in 5 mL of hexane and 5 mL of getyl ether. After filtering off the insoluble material, the residue was washed with hexane to obtain 5.56 g of 5- (2,6-dimethyl-14-212-trophenoxy) -12-methoxybenzaldehyde.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 25 OmL of methanol, 20 OmL of a 10% aqueous solution of sodium hydrogen sulfite, and 125 OmL of a 2 M aqueous solution of sodium tetrafluoroborate were sequentially added to the residue, followed by stirring for 2 hours. After the precipitate aggregated, the supernatant was removed. The residue is suspended in hexane, the insolubles are collected by filtration, washed with hexane, dried at 40 ° C under reduced pressure, and bis (4-benzyloxy-3-isopropylphenyl) tetrafluoroborate 55. 96 g of donium was obtained.
  • Trifluorophenylphosphonium chloride 50 Omg is suspended in dimethylsulfoxide (5 OmL), and sodium hydride (3 Omg) is added at room temperature. The mixture was stirred for 5 minutes. 0.1 mL of tetrahydropyran-4-one was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Dilute hydrochloric acid was added dropwise to the reaction mixture to make it sufficiently acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane-ethyl acetate) to obtain 205 mg of the olefin compound.
  • the obtained olefin form was dissolved in a mixed solvent of 10 mL of ethanol and 2 mL of ethyl acetate, 10 Omg of a 10% palladium-carbon catalyst was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at normal pressure for 24 hours.
  • 2,6_Dimethyl-4_Nito-mouth benzenethiol 6.O g, bis (4-benzyloxy-3-isopropylphenyl) tetrafluoroborate 28.3 g, 2.71 g of copper powder at room temperature The suspension was suspended in 10 OmL, 6 mL of triethylamine was added with stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the organic layer is washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried with 4- (4-benzyloxy-13-isopropylbenzyl) -3,5-dimethyl. 38 mg of ethyl maronanilide were obtained.
  • reaction mixture was diluted with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with a 1: 1 mixed solution of saturated sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the obtained residue is subjected to silica gel thin-layer chromatography (eluent: hexane-hexane). (Ethyl acetate) to give 18 mg of 4- [3-[(4-fluorophenyl) hydroxymethyl] -14-hydroxyphenoxy] -3,5-dimethylmalonanilide acid ester. Obtained.
  • reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed successively with a 10% aqueous sodium hydrogen sulfite solution, water, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane-monoacetic acid ethyl) to give (1-) 1- [3-((4-fluorophenyl) hydroxymethyl] —4-hydroxyphenoxy] -1 0.315 g of 3,5-dimethylmalonanilide ethyl ester was obtained.
  • (+) 14- [3-((4-fluorophenyl) hydroxymethyl] sodium 4-hydroxyphenoxy 3,5-dimethylmalonanilide 1.0 g of L-tyrosinamide hydrochloride 0. 51 g was suspended in water 2 OmL and dissolved at 50 ° C. The mixture was cooled and stirred at room temperature, and the precipitate was collected by filtration. (+)-4-1 [3-[(4-Fluorophenyl) hydroxymethyl] -4-hydroxyphenoxy] —3,5-dimethylmalone 1, llg of anilide acid L-tyrosinamide salt was obtained.
  • TC total cholesterol
  • HDL cholesterol and triglyceride were determined using cholesterol C—test cholesterol,
  • Tridalicelide reduction rate (%) TG before administration of X100
  • the ethanol solution of the test drug was diluted 20-fold with a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution and orally administered once daily at a dose of 5 mLZkg (final dose of the test drug was 30 nmo1 / kg).
  • final dose of the test drug was 30 nmo1 / kg.
  • a group to which a 5% carboxymethylcellulose aqueous solution was administered was provided for comparison.
  • the administration was continued for 2 weeks, and the whole day after the completion of the administration, blood was collected under ether anesthesia, and the liver was removed.
  • mice Male KK-Ay mice (35 to 45 g, manufactured by Nippon Clea Co., Ltd.) were bred under a normal diet for one day (CE-2 (Clea Japan Co., Ltd.)) under a feed restriction of about 7 g.
  • the ethanol solution of the test drug was diluted 20-fold with a 0.5% aqueous solution of carboxymethylcellulose, and orally administered once a day for 2 weeks at a dose of l OmLZkg (final dose of the test drug was 3 OnmolZkg).
  • a 0.5% aqueous solution of carboxymethylcellulose containing 5% ethanol was similarly administered.
  • the solution in the glass tube was dried under a nitrogen stream. After re-dissolving with 1 mL of Fo 1 ch solution, dispensing the required amount into a tube for measuring lipid and drying to dryness, use triglyceride E-Test Co. (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to reduce the amount of triglyceride.
  • the triglyceride lowering activity was evaluated by measuring and calculating the amount of triglyceride per lg of the wet weight of the liver. The results are as shown in Table 3 below, and the compound of the present invention showed an excellent action of significantly reducing triglyceride in the liver.
  • an ethanol solution of the test drug was diluted 20-fold with a 0.5% strength aqueous solution of ropoxymethylcellulose and orally administered once daily for 5 days at a dose of 5 mL Zkg.
  • a 0.5% carboxymethylcellulose aqueous solution containing 5% ethanol was similarly administered.
  • lipopolysaccharide final dose of 5 ⁇ gZkg
  • D-galactosamine final dose of 70 OmgZkg
  • Test Example 5 Male Wistar rats were orally administered once a day for 20 weeks after a 20-fold dilution of a test drug ethanol solution in 0.5% carboxylmethylcellulose aqueous solution for 2 weeks. Observed.
  • the results are as shown in Table 5 below.
  • the compound of the present invention was a highly safe compound with no deaths observed at the following doses.
  • the malonanilide acid derivative represented by the general formula (I) of the present invention has an excellent blood triglyceride and non-HD L cholesterol lowering effect, and has an excellent hepatic triglyceride accumulation inhibitory or lowering effect. have. Further, the malonanilide derivative has a function of protecting or improving liver function. Therefore, the present invention can provide a drug suitable for preventing or treating circulatory diseases such as hyperlipidemia, arteriosclerosis, fatty liver, and hepatitis.

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Description

明細 ΐ
マロンァニリド酸誘導体、 それを含有する医薬組成物およびその用途
〔技術分野〕
本発明は、 循環器系疾患の予防または治療薬として有用なマロンァニリド酸 誘導体、 それを含有する医薬組成物およびその用途に関するものである。
〔背景技術〕
近年、 生活様式の変化に伴い、 中性脂肪やコレステロールの増加が関与する 循環器系疾患の発症率が増大している。 例えば、 食事脂肪の増加等により、 血 中における中性脂肪ゃコレステロール値が上昇して、 高脂血症や動脈硬化症等 を呈する。 同様に、 肝臓内に主として中性脂肪が過剰に蓄積して、 肝炎等の重 篤な肝障害に至る危険性がある脂肪肝を呈する。 更には、 脂肪肝の進展又はそ の他の種々の要因により肝機能が低下して肝炎に至ることがある。
現在、 高脂血症や動脈硬化症に対しては、 食事療法や薬物療法が併用されて いる。 しかしながら、 薬物療法においては、 例えば、 血中中性脂肪ゃコレステ ロール低下作用を有するクロフイブラートが、 副作用として肝臓への中性脂肪 の蓄積をもたらし、 肝肥大を引き起こすことが知られている （特開平 8— 1 1 9 8 6 0号公報） 。 一方、 脂肪肝に対しては、 有効な治療薬がなく、 一般的に 食事療法により改善が図られている。 また、 肝炎にはインターフェロンが使用 されているが、 その適用には多くの課題が残る。
循環器系疾患の予防や治療に関しては、 種々の研究が行われており、 例えば、 特開平 6— 1 7 2 2 7 5号公報には、 ヘテロ酢酸誘導体が高コレステロール血 症低下剤として有用であることが記載されている。 しかしながら、 本発明のマ ロンァニリド酸誘導体が、 血中の中性脂肪およびコレステロール低下作用並び に肝臓内中性脂肪の蓄積抑制又は低下作用に加えて肝機能保護又は改善作用を 有しており、 高脂血症、 動脈硬化症、 脂肪肝、 肝炎等に有効であることは何ら 報告されていない。
上述の如く、 血中の中性脂肪やコレステロールの量と肝臓内の中性脂肪の量 には必ずしも相関関係は認められるものではなく、 高脂血症治療剤として使用 されているクロフイブラ一トにおいては、 肝臓への中性脂肪の蓄積をもたらす ことが認められている。 それ故、 増加している上記循環器疾患に対応すべく、 血中脂質低下作用と肝臓内中性脂肪の蓄積抑制作用を併用している薬剤の開発 が嘱望されていた。
〔発明の開示〕
本発明者らは、 血中脂質低下作用と肝臓内中性脂肪の蓄積抑制作用を併有し ている化合物を見出すべく鋭意検討した結果、 下記一般式 （I ) で表されるマ ロンァニリド酸誘導体が、 下記の如く優れた血中の中性脂肪およびコレステロ ール低下作用並びに肝臓内中性脂肪の蓄積抑制又は低下作用を示すこと、 更に 驚くべきことに肝機能保護又は改善作用を有するという知見を得、 本発明を成 すに至った。
即ち、 本発明は、 一般式 （I )
Figure imgf000004_0001
〔式中の Wは酸素原子、 硫黄原芋、 メチレン基、 ヒドロキシメチレン基、 カル ポニル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を表し、 Rは水素原子、 アルキル基またはァリール （C i— 6アルキル） 基を表し、 R 1及び R 2は同じで も異なっていてもよく、 それぞれ C i— 3アルキル基、 トリフルォロメチル基ま たはハロゲン原子を表し、 R 3は水素原子、 — 3アルキル基、 トリフルォロメ チル基またはハロゲン原子を表し、 Yは アルキル基、 トリフルォロメチ ル基、 6—ォキソ _ 1 ， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基または一 般式ー Q— T (式中の Qは酸素原子、 メチレン基、 ヒドロキシメチレン基また は力ルポ二ル基を表し、 Tは置換基として水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 カルポキシ アルキル） 基、 C ^ 6アルキルォキシカル ポニル （ (： 6アルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリール 基、 置換基として水酸基、 〇 6アルキル基、 （： 6アルコキシ基、 カルボキ シ アルキル） 基、 — 6アルキルォキシカルポニル アルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリールメチル基、 環内に酸素原子 を有していてもよいシクロアルキル基または環内に酸素原子を有していてもよ ぃシクロアルキルメチル基を表す） で表される基を表し、 Zは水素原子または
C ^ 3アルコキシ基を表すか、 Yと Zが結合してテトラメチレン基を形成す る〕 で表されるマロンァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される 塩に関する。
また本発明は、 前記一般式 （I ) で表されるマロンァニリド酸誘導体または それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関す る。
また本発明は、 前記一般式 （I ) で表されるマロンァニリド酸誘導体または それらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 高脂血症、 動脈 硬化症、 脂肪肝および肝炎の予防または治療剤に関する。
また本発明は、 高脂血症、 動脈硬化症、 脂肪肝および肝炎の予防または治療 剤を製造するための前記一般式 （I ) で表されるマロンァニリド酸誘導体また はそれらの薬理学的に許容される塩の使用に関する。
また本発明は、 前記一般式 （I ) で表されるマロンァニリド酸誘導体または それらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、 高脂血症、 動脈硬化症、 脂肪肝および肝炎の予防または治療方法に関する。
前記一般式 （I ) で表される化合物において、 （^ _ 6アルキル基とは、 メチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペ ンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状また は枝分かれ状のアルキル基をいい、 カルボキシ （C ^ 6アルキル） 基とは、 力 ルポキシメチル基、 カルボキシェチル基等のカルボキシ基で置換された上記 C ェ_ 6アルキル基をいい、 アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピ ル基またはイソプロピル基をいう。' アルコキシ基とは、 メトキシ基、 ェ トキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチ ルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、 へキシル ォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、 C x― 6アルキルォキシカルポニル アルキル） 基とは、 メトキシカルポ ニル基、 エトキシカルポニル基等の上記 (^— 6アルコキシ基を含む C^— 6アル コキシカルボニル基で置換された ( ェ アルキル基をいい、 3アルコキシ 基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基またはイソプロポキシ基をい う。 ァリール基とは、 フエニル基、 ナフチル基等の 1〜 3個の環により構成さ れる芳香族炭化水素基をいい、 ァリール （C^— 6アルキル） 基とは、 ベンジル 基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基等の上記ァリ一ル基により置換された上 記 アルキル基をいい、 ァリールメチル基とは、 ベンジル基、 ナフチルメ チル基等の上記ァリール基により置換されたメチル基をいう。 シクロアルキル 基とは、 5〜 6員環の飽和環状炭化水素基をいい、 環内に酸素原子を有してい てもよぃシクロアルキル基とは、 テトラヒドロフラエル基、 テトラヒドロピラ ニル基等の環内に酸素原子を有する 5〜 6員環の飽和環状炭化水素基を含む上 記シクロアルキル基をいい、 シクロアルキルメチル基とは、 上記シクロアルキ ル基で置換されたメチル基をいい、 環内に酸素原子を有していてもよいシクロ アルキルメチル基とは、 上記環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキ ル基で置換されたメチル基をいう。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。
前記一般式 （I ) で表される本発明の化合物は、 例えば、 一般式
Figure imgf000006_0001
(式中の Lは水素原子または水酸基の保護基を表し、 W1は酸素原子、 硫黄原 子、 メチレン基、 ヒドロキシメチレン基または力ルポ二ル基を表し、 R R 2 R 3、 Yおよび Zほ前記と同じ意味をもつ） で表されるァニリン誘導体と一般 T/JP01/03499
式
Figure imgf000007_0001
(式中の R4は アルキル基を表す） で表されるマロン酸誘導体またはその 反応性官能的誘導体とを反応させ、 一般式
Figure imgf000007_0002
(式中の L、 R R2、 R3、 R4, 、 Yおよび Zは前記と同じ意味をも つ） で表されるマロンァニリド酸誘導体を製造し、 必要に応じ、 7酸基の保護 基の除去、 硫黄原子の酸化やエステル基の加水分解を行うことにより製造する ことができる。 この反応は下記スキーム 1により表される。
スキーム
Figure imgf000007_0003
(式中の L, R, R1, R2, 3, R4， W, W1, Yおよび Z'は前記と同じ意味をもつ） 工程 1
化合物 （I I) と 1〜2当量の化合物 （I I I) とを、 ジシクロへキシルカ ルポジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィ ミド塩酸塩、 シアノリン酸ェチル、 アジ化ジフエニルホスホリル等の縮合剤の 存在下、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラ ン、 塩化メチレン等の不活性溶媒中、 通常 0°C〜室温で 1 24時間反応させ ることにより、 化合物 （IV) が得られる。
また、 化合物 （I I) と 1 20当量の化合物 （I I I) の酸ハライド、 混 合酸無水物、 活性エステル等の反応性官能的誘導体とを、 無溶媒またはテトラ ヒドロフラン、 塩化メチレン等の不活性溶媒中、 炭酸カリウム、 トリェチルァ ミン、 ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、 通常 0°C〜還流温度で 20 分〜 24時間反応させることにより、 化合物 （I V) が得られる。
工程 2
得られた化合物 （I V) において水酸基の保護基の除去が必要な場合は、 保 護基の種類に応じ、 常法により適宜処理することにより保護基の除去を行うこ とができる。
得られた化合物 （I V) を酸化する場合は、 1当量以上の m クロ口過安息 香酸、 過酢酸等の過ォキシ酸を酸化剤として用いて、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中、 通常 0°C〜室温で 5 24時間処理することにより、 相当するスルホキシド誘導体またはスルホン誘導体が得られる。
得られた化合物 （I V) 、 そのスルホキシド誘導体またはスルホン誘導体に おいてエステル基を加水分解する場合は、 常法に従いアル力リ加水分解するこ とにより、 相当するカルボン酸誘導体が得られる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物の中、 下記一般式 （l a) で表 される化合物は、 下記のスキーム 2により表される反応に従い製造することも できる。
Figure imgf000008_0001
(V) (la)
(式中の L R R R2 R3 Yおよび Zは前記と同じ意味をもつ） 化合物 （V) を、 塩ィ匕メチレン等の不活性溶媒中、 二酸化マンガン、 過マン ガン酸カリウム等の酸化剤を用いて、 通常 0°C〜還流温度で 1 72時間酸化 した後、 必要に応じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して 保護基を除去することにより、 化合物 （I a) が得られる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物の中、 下記一般式 （l b) で表 される化合物は、 下記のスキーム 3により表される反応に従い製造することも できる。
Figure imgf000009_0001
(VI) (lb)
(式中の L R R R2、 R3 Yおよび Zは前記と同じ意味をもつ） 化合物 （VI) を、 メタノール、 酢酸等の極性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、 通常 0°C 〜室温で 1〜48時間還元した後、 必要に応じ、 7酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （l b) が得ら れる。
また、 化合物 （VI) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢 酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒の存在下、 通常室温 〜還流温度で 1 48時間 1 5気圧にて接触水素添加して還元した後、 必要 に応じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去 することにより、 化合物 （l b) が得られる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物の中、 下記一般式 （I c) で表 される化合物は、 下記のスキーム 4により表される反応に従い製造することも できる。
スキーム 4 '
Figure imgf000009_0002
(VII) (Ic)
(式中の W2はヒドロキシメチレン基またはカルボ二ル基を表し、 L R R\ R2 R3 Yおよび Zは前記と同じ意味をもつ） 化合物 （V I I) を、 塩化メチレン等の溶媒中、 トリェチルシランとトリフ ルォロ酢酸または三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体を用いて、 通常 0° (：〜 還流温度で 1〜48時間還元した後、 必要に応じ、 水酸基の保護基の種類に応 じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （I c) が 得られる。
また、 化合物 （V I I) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 通常室温〜 還流温度で 1〜48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元した後、 必要に 応じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去す ることにより、 化合物 （I c) が得られる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物の中、 下記一般式 （I d) で表 される化合物は、 下記のスキーム 5により表される反応に従い製造することも できる。 スキーム 5
Figure imgf000010_0001
(IX)
工程 2 脱メチル化
(カルボン酸への誘導）
Figure imgf000010_0002
(式中の X1はハロゲン原子または水酸基を表し、 Z1は水素原子または アルコキシ基であり、 R、 R R2、 R3、 Tおよび Wは前記と同じ意味をも つ）
工程 1
化合物 （V I I I) を 1~2当量の化合物 （I X) で、 四塩化チタン等のル イス酸またはトリフルォロメタンスルホン酸無水物の存在下、 塩化メチレン等 の溶媒中、 通常 0 〜室温で 3〜 7 2時間フリーデルークラフッ反応によりァ シル化反応を行うことにより、 化合物 （X) が得られる。
工程 2
得られた化合物 （X) を塩化メチレン等の溶媒中、 四塩化チタン等のルイス 酸の存在下、 通常室温〜還流温度で 3〜 7 2時間処理するか、 或いは塩化メチ レン等の溶媒中、 四塩化錫および三塩化ホウ素、 三臭化ホウ素等の三ハロゲン 化ホウ素の存在下、 通常一 7 8 °C〜還流温度で 1〜2 4時間処理してメチル基 を除去することにより、 化合物 （I d ) が得られる。 尚、 Rが低級アルキル基 である化合物においては、 エステル基を同時にカルポキシ基へ変換することも できる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物の中、 下記一般式 （I e ) で表 される化合物は、 下記のスキーム 6により表される反応に従い製造することも できる。 スキーム 6
Figure imgf000011_0001
(式中の L、 R、 R R 2、 R 3、 T、 W1および Z 1は前記と同じ意味をも つ）
化合物 （X I ) を、 メタノール、 酢酸等の極性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、 通常 0 °C 〜室温で 1〜4 8時間還元した後、 必要に応じ、 7酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （I e ) が得ら れる。
また、 化合物 （X I ) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢 酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒の存在下、 通常室温 〜還流温度で 1〜4 8時間 1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、 必要 に応じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去 することにより、 化合物 （I e) が得られる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物の中、 下記一般式 （I f) で表 される化合物は、 下記のスキーム 7により表される反応に従い製造することも できる。
Figure imgf000012_0001
(XIII)
工程 2 転位
Figure imgf000012_0002
(式中の T3は置換基として水酸基、 アルキル基、 Ci— 6アルコキシ基、 カルポキシ （Ci-eアルキル） 基、 アルキルォキシカルボニル ァ ルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリール基を表し、 X2は ハロゲン原子を表し、 R、 R R2、 R3、 Wおよび Z1は前記と同じ意味をも つ）
工程 1
化合物 （X I I) と 1〜1. 5当量の化合物 （X I I I) とを、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 通常室温〜還流温度で 1〜48時間反 応させることにより、 化合物 （X IV) が得られる。
工程 2
得られた化合物 （X I V) を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒中、 トリフルォロ酢酸等の強酸の存在下、 通常室温〜還流温度で 1〜48時間処理 して転位させることにより、 化合物 （I f) が得られる。
本発明の前記一般式 （I) で表される化合物の中、 下記一般式 （I g) で表 される化合物は、 下記のスキーム 8により表される反応に従い製造することも できる。
スキーム 8
Figure imgf000013_0001
(式中の Q3はヒドロキシメチレン基または力ルポ二ル基を表し、 L、 R、 R1, R2、 R3、 T、 W1および Z1は前記と同じ意味をもつ）
化合物 （XV) を、 塩化メチレン等の溶媒中、 トリェチルシランとトリフル ォロ酢酸を用いて、 通常 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元した後、 必要に応 じ、 7酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去する ことにより、 化合物 (I g) が得られる。
また、 化合物 （XV) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢 酸ェチル、 酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 通常室温〜還 流温度で 1〜48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元した後、 必要に応 じ、 7酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去する ことにより、 化合物 （I g) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I a) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 9により 表される反応に従い製造することができる。 スキーム 9
Figure imgf000014_0001
(II a)
〔式中の W3は酸素原子または硫黄原子を表し、 Y3は アルキル基、 6— クロロー 3—ピリダジニルメチル基または一般式— Q— T (式中の Q よび T は前記と同じ意味をもつ） で表される基を表し、 Y4は アルキル基、 保護 基を有する 6—ヒドロキシ— 3 _ピリダジニルメチル基または一般式一 Q— T
(式中の Qおよび Tは前記と同じ意味をもつ） で表される基を表し、 Z2およ び Z 3は水素原子または — 3アルコキシ基を表すか、 Y 3または Y4と結合し てテトラメチレン基を形成し、 L、 R R2、 R3、 X2、 Yおよび Zは前記と 同じ意味をもつ〕
工程 1
化合物 （XV I) と 0. 7〜1. 5当量の化合物 （XV I I) とを、 銅とト リエチルァミン等の塩基の存在下、 塩化メチレン等の不活性溶媒中、 通常 0°C 〜室温で 12〜 72時間反応させた後、 必要に応じ、 酢酸中、 酢酸ナトリウム の存在下、 通常 0°C〜室温で 1〜5時間処理した後、 水を加えて加水分解させ ることにより、 化合物 （XX) が得られる。
工程 2
化合物 （XV I I I) と 0. 7〜1. 5.当量の化合物 （X I X) とを、 炭酸 カリウム等の塩基の存在下、 ジメチルスルホキシド、 ジメチルァセトアミド等 の不活性溶媒中、 通常 0°C〜還流温度で 3〜 24時間反応させた後、 必要に応 じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去する ことにより、 化合物 （XX) が得られる。
工程 3
得られた化合物 （XX) を、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒の存在下、 通常室 温〜還流温度で 1〜48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元することに より、 化合物 （I I a) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （l i b) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 10によ り表される反応に従い製造することができる。
スキーム 10—
Figure imgf000016_0001
工程 3 ァミノ基の保護基の除去
(水酸基の保護基の除去又は導入）
Figure imgf000016_0002
(lib)
(式中の L1は水酸基の保護基を表し、 R5はァミノ基の保護基を表し、 L、 R R2、 R3、 X2、 Υ、 Υ4、 Ζおよび Ζ 3は前記と同じ意味をもつ） 工程 1
化合物 （XX I I) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 1〜1. 5当量の t e r t—プチルリチウム等の有機リチウムと一 100〜一 78 で 20分〜 1時間反応させた後、 0. 7〜1. 5当量の化合物 （XXI) と一 1 00°C〜室温で 30分〜 2時間反応させ、 必要に応じ、 水酸基の保護基の種類 に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （XX I I I) が得られる。
工程 2
化合物 （XX I V) を、 メタノール、 酢酸、 テトラヒドロフラン等の極性溶 媒中、 水素化ホウ素ナトリウム、 ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド、 水 素化リチウムアルミニウム等の還元剤を用いて、 0 °C〜還流温度で 1〜 48時 間還元することにより、 化合物 （XXI I I) が得られる。 また、 化合物 （XX I V) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒の存在下、 通常室 温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元することに より、 化合物 （XX I I I) が得られる。
工程 3
得られた化合物 （XX I I I) において、 ァミノ基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去した後、 必要に応じ、 水酸基の保護基の 種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 (l i b) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （l i e) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 11によ り表される反応に従い製造することができる。 スキーム
Figure imgf000017_0001
(XXIV) (XXIII) 工程 3 ァミノ基の保護基の除去
(水酸基の保護基の除去又は導入）
Figure imgf000017_0002
(lie) (式中の L、 L1, R1, R2、 R3、 R5、 X2、 Y、 Y4、 Zおよび Z3は前記 と同じ意味をもつ）
工程 1
化合物 （XXV I) をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、 1〜1. 5当量の t e r t—プチルリチウム等の有機リチウムと— 100〜一 78°Cで 20分〜 1時間反応させた後、 0. 7〜1. 5当量の化合物 （XXV) と一 1
00°C〜室温で 30分〜 2時間反応させ、 必要に応じ、 水酸基の保護基の種類 に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （XX I V) が得られる。
工程 2
化合物 （XX I I I) を、 塩化メチレン等の不活性溶媒中、 二酸化マンガン、 過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いて、 通常 0°C〜還流温度で 1〜72時 間酸化することにより、 化合物 （XX I V) が得られる。
工程 3 '
得られた化合物 （XX IV) において、 ァミノ基の保護基の種類に応じ、 常 法により適宜処理して保護基を除去した後、 必要に応じ、 ZR酸基の保護基の種 類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （I
1 c) 力 S得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I d) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 12によ り表される反応に従い製造することができる。
Figure imgf000018_0001
(式中の L、 L R2、 R3、 R5、 W2、 Yおよび Zは前記と同じ意味 をもつ）
化合物 （XXV I I) を、 塩化メチレン等の溶媒中、 トリェチルシランとト リフルォロ酢酸を用いて、 通常 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元し、 ァミノ 基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去した後、 必要 に応じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去 することにより、 化合物 （I I d) が得られる。
また、 化合物 （XXV I I) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノー ル、 酢酸ェチル、 酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 通常室 温〜還流温度で 1〜48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元し、 ァミノ 基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去した後、 必要 に応じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法 'より適宜処理して保護基を除去 することにより、 化合物 （I I d) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （l i e) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 1 3によ り表される反応に従い製造することができる。
Figure imgf000019_0001
(式中の L、 R R2、 R3、 T、 、 X1および Ζ1は前記と同じ意味をも つ)
工程 1
化合物 （XXV I I I) を 5当量の化合物 （I X) で、 四塩化チタ ン等のルイス酸またはト '酸無水物の存在下、 塩化メ チレン等の溶媒中、 通常 0 〜室温で 3~72時間フリーデルークラフツ反応 によりァシル化反応を行うことにより、 化合物 （XXI X) が得られる。
工程 2
得られた化合物 （XX I X) を塩化メチレン等の溶媒中、 四塩化チタン等の ルイス酸または濃臭ィ匕水素酸一酢酸の存在下、 通常室温〜還流温度で 3〜 72 時間処理するか、 或いは塩化メチレン等の溶媒中、 四塩ィ匕錫および三塩ィ匕ホウ 素、 三臭化ホウ素等の三ハロゲン化ホウ素の存在下、 通常一 78 〜還流温度 で 1〜24時間処理してメチル基を除去した後、 常法に従いアルカリ存在下に トリフルォロアセチル基を除去し、 必要に応じ、 7酸基に適当な保護基を常法 により導入することにより、 化合物 （l i e) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I f) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 14によ り表される反応に従い製造することができる。 スキーム 14
Figure imgf000020_0001
(式中の Mは水素原子またはァミノ基の保護基を表し、 L、 R R2、 R3、
T、 W1および Ζ1は前記と同じ意味をもつ）
化合物 （XXX) を、 メタノール、 酢酸等の極性溶媒中、 水素化ホウ素ナト リウム、 ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、 0°C〜 還流温度で 1〜48時間還元した後、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基の種類に 応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （I I f ) が得られる。
また、 化合物 （XXX) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒の存在下、 通常室 温〜還流温度で 1〜48時間 1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、 必 要に応じ、 ァミノ基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を 除去することにより、 化合物 （I I f) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I g) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 15によ り表される反応に従い製造することができる。 スキーム 15
Figure imgf000021_0001
(XXXI) (XXXII)
(XIII) 転位
工程 2 (ァミノ基の保護基の除去） 冰酸基の保護基の導入）
Figure imgf000021_0002
dig)
(式中の L、 M、 R R2、 R3、 T3、 W X2および Z1は前記と同じ意味 をもつ）
工程 1
化合物 （XXX I) と 1〜： L. 5当量の化合物 （X I I I) とを、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 通常室温〜還流温度で 1〜48時間反 応させることにより、 化合物 （XXX I I) が得られる。
工程 2
得られた化合物 （XXX I I) を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒 中、 トリフルォロ酢酸等の強酸の存在下、 通常室温〜還流温度で 1〜48時間 処理して転位させた後、 必要に応じ、 ァミノ基の種類に応じ、 常法により適宜 処理して保護基を除去し、 必要に応じ、 水酸基に適当な保護基を常法により導 入することにより、 化合物 （I I g) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I h) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 16によ り表される反応に従い製造することができる。
スキーム 16
Figure imgf000022_0001
(式中の L、 M、 Q3、 R1, R2、 R3、 T、 W1および Z1は前記と同じ意味 をもつ）
化合物 （XXX I I I) を、 塩化メチレン等の溶媒中、 トリェチルシランと トリフルォロ酢酸を用いて、 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元した後、 必要 に応じ、 ァミノ基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除 去することにより、 化合物 （I l h) が得られる。
また、 化合物 (XXX I I I ) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 ェタノ ール、 酢酸ェチル、 酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 通常 室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元した後、 必要に応じ、 ァミノ基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基 を除去することにより、 化合物 （I I h) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I i) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 17によ り表される反応に従い製造することができる。
Figure imgf000022_0002
(XXXIV) (式中の M1はァミノ基の保護基を表し、 R6はハロゲン原子を表し、 L、 R R2、 W Yおよび Zは前記と同じ意味をもつ）
化合物 （XXX I V) を、 塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 テトラ ヒドロフラン等の溶媒中、 N—フルオロー 6— （トリフルォロメチル） ピリジ 二ゥムー 2—スルホネート等のハロゲン化剤を用いて、 室温〜還流温度で 12 〜24時間ハロゲン化した後、 ァミノ基の保護基の種類に応じ、 常法により適 宜処理して保護基を除去することにより、 化合物 （I I i) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I j ) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 18によ り表される反応に従い製造することができる。 スキーム 18
又は環
ォキソ
Figure imgf000023_0001
(式中の T 4は置換基として水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 カルボキシ アルキル） 基、 C丄 アルキルォキシカルボニル (〇ト 6ァ ルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリール基または環内に酸 素原子を有していてもよいシクロアルキル基を表し、 T5は置換基として水酸 基、 0 6アルキル基、 （^— 6アルコキシ基、 カルポキシ アルキル） 基、 ェ アルキルォキシカルボニル （C ^6アルキル） 基またはハロゲン原子を 有していてもよいァリールメチル基、 環内に酸素原子を有していてもよいシク 口アルキル基または環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキルメチル 基を表し、 L、 R R2、 R3、 W3、 X2および Z 1は前記と同じ意味をも つ）
化合物 （XXXV) または （XXXV I) と 0. 7〜1. 5当量の化合物 (XXXV I I) または （XXXV I I I) とを、 アルゴン等の不活性ガスの 雰囲気下、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン等の不活性溶媒中、 カリウム t e r tーブトキシド、 水素化ナトリウム等の塩基の存在下、 通常 0°C〜還流温 度で 1〜24時間反応させた後、 テトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノー ル、 酢酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒の存在下、 通 常室温〜還流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元するこ とにより、 化合物 （I I j ) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I l k) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 19によ り表される反応に従い製造することができる。
スキーム 19
Figure imgf000024_0001
(XXXIX) (Ilk)
(式中の L、 R1, R2、 R3、 T、 W3および Z1は前記と同じ意味をもつ） 化合物 （XXX I X) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 酢 酸ェチル等の溶媒中、 パラジウム炭素、 酸化白金等の触媒の存在下、 通常室温 〜還流温度で 1〜48時間 1〜5気圧にて接触水素添加して還元した後、 必要 に応じ、 水酸基の保護基の種類に応じ、 常法により適宜処理して保護基を除去 することにより、 化合物 （I l k) が得られる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 （I I) の化合 物の中、 下記一般式 （I I I) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 20によ り表される反応に従い製造することができる。 スキーム 20—
Figure imgf000025_0001
(式中の L、 Q3、 R R2、 R3、 T、 W3および Z1は前記と同じ意味をも つ）
また、 化合物 （XL) をテトラヒドロフラン、 メタノール、 ェタノ一ル、 酢 酸ェチル、 酢酸等の溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒の存在下、 通常室温〜還 流温度で 1〜 48時間 1〜 5気圧にて接触水素添加して還元することにより、 化合物 （I I I) が得られる。
前記製造方法において用いられる前記一般式 （XX) の化合物の中、 下記一 般式 （XX a) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 2 1により表される反応 に従い製造することができる。
スキーム 21^
Figure imgf000025_0002
(式中の R R2、 R3、 T、 、 X1および Ζ1は前記と同じ意味をもつ） 化合物 （XL I) を 1〜1. 5当量の化合物 （I X) で、 四塩化チタン等の ルイス酸またはトリフルォロメタンスルホン酸無水物の存在下、 塩化メチレン 等の溶媒中、 通常 0°C〜室温で 3〜72時間フリーデルークラフツ反応により ァシル化反応を行うことにより、 化合物 （XX a) が得られる。
前記製造方法において用いられる前記一般式 （XX) の化合物の中、 下記一 般式 （XXb) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 22により表される反応 に従い製造することができる。
スキーム 22
Figure imgf000026_0001
(式中の L、 R1, R2、 R3、 T、 W3および Ζ1は前記と同じ意味をもつ） 化合物 （XXX I X) を、 メタノール、 酢酸等の極性溶媒中、 水素化ホウ素 ナトリウム、 ナトリウムトリァセトキシポロヒドリド等の還元剤を用いて、 通 常 0°C〜室温で 1〜48時間還元することにより、 化合物 （XXb) が得られ る。
前記製造方法において用いられる前記一般式 （XX) の化合物の中、 下記一 般式 (XXc) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 23により表される反応 に従い製造することができる。 スキーム 23
Figure imgf000026_0002
(XLIII)
(XIII)
工程 2 転位
(水酸基の保護基の導入）
Figure imgf000026_0003
(XXc)
(式中の L、 R\ R R T3、 W3、 X2および Z1は前記と同じ意味をも つ）
工程 1
化合物 （XL I I) と 1〜1. 5当量の化合物 （X I I I) とを、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム等の塩基の存在下、 通常室温〜還流温度で 1〜48時間反 応させることにより、 化合物 （XL I I I) が得られる。
工程 2
得られた化合物 （XL I I I) を無溶媒または塩化メチレン等の不活性溶媒 中、 トリフルォロ酢酸等の強酸の存在下、 通常室温〜還流温度で 1 ~ 48時間 処理して転位させた後、 必要に応じ、 水酸基に適当な保護基を常法により導入 することにより、 化合物 （XXc) が得られる。
前記製造方法において用いられる前記一般式 （XX) の化合物の中、 下記一 般式 （XX d) の化合物は、 例えば、 下記のスキーム 24により表される反応 に従い製造することができる。 スキ一ム 24
Figure imgf000027_0001
(式中の L、 Q3、 R R2、 R3、 T、 W3および Z1は前記と同じ意味をも つ）
化合物 （XL) を、 塩化メチレン等の溶媒中、 トリェチルシランとトリフル ォロ酢酸を用いて、 通常 0°C〜還流温度で 1〜48時間還元することにより、 化合物 （XXd) が得られる。
前記一般式 （XV I) で表される化合物は、 公知の方法に準じて製造するこ とができる。 例えば、 一般式
Figure imgf000028_0001
(式中の L、 Y3および Z 2は前記と同じ意味をもつ） で表されるフエノール誘 導体をトリス （トリフルォロアセチル） ヨウ素と縮合した後、 過塩素酸やほう フッ化水素酸を用いて処理することにより製造することができる。
前記一般式 (XV I I I) で表される化合物は、 公知の方法に準じて製造す ることができる。 例えば、 前記一般式 （XX I) で表される化合物を、 m—ク ロロ過安息香酸等の過ォキシ酸を用いて、 B a eye r— V i 1 1 i g e r条 件下に酸化し、 得られたギ酸エステルを加水分解した後、 必要に応じて M. S. N e wm a nらの方法 （J. Or g. Ch em. ， Vo l . 31, p p. 39 80 -3984 (1966) ) に準じてチオフエノ一ル誘導体へ変換すること により製造することができる。 尚、 前記一般式 （XXI) で表される化合物は、 例えば、 一般式
Figure imgf000028_0002
(式中の L1 Y4および Z3は前記と同じ意味をもつ） で表されるフエノール 誘導体を、 ジクロロメチルメチルェ一テルと四塩化チタンを用いてホルミル化 することにより製造することができる。
前記一般式 （X I X) で表される化合物は、 公知の方法に準じて製造するこ とができる。 例えば、 W 3が酸素原子である前記一般式 （XV I I) で表され る化合物をトリフルォロメタンスルホン酸無水物と反応してエステル化した後、
N—メチルピロリドン、 ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、 ハロゲン化 リチウムの存在下に加熱撹拌することにより製造することができる。 尚、 前記 一般式 （XV I I) で表される化合物は、 例えば、 一般式
Figure imgf000029_0001
(式中の R R2、 R3および W3は前記と同じ意味をもつ） で表されるフエノ —ル誘導体又はチォフエノール誘導体を酢酸一硝酸、 トリフルォロ酢酸ー亜硝 酸ナトリゥム或いはテトラフルォロホウ酸二トロニゥム等の二ト口化剤を用い てニトロ化し、 必要に応じて M. S. Newmanらの方法 （J. Or . C h em. , Vo l . 31， pp. 3980— 3984 (1966) ) に準じて フエノール誘導体をチォフエノール誘導体へ変換することにより製造すること ができる。
前記一般式 （XX I I) で表される化合物は、 公知の方法に準じて製造する ことができる。 例えば、 前記一般式 （X I X) で表される化合物を、 酢酸、 ェ 夕ノール、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン等の溶媒中、 酸化白金やパラジゥ ム炭素等を触媒として用いて接触水素添加により還元した後、 ァミノ基に適当 な保護基を常法により導入することにより製造することができる。
前記一般式 （XXXV) で表される化合物は、 前記一般式 （XXXVI) で 表される化合物を、 メタノール、 酢酸等の極性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウ ム等の還元剤を用いて還元し、 得られたアルコール体をテトラヒドロフラン、 塩化メチレン等の溶媒中、 四臭化炭素とトリフエニルホスフィン等を用いてハ ロゲン化させることによりハロゲン体を得た後、 トルエン等の溶媒中、 トリフ ェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。
上記製造方法において用いられる水酸基ゃァミノ基の保護基については、 例 えは、 「 P r o t e c t i ve Gr oup s i n Or g an i c S y n t he s i s」 T. W. Gr e e n e e t a l . ， Wi l ey (19 99) に記載されており、 反応条件に応じて適宜選択して使用することがで さる。
前記製造方法において得られる本発明の化合物は、 慣用の分離手段である分 別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法等により単離精 製することができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表されるマロンァニリド酸誘導体は、 常法によ り、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン 酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン 酸等の有機酸との付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩等の無機 塩基との塩、 アルギニン、 リジン、 チロシンアミド等の有機塩基との付加塩を 挙げることができる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物には、 水和物やエタノール等の 医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物において不斉炭素原子が存在す る場合、 本発明は R配置の化合物、 S配置の化合物およびその混合物のいずれ も含む。
本発明の化合物は、 下記の試験の如く、 優れた血中中性脂肪および非 HD L コレステロール低下作用を有し、 また優れた肝臓内中性脂肪の蓄積抑制および 低下作用を有している。 更には、 例えば、 A L Tおよび A S T値の上昇を有意 に抑制し、 優れた肝機能保護又は改善作用を有している。 それ故、 本発明の化 合物は、 循環器系疾患の予防または治療に有用であり、 特には、 高脂血症、 動 脈硬化症、 脂肪肝の予防または治療剤として、 または肝炎の予防または治療剤 として極めて有用である。
本発明の前記一般式 （I ) で表される化合物において、 置換基 Wにおいては 酸素原子が好ましい。 置換基 Yにおいては、 アルキル基、 6 -ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基および一般式—Q 1— T 1 (式 中の Q 1はメチレン基またはヒドロキシメチレン基を表し、 T 1は置換基として 水酸基、 6アルキル基、 — 6アルコキシ基、 カルポキシ アルキ ル） 基、 — 6アルキルォキシカルボニル アルキル） 基またはハロゲ ン原子を有していてもよいァリール基、 環内に酸素原子を有していてもよいシ クロアルキル基または環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキルメチ ル基を表す） で表される基が好ましく、 ^— 6アルキル基おょぴ一般式一 Q 2— T 2 (式中の Q 2はヒドロキシメチレン基を表し、 T 2は置換基として水酸基、 (^ _ 6アルキル基、 アルコキシ基またはハロゲン原子を有していてもよ ぃァリール基を表す） で表される基が更に好ましい。
具体的には、 例えば、 4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメ チル〕 一 4—ヒドロキシフエノキシ〕 一 3 , 5—ジメチルマロンァニリド酸、 4 - 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） メチル〕 一 4ーヒドロキシフエノキ シ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸、 4一 〔3— 〔 （4—クロ口フエ二 ル） ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマ ロンァニリド酸、 4— 〔3— 〔 （4一クロ口フエ二ル） メチル〕 一 4—ヒドロ キシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸、 4— 〔4ーヒドロキ シ一 3— ( 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル) フエ ノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸、 4一 〔4ーヒドロキシー 3— ( 4ーテトラヒドロビラニルメチル） フエノキシ〕 一 3 , 5—ジメチルマロン ァニリド酸、 4一 〔4ーヒドロキシ一 3— 〔2— （3—テトラヒドロフラニ ル） ェチル〕 フエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸、 4一 （4— ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5—ジメチルマロンァニリ ド酸等の化合物が好ましく、 特には 4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒ ドロキシメチル〕 —4—ヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァ ニリド酸、 4— 〔3— C ( 4一クロ口フエニル） ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒ ドロキシフエノキシ〕 —3 , 5—ジメチルマロンァニリド酸、 4一 （4—ヒド 口キシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3 , 5—ジメチルマロンァニリド酸 等の化合物が好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ド ライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤な どを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記一 般式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患 者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、 経 口投与の場合成人 1日当たり概ね 1 g〜l 0 Omgの範囲で、 非経口投与の 場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 1 g〜3 Omgの範囲で、 一回または数回 に分けて適宜投与することができる。
〔発明を実施するための最良の形態〕
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。 参考例 1
1一べンジルォキシ _ 2 Γソプロピルベンゼン
2 _イソプロピルフエノール 21. 8 gをァセトニトリル 10 OmLに溶か し、 ベンジルブロミド 18. 8 mLと炭酸カリウム 27 gを加え、 29時間加 熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 1一ベンジルォ キシー 2—イソプロピルベンゼン 35. 7 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm :
1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 3.42 (1H, heptet, J=6.9Hz), 5.08 (2H, s), 6.88— 6.97 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, ), 7.30-7.47 (5H, m) 参考例 2
参考例 1と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm :
2.50 (3H, s), 5.09 (4H, s), 6.60 (2H, d, J=8.4Hz), 7.19 (1H, t, J=8.4H z), 7.23-7.45 (10H, m) 1一べンジルォキシ一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン
XH-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.68-1.90 (4H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 5.06 (2H, s)， 6.65-6.78 (2H, m), 6.98-7.12 (1H, m〉， 7.22-7.53 (5H, m) 参考例 3
2， 3， 6—トリクロロー 4—ニトロフエノール
2， 3， 6—トリクロ口フエノール 3. 58 gをトリフルォロ酢酸 15 mL に懸濁させ、 亜硝酸ナトリウム 4. 02 gを加え、 室温にてー晚攪拌した。 反 応混合物を氷水 10 OmLと塩化メチレン 10 OmLの混合液に加え、 室温に て 2時間攪拌した。 有機層を分離し、 水層を塩化メチレンにて抽出した。 有機 層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 得られた残渣を酢酸ェチルとへキサンより結晶化し、 2， 3, 6—トリ クロロー 4一二トロフエノール 3. 28 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm:
6.47 (1H, s), 8.01 (1H, s) 参考例 4
参考例 3と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
2, 3, 6一トリメチルー 4一二トロフエノール
^-NMR (CDC 13) <5 p pm :
2.24 (3H， s), 2.27 (3H, s), 2.42 (3H, s)， 5.13 (1H, s), 7.61 (1H, s) 参考例 5
4—ョ一ドー 3, 5—ジメチルニトロベンゼン トリフルォロメタンスルホン酸 2 , 6—ジメチルー 4一二トロフエニル 9. 15 gをN, N—ジメチルァセトアミド 3 OmLに溶かし、 ヨウ化リチウム 1 2. 3 gを加え、 アルゴン雰囲気下 150°Cにて 3. 5時間攪拌した。 反応混 合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄した後、 活性炭で処理し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣にへキサンを加えて結晶化し、 4一ョード—3， 5—ジメチルニ トロベンゼン 5. 21 gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.58 (6H， s), 7.89 (2H, s) 参考例 6
4—ョードー 3， 5—ジメチルァニリン
4ーョードー 3， 5—ジメチルニトロベンゼン 4. 58 gを酢酸ェチル 15 mLに溶かし、 酸化白金 （I V) 458mgを加え、 室温にて水素雰囲気下常 圧で 3時間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 4—ョ一ドー 3， 5—ジメチルァニリン 4. 06 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm:
2.37 (6H, s)， 3.55 (2H, brs), 6.46 (2H, s) 参考例 7
3—m—トリルプロピオン酸メチル
3—メチルベンズアルデヒド 8. 77 gとホスホノ酢酸トリメチル 12mL をテトラヒドロフラン 2 OmLに溶かし、 氷冷下カリウム t e r t—ブトキシ ド 9. 99 gを数回に分けて加えた。 アルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2mo Ι /LTK酸 化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 3_m—卜リルアクリル酸メチル 10. 8 gを得た。 得 られた 3— m—トリルアクリル酸メチル 6. 28 gを酢酸ェチル 2 OmLに溶 かし、 10%パラジウム炭素触媒 635mgを加え、 室温にて水素雰囲気下常 圧で一晩攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 3— m—トリルプロ ピオン酸メチレ 6. 30 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.32 (3H, s), 2.62 (2H， t, 1=1.9Hz), 2.91 (2H, t, J=7.9Hz), 3.67 (3H, s)， 6.97-7.03 (3H, m), 7.13-7.21 (1H, m) 参考例 8
3—ブロモ— 3— (3—ブロモメチルフエニル） プロピオン酸メチル
3— m—トリルプロピオン酸メチル 1. 15 gと N—プロモスクシンイミド 1. 32 gを四塩ィ匕炭素 1 5 mLに溶かし、 4時間加熱還流した。 反応混合物 を室温まで冷却後、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精 製し、 3—ブロモ— 3— (3—ブロモメチルフエニル） プロピオン酸メチル 5 19mgを得た。
一 NMR (CDC 13) δ ppm :
3.21 (1H, dd, J=6.1, 16.3Hz), 3.34 (1H, dd， J=9.0, 16.3Hz), 3.71 (3H, s), 4.48 (2H, s), 5.38 (1H, dd, J=6.1, 9.0Hz)， 7.31-7.40 (3H, m), 7.44
(1H, brs) 参考例 9
(テトラヒドロピラン一 4一イリデン） 酢酸ェチル
ホスホノ酢酸トリェチル 10. 7 mLをテトラヒドロフラン 15mLに溶か し、 カリウム t e r t—ブトキシド 7. 26 gを加え、 アルゴン雰囲気下室温 にて 5分間攪拌した。 反応混合物にテトラヒドロピラン— 4一オン 5. OmL を加え、 アルゴン雰囲気下 60°Cにて一晩攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル 一へキサン） にて精製し、 （テトラヒドロピラン一 4一イリデン） 酢酸ェチル 2. 72 gを得た。
XH-NM (CDC 13) (5 ppm : 1.23-1.32 (3H, m), 2.31-2.35 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.73-3.81 (4H， m), 4. Π-4.20 (2H, m), 5.67—5.99 (1H, m) 参考例 1 0
4ーテ卜ラヒドロピラニル酢酸ェチル
(テトラヒドロピラン一 4一イリデン） 酢酸ェチル 2. 72 gをテトラヒド 口フラン 1 5mLに溶かし、 10%パラジウム炭素触媒 （50%含水品） 42 4mgを加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で一晩攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 4—テトラヒドロビラニル酢酸ェチル 3. 97 gを得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.28-1.40 (2H， m), 1.61—1.69 (2H, ra), 1.96-2.07 (1H, m)， 2.21-2.28 (2H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.92-3.97 (2H, ), 4.1 4 (2H, q, J=7.1Hz) 参考例 1 1
4ーテトラヒドロビラニル酢酸
4ーテトラヒドロビラニル酢酸ェチル 3. 90 gにエタノール 2 OmLと 1 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLを加え、 アルゴン雰囲気下 60°C にて 20分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 水層を濃塩酸で中和し、 飽和食塩水を加え、 ジ ェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 4ーテトラヒドロピラニル酢酸 2. 23 gを得た。
^-NMR (CDC 13) d ppm :
1.31-1.43 (2H, m), 1.63-1.73 (2H, in), 1.97-2.10 (1H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 9.5-11.2 (1H, brs) 参考例 12
4—テトラヒドロビラニルァセチルクロリド
4—テトラヒドロピラニル酢酸 2. 23 gに塩化チォニル 3. 4mLを加え、 50°Cにて 20分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣にトル ェンを加え、 減圧濃縮後、 得られた残渣に再度トルエンを加え、 減圧濃縮し、 4ーテトラヒドロビラニルァセチルクロリド 2. 44 gを得た。
一 NMR (CDC 13) <5 P pm：
1.32 - 1.42 (2H, m), 1.64-1.73 (2H， m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.92-4.01 (2H, m) 参考例 13
参考例 12と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
シク口へキシルァセチルク口リド
XH-NMR (CDC】 3) δ m：
0.90-1.40 (5H, m), 1.59-2.00 (6H, m)， 2.75 (2H, d, J=6.9Hz) 参考例 14
4一ペンジルォキシー 3 -
3, 4ージヒドロキシベンズアルデヒド 175. 0 gと炭酸カリウム 175. 08を?^, N—ジメチルホルムアミド 60 OmLに懸濁し、 氷冷下撹拌した。 反応混合物にベンジルブロミド 15 OmLを滴下し、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、 析出物をろ取した後、 ジェチルエーテル で洗浄し、 4一ベンジルォキシ— 3—ヒドロキシベンズアルデヒド 1 79. 0 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
5.21 (2H, s), 5.82 (1H, s), 7.04 (1H, d, J =8.3Hz), 7.33-7.52 (7H, m), 9.84 (1H, s) 参考例 15
2—ベンジルォキシー 5— (1, 3—ジォキソラン一 2—ィル） フエノール
4 _ベンジルォキシー 3—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 38 gをべンゼ ン 1 5mLに溶かし、 エチレングリコール 5. 57 gと！）一トルエンスルホン 酸 198mgを加え、 水を除去しながら、 アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。 室温まで冷却後、 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2—べ ンジルォキシ一 5— （1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） フエノール 2. 70 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p m：
3.96-4.04 (2H, m), 4.06-4.1 (2H, m), 5.12 (2H, s)， 5.68 (1H, s), 5.73 (1H, s), 6.91 (1H， d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.08 (1H, d, J=2.0Hz), 7.33-7.45 (5H, m) 参考例 16
2— 〔4一ベンジルォキシー 3— (4—フルオロフエノキシ） フエニル〕 — 1,
3—ジォキソラン
2—ベンジルォキシー 5— （1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） フエノール 506mg、 ジヒドロキシ (4一フルオロフェニル) ポラン 260mg、 酢酸 銅 （I I) 338mg及びモレキュラーシ一ブス 4 A (1/1 6) 50 Omg に塩化メチレン 1 9 mLとトリエチルァミン 1. 30mLを加え、 室温にて一 晚攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 2— C4- ベンジルォキシ一 3— (4一フルオロフエノキシ) フエニル〕 一 1, 3—ジォ キゾラン 356mgを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
3.95-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, ι), 5.10 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.85 -7.05 (5H, m)， 7.10-7.40 (7H, m) 参考例 17
4—ベンジルォキシー 3— （4一フルオロフエノキシ） ベンズアルデヒド
2— 〔4一ベンジルォキシー 3— （4—フルオロフエノキシ） フエニル〕 一 1， 3—ジォキソラン 356mgをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶かし、 1 mo 1/L塩酸 2 OmLを加え、 アルゴン雰囲気下 6 Οΐにて 30分間攪拌し た。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 4—ベンジルォキシー 3— (4—フルオロフエノキシ） ベンズアルデヒド 34 Omgを得た。
- NMR (CDC 13) δ p pm：
5.20 (2H, s)， 6.90-7.05 (4H, m), 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.38 (5H, m), 7.49 (1H, d， J=2.0Hz), 7.61 (1H, dd, J-2.0, 8.4Hz), 9.88 (1H, s) 参考例 1 8
4—ベンジルォキシー 3— （4ーテトラヒドロピラニルォキシ） ベンズアルデ ヒド
テトラヒドロピラン一 4一オール 7 17 Lとトリフエニルホスフィン 3. 1 5 gをテトラヒドロフラン 2 OmLに溶かし、 アルゴン雰囲気下にて、 氷冷 下 40%ジェチルァゾジカルボキシラ一トのトルエン溶液 5. 44mLおよび 4一ベンジルォキシ— 3—ヒドロキシベンズアルデヒド 2. 29 gを加えた。 アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌後、 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒.：酢酸ェチルーへキサ ン） にて精製し、 4—ベンジルォキシ— 3— （4ーテトラヒドロピラニルォキ シ） ベンズアルデヒド 1. 16 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.80-1.90 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 3.53-3.58 (2H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.05 (1H, d， J=8.2Hz), 7.30-7. 8 (7H, m), 9.84 (1H, s) 参考例 19
4一べンジルォキシ _ 3— （4—フルオロフエノキシ） フエノール
4一ベンジルォキシー 3— (4一フルオロフエノキシ) ベンズアルデヒド 2 4 Omgを塩化メチレン 1 OmLに溶かし、 炭酸水素ナトリウム 375mg、 m—クロ口過安息香酸 257mgを加え、 室温にて一晩攪拌した。 反応混合物 を水で希釈し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をエタノール 3mLに溶かし、 2mo l/L水酸化ナト リウム水溶液 2mLを加え、 アルゴン雰囲気下 60 にて 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に 2mo 1ZL塩酸を加えて中和した。 反応混合物を飽和重曹水で希釈し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 一酢酸ェチル） にて精製し、 4一ベンジルォキシー 3— (4—フルオロフエノ キシ） フエノール 14 lmgを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
4.62 (1H, s)， 5.02 (2H， s)， 6. 9 (1H, dd, J=3.0， 8.8Hz), 6.52 (1H, d, J=3.0Hz), 6.89 (1H, d, J=8.8Hz), 6.88-7.03 (4H, m), 7.20-7.44 (5H, m) 参考例 20
参考例 19と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4一ベンジルォキシ— 3 - (4—テトラヒドロピラニルォキシ) フエノール — NMR (CDC 13) 6 ppm :
1.78-1.88 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.41-4. 7 (1H, m), 4.69 (1H, s)， 5.03 (2H, s)， 6.35 (1H, dd, J=2.9, 8.6Hz), 6.50 (1H， d, J=2.9Hz), 6.81 (1H， d, J=8.6Hz)， 7.27-7.47 (5H, m) 参考例 21
ジメチルチオ力ルバミド酸〇— （2， 6—ジメチルー 4—ニトロフエニル）
2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノール 20. O gを N， N—ジメチルホ ルムアミド 5mLに溶解し、 室温撹拌下トリエチレンジァミン 26. 8 g、 ジ メチルチオカルバモイルクロリド 22. 2 gを加え、 75°Cで 30分間撹拌し た。 放冷後、 反応混合物に水 10 OmLを加え、 不溶物をろ取した。 不溶物を ジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 ジメチルチオ力ルバミド酸 0 - （2， 6 一ジメチルー 4一二トロフエニル） 25. 0 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.26 (6H， s), 3.41 (3H, s), 3.49 (3H, s)， 7.98 (2H, s) 参考例 22
ジメチルチオ力ルバミド酸 S— （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエニル） ジメチルチオ力ルバミド酸〇一 （2, 6—ジメチル— 4一二トロフエニル） 25. 0 gを 180°Cにて融解し、 10時間撹拌した。 放冷後、 ジメチルチオ 力ルバミド酸 S— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエニル） 25. 0 gを得 た。
— NMR (CDC 13) δ ppm :
2.52 (6H, s), 3.02 (3H, brs), 3.19 (3H, brs), 7.99 (2H, s) 参考例 23
2, 6—ジメチルー 4—ニトロベンゼンチォ一ル
ジメチルチオ力ルバミド酸 S— （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエニル） 25. 0 gを 2mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 20 OmLおよびメタノー ル 20 OmLに懸濁し、 90 °Cで 6時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物に lm o 1ZL塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 2， 6—ジメチルー 4—ニトロベンゼンチオール 12. 0 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.43 (6H, s)， 3.66 (1H, s), 7.91 (2H, s) 参考例 24
5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシベンズアル デヒド
3， 5—ジメチル— 4一 （4—メチルォキシフエノキシ） ニトロベンゼン 5. 85 gとジクロロメチルメチルェ一テル 3. 87 mLを塩化メチレン 5 OmL に溶解し、 氷冷撹拌下四塩化チタン 4. 7 OmL滴下した。 アルゴン雰囲気下 室温にて 20時間撹拌した後、 反応混合物に氷水 30 OmLをゆつくり加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を へキサン 5 OmLおよびジェチルエーテル 5 mLにて懸濁させた。 不溶物をろ 取後、 へキサンで洗浄し、 5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシベンズアルデヒド 5. 56 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.20 (6H, s), 3.92 (3H, s)， 6.93-7.16 (3H, m), 8.01 (2H, s), 10.40 (1
H, s) 参考例 25
参考例 24と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルべンズアルデヒド
一 NMR (CDC 13) d p pm：
I.27 (6H, d, J=6.9Hz), 3.42 (1H, heptet, J=6.9Hz), 5.18 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=8.4Hz), 7.33-7.47 (5H, m)， 7.69 (1H, dd， J=2.1, 8.4Hz), 7.80
(1H, d, J=2.1Hz), 9.88 (1H, s) 参考例 26
テトラフルォロホウ酸ビス （4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエ二 ル） ョードニゥム
氷冷撹拌下無水酢酸 55. 9mLに発煙硝酸 20. 2 mLを滴下した。 反応 混合物にヨウ素 18. 78 gを加え、 次にトリフルォロ酢酸 34. 2mLを滴 下後、 室温にて 1時間撹拌し、 減圧濃縮した。 得られた残渣に氷冷下無水酢酸 45 OmLおよび 1一ベンジルォキシ— 2—イソプロピルベンゼン 100. 5 gを加えた後、 トリフルォロ酢酸 37. 5mLを滴下し、 にて？ 時間撹 拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣にメタノール 25 OmL、 1 0%亜硫 酸水素ナトリウム水溶液 20 OmL、 2 Mテトラフルォロホウ酸ナトリウム水 溶液 125 OmLを順次加え、 2時間撹拌した。 沈殿物が凝集した後、 上澄み を除去した。 残渣をへキサンで懸濁させ、 不溶物をろ取し、 へキサンで洗浄後、 減圧下 40 °Cで乾燥し、 テトラフルォロホウ酸ビス （4一ベンジルォキシー 3 一イソプロピルフエニル） ョ一ドニゥム 55. 96 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.20 (12H, d, J=6.9Hz), 3.35 (2H, heptet, J=6.9Hz)， 5.11 (4H, s), 6.95 (2H, d, J=8.9Hz), 7.26-7.53 (10H, m)， 7.69 (2H, d, 1=2.4Hz), 7.78 (2H, d， J=2.4, 8.9Hz) 参考例 27
参考例 26と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
テトラフルォロホウ酸ビス (3—ァセチル— 2， 4一ジべンジルォキシフエ二 ル） ョードニゥム
XH-NMR (CDC 13) <5 ppm :
2.49 (6H, s), 4.98 (4H, s), 5.11 (4H, s), 6.73 (2H, d， J=9.1Hz), 7.31- 7.45 (2 OH, m), 7.48 (2H, d， J =9.1Hz) テトラフルォロホウ酸ビス （4一ベンジルォキシ一 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロ— 1—ナフチル） ョードニゥム
— NMR (CDC 13) (5 P pm：
1.56-1.90 (8H, m)， 2.56-2.90 (8H, in), 5.08 (4H, s), 6.78 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.17-7.58 (10H, m), 7.73 (2H, d, J=8.9Hz) 参考例 28
1—ベンジルォキシ— 4一 (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ） 一 5， 6, 7, 8—' 2, 6—ジメチル _4一二トロフエノール 45mg、 テトラフルォロホウ酸 ビス （4一ベンジルォキシー 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ— 1 _ナフチル） ョ一ドニゥム 200mg、 銅粉末 54mgを室温にて塩化メチレン 1 OmLに 懸濁させ、 撹拌下トリエチルァミン 0. lmLを加え、 室温にて 4日間撹拌し た。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 1—ベン ジルォキシ一 4— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） 一 5， 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン 64. 4mgを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.70-1.94 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2.68-2.95 (4H, m)， 4.97 (2H, s), 5.94 (1H, d， J-8.8Hz), 6.48 (1H, d， J=8.8Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 8.00 (2H, s) 参考例 29
参考例 28と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4 - (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一2， 3， 5—ト リクロロニト口ベンゼン
Figure imgf000044_0001
1.22 (6H， d, J=6.9Hz)， 3.39 (1H, heptet, J=6.9Hz), 5.03 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz), 6.89 (1H, d, J=3.1Hz), 7.29-7.57 (5H, m), 7.95 (1H, s)
4 - (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） — 3, 5—ジブ口 モニトロベンゼン
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 3. 0 (1H, heptet, J=6.9Hz), 5.04 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.80 (1H, d, J=8.9Hz), 6.86 (1H， d， J=3.1Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 8.51 (2H, s) 4— (4_ベンジルォキシー 3—^ Γソプロピルフエノキシ） 一 2， 3, 5—ト リメチルニトロベンゼン
^-NMR (CDC 13) 6 ppm :
1.20 (6H， d, J=6.9Hz), 2.14 (3H, s)， 2.15 (3H, s)， 2. 1 (3H, s), 3.38 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 5.01 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.74 (1H， d, J=8.8Hz), 6.79 (1H, d, J=3.1Hz), 7.28-7.47 (5H, m), 7.58 (1H, s)
1- 12, 6—ジベンジルォキシー 3— （2, 6—ジメチル一 4一二トロフエ ノキシ） フエニル〕 エタノン
^-NMR (CDC 13) δ ppm:
2.25 (6H, s)， 2. 5 (3H， s)， 5.00 (2H, s), 5.21 (2H, s)， 6.23 (1H， d, J =9.0Hz), 6.50 (1H, d, J=9.0Hz), 7.27-7.43 (8H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 8.02 (2H, s)
1一ベンジルォキシ一 4一 （2， 3， 6—トリクロ口一 4—ニトロフエノキ シ） 一5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン
^-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.77-1.88 (4H, m), 2.73-2.82 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=8.8Hz), 6.53 (1H, d， J=8.8Hz)， 7.28-7.44 (5H, m), 7.94 (1H, s)
3—クロ口一 6_ 〔5— (2, 6—ジメチルー 4_ニトロフエノキシ） 一2— メトキシベンジル〕 ピリダジン
- NMR (CDC 13) δ ppm :
2.18 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4.27 (2H， s)， 6.51 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz),
6.75 (1H, d, J-8.9Hz), 6.78 (1H, d, J=3.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=8.8Hz),
7.38 (1H, d, J=8.8Hz)， 7.99 (2H, s) 参考例 30
1一 〔6—ベンジルォキシー 3— (2, 6—ジメチル _ 4一二トロフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン
1一 〔2， 6—ジベンジルォキシ一 3— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフ エノキシ） フエニル〕 エタノン 3. 79 gにトリフルォロ酢酸 Z水/ジメチル スルフィド （7 ： 3 ： 1) 混合液 1 OmLを加え、 室温にてー晚攪拌した。 反 応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣にへキサンを加え結晶化 し、 1一 〔6 _ベンジルォキシ一 3— (2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノ キシ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン 1. 81 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm :
2.24 (6H， s), 2.67 (3H, s)， 5.07 (2H, s), 6.25 (1H, d， J=9.0Hz), 6.43 (1H, d, J=9.0Hz), 7.33-7. 5 (5H, m), 8.00 (2H, s), 13.67 (1H, s) 参考例 31
1一 〔6—ベンジルォキシー 3— (2, 6—ジメチル _4一二トロフエノキ シ） 一 2—メトキシフエ二ル〕 エタノン
1一 〔6—ベンジルォキシ— 3— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン 1. 81 gをテトラヒドロフラン 1 5mLに溶かし、 氷冷下炭酸セシウム 1. 59 gを加え、 ヨウィ匕メチル 0. 5 6 mLを少しずつ滴下した。 アルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌後、 反応混合 物を減圧濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチル 3 OmLを加え 30分間攪拌した。 セライトろ過にて不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 1一 〔6 _ベンジルォ キシー 3_ (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシフエ ニル〕 エタノン 1. 87 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.23 (6H， s)， 2.57 (3H, s), 4.02 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.20 (1H, d, J =9.0Hz), 6. 8 (1H, d, J=9.0Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 8.02 (2H, s) 参考例 32
1一 〔3— （4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一6—べンジルォキ シー 2—メトキシフエ二ル〕 エタノン
1一 〔6—ベンジルォキシー 3— （2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキ シ） 一 2—メトキシフエ二ル〕 エタノン 1. 87 gを酢酸ェチル 5 OmLに懸 濁し、 5%白金一炭素触媒 20 Omgを加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で 6 時間攪拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 1一 〔3— （4ーァミノ 一 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 6—ベンジルォキシー 2—メトキシフエ二 ル〕 エタノンを 1. 74 g得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.12 (6H, s), 2.55 (3H, s)， 4.00 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.18 (1H, d, J =9.0Hz), 6. 5 (2H, brs), 6. 7 (1H, d， J=9.0Hz), 7.26-7.39 (5H, m) 参考例 33
1一 〔6—ベンジルォキシー 3— （4ージベンジルァミノ— 2， 6—ジメチル フエノキシ) 一 2—メトキシフエ二ル〕 エタノン
1一 〔3— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 6—ベンジルォ キシー 2—メトキシフエニル〕 エタノンを 1. 748を^^， N—ジメチルホル ムアミド 3 OmLに溶かし、 ベンジルブロミド 1. 62 mL、 炭酸カリウム 6. 14 g及びよう化カリウム 226mgを加え、 アルゴン雰囲気下 80 にて 7 時間攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサ ン） にて精製し、 1一 〔6—ベンジルォキシー 3— （4—ジベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—メトキシフエニル〕 エタノン 1. 35 g を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ppm :
2.01 (6H, s)， 2.54 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.60 (4H, s)， 4.97 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=9.0Hz), 6.45 (1H, d, J=9.0Hz), 6. 7 (2H, s), 7.22-7.38 (15H, m) 参考例 34
参考例 33と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
N, N—ジベンジルー 4ーョ一ドー 3， 5—ジメチルァニリン
^-NMR (CDC 13) δ p pm :
2.34 (6H, s)， 4.59 (4H, s)， 6.52 (2H, s), 7.20-7.27 (6H, m)， 7.27-7.35 (4H, m) 参考例 35
(4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエニル） （4ージベンジルァミノ 一 2， 6—ジメチルフエニル） メタノール
N, N—ジベンジル一 4ーョードー 3， 5—ジメチルァニリン 659mg を乾燥テトラヒドロフラン 5m 1に溶かし、 一； L 0 Ot:にて 1. 6M t e r t一プチルリチウムの n—ペンタン溶液 1. 44mLを加えた。 そのまま 10 分間攪拌後、 4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルべンズアルデヒド 392 mgのテトラヒドロフラン 5 mL溶液を滴下した。 そのまま 1 5分間攪拌後、 室温まで昇温した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 （4一ベンジルォキシー 3— イソプロピルフエニル） （4ージベンジルアミノー 2， 6—ジメチルフエ二 ル） メタノール 964mgを得た。
^H— NMR (CDC 13) δ ppm :
1.17-1.28 (6H, m), 2.00 (1H， d, J =4.0Hz), 2.16 (6H, s), 3.34-3.44 (1H, m)， 4.61 (4H, s), 5.05 (2H, s), 6.22 OH, d, 1=4.0Hz), 6.44 (2H, s), 6.80 (1H， d, J =8.4Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.22-7.46 (16H, m) 参考例 36
参考例 35と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。 (4ージベンジルアミノー 2， 6—ジメチルフエニル） （4ーメトキシフエ二 ル） メタノール
iH— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.99 (1H, d, J=3.9Hz), 2.16 (6H, s), 3.79 (3H, s), 4.61 (4H, brs), 6.2 1 (1H, d, J=3.9Hz), 6.43 (2H, s), 6.82-6.86 (2H, m), 7.18-7.36 (12H, m)
〔4一ベンジルォキシ一 3— （4 _フルオロフエノキシ） フエニル〕 （4—ジ ベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエニル） メタノール
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.96 (1H, d, J=3.8Hz), 2.14 (6H, s), 4.60 (4H, s)， 5.04 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=3.8Hz), 6.40 (2H, s), 6.82-6.88 (2H, m), 6.90-7.00 (4H, m)， 7.06 (1H, d， J=l.1Hz), 7.14-7.38 (15H, m) 〔4一ベンジルォキシ一 3— (4—テトラヒドロピラニルォキシ） フエニル〕 (4ージベンジルアミノー 2， 6ージメチルフエニル) メタノール
XH-NMR (CDC 13) (5 p pm：
1.73-1.83 (2H, i), 1.89-1.96 (2H, i), 2.12 (1H, brs), 2.13 (6H, s), 3. 43-3.50 (2H, m)， 3.93-3.99 (2H, ), 4.39-4. 4 (1H, m), 4.60 (4H, s), 5. 07 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=3.2Hz), 6. 2 (2H, s), 6.72-6.76 (1H, m), 6. 84-6.86 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.22-7.37 (13H, m), 7.39-7.44 (2H, m) 参考例 37
4一 〔4一ベンジルォキシー 3— （4一フルオロフエノキシ） フエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルニトロベンゼン
4—ベンジルォキシー 3— （4—フルオロフエノキシ） フエノ一ル 141m gと 4—クロ口— 3, 5—ジメチルニトロベンゼン 1 0 lmgを N, N—ジメ チルァセトアミド 3 mLに溶かし、 炭酸カリウム 188mgを加え、 アルゴン 雰囲気下 150°Cにて一晩攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開 溶媒：へキサン一酢酸ェチル） にて精製し、 4一 〔4—ベンジルォキシ— 3— (4一フルオロフエノキシ） フエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルニトロベンゼン 127mgを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.20 (6H, s), 5.01 (2H， s), 6.36 (1H, dd， J=3.0, 9.0Hz), 6.52 (1H, d, J=3.0Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.17-7.20 (2H, i), 7.2 3-7.31 (3H, i), 7.98 (2H, s) 参考例 38
参考例 37と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4一 〔4一べンジルォキシ一 3— （4ーテトラヒドロビラニルォキシ） フエノ キシ〕 一 3， 5—ジメチルニトロベンゼン
XH-NMR (CDC 13) 6 ppm :
1.75-1.85 (2H, m)， 1.95-2.00 (2H, m), 2.21 (6H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4. 2-4. 8 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=3. 0, 8.8Hz)， 6.55 (1H, d， J=3.0Hz), 6.81 (1H, d， J =8.8Hz), 7.28-7.44 (5H, m), 7.99 (2H, s) 参考例 39
( 4 _ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエニル） （ 4一ジべンジルァミノ 一 2， 6ージメチルフエニル) メタノン
(4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエニル） （4ージベンジルアミ ノー 2， 6—ジメチルフエニル） メタノール 858mgを塩化メチレン 1 Om Lに溶かし、 二酸化マンガン 5. 36 gを加え、 室温にて 3日間激しく攪拌し た。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 （4—ベンジルォキシ— 3—イソプ 口ピルフエニル） （4ージベンジルァミノ一 2， 6—ジメチルフエニル） メタ 36mgを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.25 (6H, d， J=6.9Hz)， 2.02 (6H， s)， 3.39 (1H, heptet, J=6.9Hz), 4.64 (4H， s), 5.13 (2H, s), 6. 4 (2H, s)， 6.85 (1H, d， J=8.6Hz), 7.23-7.45 (15H, m)， 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.91 (1H， d, J=2.0Hz) 参考例 40
6 - 〔5— （2， 6—ジメチル— 4—ニトロフエノキシ） _2—メトキシベン ジル〕 一 2 H—ピリダジン一 3—オン
3—クロロー 6— 〔5— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ） 一 2 一メトキシベンジル〕 ピリダジン 1. 37 gに酢酸ナトリウム 5 Omgと酢酸 10mLを加え、 アルゴン雰囲気下 2時間加熱還流した。 反応混合物に水 10 mLを加え、 30分間攪拌した後、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を lmo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 6_ 〔5— （2， 6—ジメチルー 4—ニトロ フエノキシ） 一 2—メトキシベンジル〕 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 290 mgを得た。
一 NMR (CDC 13) δ ppm :
2.19 (6H, s), 3.78 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.68 (1H, d, J=2.8Hz)， 6.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 7.1 4-7.18 (1H, m)， 8.00 (2H, s) 参考例 41
6 - 〔5— (2, 6—ジメチル'一 4一二卜ロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシべ ンジリレ〕 一 2 H—ピリダジン一 3—オン
6 - 〔5— (2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシべ ンジル〕 一 2 H—ピリダジン一 3—オン 29 Omgを酢酸 1 OmLに溶かし、 48 %臭化水素酸 1 OmLを加え、 アルゴン雰囲気下 2日間加熱還流した。 反 応混合物を水で希釈し、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 水と飽和食塩 3499
50 水の混合溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 6 一 〔5— (2， 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） 一2—ヒドロキシベン ジル〕 一 2 H—ピリダジン一 3—オンを 1 39mg得た。
XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm：
2.19 (6H, s), 3.86 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 6.61 (1H, d, J=3.0Hz), 6.73 (1H， d, J=8.8Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.25-7.32 (1H, m)， 7.99 (2H, s) 参考例 42
5— (2, 6 _ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシベンズァ ルデヒド
5一 (2, 6—ジメチル一 4一二卜ロフエノキシ) — 2—メトキシベンズァ ルデヒド 5. 56 gを塩ィヒメチレン 40 OmLに溶解後、 氷冷撹拌下 1 M三塩 化ホウ素の塩ィ匕メチレン溶液 95mLを滴下し、 室温にて 24時間撹拌した。 氷冷撹拌下、 反応混合物にメタノールを 1 OmL滴下し、 希塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.23 (6H, s), 6, 77 (1H, d, J=3.0Hz), 6.98 (1H, d, J=9.1Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.1, 3.0Hz), 8.04 (2H, s), 9.75, (1H, s), 10.72 (1H, s) 参考例 43
2—ベンジルォキシー 5— （2， 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ） ベン ズアルデヒド
5— （2， 6—ジメチル— 4—ニトロフエノキシ） ー2—ヒドロキシベンズ アルデヒド 4. 85 gと炭酸カリウム 2. 33 ^を；^， N—ジメチルホルムァ ミド 2 5mLに懸濁し、 氷冷下撹拌した。 反応混合物にベンジルブロミド 2. 4 OmLを滴下し、 室温で 24時間撹拌した。 反応混合物に希塩酸を加え酸性 とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗挣し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 2—べンジルォキシ - 5 - (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） ベンズアルデヒド 6. 2 0 gを得た。
^-NMR (CDC 13) 5 . p pm：
2.19 (6H, s), 5.17 (2H, s)， 6.97-7.15 (3H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 8.01 (2H, s)， 10.47 (1H， s) 参考例 44
〔2—ベンジルォキシー 5— （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） フ ェニル〕 メタノール
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 662mgをテトラヒドロフラン 2 OmLに 懸濁し、 2—ベンジルォキシ一 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） ベンズアルデヒド 6. 6 gを加えた後、 メタノールを 5mL滴下し、 室温 で 6時間撹拌した。 反応混合物に希塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 〔2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） フエニル〕 メタノール 6. 50 gを得た。
^-NMR (CDC 13) (5 P pm：
2.21 (6H, s), 4.67 (2H, s)， 5.06 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.77-6.88 (2H, m), 7.31-7. 7 (5H, m), 8.00 (2H, s) 参考例 45
参考例 44と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
〔5— (2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシフエ二 ノレ〕 メタノール
^-NMR (CDC 13) δ P pm：
2.21 (6H, s)， 2.28 (1H, t, J=5.3Hz), 3.83 (3H, s)， 4.63 (2H, d, J=5.3H z), 6.56 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.76 (1H, d, J=8.9Hz), 6.78 (1H, d， J =3.1Hz), 8.01 (2H, s) 参考例 46
2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） ベン ジルクロリド
〔2—ベンジルォキシ一 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） フエニル〕 メタノール 95 Omgをジェチルエーテル 3 OmLに溶解後、 氷冷 撹拌下塩化チォニル lmLを滴下し、 室温にて 6時間撹拌した。 反応混合物を 減圧濃縮し、 残澄に水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2—ベンジルォ キシー 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） ベンジルクロリド 8
45mgを得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm :
2.21 (6H, s)， 4.62 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.79-6.89 (2H, m), 7.30-7.47 (5H, m), 8.01 (2H, s) 参考例 47
参考例 46と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
5— （2， 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシベンジルク n'Jド
- NMR (CDC 13) S ppm :
2.21 (6H, s), 3.84 (3H， s), 4.58 (2H, s)， 6.62 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.78 (1H， d, J=8.9Hz), 6.83 (IE d, J=3.1Hz), 8.01 (2H, s) 参考例 48
〔2—ベンジルォキシー 5— （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） ベ ンジル〕 トリフエニルホスホニゥムクロリド
2 _ベンジルォキシ— 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） ベ ンジルクロリド 5. 22 gとトリフエニルホスフィン 6. O gをトルエン 10 OmLに懸濁させ、 12時間加熱還流した。 放冷後、 析出物をろ取し、 ジェチ ルェ一テルで洗浄して、 〔2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチルー 4 一二トロフエノキシ） ベンジル〕 トリフエニルホスホニゥムクロリド 6. 47 gを得た。
XH-NMR (DMSO - d6) d ppm :
1.95 (6H, s), 4.60 (2H, s), 4.93 (2H, d, J=14.9Hz), 6.23-6.33 (1H， m), 6.89-7.02 (2H, m), 7.10-7.18 (2H, m), 7.27-7.38 (3H, m), 7.46-7.70 (1 2H,m), 7.79-7.92 (3H, m), 8.04 (2H, s) 参考例 49
参考例 48と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシベンジ ル〕 トリフエニルホスホニゥムクロリド
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
2.03 (6H， s), 3.19 (3H, s)， 5.47 (2H, d, J=14.4Hz), 6.50-6.54 (1H, m), 6.64-6.67 (1H, m), 6.70-6.73 (1H, m), 7.56-7.62 (6H, m), 7.67-7.78 (9 H„ m)， 7.90 (2H, s) 参考例 50
4一 〔2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） ベンジリデン〕 テトラヒドロピラン
〔2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチルー 4—ニトロフエノキシ） ベンジル〕 トリフエニルホスホニゥムクロリド 50 Omgをジメチルスルホキ シド 5 OmLに懸濁させ、 室温にて水素化ナトリウム 3 Omgを加え、 1 5分 間撹拌した。 反応混合物にテトラヒドロピランー4一オン 0. lmL加え、 室 温で 6時間撹拌した。 反応混合物に希塩酸を滴下し充分酸性とし、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 4— 〔2—ベンジルォキシー 5— (2， 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ） ベンジリデン〕 テトラヒドロピラン 2 02mgを得た。
W - NMR (CDC 13) δ p pm：
2.21 (6H, s), 2.31-2.44 (4H, m), 3.61 (2H, t, J=5.5Hz), 3.75 (2H, t, J =5.5Hz), 5.03 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J=3.1Hz, 8.9Hz), 6. 60 (1H, d, J=3.1Hz), 6.80 (1H, d, J=8.9Hz), 7.26-7.48 (5H, m), 8.00 (2 H, s) 参考例 51
参考例 50と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4- 〔4ーメトキシ— 3— (2—メトキシスチリル） フエノキシ〕 — 3, 5— ジメチルニトロベンゼン
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.00 (6H, s)， 3.69 (3H, s)， 3.83 (3H, s)， 6.17 (1H, d, J-3.0Hz), 6.63- 6.75 (5H, m), 6.80-6.84 (1H, m), 6.93-6.98 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.81 (2H, s) 参考例 52
4一 （4ーァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 2— 〔2— (3—テトラ ヒドロフラエル） ェチル〕 フエノール
フルフリルトリフエニルホスホニゥムブロミド 376mgをテトラヒドロフ ラン 2 OmLに懸濁させ、 室温にて t e r t—ブトキシカリウム 1 1 2mgを 加え、 1 5分間撹拌した。 反応混合物に 2 _ベンジルォキシー 5— (2, 6 - ジメチルー 4—ニトロフエノキシ） ベンズアルデヒド 25 Omgを加え、 室温 で 6時間撹拌した。 反応混合物に希塩酸を滴下し充分酸性とし、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 ォレフィン体 205mgを得た。 得ら れたォレフイン体をエタノール 10mL、 酢酸ェチル 2 mLの混合溶媒に溶解 し、 氷冷下 10%パラジウム炭素触媒 10 Omgを加え、 室温にて水素雰囲気 下常圧で 24時間撹拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチ ル） で精製して、 4— (4—ァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ） ー 2— 〔2_ (3—テトラヒドロフラニル） ェチル〕 フエノール 12 Omgを得た。 XH-NMR (CDC 13) d p pm：
1.48-1.74 (3H, m), 1.98-2.12 (7H, ι), 2.14-2.27 (1H, m), 2.48-2.66 (2H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 3.69-3.79 (1H, m), 3.81-3.96 (2 H, m), 5.05-5.30 (1H， m)， 6.32 (1H, dd, J=2.8, 8.7Hz), 6.39-6.52 (3H, m), 6.60 (1H, d, J=2.8Hz) 参考例 53
4— (4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエニルスルファニル) -3, 5—ジメチルァ二リン
2, 6 _ジメチルー 4 _ニト口ベンゼンチオール 6. O g、 テトラフルォロ ホウ酸ビス （4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエニル） ョ一ドニゥム 28. 3 g、 銅粉末 2. 71 gを室温にて塩ィヒメチレン 10 OmLに懸濁させ、 撹拌下トリエチルァミン 6mLを加え、 室温にて 5日間撹拌した。 不溶物をろ 去し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチル 30 OmLに溶解後、 lmo 1ZL塩酸、 lmo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 スルファニル体を得た。 得られたスルファニル体をェタノ —ル 10 OmLと酢酸ェチル 2 OmLの混合溶媒に溶解し、 氷冷下 10%パラ ジゥム炭素触媒 2. O gを数回に分けて加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で 2 4時間撹拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェ チルに溶解後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 4 - (4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエニルスルファニル） —3，
5—ジメチルァニリン 3. 71 gを得た。
^-NMR (CDC 13) d p pm :
1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 2.34 (6H, s)， 3.32 (1H, heptet, J-6.9Hz), 3.67 (2H, brs), 4.98 (2H, s), 6.49 (2H, s), 6.57 (1H， dd, J=2.0, 8.5Hz), 6. 70 (1H, d, J=8.5Hz), 6.96 (1H, d, J=2.0Hz), 7.26-7.50 (5H, m) 参考例 54
2—シクロへキシルー 1一 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン
2—シクロへキシルー 1一 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一2—メトキシフエ二ル〕 エタノン
3， 5—ジメチルー 4一 （4ーメトキシフエノキシ〉 ニトロベンゼン 5. 0 gとシクロへキシルァセチルクロリド 7. 35 gを塩化メチレン 25mLに 溶解し、 氷冷撹拌下四塩化チタン 1 OmL滴下した。 アルゴン雰囲気下室温に て 20時間撹拌した後、 反応混合物に氷水をゆっくり加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 先に溶 出したフラクションより 0. 69 gの 2—シクロへキシル一 1— 〔5 _ (2,
6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン を得、 後に溶出したフラクションより 2. 74 gの 2—シクロへキシルー 1一
〔5— (2, 6—ジメチル _4一二トロフエノキシ） 一 2—メトキシフエ二 ル〕 エタノンを得た。
2—シクロへキシルー 1一 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン
^-NMR (CDC 13) (5 ppm :
0.77-1.35 (5H, m), 1.60-1.95 (6H, m), 2.23 (6H, s), 2.67 (2H, d, J=6.7 Hz), 6.84-7.00 (2H, Hi), 7.07 (1H, d， J=2.6Hz), 8.04 (2H, s), 12.07 (1H, S)
2—シクロへキシルー 1一 [5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一 2—メトキシフエニル] エタノン
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
0.88-1.35 (5H, m), 1.45-2.00 (6H, m), 2.20 (6H, s), 2.81 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.86 (3H, s), 6.82 (1H， dd, J=3.1, 9.0Hz), 6.87 (1H, d, J=9.0Hz), 7.01 (1H, d, J=3.1Hz), 8.00 (2H, s) 参考例 55
参考例 54と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
〔5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） _ 2—メトキシフエ二 ル〕 （2—メトキシフエニル） メタノン
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.22 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.77-6.84 (2H, m), 6.88-6.93 (2H, m)， 6.96-7.03 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.51-7.55 (1H， m)， 7.9 9 (2H, s) 参考例 56
〔5— (2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） 一2—ヒドロキシフエ二 ル〕 （2—メトキシフエ二ル） メタノン
〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一2—ヒドロキシフエ二 ル〕 （2—ヒドロキシフエニル） メタノン
[5 - (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一2—メトキシフエ二 ル〕 （2—メトキシフエ二ル） メタノン 1. 01 gを塩化メチレン 3 OmLに 溶かし、 氷冷下 1M三塩ィ匕ホウ素の塩ィ匕メチレン溶液 12mLを滴下した後、 室温にて一晩攪拌した。 反応混合物を氷水 20 OmLと塩化メチレン 5 OmL の混合液に加え、 室温にて一晩撹拌した。 有機層を分離し、 水層を塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—ヒド ロキシフエニル〕 （2—メトキシフエ二ル） メタノンと 〔5— (2, 6—ジメ チルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 （2—ヒドロキシ フエニル） メタノンの混合物 （38 ： 62) 148mgを得た。
〔5— （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシフエ二 ル〕 （2—メトキシフエ二ル） メタノン
一 NMR (CDC 13) δ ppm :
2.23 (6H, s), 3.73 (3H, s), 6.72 (1H, d, J=3.0Hz), 6.78-6.86 (2H, m), 6.87-7.05 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.43-7.53 (1H, m), 8.00 (2H, s), 11.99 (1H, s)
〔5— (2, 6 _ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一2—ヒドロキシフエ二 ル〕 （2—ヒドロキシフエニル） メタノン
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
2.23 (6H, s), 6.77-6.92 (2H, m), 6.95-7.06 (3H, m), 7.39-7.54 (2H, m), 8.00 (2H, s)， 10.08 (1H, s), 10.60 (1H， s) 参考例 57
2—シクロへキシルー 1一 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン
2—シクロへキシルー 1一 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一2—メトキシフエニル〕 エタノン 2. 62 gを塩化メチレン 10 OmL に溶解後、 氷冷撹拌下 1M三塩化ホウ素の塩化メチレン溶液 1 3. 2mLを滴 下し、 室温にて 24時間撹拌した。 氷冷撹拌下反応混合物にメタノールを 10 mL滴下後、 希塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2—シクロへキシルー 1 一 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシフエ ニル〕 エタノン 2. 45 gを得た。
一 NMR (CDC 1 ,) δ ppm : 0.77-1.35 (5H, m), 1.60-1.95 (6H, m), 2.23 (6H, s)， 2.67 (2H, d， J=6.7 Hz), 6.84-7.00 (2H, m), 7.07 (1H, d, 1=2.6Hz), 8.04 (2H, s), 12.07 (1H, s) 参考例 58
2 - (2—シクロへキシルェチル） _4_ (2， 6—ジメチル—4—ニトロフ エノキシ） フエノール
2—シクロへキシルー 1一 〔5— (2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 エタノン 2. 60 gを塩化メチレン 5 OmL に溶解後、 室温撹拌下トリフルォロ酢酸 1 OmLおよびトリェチルシラン 5. 5mLを滴下し、 室温にて 24時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル） で精製 し、 2— （2—シクロへキシルェチル） —4— (2, 6—ジメチルー 4一二ト ロフエノキシ） フエノール 2. O gを得た。
- NMR (CDC 13) δ p pm：
0.80-1.01 (2H, m), 1.07-1.35 (4H, i), 1.37-1.50 (2H, m), 1.57-1.80 (5H, m), 2. 1 (6H， s)， 2.45-2.60 (2H, m), 4.56 (1H, s)， 6.39 (1H, dd， J=3.0, 8.6Hz), 6.53 (1H, d, J=3.0Hz), 6.65 (1H, d, J=8.6Hz), 8.00 (2H, s) 参考例 5 9
参考例 58と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4- (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2— 〔2— （4—テトラ ヒドロピラニル） ェチル〕 フエノール
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.27-1.38 (2H, m), 1. 7-1.56 (3H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.53-2.60 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m), 4.62 (1H, s), 6.38 (1H, dd, J =3.0, 8.6Hz), 6.56 (1H, d, J-3.0Hz), 6.63 (1H, d, J=8. 6Hz), 8.00 (2H, s) 参考例 60
2 - 〔6—ベンジルォキシー 3— （4ージベンジルァミノ— 2， 6—ジメチル フエノキシ） 一2—メトキシフエニル〕 プロパン一 2—オール
1一 〔6—ベンジルォキシー 3— （4—ジベンジルアミノー 2， 6—ジメチ ルフエノキシ） _2—メトキシフエ二ル〕 エタノン 1. 32 gをテトラヒドロ フラン 1 0 OmLに溶かし、 アルゴン雰囲気下一 78 にて 1. 14Mメチル リチウムのジェチルエーテル溶液 4. 05mLを数回に分けて加えた。 そのま ま 30分間攪拌後、 反応混合物をゆっくり室温まで昇温した。 反応混合物に飽 和塩化アンモニゥム水溶液 4 OmLを加え、 1 0分間攪拌した後、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 2— 〔6—ベンジルォキシー 3— （4—ジベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ) 一 2—メトキシフエニル〕 プロパン一 2—オール 1. 37 gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.72 (6H, s), 2.02 (6H, s), 4.03 (3H, s), 4.61 (4H, s)， 5.00 (2H, s)， 6.25 (1H, d, J=9.1Hz), 6. 7 (2H, s), 6.53 (1H, d, J=9.1Hz), 7.22-7.42 (15H, ra) 参考例 61
N, N—ジベンジルー 〔4一 （4—ベンジルォキシ一 3—イソプロぺニル— 2 一メトキシフエノキシ） 一 3， 5—ジメチル〕 ァニリン
2- 〔6—ベンジルォキシー 3— （4ージベンジルアミノー 2， 6—ジメチ ルフエノキシ） 一 2—メトキシフエニル〕 プロパン一 2—オール 1. 37 gを 塩化メチレン 2 OmLに溶かし、 濃塩酸 1 OmLを加え、 激しく 20分間攪拌 した。 反応混合物を分液し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機層を合わせ、 2mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 N, N—ジベン ジルー 〔4一 （4一ベンジルォキシ— 3—イソプロぺニル—2—メトキシフエ ノキシ） 一 3, 5—ジメチル〕 ァニリン 898mgを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.03 (6H, s)， 2.12 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.60 (4H, s), 4.97 (2H, s), 4.99 (1H, s), 5.35 (1H, s)， 6.22 (1H, d, J=9.0Hz), 6.44 (1H, d, J=9. OH z), 6.47 (2H, s), 7.23-7.44 (15H, m) 参考例 62
4— (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ） フエノール
4- (4ーメトキシフエノキシ） —3， 5—ジメチルニトロベンゼン 203 mgを塩ィ匕メチレン 25 mLに溶かし、 — 78 °Cにて 1 M三臭化ホウ素の塩化 メチレン溶液 1 50 /zLを滴下した後、 室温にてー晚攪拌した。 反応混合物を 氷水 50mLに加え、 1時間攪拌した後、 反応混合物を塩化メチレンで抽出し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水の 1 ： 1混合溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を塩化メ チレンとへキサンにて結晶化し、 4一 （2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノ キシ） フエノール 84mgを得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ppm :
2.21 (6H, s), 4.49 (1H, s), 6.58-6.65 (2H, m), 6.72-6.78 (2H, i), 8.00 (2H, s) 参考例 63
3— 〔3— 〔4— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） フエノキシメ チル〕 フエニル〕 アクリル酸メチル
4一 （2， 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） フエノール 400mgと 3—プロモー 3— (3—ブロモメチルフエニル） プロピオン酸メチル 514m gをアセトン 4 OmLに溶かし、 炭酸カリウム 70 Omgを加え、 3日間加熱 還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 3— 〔3— 〔4一 （2， 6—ジメチルー
4一二トロフエノキシ） フエノキシメチル〕 フエニル〕 アクリル酸メチル 60
4m gを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.21 (6H, s), 3.81 (3H, s), 5.02 (2H, s)， 6.46 (1H, d, J=16.0Hz), 6.65 —6.80 (2H, m)， 6.85-6.90 (2H, i), 7.37-7.50 (3H, m), 7.57 (1H, brs), 7. 70 (1H, d, J=16.0Hz), 8.00 (2H, s) 参考例 64
3— 〔3— 〔5— （2， 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ） —2—ヒドロ キシベンジル〕 フエニル〕 アクリル酸メチル
3— 〔3— 〔4一 (2, 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ） フエノキシ メチル〕 フエニル〕 アクリル酸メチル 60 Omgにトリフルォロ酢酸 4mLを 加え、 一晩加熱還流した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸 ェチルを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物を分液し、 水層を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 3— 〔3— 〔5— (2, 6—ジメチルー 4_ニトロフエノキシ) — 2—ヒドロキシベンジル〕 フエ二 ル〕 アクリル酸メチル 204mgを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.19 (6H, s)， 3.81 (3H, s), 3.94 (2H, s), 6.38 (IE, d, J=16.0Hz), 6.45 (1H, dd， J=3.0, 8.7Hz), 6.56 (1H， d, J=3.0Hz), 6.68 (1H, d, J=8.7Hz), 7.18-7.40 (4H, m)， 7.64 (1H, d, J=l 6.0Hz), 7.98 (2H, s) 参考例 65
3— 〔3— 〔5— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一2—ヒドロ キシベンジル〕 フエニル〕 プロピオン酸
3— 〔3— 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—ヒド ロキシベンジル〕 フエニル〕 アクリル酸メチル 204mgをテトラヒドロフラ ン 30mLに溶かし、 2 mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液 2 mLを加え、 ァ ルゴン雰囲気下 50 にて一晩攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた 残渣に 2mo 1 ZL塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 3— 〔3— 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシベンジル〕 フ ェニル〕 アクリル酸 198mgを得た。 得られた 3— 〔3— 〔5— （2, 6 - ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 2—ヒドロキシベンジル〕 フエニル〕 ァ クリル酸を用い、 下記の参考例 66と同様の方法により、 3— 〔3— 〔5— (4—ァミノ _ 2， 6ージメチルフエノキシ) 一 2—ヒドロキシベンジル〕 フ ェニル〕 プロピオン酸を合成した。
'H-NMR (CDC 13) δ p m：
2.00 (6H， s)， 2.57 (2H, t, J=T.8Hz), 2.88 (2H, t， J=7.8 Hz), 3.87 (2H, s), 6. 2 (2H, s), 6. 3-6.48 (2H, m), 6.66 (1H， d, J=8.7Hz), 7.00-7.05 (3H， m), 7.15-7.19 (1H, i) 参考例 66
4一 （4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 2— (4—テトラヒドロ ビラニルメチル) フエノール
4一 〔2—ベンジルォキシー 5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） ベンジリデン〕 テトラヒドロピラン 202mgをエタノール 1 OmL、 酢 酸ェチル 2 mLの混合溶媒に溶解し、 氷冷下 1 0%パラジウム炭素触媒 5 Om gを数回に分けて加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。 不溶 物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 4一 （4一アミノー 2, 6—ジメチルフヱノキシ） 一2— （4ーテトラヒドロビラニルメチル） フ ェノール 1 1 9mgを得た。 :H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.26 - 1.41 (2H, m)， 1.49-1.61 (2H, m), 1.74-1.88 (1H, m), 2.03 (6H, s)，
2.42-2.52 (2H, m), 3.26-3.40 (2H, m), 3.55 (2H， brs), 3.89-4.00 (2H, m), 5.30 (1H, brs), 6.31 (1H, dd, 1=3.0, 8.6Hz), 6.39-6. 8 (3H, m), 6. 56 (1H, d， J=3.0Hz) 参考例 67
参考例 66と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
1一 〔5— (4—アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシフ ェニル〕 一 2—シクロへキシルエタノン
iH— NMR (CDC 13) δ p pm：
0.75-1.38 C5H, m), 1. 5-1.95 (6H, m), 2.04 (6H, s), 2.67 (2H, d， J=6.7 Hz), 3.54 (2H, brs), 6. 4 (2H, s)， 6.87 (1H, d， J=9.0Hz), 6.94 (1H， dd, J=2.9, 9.0Hz), 7.07 (1H, d, J=2.9Hz), 12.00 (1H， s)
4一 (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ) 一 2— (2—シクロへキシ ルェチル） フエノール
^-NMR (CDC 13) d p pm：
0.85-0.98 (2H, m), 1.08-1.33 (4H, ffl), 1.40-1.50 (2H, m), 1.59-1.81 (5H, m), 2.03 (6H, s)， 2.48-2.58 (2H, m), 3.50 (2H, brs), 4.52 (1H, brs), 6. 38 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.42 (2H, s), 6.56 (1H, d, J =8.6Hz), 6.58 (1H, d, J=3.1Hz)
4一 （4ーァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—イソプロピル一 3— メトキシフエノール
^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm：
1.39 (6H, d, J=7.1Hz), 2.05 (6H, s), 3.55 (1H, heptet, J=7.1Hz), 3.96 (3H, s), 6.02 (1H, d, J=8.8Hz), 6.24 (1H， d, J=8.8Hz), 6.47 (2H, s) 4- 〔4ーメトキシー 3— 〔2— （2—メトキシフエニル） ェチル〕 フエノキ シ〕 一3， 5—ジメチルァニリン
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
2.01 (6H, s), 2.80-2.90 (4H, m)， 3.48 (2H， brs), 3.75 (3H, s)， 3.80 (3 H, s), 6.41 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.59 (1H, d, J=3.1H z), 6.67 (1H, d, J=8.8Hz), 6.82-6.85 (2H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.12-
7.18 (1H, m)
(4—アミノー 2, 6—ジメチルフエニル） （4ーヒドロキシ一 3—イソプロ ピルフエニル） メタノン
ュ H - NMR (CDC 13) <5 p pm :
1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 2.03 (6H, s), 3.25 (1H, heptet, J=6.9Hz), 6.40 (2H, s), 6.64-6.68 (1H, m), 7.34-7. 1 (1H, m), 7.81 (1H, brs) 4— (4ーァミノ〜 2， 6—ジメチルペンジル) ― 2一^ Γソプロピルフエノー ル
- NMR (CDC 13) δ ppm :
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 2.15 (6H， s), 3.08 (2H， brs), 3.21 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.86 (2H, s), 6.45 (2H, s), 6.51-6.59 (2H, m), 6.89-6.92 (1 H, )
4- (4ーメトキシベンジル） 一 3， 5—ジメチルァニリン
^-NM (CDC 13) δ P pm：
2.14 (6H, s), 3. 8 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 3.88 (2H, s), 6.43 (2H, s), 6.74-6.78 (2H, m), 6.90-6.93 (2H, m)
4— (4一アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ） 一 2— (4—フルオロフ工 ノキシ） フエノール
^-NMR (CDC 1 + CD3OD) δ ppm : 2.00 (6H, s), 6.34-6.41 (2H, m), 6.37 (2H, s)， 6.86 (1H, d, J=8.7Hz), 6.93-7.05 (4H, m)
4一 （4ーァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一2— (4—テトラヒドロ ピラニルォキシ） フエノール
XH-NMR (CDC 13) d p pm：
1.73-1.83 (2H, m)， 2.01-2.07 (2H, m), 2.04 (6H， s)， 3.53 (2H, brs), 3. 53-3.60 (2H, m), 3.95-4.00 (2H， m), 4.38-4.46 (1H, m), 5.24 (1H, brs), 6.14 (1H， dd, J=2.8, 8.7Hz), 6.14 (2H, s), 6.49 (1H， d， J=2.8Hz), 6.7 5 (1H, d, 】=8.7Hz)
4- (4一アミノー 2， 6ージメチルベンジル) —2— (4ーテトラヒドロピ ラニルォキシ) フエノール
XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ ppm :
1.72-1.80 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.14 (6H, s)， 3.48-3.57 (2H, m), 3.85 (2H, s), 3.93-4.00 (2H, m), 4.33-4.60 (1H, m), 6.45 (2H, s), 6.4
5- 6.50 (1H, m), 6.54-6.56 (1H, m), 6.76-6.80 (1H, m) 参考例 68
1一 (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ) 一 4一ベンジルォキシー 5，
1一ベンジルォキシー 4一 (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキシ） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン 15. 5mgをエタノール 5mL、 テトラヒドロフラン ImLの混合溶媒に溶解し、 氷冷下 10%白金炭素触媒 5 mgを数回に分けて加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。 不 溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残澄をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 1一 （4ーァミノ -2, 6—ジメチルフエノキシ） 一 4一ベンジルォキシ— 5, 6， 7, 8—テ トラヒドロナフタレン 14. Omgを得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.70-1.94 (4H, m), 2.04 (6H, s), 2.68-2.95 (4H, m), 3. 7 (2H, s), 4.96 (2H, s)， 6.02-6.12 (1H, m), 6.38-6.54 (3H， m), 7.20-7.50 (5H, m) 参考例 69
参考例 68と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4一 （4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 2， 3, 5—ト リク口ロア二リン
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 3.37 (1H, hepiet, J=6.9Hz), 4.19 (2H, brs), 5.0 1(2H, s), 6.42 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.76 (1H, d, J =8.8Hz), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=3.1Hz), 7.29-7.47 (5H, 瓜）
4一 （4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5—ジブ口 モア二リン
^-NMR (CDC 13) δ P pm：
1. 1 (6H, d, J-6.9Hz), 3.37 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.71 (2H, brs), 5.0 1(2H, s), 6.45 (1H, dd, J=3.1, 8.9Hz), 6.77 (1H, d, J=8.9Hz)， 6.85 (1H, d, J=3.1Hz), 6.90 (2H, s), 7.28-7.46 (5H, m)
4一 （4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一2， 3， 5—ト リメチルァ二リン
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.19 (6H, d, 1=6.9Hz), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.08 (3H, s), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, brs), 4.99 (2H, s), 6.33 (1H， dd, J=3. 0, 8.8Hz), 6. 6 (1H, s)， 6.72 (1H, d, J=8.8Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 7.27-7.46 (5H, m)
4- (4—ベンジルォキシー 5， 6, 7， 8—テトラヒドロー 1一ナフチルォ キシ） 一 2, 3， 5—トリクロロア二リン
— NMR (CDC 13) δ ppm :
1.75-1.88 (4H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 4.18 (2H, s)， 4.98 (2H, s)， 6.10 (1H, d， J =8.8Hz), 6.52 (1H， d, J=8.8Hz), 6.82 (1H, s), 7. 8-7.45 (5H, ra)
6 - 〔5— （4ーァミノ一 2, 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシべ ンジル〕 一 2 H—ピリダジン一 3—オン
XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) d ppm :
2.01 (6Η, s)， 3.84 (2H, s)， 6.43 (2H, s)， 6.50 (1H， dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.55 (1H, d, J=3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=8.7Hz), 6.86 (1H, d, J=9.7Hz), 7.26 (1H, d, J=9.7Hz)
4- (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一2— 12 - (4—テトラ ヒドロピラエル) ェチル〕 フエノール
^-NMR (CDC 13) δ p pm:
1.23-1.35 (2H, m), 1.45-1.55 (3H, in), 1.60-1.68 (2H， m), 2.04 (6H, s), 2.52-2.58 (2H, m)， 2.73 (2H, s), 3.31-3.40 (2H, m), 3.91-3.98 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.44 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=3.0Hz)， 6.5 9 (1H, d, J=8.7Hz)
4一 （4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） — 3， 5—ジメチ ルァニリン
'H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 2.04 (6H, in), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz), 4.99 (2H， s), 6.38 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 6. 2 (2H, s)， 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.79 (1H, d， 1=3.0Hz), 7.23-7.48 (5H, m) N— 〔4一 （4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5— ジメチルフエニル〕 力ルバミド酸ェチル
4- (4一べンジルォキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5—ジメ チルァ二リン 1. 37 gを塩化メチレン 3 OmLに溶解し、 ピリジン 0. 07 6 mLを加えた。 氷冷撹拌下クロ口炭酸ェチル 0. 047mLを滴下し、 3時 間室温で撹拌した。 反応混合物に希塩酸 5 mLを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） にて精製し、 N— 〔4_ (4一ベン ジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5—ジメチルフエニル〕 力 ルバミド酸ェチル 1. 47 gを得た。
^-NMR (CDC 13) (5 ppm :
1.19 (6H, d， J=6.9Hz), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.11 (6H, s)， 3.37 (1H, heptet, J=6.9Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s), 6.35 (1H， dd, J =3.0， 8.8Hz), 6.50 (1H, brs), 6.73 (1H, d， J=8.8Hz), 6.78 (1H, d, J=3. 0Hz), 7.11 (2H, s)， 7.23-7.48 (5H, m) 参考例 71
N— 〔4一 （4 _ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 2—フル オロー 3， 5—ジメチルフエニル〕 力ルバミド酸ェチル
N— 〔4— (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5 ージメチルフエニル〕 力ルバミド酸ェチル 743. 6mgを 1, 2—ジクロ口 ェ夕ン 5 OmLに溶解し、 N—フルォロ— 6— (トリフルォロメチル） ピリジ 二ゥムー 2—スルホネートを加えた後、 室温で 15分間撹拌し、 更に 12時間 加熱還流した。 放冷後、 反応混合物に希塩酸 2 OmLを加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一 酢酸ェチル） にて精製し、 N— 〔4一 （4—ベンジルォキシ一 3—イソプロピ ルフエノキシ） 一 2—フルオロー 3, 5—ジメチルフエニル〕 カルバミド酸ェ チル 348. Omgを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.96—2.20 (6H, m), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H， s), 6.34 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz), 6.66-6.84 (2H, m), 7.16-7.53 (5H, m), 7.73-7.92 (1H, m) 参考例 Ί 2
4— (4一ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一2—フルオロー 3, 5—ジメチルァニリン
Ν- 〔4— (4—ベンジルォキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 2—フ ルオロー 3， 5—ジメチルフエニル〕 力ルバミド酸ェチル 34 Omgをェタノ ール 1 OmLに溶解し、 lmo 1 /L7_酸化ナトリウム水溶液 8mLを加え、 90°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチ ル） にて精製し、 4— (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） 一 2—フルオロー 3, 5—ジメチルァニリン 20 Omgを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.19 (6H, d， J=6.9Hz), 1.93-2.10 (6H, m)， 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.57 (2H, brs), 5.00 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J=3.1, 8.8Hz)， 6.51 (1H, d, J=9.9Hz), 6.73 (1H， d, J =8.8Hz), 6.77 (1H, d, J=3.1Hz), 7.20-7.54 (5H, m) 参考例 73
(4一アミノー 2， 6—ジメチルフエニル） （4—ベンジルォキシ— 3—イソ プロピルフエニル） メタノン
(4ーァミノ一 2， 6—ジメチルフエニル） （4ーヒドロキシー 3—イソプ 口ピルフエニル） メタノン 86mgをテトラヒドロフラン 1 5mLに溶かし、 氷冷下炭酸セシウム 99 mgとべンジルブロミド 36 Lを加え、 アルゴン雰 囲気下室温にて一晩攪拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェチ ル） にて精製して、 （4一アミノー 2， 6—ジメチルフエニル） （4一べンジ ルォキシ— 3—イソプロピルフエニル） メタノン 28mgを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.04 (6H, s)， 3.39 (1H, hepiet, J=6.9Hz), 3.66 (2H, brs), 5.13 (2H, s)， 6.39 (2H, s), 6.83-6.88 (1H, i), 7.32-7. 4 (5 H, m), 7.48-7.53 (1H, m)， 7.88 (1H, brs) 参考例 74
2, 2， 2—トリフルォロ— N— 〔4— (4ーメトキシベンジル） 一 3， 5 - ジメチルフエニル〕 ァセ卜アミド
4一 （4ーメトキシベンジル） 一 3， 5—ジメチルァニリン 662mgを塩 化メチレン 3 OmLに溶かし、 ピリジン 266 を加えた後、 氷冷下にてト リフルォロ酢酸無水物 420 Lを加え、 室温にてー晚攪拌した。 反応混合物 を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 2, 2, 2—トリフルオロー N— 〔4一 （4ーメトキシベンジル〉 一 3， 5—ジメチルフエニル〕 ァセトアミド 836mgを得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.25 (6H, s), 3.76 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.75-6.83 (2H, m), 6.86-6.92 (2H, m), 7.27 (2H, s), 7.73 (1H, brs) 参考例 75
2， 2, 2—トリフルォロ— N— 〔4— 〔3— （4一フルォロベンゾィル） 一 4—ヒドロキシベンジル〕 一 3， 5—ジメチルフエニル〕 ァセトアミド
2, 2， 2—トリフルオロー N— 〔4一 （4ーメトキシベンジル） 一 3, 5 ージメチルフエニル〕 ァセ卜アミド 836mgを塩化メチレン 5mLに溶かし、 4一フルォロベンゾイルクロリド 70 ^ Lと塩化アルミニウム 1 1 lmgを加 え、 室温にて一晩攪拌した。 反応混合物に水 2 OmLを加え、 30分間室温に て攪拌した後、 反応混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ンー酢酸ェチル） にて精製して、 2， 2, 2—トリフルオロー N— 〔4一 〔3 一 （4一フルォロベンゾィル） 一 4ーヒドロキシベンジル〕 一 3， 5—ジメチ ルフエニル〕 ァセ卜アミド 48mgを得た。
一 NMR (CDC 13) δ p pm：
2.22 (6H, s), 3.94 (2H, s)， 6.98 (1H, d， J=8.6Hz), 7.07-7.20 (4H， m), 7.26 (2H, s)， 7.55-7.61 (2H, m), 7.75 (1H, brs), 11.68 (1H， s) 参考例 76
〔5— (4—アミノー 2, 6—ジメチルベンジル） ー 2—ヒドロキシフエ二 ル〕 (4一フルオロフェニル) メタノン
2, 2， 2—トリフルオロー N— 〔4一 〔3— （4—フルォ口べンゾィル） 一 4—ヒドロキシベンジル〕 一 3, 5—ジメチルフエニル〕 ァセトアミド 45 mgをエタノール 3mLに溶かし、 lmo 1 水酸化ナトリウム水溶液 3 m Lを加え、 アルゴン雰囲気下 60°Cにて 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧 濃縮し、 得られた残渣を水に溶かし、 塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 〔5— (4—アミノー 2, 6—ジメチルペンジル） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 （4一フルオロフェエル） メタノン 26mgを得た。 ^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm：
2.11 (6H, s)， 3.85 (2H， s), 6.42 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10- 7.17 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=2.0Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7.57 -7.64 (2E m) 参考例 77 4- (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一2— （2—シクロへキシ ルー 1ーヒドロキシェチル） フエノール
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 5. 6mgをテトラヒドロフラン 1 OmLに 懸濁し、 1— 〔5— (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒド ロキシフエニル〕 一 2—シクロへキシルエタノン 52. 3 mgを加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） にて 精製し、 4— (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 2— （2—シク 口へキシルー 1ーヒドロキシェチル） フエノール 50. Omgを得た。
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
0.73-1.94 (13H, m), 2.03 (6H, s), 3.53 (2H, brs), 4.75-4.93 (1H， m), 6. 30-6.50 (3H, m), 6.50 (1H, d, J=8.6Hz), 6.60 (1H, d, J=2.8Hz), 7.29 (1 H, d, J=3.1Hz) 参考例 78
〔5— （4一アミノー 2, 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシフエ二 ル〕 (2—メトキシフエ二ル) メタノン
〔5— （4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ) 一 2—ヒドロキシフエ二 ル〕 (2—ヒドロキシフエニル) メタノール
〔5— （2， 6一ジメチルー 4一二トロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシフエ ニル〕 （2—メトキシフエニル） メタノンと 〔5— （2, 6—ジメチルー 4一 ニトロフエノキシ) 一 2—ヒドロキシフエニル〕 (2—ヒドロキシフエニル) メタノンの混合物 （38 : 62) 148mgを酢酸ェチル 2 OmLに溶かし、 酸化白金 （I V) 1 7 mgを加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で 2時間攪拌し た。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロ マトグラフィー （展開溶媒：へキサン—酢酸ェチル （3 : 1) ) にて精製して、 〔5— （4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一2—ヒドロキシフエ二 ル〕 （2—メトキシフエ二ル） メタノン 42mgと 〔5— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 （2—ヒドロキシフエ ニル） メタノール 72 m gを得た。
〔5— (4—アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） —2—ヒドロキシフエ二 ル〕 （2—メトキシフエ二ル） メタノン
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.05 (6H, s), 3.48 (2H, brs), 3.71 (3H, s)， 6.40 (2H, s), 6.68-6.72 (1 H, m)， 6.77-6.84 (1H, ,m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.32-7. 36 (1H, m)， 7.43-7.49 (1H, m), 12.08 (1H, s)
〔5— （4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一 2—ヒドロキシフエ二 ル〕 （2—ヒドロキシフエニル） メタノール
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
2.04 (6H, s), 3.48 (2H, brs), 3.86 (1H， brs), 6.11 (1H, brs), 6.38 (2H, s), 6.43-6.46 (IE m)， 6.54-6.57 (1H, m), 6.68-6.73 (1H， m)， 6.81-6.85 (2H, m), 6.88-6.92 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m) 参考例 Ί 9
1一 〔5— (2, 6—ジメチルー 4 _ニトロフエノキシ) —2—ヒドロキシフ ェニル〕 一 2— （4ーテトラヒドロピラエル） エタノン
4一 (4—メトキシフエノキシ) 一 3， 5—ジメチルニトロベンゼン 1 99 mgを塩化メチレン 1 5mLに溶かし、 4ーテトラヒドロビラ二ルァセチルク ロリド 473mgを加え、 四塩化チタン 2. 6 mLを滴下した後、 室温にて 2 日間攪拌した。 反応混合物を氷水 1 0 OmLにあけ、 塩化メチレン 30mLを 加えて 20分間攪拌した。 反応混合物を分液し、 水層を塩化メチレンで抽出し た。 有機層を合わせ、 lmo l/L塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン一酢酸ェ チル） にて精製して、 1— 〔5— (2, 6—ジメチルー 4一二トロフエノキ シ） 一 2—ヒドロキシフエニル〕 一 2— (4—テトラヒドロピラニル） ェ夕ノ ンを 96mg得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.33-1.43 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.77-2.82 (2H, m), 3.38-3. 7 (2H, i), 3.92-3.97 (2H, m), 6.86 (1H， dd, J=3.0, 9.1Hz), 6.97 (1H, d, J=9.1Hz), 7.15 (1H, d, J=3.0Hz), 8.04 (2H, s), 11.98 (1H, s) 参考例 80
4- (4一アミノー 2， 6—ジメチルペンジル） 一 2— （4一フルオロフエノ キシ） フエノール
4一 〔 （4一アミノー 2, 6—ジメチルフエニル） ヒドロキシメチル〕 一 2— (4一フルオロフエノキシ） フエノール
〔4一ベンジルォキシー 3— (4一フルオロフエノキシ) フエニル〕 （4— ジベンジルアミノー 2, 6—ジメチルフエニル） メタノール 66mgをテトラ ヒドロフラン 1 OmLに溶かし、 1 0%パラジウム炭素触媒 （50%含水品） 66mgを加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で一晩攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開 溶媒：へキサン一酢酸ェチル （1 : 1) ) にて精製して、 4一 （4—アミノー 2, 6—ジメチルペンジル） - 2 - (4—フルオロフエノキシ) フエノール 1 2mgと 4一 〔 （4ーァミノ _ 2， 6—ジメチルフエニル） ヒドロキシメチ ル〕 一 2— （4一フルオロフエノキシ） フエノール 3mgを得た。
4一 (4一アミノー 2, 6—ジメチルベンジル) 一 2— (4一フルオロフエノ キシ） フエノール
— NMR (CDC 13 + CD3OD) d ppm :
2.11 (6Η, s), 3.81 (2H, s), 6.41 (2H, s), 6.56-6.57 (1H, m), 6.62-6.65 (1H, m), 6.83-6.95 (3H, m), 6.95-7.05 (2H, m)
4- C (4一アミノー 2, 6—ジメチルフエニル） ヒドロキシメチル〕 一2— (4一フルオロフエノキシ） フエノール
XH-NMR (CDC ") δ ppm :
1.94 (1H, brs), 2.15 (6H, s), 3.55 (2H, brs), 5.46 (1H, brs), 6.13 (1H, s), 6.34 (2H, s), 6.77-6.82 (1H, m), 6.92-7.03 (6H, m) 参考例 81
4- (4一べンジルォキシ一 3—イソプロピルべンゾィル） 一 3， 5—ジメチ ルマロンァニリド酸ェチル
(4—アミノー 2, 6—ジメチルフエニル） （4一ベンジルォキシー 3—ィ ソプロピルフエニル） メタノン 27mgをテトラヒドロフラン 3mLに溶解し、 ピリジン 7 Lを加えた。 氷冷攪拌下ェチルマロニルクロリド 10 Lを滴下 し、 室温にてー晚攪拌した。 反応混合物に lmo 1ZL塩酸 5mLを加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 4一 （4一べ ンジルォキシ一 3—イソプロピルべンゾィル） —3， 5—ジメチルマロンァニ リド酸ェチル 38 m gを得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.12 (6H, s), 3.39 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.49 (2H， s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 5.14 (2H, s), 6.
83-6.88 (1H, m), 7.30 (2H, s), 7.31-7.50 (6H, m), 7.88 (1H, brs), 9.25 (1H, brs) 参考例 82
参考例 81と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4- (4一ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5_ジメチ ルマロンァニリド酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7. lHz)， 2.12 (6H, s)， 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.47 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H， s), 6.
35 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8Hz), 6.78 (1H, d, J=3. OH z), 7.20-7.50 (7H, m), 9.14 (1H, s) 4— (4一ベンジルォキシー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ— 1一ナフチルォ キシ） 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル
^-NMR (CD3OD) (5 p pm：
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.94 (4H, m), 2.09 (6H, s), 2.66-2.98 (4H, m), 3. 7 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.96 (2H, s), 6.01 (1H, d， J =8.8Hz), 6. 7 (1H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.52 (7H, m), 9.11 (1H, s)
4- (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエニルスルファニル） 一 3，
5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, 1=1.1Hz), 2.42 (6H， s)， 3.31 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.47 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s)， 6. 50 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.71 (1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (1H, d, J=2.4H z)， 7.20-7. 0 (7H, m), 9.23 (1H, s)
2—フルオロー 4— (4—ベンジルォキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル
^-NMR (CDC 13) 6 ppm :
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.95-2.18 (6H, m), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.52 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 5.00 (2H, s)， 6.35 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz) , 6.74 (1H, d, J=8.8Hz), 6.77 (1H, d, J =3.0Hz)， 7.10-7.55 (5H, m), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz), 9.40 (1H， s)
4- (4一ベンジルォキシー 5， 6, 7, ーテトラヒドロ— 1—ナフチルォ キシ） 一 2， 3, 5—トリクロロマロンァニリド酸ェチル
XH-NMR (CDC 13) (5 p pm :
1.35 (3H, t, J=7.1Hz), 1.72-1.88 (4H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 2.87-2.93 (2H, m), 3.55 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 4.98 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=8.8Hz), 6.51 (1H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.45 (5H, m), 8.59 (1H, s)， 10.03 (1H, s)
4- 〔4ーメトキシー 3— 〔2— （2—メトキシフエ二ル） ェチル〕 フエノキ シ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.34 (3H, t， J=7.1Hz), 2.07 (6H, s), 2.79-2.89 (4H, m), 3.47 (2H, s)， 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 6.43 (1H, dd， J=3.1, 8.9Hz), 6.56 (1H, d, J=3.1Hz), 6.67 (1H, d, J=8.9Hz), 6.80-6.85 (2H, m), 7.00-7.05 (1H, i), 7.1 -7.18 (1H, m), 7.28 (2H, s), 9.13 (1H, s)
4- (4—ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） 一2, 3, 5—ト リクロロマロンァニリド酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.21 (6H, d， J=6.9Hz), 1.35 (3H， t， J=7.1Hz), 3.36 (1H, heptet, J=6.9H z), 3.56 (2H， s), 4.31 (2H, q, J=7.1Hz), 5.02 (2H， s)， 6.41 (1H, dd， J =3.1， 8.9Hz), 6.76 (1H, d, J=8.9Hz), 6.87 (1H, d, J=3.1Hz), 7.29-7.47 (5H, m), 8.60 (1H, s), 10.06 (1H, s)
4— (4一ベンジルォキシ一 3—イソプロピルフエノキシ) 一 2， 3， 5—ト リメチルマロンァニリド酸ェチル
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.09 (6H, s)， 2.20 (3H, s), 3.36 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.51 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4. 99 (2H, s), 6.31 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz) , 6.71 (1H， d, J=8.8Hz), 6.82 (1 H, d, J=3.0Hz), 7.27-7.44 (5H, m), 7.51 (1H, s), 9.03 (1H， brs) 実施例 1
4— 〔3— （4—フルォロベンゾィル） 一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 一3,
5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 1) 〔5— (4—ァミノ一 2， 6—ジメチルフエノキシ） 一2—ヒドロキシフエ ニル〕 （4—フルオロフェニル） メタノン 28. 88 gを塩化メチレン 100 OmLとテトラヒドロフラン 70 OmLの混合溶媒に溶解し、 ピリジン 7. 3 lmLを加えた。 氷冷撹拌下ェチルマロニルクロリド 1 1. 05mLを滴下し、 2時間室温で撹拌した。 反応混合物に希塩酸 30 OmLを加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） にて精製し、 4一 〔3— (4—フルォ口べンゾィル） 一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 — 3, 5—ジメチ ルマロンァニリド酸ェチル 38. 20 gを得た。
^-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.10 (6H， s)， 3.47 (2H, s), 4.27 (2H, q， J=7.1H z), 6.94-6.98 (3H， m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.28 (2H, s)， 7.64-7.69 (2H, m), 9.17 (1H, s), 11.42 (1H, s) 実施例 2
実施例 1と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4— 〔3— (2—シクロへキシルェチル) —4—ヒドロキシフエノキシ〕 —3,
5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 2)
^-NMR (CDC 13) δ p pm :
0.77-1.00 (2H, m), 1.08-1.50 (9H, m), 1.56-1.80 (5H, m), 2.10 (6H, s), 2.46-2.62 (2H, m), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7. lHz)， 4.67 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.55 (1H, d, J=3.0Hz), 6.62 (1H, d， J=8.
7Hz), 7.28 (2H, s), 9.15 (1H, s)
4一 〔3— (2—シクロへキシル _ 1ーヒドロキシェチル） 一 4ーヒドロキシ フエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 3)
XH~NMR (CDC 13) δ ppm :
0.77-1.90 (16H, i), 2.10 (6H, s), 3.47 (2H, s)， 4.27 (2H, q， J=7.2Hz), 4.76-4.88 (1H, m), 6.36 (1H， d, J=2.8Hz), 6.55 (1H, dd， 1=2.8, 8.8Hz),
6.74 (1H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, s), 7.47 (1H, s), 9.14 (1H， s)
4一 〔4—ヒドロキシー 3— （4—テトラヒドロビラニルメチル） フエノキ シ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 4)
XH-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.26-1.40 (5H, m)， 1.50-1.60 (2H， m), 1.73-1.89 (1H, m), 2.08 (6H, s), 2.48 (2H, d， J=7.1Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.88-4.00 (2H, m)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.76 (1H, brs), 6.38 (1H, dd, J=2.9, 8.6H z), 6.50 (1H, d， J=2.9Hz), 6.61 (1H, d, J-8.6Hz), 7.28 (2H, s), 9.20 (1H, s)
4— 〔4—ヒドロキシ一 3— 〔2— （3—テトラヒドロフラニル） ェチル〕 フ エノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 5)
^-NMR (CDC 13) 6 p pm：
1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.48-1.74 (3H, m), 1.98-2.27 (8H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 3.32-3.42 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.68-3.80 (1H， m), 3.82-3.9
5 (2H, in), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.78 (1H， brs), 6.40 (1H， dd, J=3.0， 8.6Hz), 6.55 (1H, d, J=3.0Hz)， 6.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, s)， 9.15 (1H, s)
4 - 〔4ーヒドロキシ一 3— (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル） フエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化 合物 6)
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3.47 (2H, s), 3.85 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7. lHz), 6.48 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.53 (1H, d, J=3.0Hz), 6.70 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J=9.7Hz), 7.27 (2H, s)， 7.28 (1H， d, J=9.7 Hz), 9.32 (1H, s) 4一 〔4—ヒドロキシー 3— (2—メトキシベンゾィル） フエノキシ〕 一3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 7)
- NMR (CDC 13) 6 ppm :
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.13 (6H, s), 3.45 (2H, s), 3.72 (3H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 6.71 (1H, d, J=3.0Hz), 6.77-6.92 (3H, m), 6.99-7.03 (2H, ), 7.29 (2H, s), 7.44-7.48 (1H, m), 9.13 (1H， s), 12.05 (1H, s)
4— 〔4ーヒドロキシ _3— 〔 （2—ヒドロキシフエニル） ヒドロキシメチ ル〕 フエノキシ〕 _3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 8) ^-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.32 (3H, t， J-7.1Hz), 2.02 (6H, s), 3.44 (2H, s), 4.26 (2H, q, J-7.1H z), 6.08 (1H, s), 6.38 (1H， d, J=3.0Hz), 6.54 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.76 (1H, d, J=8.7Hz), 6.77-6.90 (3H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.19 (2H, s), 9.16 (1H, s)
4— 〔4—ヒドロキシ一 3— 〔2— （4—テトラヒドロビラニル） ェチル〕 フ エノキシ〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 9)
^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.25-1.35 (2H, m), 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.56 (3H, m), 1.61-1.66 (2H, m), 2.09 (6H, s), 2.52-2.58 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7. lHz), 5.31 (1H, s), 6.38 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.54 (1H, d, J=3.0Hz), 6.61 (1H, d, J =8.7Hz), 7.28 (2H, s), 9.17 (1H, s)
4— (4ーヒドロキシー 3—^ Γソプロピルベンジル） 一3, 5—ジメチルマロ ンァニリド酸ェチル （化合物 10)
'H-NMR (CDC 13) <5 P pm：
1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 1.33 (3H, t， J=7.1Hz), 2.22 (6H, s), 3.15 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, s)， 3.92 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.
77 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1Hz), 6.91 (1
H, d, J=2. OHz), 7.26 (2H, s)， 9.06 (1H, s)
4- 〔3— （4_フルォロベンゾィル） —4—ヒドロキシベンジル〕 一 3， 5 —ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 1 1)
Figure imgf000084_0001
I.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.19 (6H， s), 3.47 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 6.96 (1H, d, J=8, 5Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.5Hz), 7. 5 (2H, s), 7.54-7.60 (2H， m), 9.11 (1H, s)
4— 〔3— （4_フルオロフエノキシ） 一4—ヒドロキシフエノキシ〕 一 3,
5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 12)
'H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H， s), 3.44 (2H, s), 4.25 (2H, q, J-7.1H z), 5.30 (1H, s), 6.32-6.37 (2H, m), 6.88 (1H, d, J=9.3Hz), 6.93-6.98 (2H, m), 6.98-7.03 (2H, m), 7.25 (2H, s), 9.09 (1H, s)
4— 〔 〔3— （4一フルオロフエノキシ） 一4ーヒドロキシフエニル〕 ヒドロ キシメチル〕 —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 13) 'H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.05 (1H, d, J=3.9Hz)， 2.23 (6H, s)， 3. 5 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.50 (1H, s), 6.19 (1H, d, J=3.9Hz), 6.73-6.
78 (1H, i), 6.91-7.04 (6H， m), 7.22 (2H, s), 9.14 (1H， s)
4- 〔3— （4一フルオロフエノキシ） 一4—ヒドロキシベンジル〕 一3, 5 ージメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 14)
'H-NMR (CDC \ 3) 6 ppm :
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (6H, s), 3.45 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.41 (1H, s)， 6.53 (1H, d, J=2.0Hz), 6.61 (1H, dd, J =2.0, 8.2Hz), 6.88 (1H, d， J=8.2Hz)， 6.88-6.96 (2H, m), 6.97-7.05 (2H, m), 7.23 (2H, s), 9.07 (1H, s) 4— 〔4—ヒドロキシ一 3— (4—テトラヒドロビラニルォキシ） フエノキ シ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 15)
^-NMR (CDC 13) <5 ppm :
1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 1.73-1.83 (2H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.11 (6H, s), 3. 7 (2H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 3.94-4.01 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.1Hz), 4.38-4.45 (1H, i), 5.27 (1H, s)， 6.12 (1H, dd, J=2.7, 8.8Hz), 6.48 (1H, d, J=2.7Hz), 6.76 (1H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, s), 9.15 (1H, s)
4- 〔4ーヒドロキシ一3 _ (4—テトラヒドロビラニルォキシ） ベンジル〕 -3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 16)
— NMR (CDC 13) δ ppm:
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.70-1.80 (2H, m)， 1.95-2.03 (2H, m), 2.22 (6H, s)， 3. 7 (2H, s)， 3.50-3.58 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.90-3.97 (2H， m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.33-4.40 (1H, m), 5.51 (1H, s), 6.47 (1H, brd, J=8.1Hz), 6.52 (1H, brs), 6.79 (1H, d, J=8.1Hz), 7.26 (2H, s), 9.09 (1H, s)
4— (4ーヒドロキシ一 3—^ Γソプロピル一 2—メチ ォキシフエノキシ） 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 17)
XH-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.39 (6H, d, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3.47 (2H, s), 3.56 (1H, heptet, J=7.1Hz), 3.96 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5. 29 (1H, brs), 5.95 (1H, d, J=8.8Hz), 6.25 (1H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, s), 9.16 (1H, s) 実施例 3
4— (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） 一3, 5—ジメチルマ ロンァニリド酸ェチル （化合物 18)
4— (4—ベンジルォキシー 3 _イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5—ジメ チルマロンァニリド酸ェチル 37. 3 gをトリフルォロ酢酸一ジメチルスルフ イド一水 （95 ： 5 ： 10) の混合溶媒 1 0 OmLに溶解し、 室温で 12時間 放置した。 溶媒を減圧下に留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒：へキサン—酢酸ェチル） にて精製し、 4_ (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ） —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 2 2. 1 gを得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.20 (6H, d, J-6.9Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.09 (6H, s), 3.18 (1H, heptet, J-6.9Hz), 3.47 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.14 (1H, s), 6. 27 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.59 (IE, d, 1=8.6Hz), 6.72 (IE, d, J=3.0Hz), 7.28 (2H, s), 9.16 (1H, s) 実施例 4
実施例 3と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
2—フルオロー 4一 （4ーヒドロキシー 3 Γソプロピルフエノキシ） 一3，
5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 19)
^-NMR (CDC I 3) δ p pm：
1.21 (6H, d, J=6.9Hz)， 1.34 (3H, t， J=7.1Hz), 2, 00-2.13 (6H, m), 3.16 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.52 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 6.29 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.59 (1H, d, J=8.6Hz), 6.71 (1H, d, J=3.0Hz), 7.99 (1H， d， J=8.8Hz)， 9.41 (1H, s)
4- (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエニルスルファニル） 一 3， 5— ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 20) XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.40 (6H， s), 3.13 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3. 7 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 6.50 (1H, dd, J =2.0, 8.3Hz), 6.57 (1H, d, J=8.3Hz), 6.94 (1H， d, ]=2.0Hz), 7.38 (2H, s)， 9.25 (1H, s)
4— (4—ヒドロキシ一 5， 6, 7 , 8—テトラヒドロ— 1一ナフチルォキ シ） —3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 21)
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 1.74-1.92 (4H, m), 2.07 (6H, s)， 2.60-2.73 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m), 3.47 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7. lHz)， 4.85 (1H, s), 5.95 (1H， d, J=8.6Hz), 6.39 (1H, d， J=8.6Hz)， 7.28 (2H, s), 9.15
(1H, s) 2, 3， 5—トリクロロー 4一 （4ーヒドロキシー 3 _イソプロピルフエノキ シ） マロンァニリド酸ェチル （化合物 22)
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.23 (6H, d, J=6.9Hz)， 1.35 (3H, t， J=7.1Hz), 3.18 (1H， heptet, J=6.9H z), 3.56 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.1Hz), 4.88 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J =3.0， 8.7Hz), 6.63 (1H, d, J=8.7Hz), 6.81 (1H, d, J=3.0Hz), 8.58 (1H, s), 10.07 (1H, s)
4— (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） _2， 3, 5—トリメ チルマロンァニリド酸ェチル （化合物 23)
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s)， 2.20 (3H, s), 3.17 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.51 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 4. 45 (1H, s), 6.26 (1H， dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.57 (1H, d, J=8.6Hz), 6.75 (1 H, d, J=3.0 Hz), 7.50 (1H, s), 9.04 (1H, s) 2, 3, 5—トリクロロー 4— (4—ヒドロキシ一 5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロ— 1一ナフチルォキシ） マロンァニリド酸ェチル （化合物 24)
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.35 (3H, t,
Figure imgf000088_0001
， 1.79-1.91 (4H, m), 2.63-2.72 (2H, i), 2.87-2.94 (2H, m), 3.55 (2H, s), 4.30 (2H, q， J=7.1Hz), 4.53 (1H, s), 6.02 (1H, d, J =8.7Hz), 6.44 (1H, d, J=8.7Hz), 8.57 (1H, s), 10.01 (1H, s) 実施例 5
4一 （4—ヒドロキシー 3—イソプロピルベンゼンスルホニル） —3， 5—ジ メチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 25)
4一 (4—ヒドロキシー 3—イソプロピルフエニルスルファニル） 一 3， 5 ージメチルマロンァニリド酸ェチル 6 Omgを塩化メチレン 2 OmLに溶解し、 m—クロ口過安息香酸 65mg加え、 室温にて 20時間撹拌した。 不溶物をろ 去し、 ろ液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： へキサン一酢酸ェチル） にて精製し、 4一 （4—ヒドロキシー 3—イソプロピ ルベンゼンスルホニル) 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 5 lmg を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.32 (3H， t, J=7.1Hz), 2.61 (6H, s), 3.21 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3. 7 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 6.30 (1H, brs), 6.74 (1H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.44 (3H, m), 7.64 (1H, d, J =2. SHz), 9.44 (1H， s) 実施例 6
4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一4ーヒドロキシ フエノキシ〕 _3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 26) 水素化ホウ素ナトリウム 6mgをテトラヒドロフラン 0. 5 mLに懸濁させ、 酢酸 22 Lを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応混合物に 4— C3- (4 一フルォ口べンゾィル） 一4ーヒドロキシフエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマ ロンァニリド酸ェチル 23mgのテトラヒドロフラン 2mL溶液を加え、 室温 にて 13時間攪拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液と飽和食塩水の 1 ： 1混合溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンー酢酸ェ チル） にて精製して、 4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチ ル〕 一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 ー3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチ ル 18mgを得た。
^-NMR (CDC 13) <5 P pm：
1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 2.04 (6H, s)， 3.42 (2H, s), 3.52 (1H, d, J=3.5H z), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 5.84 (1H, d, J=3.5Hz), 6.36 (1H, d, J=3. OH z)， 6.51 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 6.73 (1H, d， J=8.8Hz), 6.98-7.03 (2H， m), 7.23 (2H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 7.50 (1H, s), 9.17 (1H, s) 実施例 7
実施例 6と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4一 〔3— 〔 （4—フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒドロキシ ベンジル〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 27)
^-NMR (CDC 13) (5 ppm :
1.33 (3H, t， ]=!,.1Hz), 2.15 (6H, s), 3.14 (1H, brs), 3.45 (2H, s), 3.8 5(2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 5.87 (1H, s), 6.46 (1H, d, J=l.8Hz), 6.76 (1H， d, J=8.3Hz), 6.81 (1H, dd, J=l.8, 8.3Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.21 (2H, s)， 7.25-7.31 (2H, m), 7.56 (1H, brs), 9.08 (1H, s) 実施例 8
4一 〔3— （4一フルォロベンジル） ー4ーヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5 ージメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 28)
4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一4—ヒドロキ シフエノキシ〕 ー3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 7 13. 5mgを エタノール 1 OmLに溶解し、 氷冷撹拌下 10%パラジウム炭素触媒 700m gを加え、 室温にて水素雰囲気下常圧で 24時間撹拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 4— 〔3— (4—フルォロベンジル) 一 4—ヒドロキシフ エノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 62 Omgを得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3. 6 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.26 (2H, q， J-7.1Hz), 6. 1 (1H, dd， J=3.0, 8.7Hz), 6.56 (1H, d, J=3.0Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7Hz)， 6.88-7.01 (2H, m)， 7.08-7.23 (2H, m), 7.27 (2H, s)， 9.15 (1H, s) 実施例 9
4- 〔4—ヒドロキシ一 3— （2—ヒドロキシベンゾィル） フエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 29)
4— 〔4ーヒドロキシ一 3— （2—メトキシベンゾィル） フエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 39mgを塩化メチレン 1 OmLに溶解 し、 一 78°Cにて 1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 800 /Lを滴下した 後、 室温にて一晩攪拌した。 反応混合物に氷を加え、 1時間攪拌した後、 塩ィ匕 メチレンで抽出した。 有機層を 2mo 1 ZL塩酸にて洗浄した後、 2mo 1 / L水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。 水層を塩化メチレンで洗浄し、 氷と濃 塩酸にて酸性にした後、 塩化メチレン一メタノール （20 ： 1) 混合溶媒で抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 4一 〔4ーヒ ドロキシー 3— （2—ヒドロキシベンゾィル） フエノキシ〕 一 3， 5—ジメチ ルマロンァニリド酸 24m gを得た。
— NMR (CDC 13) δ ppm :
2.15 (6H, s), 3.52 (2H, s), 6.83-6.87 (1H, m), 6.93 (1H, brs), 7.01 (2 H, brs), 7.02-7.08 (2H, m), 7.25 (2H, s)， 7.46-7.54 (2H, m), 8.20 (1H, s), 10.05 (1H, s), 10.67 (1H, s) 実施例 10
4一 〔4ーヒドロキシ— 3— 〔2— （2—ヒドロキシフエニル） ェチル〕 フエ ノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 30)
4- 〔4ーメトキシー 3— 〔2— (2—メトキシフエ二ル） ェチル〕 フエノ キシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 35 mgを塩化メチレン 2 mLに溶かし、 一 78 °Cにて 1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 800 を滴下した後、 室温にて一晩攪拌した。 反応混合物にエタノール 2 OmLを加 えた後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をメタノール 3mLに溶かした後、 lm o 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 3 mLを加え、 60 にて 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に水を加え、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に Imo l ZL塩酸、 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 4一 〔4ーヒドロキシー 3— 〔2— (2 ーヒドロキシフエニル） ェチル〕 フエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニ リド酸 28mgを得た。
iH— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm：
2.09 (6H, s)， 2.70-2.83 (4H, m), 3.46 (2H, s), 6.44-6.52 (2H, m), 6.72 (1H, d, J=8. Hz), 6.78-6.85 (2H, m), 7.07-7.12 (2H, m)， 7.26 (2H, s) 実施例 1 1
4一 （4ーヒドロキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ） —3, 5—ジメチルマ ロンァニリド酸メチル （化合物 31)
4— (4一アミノー 2， 6—ジメチルフエノキシ) 一 2—イソプロピルフエ ノール 188mgとマロン酸ジメチル 52 Omgを 1 10°Cにて一晩撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：へキサン一酢酸エヂル） にて精製し、 4一 （4—ヒドロキシー 3—イソ プロピルフエノキシ） 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸メチル 1 53mg を得た。 JP01/03499
90
^-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.21 (6H, d, J =6.9Hz), 2.10 (6H, s), 3.17 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.49 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.81 (s， 1H)， 6.29 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.59 (1H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H， d, J=3.0Hz), 7.28 (2H, s), 9.09 (1H, s) 実施例 12
実施例 1 1と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4— (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3， 5—ジメチルマ ロンァニリド酸べンジル （化合物 32)
XH-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 2.10 (6H, s), 3.16 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.52 (2H, s)， 4.55 (1H, s)， 5.24 (2H, s)， 6.30 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz)， 6.59 (1H, d, J=8.6Hz), 6.72 (1H, d, J=3.0Hz), 7.26 (2H, s), 7.33-7.42 (5H, m)
4— 〔3— 〔3— (2—力ルポキシェチル） ベンジル〕 —4ーヒドロキシフエ ノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸メチル （化合物 33)
XH-NMR (CDC 13) <5 P pm：
2.07 (6H, s)， 2.61 (2H, t, J=7.8Hz), 2.89 (2H, ί, J=7.8Hz), 3.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6. 8 (1H, d, J=3.0Hz), 6.49 (1H, dd, J =3.0， 8.3Hz), 6.65 (1H, d, J=8.3Hz), 7.00-7.02 (3H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.24 (2H, s), 9.09 (1H, s) 実施例 13
4 - (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルべンゾィル） 一 3, 5—ジメチルマ ロンァニリド酸ェチル (化合物 34)
4 - (4—ベンジルォキシ— 3—^ fソプロピルべンゾィル） 一 3, 5—ジメ チルマロンァニリド酸ェチル 38mgを酢酸ェチル 1 OmLに溶解し、 10% パラジウム炭素触媒 （50%含水品） 38mgを加え、 室温にて水素雰囲気下 常圧で 3時間攪拌した。 不溶物をろ去後、 ろ液を減圧濃縮し、 4一 （4ーヒド ロキシ— 3 _イソプロピルべンゾィル） 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 ェチルを 28mg得た。
^-NMR (CDC 13) (5 ppm :
1.25 (6H, d, J=6.9Hz), 1.34 (3H， t, J=7.1Hz), 2.08 (6H, s), 3.23 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.50 (2H, s)， 4.28 (2H, q, J=7.1Hz), 6.32 (1H， brs), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.27 (2H, s)， 7.32 (1H， brs), 7.86 (1H， brs), 9.30 (1H, s) 実施例 14
4一 〔3— (4—フルォロベンジル) 一 4—ヒドロキシベンジル〕 — 3， 5一 ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 35)
4— 〔3— (4—フルォ口べンゾィル) —4—ヒドロキシベンジル〕 —3，
5ージメチルマロンァニリド酸ェチル 9mgを塩化メチレン 3mLに溶かし、 トリェチルシラン 1 5. 5 およびトリフルォロ酢酸 3mLを加えた後、 ァ ルゴン雰囲気下室温にて一晩攪拌した。 反応混合物に水 1 OmLを加え、 室温 にて 1 5分間攪拌した後、 反応混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン一酢酸ェチル） にて精製して、 ·4— 〔3— （4一フルォ 口ベンジル） —4—ヒドロキシベンジル〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド 酸ェチル 4 m gを得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.33 (3H, t, J=7.1Hz), 2.20 (6H, s), 3.46 (2H, s), 3.87 (2H, s)， 3.90 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.52 (1H, s), 6.63 (1H, d, J=8.2Hz), 6. 69 (1H, dd, J=2.1, 8.2Hz), 6.74 (1H, d, J=2.1Hz), 6.93-6.96 (2H, i), 7. 09-7.13 (2H, m), 7.25 (2H, s), 9.07 (1H, brs) 実施例 15 ' 3, 5—ジブ口モー 4— (4ーヒドロキシー3—^ Γソプロピルフエノキシ） マ ロンァニリド酸ェチル （化合物 36)
4- (4一ベンジルォキシ— 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3, 5—ジブ 口モア二リン 40 Omgを用い、 実施例 1及び実施例 3と同様の方法により、 N— 〔3, 5—ジブ口モー 4一 （4—ヒドロキシ— 3—イソプロピルフエノキ シ） マロンァニリド酸ェチル 1 19mgを得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.32 (3H, t, J=7.1Hz), 3.20 (1H, heptet, J=6.9H z), 3.49 (2H, s)， 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80 (1H， brs), 6.35 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7Hz), 6.78 (1H, d, J=3.0Hz), 7.86 (2H, s), 9. 9 (1H, s) 実施例 16
(一） 一 4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 _4ーヒ ドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 3 7)
(-) 一 B—クロロジイソピノカンフェイルポラン 3. 7 gをテトラヒドロ フラン 6 mLに溶解し、 — 15°Cにて撹拌下、 ピリジン 1. 87 mLを滴下し た。 反応混合物に 4— 〔3— (4—フルォロベンゾィル） 一 4ーヒドロキシフ エノキシ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 2. 28 gのテトラヒ ドロフラン溶液 6mLを滴下し、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応混合物を一 15°Cにて攪拌し、 30%過酸化水素水 6 mLを滴下した。 反応混合物を水で 希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン一酢酸エヂ ル） にて精製し、 （一） 一4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシ メチル〕 —4ーヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 ェチル 0. 31 5 gを得た。
'H-NMR (CDC 13) <5 p pm： 1.33 (3H, ί, J=7.1Hz), 2.06 (6H, s), 3.45 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1H z), 5.87 (1H, s), 6.36 (1H, d， J=3.2Hz), 6.54 (1H, dd, J=3.2, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J=8.8Hz), 6.97-7.08 (2H, m), 7.22-7.39 (4H, m), 9.12 (1H, s) 実施例 1 Ί
実施例 16と同様にして、 （+) — B—クロロジイソピノカンフェイルボラ ンを用いて以下の^ ί匕合物を合成した。
(+) — 4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒ ドロキシフエノキシ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル （化合物 3 8)
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.33 (3H, ί, J=7.1Hz), 2.06 (6H, s)， 3.44 (2H, s), 4.26 (2H, q, J=7.1H z), 5.87 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=3.2Hz), 6.54 (1H， dd, J=3.2, 8.8Hz), 6.75 (1¾ d, J =8.8Hz), 6.97-7.08 (2H, m), 7.22-7.39 (4H, m), 9.14 (1H， s) 実施例 18
4- [3- C (4—フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一4—ヒドロキシ フエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 39)
4- 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒドロキ シフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 1. 40 gにエタ ノール 2 OmLと 1 mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液 2 OmLを加え、 アル ゴン雰囲気下 60°Cにて 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られ た残渣に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層に 1 mo 1/L塩酸と 飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチ ル〕 一4ーヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 1. 31 gを得た。 ^-NMR (DMS〇— d6) δ p pm：
2.01 (6H, s), 3.33 (2H, s)， 5.70 (1H, d, J=4.0Hz), 5.87 (1H, d, J=4. OH z), 6.40 (1H, dd, J=3.2, 8.8Hz), 6.64 (1H, d, J=8.8Hz), 6.84 (1H, d, J
=3.2Hz), 7.01-7.13 (2H, m), 7.23-7. 3 (4H, m)， 9.07 (1H, s)， 10.03 (1H， s), 12.60 (1H, brs) 実施例 19
実施例 18と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
2， 3， 5—トリクロ口一 4— (4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキ シ） マロンァニリド酸 （化合物 40)
Figure imgf000096_0001
1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 3.21 (1H， heptet, J=6.9Hz), 3.44 (2H, s)， 6.26 (1H, dd, J=3.0, 8.7Hz), 6.55 (1H, d, J-8.7Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz)， 8.40 (1H, brs)
3， 5_ジブ口モー 4— (4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） マ ロンァニリド酸 （化合物 41)
— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ ppm :
1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 3.22 (1H, heptet, J=6.9Hz)， 3.47 (2H, s)， 6.36 (1H, dd, J-3.0, 8.7Hz), 6.63 (1H, d, J=8.7Hz), 6.77 (1H, d, J=3.0Hz), 7.86 (2H, s)
4- (4ーヒドロキシ _ 3—イソプロピルフエノキシ） 一2, 3， 5—トリメ チルマロンァニリド酸 （化合物 42)
XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ ppm :
1.19 (6Η, d, J=6.9Hz), 2.07 (6H, s), 2.18 (3H, s), 3.24 (1H, heptet, J =6.9Hz), 3.49 (2H, s), 6.21 (1H, dd, J=3.0， 8.6Hz), 6.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.0Hz), 7. 0 (1H, s) 4一 （4—ヒドロキシー 3—イソプロピル一 2 メトキシフエノキシ） 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 43)
Figure imgf000097_0001
1.39 (6H, d, J=7.1Hz), 2.09 (6H， s), 3.46 (2H, s), 3.55 (1H, heptet, J =7.1Hz), 3.96 (3H, s), 5.93 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.25 (1H, d, J=8.8Hz), 7. 29 (2H, s)
2, 3, 5—トリクロ口一 4— (4ーヒドロキシ一 5， 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 1—ナフチルォキシ） マロンァニリド酸 （化合物 44)
Figure imgf000097_0002
1.70-1.85 (4H, m)， 2.60-2.72 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.42 (2H, s), 5.92 (1H, d， J=8.7Hz), 6.34 (1H, d, J=8.7Hz), 8.36 (1H, s)
4— 〔4ーヒドロキシ一 3— (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3 一ィルメチル) フエノキシ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 4 5)
Figure imgf000097_0003
2.07 (6H, s), 3.45 (2H, s)， 3.85 (2H, s), 6.46-6.53 (3H, m), 6.70 (1H, d, J=8.6Hz), 6.85 (1H, d, J=9.7Hz), 7.25-7.30 (3H, m)
4— 〔4ーヒドロキシ一 3— 〔2— (4—テトラヒドロビラニル） ェチル〕 フ エノキシ〕 — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 46)
XH-NMR (CDC 13) δ p m：
1.23-1.34 (2H, m), 1.45-1.53 (3H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.51-2.57 (2H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.92-3.98 (2H, m), 6.38 (1H, dd， J=3.0, 8.7Hz), 6.52 (1H, d, J=3.0Hz), 6.61 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.29 (2H, s)
4- (4ーヒドロキシ— 3—イソプロピルべンゾィル） 一 3, 5—ジメチルマ ロンァニリド酸 （化合物 47)
— NMR (CDC 13 + CD3OD) d p pm :
1. 2 (6H, d， J=6.9Hz), 2.10 (6H, s)， 3.27 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, s), 6.73 (1H, brd, J=8.4Hz), 7.28 (2H, s), 7.35 (1H, brs), 7.79 (1H, brs)
4一 （4ーヒドロキシ— 3—イソプロピルベンジル） 一 3， 5—ジメチルマロ ンァニリド酸 （化合物 48)
— NMR (CDC 13 + CD3OD) <5 p pm :
1.19 (6H, d, J=6.9Hz)， 2.21 (6H, s)， 3.19 (1H， heptet, J=6.9Hz)， 3.46 (2H, s), 3.91 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.0, 8.1Hz), 6.58 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.91 (1H， d， J =2.0Hz), 7.23 (2H, s)
4 - 〔3— (4—フルォ口べンゾィル) 一 4—ヒドロキシベンジル〕 一 3， 5 —ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 49)
— NMR (CDC 13) δ p pm :
2.20 (6H, s)， 3.53 (2H, s), 3.92 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.07- 7.17 (3H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.25 (1H, brs), 11. 68 (1H, s)
4— 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一 4—ヒドロキシ ベンジル〕 — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 50)
iH— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm：
2.15 (6H, s), 3.43 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.84 (1H, s), 6.51 (1H, d, J =1. Hz), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz), 6.76 (1H, dd, J=l.4， 8.3flz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.20 (2H, s), 7.25-7.33 (2H, m)
4一 〔3— (4一フルォロベンジル) —4—ヒドロキシベンジル〕 一 3， 5 - ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 5 1)
Figure imgf000099_0001
2.19 (6H, s), 3. 4 (2H, s), 3.87 (4H, s), 6.63 (2H, s), 6.70 (1H， s),
6.90-6.96 (2H, m)， 7.10-7.17 (2H, m), 7.23 (2H, s)
4一 〔3— （4一フルオロフエノキシ） 一4ーヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 5 2)
XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ p pm :
2.04 (6H, brs), 3.40 (2H, brs), 6. 7-6.38 (2H, m), 6.80-7..03 (5H, m),
7.20-7.30 (2H, brs)
4— 〔 〔3— (4一フルオロフエノキシ) ― 4—ヒドロキシフエニル〕 ヒドロ キシメチル〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 53)
XH-NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ p pm :
2.23 (6H, s)， 3.43 (2H， s), 6.17 (1H, s)， 6.76-6.79 (1H, m)， 6.89-6.93 (4H, 1), 6.93-7.01 (2H, m), 7.19 (2H, s)
4一 〔3— (4_フルオロフエノキシ) 一 4—ヒドロキシベンジル〕 — 3， 5 ージメチルマロンァニリド酸 （化合物 54)
Figure imgf000099_0002
2.19 (6H， s), 3.42 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.55 (1H， d, J=2.0Hz), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 6.85 (1H, d, J=8.3Hz), 6.86-6.92 (2H, m), 6.94 -7.02 (2H, m), 7.22 (2H, s)
4一 〔4—ヒドロキシ一 3— （4ーテトラヒドロビラニルォキシ） フエノキ シ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 5 5)
XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) d p pm :
1.73-1.84 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.11 (6H， s), 3.45 (2H, s), 3.54 —3.61 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.38-4.47 (1H, m), 6.12 (1H, dd, J=2.
8.8.7Hz), 6.48 (1H, d, J=2.8Hz), 6.75 (1H, d, J=8.7Hz), 7.29 (2H, s) 4- 〔4ーヒドロキシー 3— （4ーテトラヒドロピラニルォキシ） ベンジル〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 56)
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.68-1.78 (2H, m), 1.93-2.02 (2H， m), 2.21 (6H, s), 3.45 (2H, s)， 3.50 一 3.56 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.33-4.38 (1H, m)， 6.4 6 (1H, brd, J=8.2Hz), 6.52 (1H, brs), 6.78 (1H， d, J=8.2Hz), 7.26 (2H, s) 4— 〔4—ヒドロキシー 3— （2—メトキシベンゾィル） フエノキシ〕 一 3，
5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 57)
XH-NM (CD3OD) d ppm :
2.11 (6H, s), 3.41 (2H, s)， 3.71 (3H, s)， 6.68 (1H， d, J=3.0Hz), 6.78- 7.00 (3H, m), 7.02-7.12 (1H, m), 7.23-7.37 (3H, m), 7.44-7.55 (1H, m)
4— 〔3— 〔3— (2 _力ルポキシェチル） ベンジル〕 一 4ーヒドロキシフエ ノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 58)
Figure imgf000100_0001
2.02 (6H, s)， 2.53 (2H, t, J=7.7Hz), 2.83 (2H, t, J=7.7Hz), 3.82 (2H, s)， 6.31 (1H, d, J=3.0Hz), 6.41 (1H, dd, J-3.0, 8.6Hz) , 6.67 (1H, d, J =8.6Hz), 6.93-7.05 (3H, m), 7.08-7.18 (1H, i), 7.26 (2H, s)
4 - (4—ヒドロキシ— 5, 6， 7, 8—テトラヒドロ _ 1一ナフチルォキ シ） ー3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 59)
Figure imgf000100_0002
1.73-1.88 (4H, a), 2.05 (6H, s), 2.59-2.61 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m),
3.42 (2H, s)， 5.86 (1H, d, J=8.7Hz), 6.35 (1H， d, J-8.7Hz), 7.30 (2H, s) 4一 〔3— (2—シクロへキシルェチル） —4—ヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 6 0)
^-NMR (CD3OD) δ p pm :
0.81-0.98 (2H, m), 1.08-1.47 (6H, m), 1.56-1.80 (5H, m), 2.08 (6H, s), 2.51 (2H, t, J =7.8Hz), 3.43 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.4 2 (1H, d, J=3.0Hz), 6.62 (1H, d， J =8.6Hz), 7.31 (2H, s)
4— 〔3— (4—フルォロベンジル） 一 4—ヒドロキシフエノキシ〕 一 3， 5 ージメチルマロンァニリド酸 （化合物 6 1)
iH— NMR (DMSO— d6) δ p pm：
1.99 (6H, s), 3.32 (2H, s), 3.79 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.53 (1H, d, J=3.1Hz), 6.68 (1H, d, J=8.6Hz)， 7.00-7.13 (2H, m), 7.14 -7.27 (2H, 1), 7.32 (2H, s), 9.06 (1H, brs), 10.07 (1H, s) 4一 〔3— （4—フルォ口べンゾィル） 一4ーヒドロキシフエノキシ〕 — 3，
5―ジメチルマ口ンァニリド酸 （化合物 62) '
^-NMR (DMSO— d6) δ p pm：
2.05 (6H, s), 3.32 (2H， s), 6.62 (1H, d, J=2.7Hz), 6.80-6.95 (2H, m), 7.25-7. 2 (4H, m)， 7.68-7.82 (2H, m), 9.82 (1H, s), 10.04 (1H, s), 12. 61 (1H, s)
4— 〔3— （2—シクロへキシルー 1—ヒドロキシェチル） 一 4ーヒドロキシ フエノキシ〕 — 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 6 3)
XH-NMR (DMSO-d6) δ p pm :
0.75-1.85 (13H, m), 2.02 (6H, s), 3.33 (2H, s), 4.78-4.93 (1H, m), 6.3 8(1H, dd, J=3.2, 8.7Hz), 6.62 (1H, d, J=8.7Hz), 6.70 (1H, d, J=3.2Hz), 7.33 (2H, s), 8.85 (1H, s), 10.02 (1H, s), 12.61 (1H, brs)
2—フルォロ一 4— (4ーヒドロキシー 3—イソプロピルフエノキシ） 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 64)
XH-NMR (CD3OD) δ ppm :
1.15 (6H, d， J=6.9Hz)， 1.95-2.12 (6H, m)， 3.23 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.51 (2H, s)， 6.28 (1H, dd, J=3.0, 8.4Hz), 6.56-6.68 (2H, i), 7.69 (1H, d, J=8.6Hz)
4— 〔4ーヒドロキシ一 3— (4—テトラヒドロビラニルメチル） フエノキ シ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 65)
^-NMR (DMSO— d6) δ ppm :
1.05-1. 8 (2H, m), 1.37-1.50 (2H, m)， 1.65-1.80 (1H, m), 2.02 (6H, s)， 2.38 (2H, d, J=7.1Hz), 3.11-3.26 (2H, m), 3.33 (2H, s), 3.70-3.85 (2H, m), 6.34 (1H, dd, J=3.1, 8.7Hz), 6.42 (1H, d, J=3. lHz)， 6.66 (1H， d, J=8.7Hz), 7.33 (2H， s)， 8.86 (1H, s), 10.03 (1H, s), 12.55 (1H, brs) 4一 〔4—ヒドロキシ一 3— 〔2— （3—テトラヒドロフラエル） ェチル〕 フ エノキシ〕 -3, 5—ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 66)
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm :
1.35-1.61 (3H, m), 1.84-2.15 (8H, m)， 2.30-2.65 (2H, m), 3.12-3.26 (1H, in), 3.33 (2H, s), 3.48-3.80 (3H, m), 6.32 (1H, dd, J=3.1, 8.7Hz), 6. 8 (1H, d, J=3.1Hz), 6.65 (1H, d, J=8.7Hz), 7.33 (2H, s), 8.88 (1H, s), 10.03 (1H, s), 1 .63 (1H, brs)
4一 （4ーヒドロキシ— 3 Γソプロピルフエニルスルファニル） 一 3， 5 - ジメチルマロンァニリド酸 （化合物 67)
XH-NMR (DMSO-d6) δ ppm :
1.07 (6H, d, J=6.9Hz), 2.34 (6H, s), 3.11 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.35 (2H, s), 6.50 (1H, dd, 1=2.4, 8.4Hz), 6.63 (1H, d, J=8.4Hz), 6.83 (1H, d, 1=2. Hz), 9.26 (1H, s), 10.16 (1H, s)， 12.60 (1H, brs) 4一 （4ーヒドロキシ一 3—イソプロピルベンゼンスルホニル） 一 3， 5—ジ メチルマロンァニリド酸 （化合物 68)
一 NMR (DMSO-d6) d ppm :
1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 2.53 (6H, s), 3.20 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.36 (2H, s)， 6.95 (1H, d, J=8.5Hz), 7.34-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, d, J =2.4H z), 10.37 (1H, s), 10.51 (1H, s), 12.65 (1H, brs)
4一 （4—ヒドロキシ一 3—イソプロピルフエノキシ） 一3， 5—ジメチルマ ロンァニリド酸 （化合物 69)
Figure imgf000103_0001
1.90 (6H, d, J=6.9Hz), 2.10 (6H, s), 3.21 (1H, heptet, J=6.9Hz), 3.46 (2H, s), 6.26 (1H, dd， J=3.0, 8.7Hz), 6.59 (1H, d, J=8.7Hz), 6.71 (1H, d, J-3.0Hz), 7.27 (2H, s) 実施例 20
4— 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一 4—ヒドロキシ フエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム （化合物 70)
4- 〔3_ 〔 (4一フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕 —4—ヒドロキ シフエノキシ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ェチル 2. 28 gをメタ ノール 20mLに溶解し、 lmo 1/L7酸化ナトリウム水溶液 2 OmLを加 え、 50°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に水とジェチルエーテルを加え、 水 層を分取し、 lmo 1ZL塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣に 2mo 1 ZLT酸化ナトリウム水溶液 4. 3mL加え、 溶媒を減圧留去し、 4— 〔3 ― 〔 （4—フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一4—ヒドロキシフエノキ シ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム 1. 53 gを得た。
XH-NMR (DMSO— d6) <5 p pm :
1.99 (6H, s), 2.87 (2H, s), 5.86 (1H, s)， 6.37 (1H, dd, J=3.0, 9.0Hz), 6.64 (1H, d, J-9.0Hz), 6.80 (1H, d, J=3.0Hz), 6.98-7.12 (2H, m), 7.20 -7.38 (4H, m), 12.23 (1H, s) 実施例 21
実施例 20と同様の方法により、 以下の化合物を合成した。
4— 〔3— 〔 （4—フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一4ーヒドロキシ フエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸カリウム （化合物 71) ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm : · 1.99 (6H, s)， 2.84 (2H, s), 5.88 (1H, s), 6.38 (1H, dd, J=3.1, 9.0Hz), 6.67 (1H, d, J=9.0Hz), 6.84 (1H, d, J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.24 -7.40 (4H, m), 12. 8 (1H， s)
(一) -4- 〔3— 〔 (4一フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕 —4ーヒ ドロキシフエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム （化合 物 72)
XH-NMR (DMSO— d6) δ p pm：
1.99 (6H, s)， 2.90 (2H, s), 5.71 (1H, s), 5.87 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=3.1， 8.6Hz), 6.66 (1H, d, J=8.6Hz), 6.84 (1H, d, J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.23-7.40 (4H, m), 9.22 (1H， brs), 12.14 (1H, brs) ( + ) —4一 〔3— 〔 (4—フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕 —4ーヒ ドロキシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム （化合 物 73)
^-NMR (DMSO - d6) δ ppm :
1.99 (6H, s), 2.93 (2H, s), 5.71 (1H， s), 5.87 (1H， s), 6.39 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.65 (1H, d, J=8.6Hz), 6.84 (1H, d， J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.23-7.40 (4H, m), 9.18 (1H, brs), 11.99 (1H, brs) 実施例 22
ビス 〔4— 〔3— C (4 _フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒド 口キシフエノキシ〕 —3, 5—ジメチルマロンァニリド酸〕 カルシウム （化合 物 74)
4- 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒドロキ シフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 0. 358 gと水酸化力 ルシゥム 3 Omgをメタノール 3 OmLに加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反 応混^:物を減圧濃縮し、 ビス 〔4一 〔3— 〔 （4—フルオロフェニル） ヒドロ キシメチル〕 一 4ーヒドロキシフエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリ ド酸〕 カルシウム 0. 370 gを得た。
一 NMR (DMSO— d6) ΰ ppm :
1.99 (6H, s), 3.04 (2H, s)， 5.71 (1H， s), 5.87 (1H, s)， 6.40 (1H, dd, J=3.1, 8.6Hz), 6.65 (1H, d, J-8.6Hz), 6.82 (1H, d, J=3.1Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.23-7.43 (4H, m), 9.17 (1H, brs), 11.21 (1H， brs) 実施例 23
4- 〔3— 〔 （4—フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 —4ーヒドロキシ フエノキシ〕 一 3, 5—ジメチルマロンァニリド酸メチル （化合物 75)
4一 〔3— 〔 (4一フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕 —4—ヒドロキ シフエノキシ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム 755mgを 1 OmLのメタノールに溶かし、 ヨウ化メチル 0. 1 23mLを加え、 40°C にて一晩加熱攪拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ トグラフィ一 （展開溶媒：へキサン—酢酸エヂル） にて精製して、 4一 〔3— 〔 (4一フルオロフェニル) ヒドロキシメチル〕 一 4ーヒドロキシフエノキ シ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸メチルを 55mg得た。
一 NMR (CDC 13) δ ppm :
2.04 (6H, s), 3.30 (1H, d, J=3.3Hz), 3. 6 (2H, s), 3.81 (3H, s)， 5.86 (1H, d, J=3.3Hz), 6.36 (1H, d, J=3.0Hz), 6.53 (1H, dd, J=3.0, 8.8Hz), 6.75 (1H, d, J=8.8Hz), 6.98-7.04 (2H, m), 7.26 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.38 (1H, s), 9.07 (1H, s) 実施例 24
(+ ) 一 4一 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 —4—ヒ ドロキシフエノキシ〕 一 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 Lーチロシンアミ ド塩 （化合物 76)
(+ ) 一 4— 〔3— 〔 （4一フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 一 4— ヒドロキシフエノキシー 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸ナトリウム 1. 0 gを L—チロシンアミド塩酸塩 0. 5 1 gを水 2 OmLに懸濁させ、 50°Cに て溶解させた。 室温にて放冷攪拌し、 析出物をろ取して、 （+) — 4一 〔3— 〔 （4—フルオロフェニル） ヒドロキシメチル〕 —4ーヒドロキシフエノキ シ〕 — 3， 5—ジメチルマロンァニリド酸 L—チロシンアミド塩 1， l l gを 得た。
一 NMR (DMSO-d6) δ p pm：
2.00 (6H, s), 2.60-2.70 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.16 (2H, s), 3.45 -3.57 (IE m), 5.71 (1H, brs), 5.87 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J=3.2, 8.6H z), 6.60-6.80 (3H, m), 6.84 (1H, d, J=3.2Hz), 6.97-7.44 (10H, m)， 7.50 (1H, s), 9.14 (1H， brs), 10.83 (1H, brs) 試験例 1
血中脂質低下作用測定試験
ビーグル犬 （9〜13kg) に所定量の被験薬物を封入したゼラチンカプセル を 1日 1回経口投与した。 一週間経過毎に被験薬物の投与量を 10倍に増量し て同様に継続した。 採血は、 被験薬物の投与前および各用量での最終投与の翌 日に覚醒下上腕静脈より行った。 採取した血液は凝固分離して血清とし、 投与 前の血清脂質量と比較して脂質低下活性を評価した。 尚、 コレステロール C— テストヮコ一、 HDLコレステロール E—テストヮコ一およびトリグリセライ ド E—テストヮコー （以上和光純薬工業 （株） 製） を使用して総コレステロ一 ル量 （TC) 、 HDLコレステロール量およびトリグリセライド量 （TG) を それぞれ測定し、 下記式に従い各用量での非 HDLコレステロールおよびトリ グリセライドの低下率を求め、 用量とその低下率をプロットし、 20%低下率 (ED2。値） を算出した。
(投与前 TC 一 投与前 HDL]レステ D-ル量） 一
(最終投与後 TC 一 最終投与後 HDL]レス iD-ル量） 非 HDLコレステロ-ル X 100 低下率 (%) 投与前 TC 投与前 HDL]レス ΪΠ-ル量 投与前 TG — 最終投与後 TG
トリダリセライド低下率 (%) = X 100 投与前 TG その結果は下記の表 1に示す通りであり、 本発明の化合物は血中の非 HD L コレステロールおよびトリグリセライドを有意に低下させる優れた作用を示し た。
[表 1]
Figure imgf000107_0001
試験例 2
肝臓内トリグリセライド低下作用測定試験 （1)
5週齢雄性ウィスター系ラットを 7週間高コレステロール食 （CE— 2
( (株） 日本クレア製） ） + 1. 5%コレステロール +0. 5%コ一ル酸） で 飼育した。 被験薬物のエタノール溶液を 0. 5 %カルボキシメチルセルロース 水溶液にて 20倍に希釈したものを 5mLZkgの用量 （被験薬物の最終投与 量は 30 O nmo 1 /kg) で 1日 1回経口投与した。 対照群には、 同様に
5 %エタノール含有 0. 5 %力ルポキシメチルセルロース水溶液を投与した。 また、 正常群として、 同一週齢のウィスター系ラットを用いて正常食 （CE—
2 ( (株） 日本クレア製） ） にて 7週間飼育した後、 5%エタノール含有 0.
5%カルボキシメチルセルロース水溶液を投与した群を比較のために設けた。 投薬は 2週間継続し、 投薬終了後翌日にエーテル麻酔下全採血した後、 肝臓を. 摘出した。
ポリプロピレンチューブにおいて肝臓の一部 （約 200mg) に生理食塩水 5mLを加え、 デイスパーサーで粉砕した後、 Fo 1 c h液 1 OmLを加えて 混合した。 遠心分離後、 下層液を別のガラスチューブに移した。 新たに Fo 1 c h液 8mLを加えて再び混合し、 遠心分離した後、 下層液をガラスチューブ に入れた。 下層液の入つたガラスチュ一ブに生理食塩水 2 mLを加えて混合後、 遠心分離した後、 上層液を吸引除去した。 ガラスチューブ内の溶液を窒素気流 下にて乾固させた。 Fo 1 ch液 lmLで再溶解し、 脂質測定用のチューブに 必要量ずつ分取し乾固させた後、 トリグリセライド E—テストヮコー （和光純 薬工業 （株） 製） を使用してトリグリセライド量を測定し、 肝臓の湿重量 l g 当たりのトリダリセライドを算出してトリグリセライド低下活性を評価した。 その結果は下記の表 2に示す通りであり、 本発明の化合物は F臓内のトリグ リセライドを有意に低下させる優れた作用を示した。
[表 2]
Figure imgf000108_0001
試験例 3 ，
肝臓内トリグリセライド低下作用測定試験 （ 2 )
雄性 KK一 Ay マウス （35〜45g, (株） 日本クレア製） を 1日正常食 (CE-2 ( (株） 日本クレア製） ） 約 7 gの摂餌制限下で飼育した。 被験薬 物のエタノール溶液を 0. 5%カルポキシメチルセルロース水溶液で 20倍希 釈し、 l OmLZkgの用量 （被験薬物の最終投与量は 3 Onmo lZkg) で 1日 1回 2週間経口投与した。 対照群には、 同様に 5 %エタノール含有 0. 5%カルポキシメチルセルロース水溶液を投与した。 2週間後にエーテル麻酔 下、 下行大動脈より全採血した後、 肝臓を摘出し、 湿重量を測定した。 ポリプロピレンチューブにおいて肝臓の一部 （約 200mg) に生理食塩水 5mLを加え、 デイスパーサーで粉砕した後、 Fo 1 c h液 1 OmLを加えて 混合した。 遠心分離後、 下層液を別のガラスチューブに移した。 新たに Fo 1 c h液 8mLを加えて再び混合し、 遠心分離した後、 下層液をガラスチューブ に入れた。 下層液の入ったガラスチューブに生理食塩水 2 mLを加えて混合後、 遠心分離した後、 上層液を吸引除去した。 ガラスチューブ内の溶液を窒素気流 下にて乾固させた。 Fo 1 c h液 lmLで再溶解し、 脂質測定用のチューブに 必要量ずつ分取し乾固させた後、 トリグリセライド E—テストヮコ一 （和光純 薬工業 （株） 製） を使用してトリグリセライド量を測定し、 肝臓の湿重量 l g 当たりのトリグリセライド量を算出してトリグリセライド低下活性を評価した。 その結果は下記の表 3に示す通りであり、 本発明の化合物は肝臓内のトリグ リセライドを有意に低下させる優れた作用を示した。
[表 3]
Figure imgf000109_0001
試験例 4
肝炎抑制試験
9週齢雄性ウィスター系ラットに、 被験薬物のエタノール溶液を 0. 5%力 ルポキシメチルセルロース水溶液で 20倍希釈し、 5mLZkgの用量で 1日 1回 5日間連続経口投与した。 対照群には、 同様に 5%エタノール含有 0. 5 %カルボキシメチルセルロース水溶液を投与した。 最終投与の 2時間後、 肝 炎誘発物質であるリポポリサッカライド （最終投与量 5^gZkg) および D ーガラクトサミン （最終投与量 70 OmgZkg) を生理食塩水に溶解した後、 2. 5mL/kgの用量で腹腔内投与した。 肝炎誘発 24時間後にェ一テル麻 酔下で採血し、 血中の ALTおよび ASTを自動分析装置 （テクニコン RA— 1000 S SR) にて測定した。
その結果は下記の表 4に示す通りであり、 本発明の化合物は投与量依存的に 血中の肝傷害マーカーである A L Tおよび A S T値の上昇を有意に抑制し、 肝 炎の抑制が認められた。
[表 4]
Figure imgf000110_0001
試験例 5 雄性ウィスター系ラットに、 被験薬物のエタノール溶液を 0 . 5 %カルボキ シメチルセルロース水溶液で 2 0倍希釈したものを 1日 1回 2週間継続して経 口投与し、 死亡例の有無を観察した。
その結果は下記の表 5に示す通りであり、 本発明の化合物は下記の用量で死 亡例は観察されず、 安全性の高い化合物である。
[表 5 ]
Figure imgf000110_0002
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式 （I ) で表されるマロンァニリド酸誘導体は、 優れた血 中中性脂肪および非 HD Lコレステロール低下作用を有し、 また優れた肝臓内 中性脂肪の蓄積抑制又は低下作用を有している。 更には、 当該マロンァニリド 誘導体は肝機能保護又は改善作用を有している。 それ故、 本発明により高脂血 症、 動脈硬化症、 脂肪肝、 肝炎等の循環器系疾患の予防または治療に好適な薬 剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲 一般式
Figure imgf000111_0001
〔式中の Wは酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 ヒドロキシメチレン基、 カル ポニル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を表し、 Rは水素原子、 アルキル基またはァリール （(^ _ 6アルキル） 基を表し、 R 1及び R 2は同じで も異なっていてもよく、 それぞれ (^— 3アルキル基、 トリフルォロメチル基ま たはハロゲン原子を表し、 R 3は水素原子、 3アルキル基、 トリフルォロメ チル基またはハロゲン原子を表し、 Yは アルキル基、 トリフルォロメチ ル基、 6—ォキソ一 1 , 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基または一 般式— Q— T (式中の Qは酸素原子、 メチレン基、 ヒドロキシメチレン基また は力ルポ二ル基を表し、 Tは置換基として水酸基、 6アルキル基、 C — 6 アルコキシ基、 カルボキシ — 6アルキル) 基、 アルキルォキシカル ポニル アルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリール 基、 置換基として水酸基、 C 6アルキル基、 6アルコキシ基、 カルポキ シ （C^— 6アルキル） 基、 — 6アルキルォキシカルボニル （C ^ 6アルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリールメチル基、 環内に酸素原子 を有していてもよいシクロアルキル基または環内に酸素原子を有していてもよ ぃシクロアルキルメチル基を表す） で表される基を表し、 Zは水素原子または C 3アルコキシ基を表すか、 Yと Zが結合してテトラメチレン基を形成す る〕 で表されるマロンァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される
2 . 一般式
Figure imgf000112_0001
〔式中の Rは水素原子、 — 6アルキル基またはァリール （ ^— 6アルキル） 基を表し、 R 1及び R 2は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ ( ^ 3アルキ ル基、 トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し、 R 3は水素原子、 _3アルキル基、 トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し、 Yは アルキル基、 トリフルォロメチル基、 6—ォキソ一 1 , 6—ジヒドロピリダジ ンー 3—ィルメチル基または一般式一 Q— T (式中の Qは酸素原子、 メチレン 基、 ヒドロキシメチレン基または力ルポ二ル基を表し、 Tは置換基として水酸 基、 C — 6アルキル基、 6アルコキシ基、 カルボキシ （(^— 6アルキル） 基、 アルキルォキシカルポニル アルキル） 基またはハロゲン原子を 有していてもよいァリール基、 置換基として水酸基、 （： 6アルキル基、 6アルコキシ基、 カルポキシ （。卜 6アルキル） 基、 〇卜6アルキルォキシカル ポニル アルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリール メチル基、 環内に酸素原子を有していてもよいシクロアルキル基または環内に 酸素原子を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表す） で表される基を 表し、 Zは水素原子または d _ 3アルコキシ基を表すか、 Yと Zが結合してテ トラメチレン基を形成する〕 で表される請求項 1記載のマロンァニリド酸誘導 体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000112_0002
〔式中の Rは水素原子、 アルキル基またはァリール （C^— 6アルキル） 基を表し、 R 1及び R 2は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ d— 3アルキ ル基、 トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し、 R3は水素原子、 C, _3アルキル基、 トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し、 Y1は 6アルキル基、 6—ォキソ— 1, 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルメチル基 または一般式一 Q1— T1 (式中の Q1はメチレン基またはヒドロキシメチレン ¾を表し、 T1は置換基として水酸基、 アルキル基、 6アルコキシ基、 カルポキシ — 6アルキル） 基、 — 6アルキルォキシカルボニル （C — 6ァ ルキル） 基またはハロゲン原子を有していてもよいァリール基、 環内に酸素原 子を有していてもよいシクロアルキル基または環内に酸素原子を有していても よいシクロアルキルメチル基を表す） で表される基である〕 で表される請求項 2記載のマロンァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩。
4.
Figure imgf000113_0001
〔式中の Rは水素原子、 Ci— eアルキル基またはァリール （C^sアルキル） 基を表し、 R1及び R2は同じでも異なっていてもよく、 それぞれ 3アルキ ル基、 トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し、 R3は水素原子、 C1 __3アルキル基、 トリフルォロメチル基またはハロゲン原子を表し、 Y2は d_ 6アルキル基または一般式- Q2— T2 (式中の Q2はヒドロキシメチレン基を表 し、 T2は置換基として水酸基、 アルキル基、 6アルコキシ基または ハロゲン原子を有していてもよいァリール基を表す） で表される基である〕 で 表される請求項 3記載のマロンァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に許 容される塩。
5. 請求項 1〜4記載のマロンァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
6 . 請求項 1〜4記載のマロンァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する循環器系疾患の予防または治療剤。
7 · 循環器系疾患が高脂血症、 動脈硬化症、 脂肪肝および肝炎からなる群か ら選択される、 請求項 6記載の予防または治療剤。
8 . 高脂血症、 動脈硬化症、 脂肪肝および肝炎からなる群から選択される循 環器系疾患の予防または治療剤を製造するための、 請求項 1〜 4記載のマロン ァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
9 . 高脂血症、 動脈硬化症、 脂肪肝および肝炎からなる群から選択される循 環器系疾患の予防または治療方法であって、 該方法は請求項 1〜 4記載のマロ ンァニリド酸誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与す ることからなる、 方法。
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