FR2494264A1 - Nouveaux composes appartenant a la famille des ethers et thioethers de biphenyle, benzylphenyle, benzyloxyphenyle, benzylthiophenyle d'a,o-glycols et hydroxythiols - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE EN TANT QUE PRODUITS INDUSTRIELS NOUVEAUX, DES COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A REPRESENTE UNE LIAISON OU UN GROUPE CH; Y EST UNE LIAISON OU UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE; X EST UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE; Z ET Z REPRESENTENT CHACUN L'HYDROGENE OU UN HALOGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C, ALCOXY EN C-C OU OH; ET N EST UN ENTIER DE 4 A 12; OU UN DE LEURS ESTERS AVEC UN ACIDE SOLUBILISANT OU UN SEL DUDIT ESTER; AVEC LES CONDITIONS SUPPLEMENTAIRES QUE: LORSQUE N EST EGAL A 4 ET A EST UNE LIAISON, Z EST AUTRE QUE BR OU C1 ET Z EST AUTRE QUE BR, CHO OU ISOPROPYLE; LORSQUE N EST EGAL A 5 ET A ET Y FORMENT ENSEMBLE UNE LIAISON, Z EST AUTRE QUE CHO; ET LORSQUE N EST 4-7 ET A ET Y FORMENT ENSEMBLE UNE LIAISON, Z EST AUTRE QUE OH.

Description

Nouveaux composés appartenant à la famille des éthers et thioéthers de

biphényle, benzylphényle, benzyloxyphényle, benzylthiophényle

d'aw-glycols et hydroxythiols.

La présente invention concerne en tant que produits

industriels nouveaux, des éthers et thioéthers de biphényle, benzyl-

phényle, benzoxyphényle et benzylthiophényle substitués ou non d'ea,wglycols et hydroxythiols à chaîne droite ou ramifiée en C4-C12 et leurs esters avec des acides pharmaceutiquement accep- tables. Ces nouveaux produits sont utiles notamment en thérapeutique

comme agents anti-rhinovirus.

Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale Z_ --A y - -(C) -OH (I) 0 2n Z' dans laquelle A représente une liaison simple ou un groupe CH2; Y est une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre; X est un

atome d'oxygène ou de soufre; Z et Z' représentent chacun l'hydro-

gène ou un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou OH; et n est un entier de 4 à 12; sous réserve que, lorsque n est égal à 4 et A est une liaison, Zest autre que Br ou C1 et Z' est autre que Br, CH30 ou isopropyle; lorsque n est égal à 5 et A et Y forment ensemble une liaison, Zest autre que CH30; et lorsque n est 4-7 et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que OH; leurs esters avec des acides solubilisants et les

sels desdits esters.

Dans les composés de formule I, les substituants A et Y sont de préférence chacun une liaison, ou bien A est un groupe CH2 et Y est un atome d'oxygène. Le substituant X est de préférence un atome d'oxygène. Les substituants X et Y peuvent être disposés en ortho, méta ou para l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique commun aux deux, de préférence en méta ou para, et plus

particulièrement en para.

Les substituants Z et Z' sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ou un groupe hydroxy. Les groupes alkyle sont illustrés par méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Les mêmes groupes alkyle liés à l'oxygène illustrent les groupes alcoxy représentés par Z ou Z'. L'atome d'halogène peut être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Z et Z' peuvent tous deux ttre en n'importe quelle position du noyau benzénique mais, de

préférence, ils sont tous deux des atomes d'hydrogène.

La chaîne carbonée saturée linéaire reliant le groupe X au groupe hydroxy peut avoir une longueur de 4 à 12 atomes de carbone. On préfère les composés ayant une longueur de chaine

de 6 unités méthylène.

Les composés préférés sur le plan thérapeutique selon l'invention sont ceux dans lesquels X = 0; A et Y forment ensemble une liaison ou un groupe CH20; Z et Z' sont tous deux des atomes d'hydrogène; n = 6 et Y est en para de X. Les esters des composés de formule I avec des acides pharmaceutiquement acceptables présentent également une activité antirhinovirus. Les alcools sont souvent difficilement solubles

dans l'eau. L'estérification avec un acide pharmaceutiquement accep-

table, de préférence un polyacide; tel qu'un acide polycarboxylique, un acide sulfonique ou l'acide sulfureux ou l'acide sulfurique augmente la solubilité dans l'eau et facilite l'absorption du composé. Les esters particulièrement souhaitables comprennent les

monoesters d'acides polycarboxyliques et/ou les sels de ces mono-

esters, de préférence les sels de sodium. Les esters d'acides poly-

hydroxylés ou d'acides halogénés sont également avantageux.

Ces esters appropriés comprennent les esters d'acides polycarboxyliques ou d'acides monocarboxyliques polyfonctionnels en C2-C12 et ayant 1 à 5 groupes hydroxyle, par exemple acides glycolique, citrique, maléique, succiniques, gallique, fumarique, lactique, glycérique, tartrique, malique et salicylique; et les

halogénoalcoxy et/ou acyloxy acides, par exemple acides chloro-

acétique, fluoroacétique, trichloroacétique, trifluoroacétique et

2,4,5-triméthoxybenzoique. Les esters de ces acides et des compo-

sés de formule I sont préparés par des techniques bien connues

de l'homme de l'art. Certains, par exemple les maléates et succi-

nates, sont convenablement préparés par réaction du composé avec

l'anhydride maléique ou succinique dans la pyridine, suivie d'aci-

dification et d'isolement du monoester.

L'invention vise également les esters d'acidessulfo-

niques, par exemple l'acide méthanesulfonique et les analogues, et les esters, de préférence les diesters, des acides sulfureux et sulfurique. Les équivalents envisagés des esters précédents comprennent n'importe quels esters d'un composé de formule I qui présente une solubilité dans l'eau améliorée par rapport A l'alcool

dont il dérive.

A titre d'illustration des alcools de l'invention, on peut citer les composés suivants: 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol, 6-(4-phénylphénylthio) hexane-l-ol, 6-(4-phénoxyphiénoxy)hexane-l-ol, 6-(4-phénoxyphénylthio) hexane-l-ol, 6-(4-phénylthiophénoxy)hexane-l-ol, 6-(4phénylthiophénylthio)hexane-1-ol,

6-(4-benzylphénoxy)hexane-l-ol,.

6-(4-benzylphénylthio)hexane-l-ol, 6-(4-benzyloxyphénoxy)hexane-l-ol, 6(4-benzyloxyphénylthio)hexane-l-ol, 6-(4-benzylthiophénoxy)hexane-l-ol et

6-(4-benzylthiophénylthio)hexane-l-ol.

L'invention concerne également les composés analogues à chacun des précédents, ayant une autre chalne alkylène droite

en C4-C12 au lieu de chaîne hexaméthylène, par exemple du 4-(4-

phénoxyphénoxy)butane-l-ol au 12-(4-phénoxyphénoxy)dodécane-l-ol,

et les alcools correspondants dans chaque série ci-dessus.

r

2494264'

L'invention concerne également les isomères de chacun des composés précédents ayant des substituants X et Y en méta ou ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique central commun aux deux, par exemple 8-(3-benzoxyphénoxy)octane-l-ol, 11-(2-phénylthiophénoxy)undécane- l-ol, et les isomères ortho et

méta correspondants de chacun des autres composés ci-dessus.

D'autres composés de l'invention comprennent les analogues p-fluorosubstitués de chacun des alcools libres et esters ci-dessus, par exemple: 6-[4-(4-fluorophényl)phénoxy]hexane-l-ol, 4-[4-(4-fluorophénoxy)phénoxy] butane-l-ol, 8-[3-(4-fluorobenzoxy)phénoxy]octane-l-ol, et

succinate de 6-[4-(4-fluorophényl)phénoxy]-1-hexyle.

D'autres exemples sont les isomères ortho-fluoro et

méta-fluoro de chacun des composés précédents et les composés ana-

logues ayant un atome de chlore, de brome ou d'iode à la place de

l'atome de fluor.

D'autres exemples spécifiques des composés de l'inven-

tion sont les composés monofluoro-substitués ayant un atome de fluor en une position disponible sur le noyau benzénique central correspondant à chacun des alcools et esters non substitués mentionnés précédemment, par exemple: 6-(4-phényl-3-fluorophénoxy)hexane-l-ol, 8-(3-benzyloxy-4fluorophénoxy)octane-l-ol, 8-(3-benzyloxy-5-fluorophénoxy)octane-l-ol, glycolate de 4-(4-phénoxy-2-fluorophénoxy)-l-butyle, et les composés monofluoro-substitués au noyau central correspondant

autrement à chacun des autres alcools et esters non substitués ci-

dessus, mais substitués en une autre position disponible sur le noyau benzénique central. Les composés analogues aux précédents ayant un atome de chlore, de brome ou d'iode à la place de l'atome de

fluor sont encore des exemples spécifiques des composés de l'invention.

D'autres exemples de composés spécifiques de l'inven-

tion sont ceux correspondant à chacun des alcools et esters mono-

fluoro-substitués précédents mentionnés ci-dessus mais ayant un groupe méthyle au lieu de l'atome de fluor comme substituant, ceux ayant un groupe méthoxy à la place de l'atome de fluor et ceux ayant un

groupe hydroxy à la place de l'atome de fluor.

D'autres exemples sont les composés dans lesquels le noyau benzénique terminal et le noyau benzénique central portent chacun un seul atome de fluor, dans des positions analogues à

chacun des composés monofluoroci-dessus, par exemple 6-[4-(4-

fluorophényl)-2-fluorophénoxy]hexane-l-ol et les composés 2,4'-

difluoro-substitués correspondant autrement à chacun des autres

alcools et esters non substitués mentionnés ci-dessus.

D'autres exemples de composés de l'invention comprennent les composés analogues comportant un atome de chlore, de brome ou

d'iode ou un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy, comme illustré ci-

dessus, à la place de l'un ou des deux atomes de fluor dans chacun

des composés difluoro-substitués précédents.

L'invention concerne également les esters pharmaceu-

tiquement acceptables de chacun des alcools ci-dessus avec divers acides, plus particulièrement les monoesters des acides citrique, maléique, glycoliqua, glycérique, succinique, fumarique, lactique, malique, tartrique et méthanesulfonique et les diesters des acides

sulfureux et sulfurique.

Les composés de formule I et leurs esters appropriés sont intéressants comme agents anti-rhinovirus.(En ce qui concerne leur utilisation comme agents anti-rhinovirus, l'expression "les composés de formule I" englobe leurs esters pharmaceutiquement acceptables appropriés.) Le sous-groupe des rhinovirus fait partie du groupe picornavirus et contient plus de 100 types différents d'antigèneset il est connu comme étant responsable de plusieurs des symptômes liés aux infections respiratoires.Le nom de rhinovirus indique l'entrée en jeu saillante des voies nasales que l'on observe dans les infections provoquées par ces virus, donnant des

syndromes caractéristiques du refroidissement courant. Les rhino-

virus ont été classés en sérotypes 1 à 89 et en sous-types LA(88,89,90), au moins vingt autres types devant être ajoutés à la classification. Les études expérimentales indiquent que les cellules de la mucose nasale sont plus sensibles au rhinovirus que les cellules des voies respiratoires inférieures. Les symptOmes

2494264-

de l'infection par rhinovirus ont également été produits expéri-

mentalement par application goutte à goutte de faibles quantités du virus sur la conjonctive, ce qui indique que l'oeil est un autre site sensible à l'infection. L'infection par rhinovirus développée est caractérisée par une hyperémie et un oedème de la membrane muqueuse avec exsudation de fluide séreux et mucineux. 'Les cavités

nasales sont rétrécides par épaississement de la membrane et engor-

gement des cornets.

Les composés décrits ici se sont révélés efficaces comme agents antiviraux contre de nombreux types de rhinovirus, ce qui les rend intéressants dans le traitement des symptômes d'une

infection par rhinovirus chez des hôtes sensibles auxdites infec-

tions, y compris les humains, et certains singes anthropoïdes tels le chimpanzé. L'homme de l'art sait que l'on peut utiliser plusieurs

systèmes d'essais pour mesurer l'activitéantivirale contre les rhino-

virus. Par exemple, on peut mesurer l'activité anti-rhinovirus en utilisant une détermination sur plaque ou un essai en tube, dans lesquels on mesure l'activité du composé contre le virus d'essai dans un système cellulaire. En utilisant divers systèmes d'essais, on a trouvé que les composés de formule I sont des agents anti-rhinovirus efficaces lorsque le composé essayé est administré avant, après ou

concurremment avec le virus d'essais.

L'utilité des composés décrits comme agents anti-

rhinovirus a été démontrée dans divers systèmes d'essais. Par exemple, en utilisant des cultures de cellules G-Hela auxquelles on ajoute 30 à 100 CID50 d'un virus d'essai du type rhinovirus 39 concurremment avec des composés d'essai, à une concentration de 4 y, 20 y ou 1OO -y/ml, après quoi on fait incuber les cultures de cellules pendant 48 h, on trouve à l'examen microscopique des cultures de cellules que les composés de formule générale I inhibent nettement l'effet cytopathique du virus, en comparaison avec des cultures de cellules contenant le virus d'essai seul. Par exemple, lorsque l'on ajoute le composé de l'exemple 1 à une concentration de 4 y/ml à des cultures de cellulesconjointement avec 100 TCID50 de virus

d'essai type rhinovirus 39, l'effet cytopathique du virus est tota-

lement inhibé, par rapport au témoin. On obtient le même résultat

lorsque l'on essaie le composé de l'exemple 2 de manière semblable.

On n'observe dans aucun des cas de cytotoxicité due aux composés euxmêmes à la concentration essayée et à des concentrations jusqu'à

y/ml.

On détermine l'activité à large spectre des composés

des exemples 1 et 2 contre 25 souches de rhinovirus à des concentra-

tions de 10 -y/ml en utilisant des cellules embryonnaires de poumon humain. Le composé de l'exemple, le 6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol, est actif contre 72% des types essayés de rhinovirus, tandis que le composé de l'exemple 2, le 6-(4-benzoxyphénoxy)hexane-i-ol, est

actif contre 36% des 25 types essayés de rhinovirus.

On sait que le rhinovirus est facilement transmis d'un hôte sensible à un autre, comme cela se produit, par exemple parmi les membres d'une même famille, dans les salles de classe

et dans les populations militaires. Le rhinovirus se répand à par-

tir du nez, de la bouçhe et des yeux des individus infectés, il est porté sur la peau, en particulier la peau des mains et du visage, et peut être libéré dans l'environnement par la manipulation d'objets et par la toux, l'éternuement, la respiration et la parole. Les

individus sensibles peuvent être exposés à l'infection par rhino-

virus par contact physique direct avec les individus infectés, par

manipulation d'objets contaminés par le rhinovirus ou par respira-

tion de l'air portant du rhinovirus. La transmission de personne à personne de l'infection par rhinovirus peut être diminuée par application d'un composé de formule I sur la peau des individus infectés, empêchant le transfert de rhinovirus viables à d'autres individus ou à des objets; à la peau d'individus non infectés, empêchant le transport de rhinovirus viables sur la muqueuse ou la conjonctive de ces individus non infectés; à des objets environnants, empêchant le transfert de rhinovirus viables sur des individus don infectés au contact avec les objets; ou à l'air dans des espaces fermés, empêchant l'inhalation par des individus non infectés de rhinovirus viables répandus par des individus infectés. A cet effet, le composé peut être par exemple sous forme d'une crème pour la peau, d'un gel, d'une lotion ou d'une poudre, d'une composition détergente ou d'un désinfectant de rinçage, ou d'un aérosol ou

d'une composition à atomiser.

Des exemples de formulation sont détaillés dans la

première demande divisionnaire de la demande de brevet français n 8102405.

On prépare généralement les composés de formule I par la synthèse des éthers de Williamson (J. March, "Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, page 316). La réaction est illustrée par l'équation suivante: Z S A-Y Y X e MO + L (CH2 n-OH I 2 n z'

(II) (III)

Dans l'équation de réaction ci-dessus, L représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode ou un reste d'ester sulfonique tel que méthanesulfonate-ou p-toluènesulfonate; E' représente un cation métallique tel que lithium, sodium, potassium, argent ou mercure; et A, X, Y, Z, Z' et n sont tels que définis pour la formule I.

On fait réagir un phénolate ou thiophénolate repré-

senté par la formule Il et convenablement formé in situ par addi-

tion d'une base telle qu'éthylate de sodium, carbonate de potas-

sium, hydrure de sodium ou hydroxyde de potassium au phénol ou

thiophénol correspondant, avec un alcool portant le groupe élimi-

nable sur l'atome de carbone terminal et répondant à la formule III.

Le groupe éliminable est déplacé, avec formation d'une liaison

éther ou thioéther, carbone-oxygène ou carbone-soufre.

Les phénols de départ qui sont les précurseurs des phénolates sont généralement disponibles dans le commerce ou bien on peut les obtenir par des techniques de synthèse tout à fait classiques bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, on peut préparer des benzoxyphénols par réaction d'halogénures de benzyle avec des hydroquinones ou des résorcinols ou avec leurs monoesters,

avec hydrolyse ultérieure.

On prépare facilement les benzylphénols par réduction

des hydroxybenzophénones correspondantes. Ces dernières sont pré-

parées, par exemple, par benzoylation de Friedel-Crafts de l'acétate de phényle, par transposition de Fries des benzoates de phényle,

ou par oxydation des alcools benzhydryliques.

On peut préparer les phénoxyphénols par la réaction d'Ullmann d'un phenolate et d'un ester d'halogénophényle en présence de sels de cuivre. Voir March, "Advanced Organic Chemistry", page 500

(McGraw-Hill, New York, 1968). Les thiophénoxyphénols sont prépa-

rés par réaction de thiophénolates avec des esters d'halogénophényle,

en particulier dans des solvants du type amide (ibid., pages 500-501).

On peut préparer les phénylphénols par la réaction

d'Ullmann comme indiqué par March, op. cit., pages 507-508.

On peut également préparer les phénols halogénés par réaction d'un phénol avec des agents halogénants tels que le chlorure

de sulfuryle, selon des techniques classiques.

Les thiophénols qui sont les précurseurs des thio-

phénolates 11,ainsi que les analogues thiols des intermédiaires phénoliques mononucléaires mentionnés ci-dessus, peuvent être obtenus à partir des phénols correspondants par conversion du phénol en

son N,N=diméthylthiocarbamate avec le chlorure de diméthylthiocar-

bamoyle, transposition thermique en N,N-diméthylthiolcarbamate, suivie d'hydrolyse alcaline, acidification, extraction et isolement du thiophénol. Cette réaction est effectuée sensiblement de la même manière que la conversion du p-naphtol ou du e-thionaphtol indiquée par Fieser et Fieser dans "Reagents for Organic Synthesis",

volume 2, pages 173-174 (Wiley Interscience, New York, 1969).

Les alcools linéaires.-substitués III utilisés dans la réaction sont également généralement disponibles dans le commerce ou bien on peut les obtenir par des méthodas de synthèse classiques bien connues. Par exemple, l'a,W-diol peut être transformé en

w-halogénoalcool en utilisant la triphénylphosphine et un tétra-

halogénure de carbone (voir C.A., 63, page 13137c (1965) pour la

préparation du 12-bromododécane-l-ol).

On peut effectuer la réaction de Williamson avec ou sans solvant. Des solvants convenables pour la réaction comprennent les alcools inférieurs tels qu'éthanol et isopropanol, les cétones

telles qu'acétone et butanone et les amides tels que diméthylforma-

mide et diméthylacétamide. D'autres solvants convenables comprennent

le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane, le tétra-

hydrofuranne et le toluène.

La température de réaction peut varier d'environ O'C à la température de reflux du solvant et la durée de réaction d'environ 30 min à 80 h.

On traite convenablement le mélange de réaction par extrac-

tion du produit dans un solvant organique tel qu'éther, dichloro-

méthane, chloroforme, toluène ou analogues, lavage à la saumure, séchage sur sulfate de sodium ou de magnésium et évaporation du solvant. On effectue généralement la purification par distillation

ou recristallisation dans un solvant convenable.

Les esters des composés de formule I sont formes par des techniques classiques, telles que réaction de l'alcool de formule I avec un acide, un halogénure d'acide, un anhydride ou un

autre dérivé acylé activé, souvent en présence d'un accepteur d'acide.

On isole le produit de manière classique et o01 purifie par distilla-

tion ou recristallisation dans un solvant convenable. Les sels de monoesters de polyacides sont préparés par addition d'une base, par

exemple NaH, à une solution éthérée de l'ester, suivie de filtra-

tion du précipité résultant.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

6-(4-phénylphénoxy)hexane-1-ol.

On chauffe et on agite au bain de vapeur, pendant min, un mélange de 34,0 g (0,2 mole) de p-phénylphénol (Société Eastman) et 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium (MCB) dans 500 ml de diméthylformamide anhydre, après quoi on ajoute 27,3 g (0,2 mole) de 6-chlorohexane-1-ol (MCB) et environ 2 g d'iodure de sodium. On chauffe le mélange au reflux en agitant, puis on laisse reposer à la température ambiante. On distribue le mélange de réaction entre le mélange éther-acétone et l'eau et on extrait la phase organique par une base, on lave à l'eau et à la saumure, on sèche sur Na2SO4 et on évapore le solvant. Le produit solide blanc résultant est recristallisé deux fois dans le mélange

méthanol-acétone pour donner le produit recherché; F. 103-105 C.

EXEMPLE 2

6-(4-benzoxyphénoxy)hexane-l-ol. On agite pendant 5 min un mélange de 106, 0 g (0,53 mole) de p-benzoxyphénol (Société Eastman), 28,6 g (0,53 mole) de méthylate de sodium 'MCB) et environ 2 g d'iodure de sodium dans 600 ml de diméthylformamide, après quoi on ajoute 73 g (0,53 mole) de 6chlorohexane-l-ol (MCB) et on chauffe le mélange au reflux en

agitant. On laisse distiller le méthanol formé dans la réaction.

Après 2 h au reflux, on dilue le mélange par la glace et l'eau, on

ajoute 500 ml d'hydroxyde de potassium à 10% et on recueille le pré-

cipité résultant et on le sèche. On combine le solide avec 1 litre de butanone, on chauffe au reflux et on filtre. Le résidu consiste en bis(benzoxyphénoxy)hexane formé comme sous-produit. On refroidit le filtrat et le produit recherché cristallise. On agite le produit solide avec 1 litre d'acétone à la température ambiante, on filtre le mélange pour séparer le sous-produit insoluble supplémentaire, on chasse l'acétone par ébullition et on la remplace par le méthanol,

et on refroidit la solution méthanolique pour cristalliser le pro-

duit recherché; F. 94-97 C.

EXEMPLE 3

6-(4-benzylphénoxy)hexane-1-ol. On agite et on chauffe à environ 100 C un mélange de 40,0 g (0,217 mole) de p-benzylphénol (Société Eastman) et 29, 7 g

(0,217 mole) de 6-chlorohexane-1-ol (MCB) dans 500 ml de diméthyl-

formamide anhydre, après quoi on ajoute 33,1 g (0,24 mole) de car-

bonate de potassium et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 2 h 30 min. On refroidit le mélange, on le verse dans l'eau glacée et on ajouce 50 ml de NaOH à 10%. On extrait le mélange par l'éther, on lave les extraits éthérés par l'eau et la saumure, on sèche sur MgSO et on évapore l'éther. On redistille l'huile résultante pour obtenir le produit sous forme d'une fraction d'huile limpide comme

de l'eau distillant à 140-175 C, sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar).

EXEMPLE 4

12-chlorododécane-1-ol. On chauffe un mélange de 70,0 g (0,347 mole) de dodécane-l,12-diol (Société Aldrich Chemical Company) et 540,0 g (3,5 moles) de tétrachlorure de carbone dans 1 litre d'acétonitrile annydre pour dissoudre le diol, on retroidit à la température ambiante, on purge par l'argon et on ajoute 91,5 g (0,350 mole) de

triphénylphosphine (Société Aldrich) en 15 min. On utilise un bain-

marie pour régler la chaleur produite pendant l'addition de la triphénylphosphine, et de maintenir le mélange de réaction au voi- sinage de la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h 30 min, puis on chauffe aureflux pendant une nuit. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression atmosphérique jusqu'à ce

que le volume soit réduit à 200 ml, et ensuite sous vide poussé.

On extrait le résidu huileux par l'hexane, on évapore à siccité les extraits d'hexane combinés et on distille sous vide l'huile jaune

clair résultante. On obtient le produit désiré sous forme d'une frac-

tion distillant à 140-150 C sous 0,02 mm Hg (0,27 mbar).

EXEMPLE 5

12-(4-phénylphénoxy)dodécane-l-ol. Par le mode opératoire décrit à l'exemple 2,mais en

utilisant le p-phénylphênol au lieu du p-benzoxyphénol et en utili-

sant le 12-chlorododécane-l-ol préparé à l'exemple 4 au lieu du

6-chlorohaxane-l-ol, on isole le précipité solide obtenu après dilu-

tion du mélange réactionnel par l'eau glacée et traitement avec une base, on sèche et on recristallise deux fois dans la butanone pour

- obtenir le produit recherché; F. 113-114 C.

EXEMPLE 6

4-phénylthiophénol. -

En suivant le mode opératoire de conversion du 9-naphtol en 5-thionaphtol de Fieser et Fieser "Reagents for Organic Synthesis, volume 2", pages 173174 (Wiley Interscience, New York,

1969), on fait réagir le p-phénylphénol avec le chlorure de diméthyl-

thiocarbamoyle (Société Aldrich Chemical Company) pour former le diméthylthiocarbamate de biphénylyle. On chauffe une portion de 10 g (0, 04 mole) de ce dernier composé à 300-320 C pendant 45 min en atmosphère d'argon, on refroidit et on dissout le mélange de réaction dans 250 ml d'éthanol. On chauffe la solution éthanolique au reflux, on traite par 50 ml de KOH à 20%, on continue à chauffer au reflux pendant 1 h et on chasse l'éthanol par distillation et on le-remplace par de l'eau. On refroidit le mélange, on le dilue par l'eau et on l'extrait par de l'éther. On acidifie ensuite la couche aqueuse par HC1 concentre, on refroidit et on extrait par l'éther, on lavela couche éthérée par l'eau, on sèche et on évapore à siccit6. La recristallisation du produit brut dans l'éthanol donne le produit recherché pur; F. 108-111 C.

EXEMPLE 7

6-(4-phényl hénylthio)hexane-1-ol.

On agite pendant 15 min à la température ambiente,

sous atmosphère d'argon un.mélange de 8,2 g (0,044 mole) de p-phényl-

thiophénol préparé à l'exemple 6 et 6,9 g (0,015 mole) de carbonate de potassium dans 200 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite 6,8 g (0,05 mole) de 6-chlorohexane-l-ol, on chauffe le mélange au reflux en agitant pendant 2 h, on refroidit, on dilue par l'eau et extrait par le mélange éther-acétone. On lave à l'eau les extraits organiques combinés, on sèche et on évapore à siccité. On distille

sous vide le produit solide brut résultant pour obtenir une frac-

tion passant à 110-180 C sous 0,1 mm Hg (1,3 mbar), F. 112-115 C.

La recristallisation dans l'acétone donne le produit recherché pur;

F. 114-115 0C.

EXEMPLE 8

2-chloro-4-benzoxyphénol. On agite à la température ambiante un mélange de ,0 g (0,1 mole)de p-benzoxyphénol (Société Eastman) dans 250 ml d'acide acétique cristallisable jusqu'à obtenir une solution

limpide. On ajoute ensuite 14,8 g (0,11 mole) de chlorure de sulfu-

ryle préalablement filtré sur carbonate de sodium, en 30 min, on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h, puis on chauffe au bain-marie pendant 1 h et on évapore à siccité sous pression réduite. On recristallise le produit solide brut résultant dans le mélange étherhexane pour obtenir le produit désiré pur;

F. 78-800C.

EXEMPLE 9

6-(3-phénylphénoxy)hexane-1-ol. On agite et on chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de 15,0 g (0,088 mole) de 3-hydroxybiphényle, 13,3 g

(0,097 mole) de 6-chlorohexane-1-ol et 13,8 g (0,01 mole) de carbo-

nate de potassium dans 250 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange à la température ambiante, on dilue par l'eau

et on extrait par l'éther, on sèche les extrait éthérés et on éva-

pore sous pression réduite pour obtenir uẻ huile jaune clair. On distille sous vide le produit brut pour obtenir une fraction bouil-

lant entre 150 et 190C sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar) et se solidi-

fiant en un solide mou correspondant au produit désiré pur.

EXEMPLE 10

En utilisant le mode opératoire de l'exemple 2, on

peut faire réagir les composés phénoliques suivants avec les halo-

génoalcools indiqués pour produire les composés indiqués ci-dessous (Ph = phényle): Phénol p-Pn-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-Ph-Ph-OH p-(Ph-CH2-O)Ph-OH p-(Ph-CH'2-0)-Ph-OH Halogénoaltool 4-Ci-(CH2)4-OH -Cl-(CH2)5-OH 8Cl-(CH2)8-OH -Cl-(CH2)10o-OH 4-Cl-(CH2)4-OH -Cl-(CH2)5-OH Produit p-PhIPh-O-(CH2)4-OH p-Ph-Ph-O-(CH2)5-OH p-Ph-Ph-O-(CH2)8-OH p-Ph-Ph-O-(CH2) 10OH p-(Ph-CH2 -0)-Ph-O-(CH2)4-OH p-(P[I-CH27O)-Ph-O-(CH2)5-OH F. (o C) -113

108-109

103-106

107-108

97-99 -93 IO'

2494264'

EXEMPLE Il

- Par le mode opératoire décrit à l'exemple 9, on fait réagir le 2-chloro4-benzoxyphénol préparé à l'exemple 8 avec

le 6-chlorohexane-l-ol pour produire le 6-(2-chloro-4-benzoxyphlénoxy)-

hexane-l-ol, sous forme d'une huile jaune clair distillant entre

et 200 C sous 0,02 mm Hg (0,27 mbar).

Par le mode opérabire décrit à l'exemple 9, on fait

réagir le 2-chloro-4-phénylphénol (Société Eastman) avec le 6-chloro-

hexane-l-ol pour produire le 6-(2-chloro-4-phénylphénoxy)hexane-l-ol,

F. 64-65 C.

EXEMPLE 12

6-(2-hydroxy-5-phénylphénoxy)hexane-l-ol et 6-(2-hydroxy-4-phinylphénoxy) hexane-l-ol. On agite à la température ambiante un mélange de 55,9 g (0,3 mole) de 4-phénylpyrocatéchol (Société Eastman) et 52,8 g

(0,38 mole) de carbonate de potassium dans 500 ml de diméthylforma-

mide anhydre. On ajoute 45,1 g (0,33 mole de 6-chlorohexane-l-ol,

on purge le ballon de réaction par l'azote et on agite à la tempéra-

ture ambiante pendant 48 h, puis on chauffe au reflux pendant 5 h. On refroidit le mélange de réaction, on dilue par l'eau, on acidifie par HC1 N et on extrait par l'éther. On lave la couche éthérée par l'eau, on sèche et on évapore à siccité. On distille sous vide le résidu semi- solide dans une colonne à distiller. On recueille les fractions passant à 150-170 0C, 180-200 C et 220-240 C sous 0,1 mm Hg (1,3 mbar). On recristallise la fraction passant à 180-200 C dans le mélange acétone- hexane pour obtenir le produit 2,4-substitué. On recristallise la fraction passant à 220-240 C dans le mélange acétone-hexane pour obtenir le diéther; F. 80-82 C. On obtient encore du produit 2,4-substitué à partir du résidu de distillation de la fraction passant à 150-170 C. On réunit les liqueurs mères des recristallisationsprécédentes et on distille sous vide et on obtient des fractions passant à 160-165aC, 170- 190 C et 210-220'C sous 0,1-0,05 mm Hg (1,3-0,67 mbar). On recristallise dans le mélange acétone-hexane la fraction passant à 160-165 C, on la combine avec le résidu de distillation ci-dessus mentionné et on recristallise pour donner le produit 2,4 pur; F. 122-123 C. On évapore à siccité la liqueur mère de recristallisation et on redistille et on obtient

* une fraction passant à 160-165 C sous 0,05 mm Hg (0,67 mbar) corres-

pondant au produit 2,5 pur.

EXEMPLE 13

Méthanesulfonate de 6-(4-benzoxyphénoxy)- 1-hexyle.

On combine un mélange de 25 g (0,08 mole) de 6-(4-

benzoxyphénoxy)hexane-l-ol préparé à l'exemple 2,dans 250 ml de pyridine avec 28,6 g (0,25 mole) de chlorure de méthanesulfonyle (Société Eastman) et on agite à la température ambiante pendant 3 h. On distribue le mélange de réaction entre l'eau et l'éther; on lave les extraits éthérés, on sèche et on évapore pour obtenir le produit

recherché; F. 80-82 C.

EXEMPLE 14

Sulfite de bis-4-(4-phénylphénoxy)-l1-butyle.

Par le mode opératoire de l'exemple 13, on obtient

l'ester désiré; F. 138-139 C en utilisant le 4-(4-phénylphénoxy)-

butane-l-ol et un excès de chlorure de thionyle.

EXEMPLE 15

Hémisuccinate de 6-(4-phénylphénoxy)-l-hexyle.

On chauffe au reflux en agitant pendant 3 h un mélange de 10 g (0,037 mole) de 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol préparé à

l'exemple 1 et 10 g d'anhydride succinique dans 250 ml de pyridine.

On élimine la pyridine sous vide au bain-marie, oan verse le résidu

dans l'eau et on acidifie par HC1. On recueille le précipité résul-

tant, on le lave, on le sèche et on recristallise dans la butanone

pou%-obtenir le monoester pur; F. 113-115'C.

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée

aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus-

* tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications

et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'es-

prit de l'invention.

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Nouveaux éthers et thioéthers de biphényle, benzyl-

phényle, benzoxyphényle et benzylthiophényle substitués ou non d'ato-wglycol et hydroxythiol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Z A Y X-(CH n2 OH z' dans laquelle A représente une liaison ou un groupe CH2; Y est une liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre; X est un atome d'oxygène ou de soufre; Z et Z' représentent chacun l'hydrogène ou un halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou OH; et n est un entier de 4 à 12; avec les conditions supplémentaires suivantes lorsque n est égal à 4 et A est une liaison, Z est autre que Br ou Ci et-Z'est autre que Br, CH30 ou isopropyle; lorsque n est égal à 5 et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que CH30; et lorsque n est 4-7 et A et Y forment ensemble une liaison, Z est autre que OH; et leurs esters avec des acides solubilisants et les

sels desdits esters.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en

ce que X est l'oxygène.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en

ce que A et Y forment une liaison ou un groupe CH20.

4. Composés selon la--revendication 1, caractérisés en

ce que Z et Z' sont chacun l'hydrogène.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X et Y sont en position para l'un par rapport à l'autre sur

le noyau benzénique auquel les deux sont liés.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A et Y forment ensemble une liaison ou un groupe CH20,

X est l'oxygène et Z et Z' sont chacun l'hydrogène.

7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en

ce que n est égal à 6.

8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en le 6-(4-phénylphénoxy)hexane-l-ol.

9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en le 6-(4-be.zoxyphénoxy)hexane-l-ol.

10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en le succinate de 6-(4-phénylphénoxy)-l-hexyle.

11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il consiste en le méthanesulfonate de 6-(4-benzyloxyphénoxy-

1-hexyle.