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WO2001085319A9 - Procede de preparation d'une emulsion double monodisperse - Google Patents

Procede de preparation d'une emulsion double monodisperse

Info

Publication number
WO2001085319A9
WO2001085319A9 PCT/FR2001/001397 FR0101397W WO0185319A9 WO 2001085319 A9 WO2001085319 A9 WO 2001085319A9 FR 0101397 W FR0101397 W FR 0101397W WO 0185319 A9 WO0185319 A9 WO 0185319A9
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
emulsion
aqueous phase
phase
surfactant
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2001/001397
Other languages
English (en)
Other versions
WO2001085319A1 (fr
Inventor
Calderon Fernando Leal
Philippe Gorria
Jerome Bibette
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DK01931824T priority Critical patent/DK1280597T3/da
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority to DE60107073T priority patent/DE60107073T2/de
Priority to AU2001258517A priority patent/AU2001258517B2/en
Priority to CA002408419A priority patent/CA2408419C/fr
Priority to EP01931824A priority patent/EP1280597B1/fr
Priority to AU5851701A priority patent/AU5851701A/xx
Priority to AT01931824T priority patent/ATE281881T1/de
Priority to JP2001581969A priority patent/JP4643109B2/ja
Priority to US10/275,322 priority patent/US20040116541A1/en
Publication of WO2001085319A1 publication Critical patent/WO2001085319A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Publication of WO2001085319A9 publication Critical patent/WO2001085319A9/fr
Ceased legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F29/00—Mixers with rotating receptacles
    • B01F29/80—Mixers with rotating receptacles rotating about a substantially vertical axis
    • B01F29/81—Mixers with rotating receptacles rotating about a substantially vertical axis with stationary mixing elements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/4105—Methods of emulsifying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B01F23/411—Emulsifying using electrical or magnetic fields, heat or vibrations
    • B01F23/4111—Emulsifying using electrical or magnetic fields, heat or vibrations using vibrations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/43—Mixing liquids with liquids; Emulsifying using driven stirrers

Definitions

  • the invention relates to a method for preparing monodisperse double emulsions, of water-in-oil-in-water type, by using a high-pressure homogenizer.
  • the interest of double emulsions is widely recognized in fields as diverse as the pharmaceutical, cosmetic, phytosanitary, food and / or paint type coatings.
  • the double emulsions of water-in-oil-in-water type make it possible in particular to encapsulate various active substances at the level of the internal aqueous phase. Under specific conditions, it is indeed possible to cause the release of the active substances, encapsulated while controlling their release kinetics.
  • monodisperse double emulsions are particularly sought after because of their homogeneity: they notably allow a regular and controllable release of the active ingredients.
  • the invention aims to solve this problem by providing an original process for preparing a monodisperse dual emulsion by using a high pressure homogenizer.
  • the double emulsion of water-in-oil-in-water type consists of droplets (or globules) of a monodisperse inverse emulsion dispersed in an aqueous continuous phase (or external aqueous phase).
  • the inverse emulsion being itself constituted by droplets of an internal aqueous phase dispersed in an oily phase.
  • the term monodisperse characterizes emulsions for which the particle size distribution of the dispersed phase droplets is very narrow.
  • the distribution is very narrow when the polydispersity is less than or equal to 30%, and preferably of the order of 5 to 25%, for example between 10 and 20%.
  • the polydispersity is defined as the ratio of the standard deviation of the curve representing the variation of the volume occupied by the dispersed material as a function of the diameter of the droplets to the mean diameter of the droplets.
  • inverse emulsion is meant, in general, the dispersion of an aqueous phase in an oily phase.
  • direct emulsion refers, for its part, to the dispersion of an oily phase in an aqueous phase.
  • the expression “monodisperse inverse emulsion” designates a water-in-oil emulsion consisting of droplets of an aqueous phase dispersed in an oily phase, for which the particle size distribution of the aqueous phase droplets is very narrow (polydispersity less than 30 %).
  • the method of the invention leads to a double monodisperse emulsion, that is to say a double emulsion in which the particle size distribution of the globules is also very narrow (polydispersity less than 30%).
  • the invention relates to a process for preparing a water-in-oil-in-water double monodisperse emulsion comprising the steps of: a) subjecting a water-in-oil Ei emulsion, polydisperse, comprising from 50 to 99% by weight of an aqueous phase, at a controlled shear such that a same maximum shear is applied to the entire emulsion, so as to obtain the corresponding monodisperse inverse emulsion; b) adding to said emulsion, without phase inversion, the necessary amount of an oily dilution phase so that the aqueous phase of the resulting emulsion is less than 50% by weight of the total weight of the emulsion; and c) introducing the resulting emulsion into a high pressure homogenizer, together with a continuous aqueous phase, the respective amounts of said emulsion and said continuous aqueous phase being such that the resulting monodisperse double emulsion comprises up to 50% by:
  • This process leads to a double monodisperse emulsion consisting of globules of an oil-in-water emulsion dispersed in an external aqueous phase, the globules representing at most 50% of the total weight of the double emulsion.
  • the globules consist of droplets of an aqueous phase dispersed in an oily phase, the total aqueous phase contained in the globules representing at most 50% of the total weight of all the globules.
  • the process of the invention is carried out starting from an inverse Ei emulsion, polydisperse, conventionally prepared according to any of the methods known from the state of the art.
  • the starting emulsion Ei comprises from 50 to 99% by weight of an aqueous phase, more preferably from 70 to 95%, for example from 80 to 90% by weight, relative to the total weight of the emulsion Ei.
  • the oily phase is not miscible with water. It comprises one or more distinct oils, the nature of which is not critical in itself.
  • oil means any hydrophobic or very little water-soluble substance capable of being emulsified in the presence or absence of one or more suitable surfactants.
  • Such a hydrophobic and insoluble substance may be, for example, an organic polymer such as a polyorganosiloxane, a mineral oil such as hexadecane, a vegetable oil such as soybean oil or peanut oil or liquid crystals (lyotropic). or thermotropic).
  • an organic polymer such as a polyorganosiloxane, a mineral oil such as hexadecane, a vegetable oil such as soybean oil or peanut oil or liquid crystals (lyotropic). or thermotropic).
  • the oil phase contains a hydrocarbon, C 3 - C 30 aliphatic, cyclic and / or aromatic.
  • the oily phase comprises dodecane.
  • Emulsion Ei comprises a lipophilic surfactant having a lipophilic / hydrophilic ratio (HLB value) of less than 10.
  • HLB Hydrophilic-Lipophilic Balance
  • the nature of the surfactant that can be used for the stabilization of the emulsion is more particularly chosen so as to ensure good stability of the emulsion.
  • Suitable surfactants there may be mentioned fatty acid esters, preferably C 8 -C 22 , sorbitol such as span 80.
  • fatty acid esters preferably C 8 -C 22
  • sorbitol such as span 80.
  • Another type of suitable surfactant is polyglycerol polyricinoleate.
  • Span 80 is a sorbitol-derived molecular mixture whose main constituent is sorbitan monooleate.
  • Polyglycerol polyricinoleate has the formula:
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently represent H or a radical derived from ricinoleic acid of formula (III), at least one representing this derivative:
  • polyglycerol polyolcinoleate examples include Admui WoI 1403 (Quest), Radiamuls PoIy 2253 (Fina) and Grindsted PGPR 90 (Danisco).
  • the polyglycerol polyricinoleates preferably used according to the invention are those by which n varies between 2 and 5 (and is for example 3) and m varies between 5 and 10 (and is for example 7).
  • the surfactant concentration of the oily phase of E 1 varies between 60 and 99% by weight.
  • the oily phase may consist of the only lipophilic surfactant.
  • step a) the polydisperse inverse emulsion, Ei, is converted into a monodisperse inverse emulsion.
  • the technique used for this purpose is that described in application WO 97/38787.
  • a means for subjecting the entire emulsion Ision to the same maximum shear is to subject the set of Pernulsion to a constant shear rate.
  • the shear rate can be distinct, at a given time, for two points of the emulsion.
  • the geometry of the device used to generate the shear forces it is possible to modulate the shear rate applied to the emulsion in time and / or space.
  • each part of the emulsion can thus be subjected to a shear rate which varies over time.
  • the shear is said to be controlled when, irrespective of the variation in time of the shear rate, it passes through a maximum value which is the same for all parts of the emulsion, at a given moment which may differ from one place to another. the other of the emulsion.
  • the double polydisperse emulsion is introduced into a suitable device.
  • Suitable devices are described in the application FR 97 00690 or in the international application WO 97/38787.
  • a suitable device is a quilt cell in which the shear is constant, the quilt cell being composed of two cylinders concentric in rotation with respect to each other.
  • a second device is a cell consisting of two parallel plates moving oscillating relative to each other and between which the polydisperse inverse emulsion is forced.
  • Another device is a cell consisting of two concentric discs rotated relative to each other and between which circulates the polydisperse inverse emulsion.
  • the maximum value of the shear rate to which the primary emulsion is subjected depends on the rotation frequency, the oscillation frequency and / or the oscillation amplitude of the movement of the plates, cylinders and disks of the devices described above. above. In general, it has been found that a high value of the maximum shear rate leads to the formation of emulsions consisting of droplets emulsion E 1 of very small size and having a very narrow particle size distribution.
  • the maximum shear rate varies linearly with the amplitude of oscillation and / or the frequency of movement and inversely proportional to the size of the enclosure in a direction perpendicular to the flow.
  • the maximum shear rate be in the range of from 1 to 1.10 5 s -1 , preferably from 100 to 5000 s -1 , for example from 500 to 5000 s -1 .
  • a homogeneous flow is characterized by a constant velocity gradient in a direction perpendicular to the moving solid surface.
  • One way of controlling the flow is to play on the size of enclosures in the direction perpendicular to the direction of flow imposed by the movement of the surface.
  • this dimension d is defined by the difference (R 3 -R 2 ) in which R 2 and R 3 are respectively the radii of the inner and outer cylinders of the Couette device.
  • this dimension d is defined by the distance separating the two plates in a direction perpendicular thereto.
  • this dimension is defined by the distance separating the two discs in the direction of the axis of rotation of the moving disc.
  • a heterogeneous flow can be made uniform by reducing the size of the enclosure and more particularly by reducing its size in the direction perpendicular to the direction of flow.
  • the dimension d is preferably maintained below 200 microns, for example between 50 and 200 microns, in particular about 100 microns.
  • an inverse emulsion is generally obtained in which the size of the dispersed aqueous phase droplets is between 0.05 ⁇ m and 50 ⁇ m, preferably between 0.1 ⁇ m and 10 ⁇ m.
  • step b) the monodisperse inverse emulsion obtained in step a) is diluted by addition of an oily dilution phase.
  • oily phase of the same composition as that constituting emulsion Ei (which is preferred), or an oily phase of different composition.
  • the exact nature of the oily dilution phase is however not crucial according to the invention.
  • the oily dilution phase is as defined above for the oily phase of the emulsion Ei.
  • the addition of the oily dilution phase is carried out conventionally without phase inversion.
  • a simple method consists in adding dropwise said oily addition phase to the monodisperse inverse emulsion maintained with moderate stirring.
  • a shear rate of less than 100 s -1 is generally appropriate
  • it is possible to envisage other addition methods such as, for example the one-time addition of the oily dilution phase to the emulsion kept stirring.
  • the mass fraction of aqueous phase (ratio of the weight of the aqueous phase to the total weight of the emulsion) is less than 0.5, preferably less than 0.35, better still less than 0.20. .
  • the viscosity of the inverse emulsion is less than 0.1 Pa.s, preferably less than 0.01 Pa.s.
  • step c) the emulsion resulting from step b), which is a monodisperse inverse emulsion, is treated in a high pressure homogenizer.
  • the high pressure homogenizer used according to the invention is of the type commonly used for the preparation of stable emulsions from an aqueous phase and an oily phase.
  • Such homogenizers include as described by W. Clayton in The Theor ⁇ of emulsions and Their technical treatment, 5 th edition, Churchill Livingstone, London, 1954; or by LW Phipps in The High Pressure Dairy Homogenizer, The National Institute for Research in Dairying, 1985; or by H. Mulder and P. Walstra in The Milky Fat Globule, Center for Agricultural Publishing and Documentation, Wegeningen, The Netherlands, 1974; or by P. Walstra in Formation of Emulsions, Encyclopedia of Emulsion Technology, Paul Bechcher, vol. 1, p. 57-127, Marcel Dekker Ed., New York, 1983.
  • liquids are forced to very high pressure (a few hundred bars, for example 100 to 400 bar) to pass through a very narrow opening millimetric or micrometric size.
  • This opening is usually placed in a valve system but it may be a slot or a simple circular orifice.
  • the opening generally has a diameter of between 10 microns and 1 mm. While passing through this narrow opening, the emulsion undergoes a violent acceleration as well as a sudden drop in pressure (the pressure downstream of the opening is of the order of 1 bar). Cavitation, shearing forces and resulting turbulence ensure emulsification.
  • the inverse emulsion obtained at the end of step b) and a so-called continuous aqueous phase are forced into the homogenization valve or into the orifice.
  • Said continuous aqueous phase will constitute the aqueous phase external of the double emulsion leaving the high pressure homogenizer. It should be understood that the continuous aqueous phase is an aqueous solution.
  • a suitable homogenizer is a Gaulin type homogenizer such as the model marketed by LabPla ⁇ t Limited. Preferably, this model does not require premixing of the phases.
  • the inverse emulsion obtained at the end of step b) and the aqueous phase are initially contained in two separate cylindrical tanks surmounted by two pistons, located downstream of a homogenization chamber. By pushing on the pistons, a press forces the two liquids to simultaneously enter the homogenization chamber before passing them through the circular exit orifice.
  • the advantageous operating conditions are:
  • a speed of injection of the aqueous phase and of the monodisperse inverse emulsion varying between 100 and 500 m / s, better still between 150 and 350 m / s;
  • a pressure in the chamber where contact is made between the inverse emulsion and the continuous aqueous phase of between 100 and 400 bar (from 0.1 ⁇ 10 8 Pa to 0.4 ⁇ 10 8 Pa);
  • the total aqueous phase contained in the globules represents at most 50% of the total weight of all the globules.
  • the continuous aqueous phase used in step c) does not comprise a thickener It may contain one or more surfactants . hydrophilic.
  • the final emulsion is produced after a single pass in the high pressure homogenizer.
  • a second passage could cause a considerable reduction in the number of internal droplets contained in the globules (by coalescence). This would result in premature leakage of the active ingredient into the external aqueous phase. Thus, a second pass in the high pressure homogenizer is strongly discouraged.
  • the hydrophilic surfactant concentration of the continuous aqueous phase of step c) is less than 0.02 times the critical micelle concentration; preferably, it is less than 0.01 times the critical micelle concentration.
  • Critical micellar concentration CMC is defined as the concentration above which surfactant molecules associate to form spherical clusters called micelles (see for example "Galenica 5, surfactants and emulsions", volume 5.1, page 101, editor: Techniques and Documentation (Lavoisier)).
  • the hydrophilic surfactant concentration of the continuous aqueous phase may be zero.
  • the additional surfactant that can be used, as a stabilizer for the monodisperse double emulsion, is of the same type as that possibly present in the aqueous dilution phase; it is a hydrophilic surfactant.
  • This additional surfactant may be nonionic, ionic, zwitterionic or amphoteric.
  • the hydrophilic surfactant of the aqueous dilution phase of step c) advantageously has a lipophilic-hydrophilic ratio (HLB value) greater than 20, preferably greater than 30.
  • the value of HLB is about 40.
  • the additional surfactant meanwhile has preferably a value of HLB greater than 12.
  • hydrophilic nonionic surfactant mention may be made of:
  • the C 2 -C 3 alkylene oxide may be ethylene oxide, propylene oxide, or a mixture of ethylene oxide and propylene oxide in any proportions.
  • An example of such surfactants is the condensation product of lauryl alcohol (or n-dodecyl alcohol) with 30 moles of ethylene oxide;
  • condensation product of an alkylphenol in which the alkyl chain is C 3 -C 22 with a C 2 -C 3 alkylene oxide is also advantageous.
  • condensation products with ethylene oxide, propylene oxide or a mixture of ethylene oxide and propylene oxide in any proportions are also advantageous.
  • These condensation products have an alkoxylated chain at the hydroxyl group of the carboxylic group.
  • Preferred surfactants of this group are the condensation products obtained from oleic acid, palmitic acid and stearic acid;
  • a C 8 -C 22 fatty acid glyceride with a C 2 -C 3 alkylene oxide such as ethylene oxide and / or propylene oxide.
  • ethoxylated glycerol palmitate is preferred;
  • the condensation product of a C 8 -C 22 fatty acid ester of sorbitol with a C 2 -C 3 alkylene oxide which may be ethylene oxide, propylene or their mixtures. These compounds are polysorbates.
  • a preferred example is sold under the name Tween 80;
  • a polylakylene glycol preferably a polyalkylene glycol in which the oxyalkylene portion is C 2 -C 3 ;
  • a water-soluble block copolymer of ethylene oxide and of propylene oxide Preferably, a copolymer corresponding to formula (1):
  • those having a molar mass of between 2000 and 15000 g / mol, preferably between 5000 and 14000 g / mol, preferably between 8000 and 12000 g / mol, will advantageously be selected.
  • hydrophilic anionic surfactants are: - alkyl ester sulfonates of formula R-CH (SO 3 M) -COOR ', where R represents a C 8 -C 20 alkyl radical, preferably a C -C 4 alkyl radical; , R 'a C 1 -C 4 alkyl radical, preferably a C 1 -C 3 alkyl radical, and an alkali metal cation (sodium, potassium, lithium), substituted or unsubstituted ammonium (methyl-, dimethyl-, trimethyl-, tetramethylammonium or dimethylpiperidinium); ...) or derivative of an alkanolamine (monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine ).
  • methyl ester sulphonates the radical R of which is C 1-4 C 16; - alkyl sulphates of formula ROSO 3 M, where R represents an alkyl or hydroxyalkyl radical ⁇ J CI-C-24> preferably C12-C2O and especially C-I2-C-18.
  • M representing a hydrogen atom or a cation of the same definition as above, as well as their ethoxylenated (EO) and / or propoxylenated (OP) derivatives, having on average from 0.5 to 6, preferably from 0, 5 to 3 EO and / or OP units; among these, sodium dodecyl sulphate is preferred;
  • alkylamide sulphates of formula RCONHROSO3M where R represents a C2-C22 alkyl radical, preferably C5-C20 radical; R 'a C2-C3 alkyl radical, M representing a hydrogen atom or a cation of the same definition above, as well as their ethoxylenated (EO) and / or propoxylated (PO) derivatives, having on average from 0.5 to 60 EO and / or OP units;
  • C14-C2O1 'are alkylbenzenesulfonates Cg-C20 "primary or secondary C8-C22 alkylsulphonates, alkylglycerol sulphonates, sulphonated polycarboxylic acids described in GB - A - 1,082,179, paraffin sulphonates, N-acyl N- alkyltaurates, alkylphosphates, alkylisethionates, alkylsuccinamates, alkylsulfosuccinates, sulfosuccinates monoesters or diesters, N-acylsarcosinates, alkylglycoside sulfates, polyethoxycarboxylates, the cation being an alkali metal (sodium, potassium, lithium), a substituted or unsubstituted ammonium residue (methyl-, dimethyl-, trimethyl-, tetramethylammonium, dimethylpiperidinium
  • hydrophilic cationic surfactant it is possible to use:
  • quaternary ammonium salts such as tetradecyltrimethylammonium bromide and
  • Fatty amine means amines with long hydrocarbon chains, that is to say comprising from 8 to 24 carbon atoms.
  • An example of a preferred fatty amine is dodecylamine.
  • surfactants are amphoteric and zwitterionic hydrophilic surfactants: betaine-type surfactants such as betaines, sulphobetaines, amidoalkylbetaines, sulphobetaines, alkylsultaines, alkyltrimethylsulphobetaines,
  • alkylamphopropionates or dipropionates amphoteric derivatives of alkylpolyamines, such as AMPHIONIC XL marketed by RHONE-POULENC, AMPHOLAC 7T / X and AMPHOLAC 7C / X marketed by BEROL NOBEL,
  • cocoamphoacetates and cocoamphodiacetates cocoamphoacetates and cocoamphodiacetates.
  • the surfactant present in the continuous aqueous phase of step c) is chosen from a fatty acid ester of sorbitol; the condensation product of a fatty acid ester of sorbitol with an alkylene oxide; an alkyl sulphate or an ethoxylated and / or propoxylated derivative thereof; a quaternary ammonium salt; and their mixtures.
  • the additional hydrophilic surfactant added to the final dual emulsion leaving the homogenizer is selected from a fatty acid ester of sorbitol; the condensation product of a fatty acid ester of sorbitol with an alkylene oxide; a water-soluble block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide; and their mixtures.
  • the concentration of additional surfactant is to be adjusted by those skilled in the art so as to ensure the encapsulation of the active ingredient and prevent the breakage of the emulsion.
  • the concentration of said surfactant will preferably be less than 1 times its CMC. If the HLB of the hydrophilic surfactant is. less than 20, then the concentration of said surfactant will preferably be less than 100 times its CMC.
  • the aqueous phase of the starting emulsion Ei comprises at least one water-soluble active substance.
  • Such active substances are preferably in the form of salts or water-soluble polymers.
  • vitamins (E, C) can thus be chosen from vitamins (E, C), enzymes, insulin, analgesics, antimitotics, anti-inflammatories or anti-glaucomatous agents, vaccines, anti-cancer agents, narcotic antagonists, detoxification agents (salicylates, barbiturates), depilatory agents , correcting agents or taste-masking agents, water-soluble salts, acids, bases, vinegar, glucose, dyes, preservatives or mixtures thereof,
  • a salt such as an alkali metal chloride (NaCl or KCl) or a water-soluble polymer such as an alginate, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose or a poly (acrylic acid) or still a monosaccharide carbohydrate such as fructose, lyxose, arabinose, ribose, xylose, glucose,
  • a salt such as an alkali metal chloride (NaCl or KCl) or a water
  • the concentration of active substance depends on the nature of the active substance and the intended application.
  • the emulsion E 1 comprises such active substance, it is desirable for the continuous aqueous phase of step c) to include one or more osmotic pressure equilibrating agents.
  • balancing agents that can be used according to the invention, those skilled in the art can use any of the balancing agents commonly used in the art. Particularly preferred examples are sorbitol, glycerol and inorganic salts such as ammonium salts and alkali or alkaline earth metal salts.
  • a monosaccharide carbohydrate such as fructose, lyxose, arabinose, ribose, xylose, glucose, altrose, mannose, idose, galactose, erythrose, threose, sorbose, fucose or rhamnose, glucose being clearly preferred.
  • the concentration of balancing agent will be determined so as to ensure the osmotic balance between the internal aqueous phase of the final double emulsion and the external continuous aqueous phase of the double emulsion. It depends on the posmolality of the hydrophilic active substance (s) (present in the internal aqueous phase) as well as on the posmolality of the said balancing agent in the continuous aqueous phase.
  • the process of the invention makes it possible to prepare double emulsions whose giobule size varies between 1 and 50 ⁇ m, especially in the range 2 and 20 ⁇ m, better still between 2 and 10 ⁇ m.
  • the size of the droplet size of the emulsion E 1 can be measured using any of the known methods of the prior art: two of these methods are commonly used in the art.
  • the first is phase contrast microscopy
  • the second is laser particle size.
  • a third method suitable for the case of emulsions consisting of at least 65% by weight of dispersed phase is to fill with a double emulsion a cell allowing the transmission of at least 80% of the incident light. By sending a laser beam through the cell and placing a screen on the path after the cell, there is a diffusion ring whose position directly gives the average diameter 2a of the droplets using the conventional formula:
  • the concentration of surfactant present in the continuous aqueous phase of step c) determines the size of the globules in the final double emulsion. The higher this concentration, the smaller the diameter of the globules of the final double emulsion.
  • Another way of controlling the size of the globules of the final double emulsion is through the control of the total amount of lipophilic surfactant present in the oily phase of the monodisperse inverse emulsion prepared in step b). This amount does not correspond exactly to the sum of the lipophilic surfactant initially present in the inverse emulsion E 1 and the lipophilic surfactant possibly present in the oily dilution phase added in step b), but it is lower.
  • a part of the surfactant is adsorbed at the oil-water interface, that is to say at the surface of the aqueous phase droplets.
  • C is the desired residual concentration of surfactant
  • C x is the total concentration of the lipophilic surfactant in the inverse emulsion, namely the sum of the surfactant initially present in the emulsion E 1 and the lipophilic surfactant present in the oily dilution phase added in step b);
  • 0 is the volume fraction of the droplets of aqueous phase, namely the ratio of the volume of the aqueous phase of the inverse emulsion to the total volume of the inverse emulsion;
  • R is the average radius of the water droplets
  • the amount of surfactant remaining in the oily phase of the inverse emulsion an amount which does not take into account the surfactant adsorbed at the water-oil interface.
  • This exchange is carried out simply by those skilled in the art, for example by carrying out the following treatment steps: i) centrifugation of the monodisperse inverse emulsion at a suitable centrifugal force so as to avoid any coalescence of the aqueous phase droplets and until decantation of the phases.
  • the centrifugal force is maintained below 15 000 g (where g is the acceleration due to gravity, namely approximately 9.8 ms "2).
  • this centrifugation is carried out for less than 30 minutes.
  • a first phase consisting of droplets of aqueous phase and an oily phase, in most cases the oily phase is the supernatant phase, the sedimented phase consisting of phase droplets.
  • separating the oily phase in a manner known per se and, for example, by pipetting,
  • redispersion of the emulsion under appropriate shear so as to avoid subsequent fractionation of the inverse emulsion, moderate mechanical stirring is generally appropriate.
  • moderate mechanical stirring is generally appropriate.
  • the emulsion may be left standing for several hours. A simple manual agitation then allows redispersing.
  • this treatment sequence consisting of steps i) to iv) is repeated several times and in sequence, the oily phase added in step iii) being identical to each sequence.
  • this sequence is repeated at least twice.
  • the process of the invention has applications in many fields such as the pharmaceutical, cosmetic, detergent field, the field of liquid crystal display, the field of phytosanitary and water-based paints.
  • the emulsions of the invention are also useful in the treatment of surfaces.
  • the device used for the preparation of monodisperse inverse emulsions from corresponding polydisperse emulsions is the Couette cell represented in FIG. 1: this consists of two concentric cylinders 2 and 3 in constant rotation. one with respect to the other.
  • the inner cylinder 2 is stationary while the outer cylinder 3 is driven in a uniform rotational movement with respect to a drive shaft 15.
  • the concentric cylinders 2 and 3 define an annular enclosure 4.
  • At the upper and lower ends of the chamber 4 are arranged two sealed ball bearings 5 and 6 annular.
  • a cover 7 whose dimensions correspond to those of the outer cylinder 3 closes the upper part of the device 1.
  • the Couette cell 1 shown in FIG. 1 also comprises a polydisperse emulsion supply duct 10 which passes through the support 9 and opens into the upper part 11 of the enclosure 4.
  • the other end of the supply duct is connected to a reservoir 12 containing the polydisperse emulsion.
  • the polydisperse emulsion feed rate is controlled by a piston 13.
  • the lower part of the chamber 4 diametrically opposite the point 11 is provided with a monodisperse emulsion discharge line 14 which passes through the flat support 9.
  • the device of FIG. 1 allows the continuous preparation of the target monodisperse emulsion.
  • the enclosure 4 is continuously supplied with polydisperse emulsion via the pipe 10.
  • the polydisperse emulsion circulates in the enclosure 4 while being subjected to shear forces generated by the uniform rotation of the outer cylinder 3 over himself.
  • the polydisperse emulsion is subjected to a constant shear rate, the shear rate being defined here as the ratio of the linear velocity to the point of contact with the surface of the outer cylinder 3 to the difference (R 3 -R 2 ) where R 2 and R 3 are respectively the radii of the inner and outer cylinders 2 and 3.
  • the size of the emulsion droplets E was determined in all cases by phase contrast microscopy and by laser granulometry.
  • a polydisperse inverse emulsion, water in sorbitan monooleate (SPAN 80) is prepared, this component plays both the role of the oil and the surfactant.
  • This inverse emulsion is prepared by introducing a 0.4M aqueous solution of sodium chloride in a continuous phase, kept under constant stirring and consisting of monooleate of sorbitan. The amount of aqueous solution added is such that the dispersed aqueous phase represents 85% of the total mass of the emulsion.
  • This inverse emulsion is then sheared at a shear rate of 1890 s -1 in a Couette device characterized by a gap of 100 .mu.m.
  • the inverse emulsion obtained Ei 0 is monodisperse, the average diameter of the droplets of internal aqueous phase being 0.35 .mu.m.
  • the inverse emulsion Ei 0 is then diluted in the dodecane, so that the dispersed aqueous phase represents approximately 20% of the total mass of the emulsio ⁇ .
  • This dilution operation consists in gradually adding the dodecane to the inverse emulsion Ei °, while maintaining a low and constant stirring.
  • the resulting inverse emulsion is "washed" so as to know the concentration of lipophilic surfactant in the oily continuous phase. Three cycles of centrifugation are carried out for this purpose or the supernatant oily phase is replaced by a solution consisting of dodecane and 2% by weight of sorbitan monooleate.
  • the diluted inverse emulsion is stable and has the following characteristics: ⁇ Composition of the continuous phase: Dodecane and 2% by weight of sorbitan monooleate;
  • composition of the dispersed phase 0.4M aqueous solution of sodium chloride
  • Polydispersity of the volume distribution of the droplets of aqueous solution about 25%, the polydispersity being defined as the ratio of the standard deviation of the curve representing the variation of the volume occupied by the dispersed material as a function of the diameter of the droplets at average diameter of the droplets of aqueous phase.
  • the particle size distribution of the diluted inverse emulsion is shown in FIG.
  • the high pressure homogenizer comprises 2 tanks for the introduction of a continuous aqueous phase on the one hand, and the diluted inverse emulsion on the other hand.
  • the previous inverse emulsion is introduced into one of the tanks and the continuous aqueous phase of the final double emulsion (continuous aqueous phase) in the other.
  • the continuous aqueous phase consists of water, 10.5% by weight of glucose (this amount of glucose was chosen to balance the osmotic pressures with the dispersed aqueous phase of the inverse emulsion, consisting of 0.4M salt ) and sodium dodecyl sulphate at 0.005 times the critical miceilar concentration.
  • the two fluids are then emulsified in the mixing chamber of the homogenizer at a pressure of about 300 bar.
  • the diameter of the outlet orifice chosen is 0.62 mm.
  • sodium dodecyl sulphate is immediately added so as to obtain a concentration of 0.1 times the critical miceilar concentration in the continuous aqueous phase of the double emulsion.
  • composition of the aqueous continuous phase water, 10.5% by weight of glucose and sodium dodecyl sulphate at 0.1 times the CMC; • Composition of the dispersed phase: composition of the previous inverse emulsion;
  • ratio of the volume of the dispersed phase of inverse emulsion on the total volume of the double emulsion about 50%;
  • the inverse emulsion is washed by operating as in Example 1 with a continuous phase consisting of dodecane and 1% sorbitan monooleate and 2% by weight. Two inverse emulsions with two concentrations of sorbitan monooleate are thus obtained in the oily continuous phase.
  • a decrease in the size of the globules of the double emulsion is observed with the concentration of sodium dodecyl sulphate. Furthermore, for a concentration of sodium dodecyl sulphate, it is found that the size of the globules of the double emulsion is even smaller than the concentration of sorbitan monooleate is important (see Figure 4).

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'une émulsion double monodisperse, de type eau dans huile dans eau, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) soumettre une émulsion Ei de type eau dans huile, polydisperse, comprenant de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de l'émulsion, de façon à obtenir l'émulsion inverse monodisperse correspondante; b)ajouter à ladite émulsion, sans inversion de phase, la quantité nécessaire d'une phase huileuse de dilution de façon à ce que la phase aqueuse de l'émulsion résultante représente moins de 50 % en poids du poids total de l'émulsion; c) et introduire l'émulsion résultante dans un homogénéisateur haute pression, ensemble avec une phase aqueuse continue, les quantités respectives de ladite émulsion et de ladite phase aqueuse continue étant telles que l'émulsion double résultante comprend jusqu'à 50% en poids de gouttelettes d'émulsion inverse par rapport au poids total de l'émulsion, ladite phase aqueuse continue comprenant une concentration en tensioactif hydrophile intérieure ou égale à 0.02 fois la concentration micellaire critique.

Description

"Procédé de préparation d 'une émulsion double raonodisperse" .
L'invention concerne un procédé de préparation d'émulsions doubles monodisperses, de type eau dans huile dans eau, par mise en oeuvre d'un homogénéisateur haute pression. L'intérêt des émulsions doubles est largement reconnu dans des domaines aussi divers que les domaines pharmaceutiques, cosmétiques, phytosanitaires, alimentaires et/ou des revêtements de type peintures.
Les émulsions doubles de type eau dans huile dans eau permettent notamment l'encapsulation de substances actives variées au niveau de Ia phase aqueuse interne. Dans des conditions bien déterminées, il est en effet possible de provoquer le relargage des substances actives, encapsulées tout en contrôlant leur cinétique de libération.
Dans la technique, les émulsions doubles monodisperses sont particulièrement recherchées du fait de leur homogénéité : elles permettent notamment un relargage régulier et contrôlable des matières actives.
On connaît différents procédés de préparation d'émulsions monodisperses : un premier procédé est celui décrit dans EP 442 831 et EP 517
987. Ce procédé implique le fractionnement d'une émulsion primaire de départ, polydisperse, par crémages successifs. Il est long et fastidieux et pas facilement applicable à une échelle industrielle. Un second procédé est décrit dans FR 97
00 690. Il consiste à soumettre une émulsion primaire de départ viscoélastique, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de l'émulsion. Ce procédé présente différents avantages et notamment permet un contrôle de la taille des gouttelettes de l'émulsion monodisperse obtenue.
Lorsqu'on applique l'un ou l'autre de ces procédés à une émulsion double, il est essentiel de ne pas induire la destruction de l'émulsion double, en provoquant par exemple la coalescence des gouttelettes formant l'émulsion ou la fuite prématurée du principe actif. Dans ces conditions, on comprend que la mise au point d'un procédé de préparation d'une émulsion double de type eau dans huile dans eau monodisperse, qui ne consiste pas simplement à appliquer l'un ou l'autre des procédés de la technique antérieure à l'émulsion double polydisperse correspondante soit des plus souhaitables.
L'invention vise à résoudre ce problème en fournissant un procédé original de préparation d'une émulsion double monodisperse par utilisation d'un homogénéisateur haute pression.
Dans le contexte de la présente description, l'émulsion double de type eau dans l'huile dans eau est constituée de gouttelettes (ou globules) d'une émulsion inverse, monodisperse, dispersées dans une phase continue aqueuse (ou phase aqueuse externe), l'émulsion inverse étant elle-même constituée de gouttelettes d'une phase aqueuse interne dispersées dans une phase huileuse.
Selon l'invention, le terme monodisperse caractérise les émulsions pour lesquelles la distribution granulométrique des gouttelettes de phase dispersée est très étroite.
On considère que la distribution est très étroite lorsque la polydispersité est inférieure ou égale à 30%, et de préférence de l'ordre de 5 à 25%, par exemple entre 10 et 20%.
Dans le cadre de l'invention, la polydispersité est définie comme le rapport de l'écart-type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la matière dispersée en fonction du diamètre des gouttelettes au diamètre moyen des gouttelettes.
Par "émulsion inverse", on entend, de façon générale, la dispersion d'une phase aqueuse dans une phase huileuse.
L'expression "émulsion directe" désigne, quant à elle, la dispersion d'une phase huileuse dans une phase aqueuse. Ainsi, l'expression "émuision inverse monodisperse" désigne une émulsion de type eau dans huile constituée de gouttelettes d'une phase aqueuse dispersées dans une phase huileuse, pour laquelle la distribution granulométrique des gouttelettes de phase aqueuse est très étroite (polydispersité inférieure à 30 %). Le procédé de l'invention conduit à une émulsion double monodisperse, c'est-à-dire une émulsion double dans laquelle la distribution granulométrique des globules est également très étroite (polydispersité inférieure à 30%). Plus précisément, l'invention concerne un procédé de préparation d'une émulsion double monodisperse de type eau dans huile dans eau comprenant les étapes consistant à : a) soumettre une émulsion Ei de type eau dans huile, polydisperse, comprenant de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de Fémulsion, de façon à obtenir l'émulsion inverse monodisperse correspondante ; b) ajouter à ladite émulsion, sans inversion de phase, la quantité nécessaire d'une phase huileuse de dilution de façon à ce que la phase aqueuse de l'émulsion résultante représente moins de 50% en poids du poids total de l'émulsion ; et c) introduire Fémulsion résultante dans un homogénéisateur haute pression, ensemble avec une phase aqueuse continue, les quantités respectives de ladite émulsion et de ladite phase aqueuse continue étant telles que Fémulsion double monodisperse résultante comprend jusqu'à 50% en poids de gouttelettes d'émulsion inverse (ou globules) par rapport au poids total de Fémulsion, ladite phase aqueuse continue comprenant une concentration en tensioactif hydrophile inférieure ou égale à 0,02 fois la concentration micellaire critique.
Ce procédé conduit à une émulsion double monodisperse constituée de globules d'une émulsion huile dans eau dispersés dans une phase aqueuse externe, les globules représentant au plus 50% du poids total de Fémulsion double. Dans l'émulsion double obtenue, les globules sont constitués de gouttelettes d'une phase aqueuse dispersée dans une phase huileuse, la phase aqueuse totale contenue dans les globules représentant au plus 50% du poids total de tous les globules.
Le procédé de l'invention est mis en oeuvre au départ d'une émulsion Ei, inverse, polydisperse, préparée de façon conventionnelle selon l'un quelconque des procédés connus de l'état de la technique. L'émulsion Ei de départ comprend de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, mieux encore de 70 à 95%, par exemple de 80 à 90% en poids, par rapport au poids total de l'émulsion Ei.
La phase huileuse n'est pas miscible à l'eau. Elle comprend une ou plusieurs huiles distinctes, dont Ia nature n'est pas critique en soi.
Par huile, on entend selon l'invention, toute substance liquide hydrophobe ou très peu soiuble dans l'eau, susceptible d'être mise en émulsion aqueuse en présence, ou non, d'un ou plusieurs tensioactifs appropriés.
Une telle substance hydrophobe et insoluble peut être par un exemple un polymère organique tel qu'un polyorganosiloxane, une huile minérale telle que l'hexadécane, une huile végétale telle que de l'huile de soja ou d'arachide ou des cristaux liquides (lyotropiques ou thermotropiques).
De manière préférée, la phase huileuse contient un hydrocarbure en C3- C30 aliphatique, cyclique et/ou aromatique. A titre d'exemple, la phase huileuse comprend du dodécane.
L'émulsion Ei comprend un tensioactif lipophile présentant un rapport lipophile/hydrophile (valeur de HLB) inférieur à 10.
Le terme HLB (Hydrophilic-Lipophilic Balance) désigne le rapport de l'hydrophilie des groupements polaires des molécules de tensioactifs à l'hydrophobie de leur partie lipophile. Des valeurs de HLB sont notamment rapportées dans différents manuels de base tels que le "Handbook des excipients pharmaceutiques, The Pharmaceutical Press, London, 1994)".
Dans le cadre de l'invention, la nature du tensioactif utilisable pour la stabilisation de l'émulsion est plus particulièrement choisie de façon à pouvoir assurer une bonne stabilité de l'émulsion.
A titre d'exemple de tensioactifs appropriés, on peut citer les esters d'acide gras, de préférence en C8-C22, du sorbitol tel que le span 80. Un autre type de tensioactif approprié est le polyricinoléate de poiyglycérol.
Le span 80 est un mélange moléculaire dérivé du sorbitol dont le constituant principal est le monooléate de sorbitane.
Le polyricinoléate de poiyglycérol répond à la formule :
R1O-(CH1-CH(ORa)-CH2O)n-Re (H) OÙ n est un entier de 2 à 12 ;
R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment, H ou un radical dérivé de l'acide ricinoléique de formule (III), l'un au moins représentant ce dérivé:
H-[O-CH((CH2)5CH3)-CH2-CH=CH-(CH2)7-CO]m- (III) où m est un entier de 2 à 10.
De préférence, n = 2-10 et m = 2-10 ; plus préféreπtiellement, n = 2-5 et m = 4-10.
Des exemples de poiyricinoléate de polyglycérol du commerce sont Admui WoI 1403 (Quest), Radiamuls PoIy 2253 (Fina) et Grindsted PGPR 90 (Danisco). Les polyricinoléates de polyglycérol préférablernent utilisés selon l'invention sont ceux par lesquels n varie entre 2 et 5 (et vaut par exemple 3) et m varie entre 5 et 10 (et vaut par exemple 7).
Lorsque le poiyricinoléate de polyglycérol est utilisé en tant que tensioactif, la concentration en tensioactif de la phase huileuse de Ei varie entre 60 et 99% en poids.
Dans certains cas, la phase huileuse peut être constituée du seul tensioactif lipophile.
A l'étape a) l'émulsion inverse polydisperse, Ei, est transformée en émulsion inverse monodisperse. La technique utilisée pour ce faire est celle décrite dans la demande WO 97/38787.
Elle est rappelée ci-dessous : Un moyen pour soumettre l'ensemble de l'ému Ision à un même cisaillement maximal consiste à soumettre l'ensemble de Pérnulsion à un taux de cisaillement constant.
Cependant, l'invention n'entend pas se limiter à ce mode de réalisation particulier. De fait, le taux de cisaillement peut être distinct, à un temps donné, pour deux points de l'émulsion. En variant la géométrie du dispositif utilisé pour générer les forces de cisaillement, il est possible de moduler le taux de cisaillement appliqué à Pémulsion dans le temps ou/et l'espace.
Pour autant que l'émulsion soit en écoulement lorsque soumise au cisaillement, chaque partie de l'émulsion peut être ainsi soumise à un taux de cisaillement qui varie dans le temps. Le cisaillement est dit contrôlé lorsque quelle que soit la variation dans le temps du taux de cisaillement, celui-ci passe par une valeur maximale qui est la même pour toutes les parties de Pémulsion, à un instant donné qui peut différer d'un endroit à l'autre de l'émulsion. De manière préférée, de façon à contrôler le cisaillement, on introduit l'émulsion double polydisperse dans un dispositif approprié.
Des dispositifs appropriés sont décrits dans la demande FR 97 00690 ou dans la demande internationale WO 97/38787.
Brièvement, un dispositif approprié est une cellule de Couette dans laquelle le cisaillement est constant, la cellule de Couette étant constituée de deux cylindres concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre.
Un second dispositif est une cellule constituée de deux plaques parallèles en mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre et entre lesquelles on force l'émulsion inverse polydisperse. Un autre dispositif est une cellule constituée de deux disques concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre et entre lesquels circule l'émulsion inverse polydisperse.
Ces cellules sont couramment utilisées dans des appareils commerciaux, en particulier des rhéomètres permettant de mesurer les propriétés viscoélastiques de liquides (par exemple : CARRIMED ou RHEOMETRICS).
La valeur maximale du taux de cisaillement auquel est soumise l'émulsion primaire dépend de la fréquence de rotation, de la fréquence d'oscillation et/ou de l'amplitude d'oscillation du mouvement des plaques, cylindres et disques des dispositifs décrits ci-dessus. De façon générale, on a constaté qu'une valeur élevée du taux maximal de cisaillement conduit à la formation d'émulsions constituées de gouttelettes d'émulsion E1 de très petite dimension et présentant une distribution granulométrique très étroite.
De façon à augmenter la valeur du taux de cisaillement maximal, l'homme du métier peut jouer sur plusieurs paramètres, à savoir la fréquence de rotation, la fréquence d'oscillation et/ou l'amplitude d'oscillation du mouvement des plaques, cylindres et disques des dispositifs décrits ci-dessus, ainsi que sur la dimension des enceintes respectives de ces différents dispositifs dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement imposé par le mouvement de la surface. On notera que le taux maximal de cisaillement varie de façon linéaire avec l'amplitude d'oscillation et/ou la fréquence du mouvement et de façon inversement proportionnelle avec la dimension de l'enceinte dans une direction perpendiculaire à l'écoulement.
On préfère, que le taux maximal de cisaillement soit compris entre 1 et 1.105 s"1, de préférence entre 100 et 5000 s"1, par exemple entre 500 et 5 000 s"1.
Il est important, selon l'invention, que l'écoulement de Pémulsion inverse, polydisperse, de départ soit homogène (absence de fractures) lors de son passage dans l'un quelconque des dispositifs décrits ci-dessus.
Plus précisément lorsque le cisaillement contrôlé est réalisé par mise en contact de ladite émulsion avec une surface solide en mouvement, un écoulement homogène est caractérisé par un gradient de vitesse constant dans une direction perpendiculaire à la surface solide en mouvement.
Un moyen de contrôler l'écoulement consiste à jouer sur la dimension d des enceintes dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement imposé par le mouvement de la surface.
On notera que, dans le cas du dispositif de Couette, cette dimension d est définie par la différence (R3-R2) où R2 et R3 sont respectivement les rayons des cylindres interne et externe du dispositif de Couette.
Dans le cas de la cellule constituée de deux plaques parallèles en mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre, cette dimension d est défini par la distance séparant les deux plaques dans une direction qui leur est perpendiculaire. Dans le cas de la cellule constituée de deux disques concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre, cette dimension est définie par la distance séparant les deux disques dans la direction de l'axe de rotation du disque en mouvement. De façon générale, un écoulement hétérogène peut être rendu homogène par réduction de la taille de l'enceinte et plus particulièrement par réduction de sa dimension dans la direction perpendiculaire au sens de l'écoulement.
Ainsi dans le cas des trois dispositifs mentionnés ci-dessus, la dimension d est préférablement maintenue au-dessous de 200 μm, par exemple entre 50 et 200 μm, notamment environ 100 μm.
A l'issue de l'étape a), on obtient généralement une émulsion inverse dont la taille des gouttelettes de phase aqueuse en dispersion est comprise entre 0,05 μm et 50 μm, de préférence entre 0,1 μm et 10 μm.
A l'étape b), l'émulsion inverse monodisperse obtenue à l'étape a) est diluée par addition d'une phase huileuse de dilution.
Pour ce faire, on peut utiliser une phase huileuse de même composition que celle constituant l'émulsion Ei (ce qui est préféré), ou une phase huileuse de composition différente. La nature exacte de la phase huileuse de dilution n'est cependant pas cruciale selon l'invention. De façon générale, la phase huileuse de dilution est telle que définie ci- dessus pour la phase huileuse de l'émulsion Ei.
L'addition de la phase huileuse de dilution est réalisée de façon conventionnelle sans inversion de phase. Une méthode simple consiste à ajouter goutte à goutte ladite phase huileuse d'addition à l'émulsion inverse monodisperse maintenue sous agitation modérée. A cette fin, un cisaillement inférieur à 100 s"1 est généralement approprié. Suivant la formulation de l'émulsion inverse et, notamment, suivant la quantité de tensioactif présente, on pourra envisager d'autres méthodes d'addition telle que, par exemple, l'addition en une seule fois de la phase huileuse de dilution, à l'émulsion maintenue sous agitation. Après dilution, ii importe que la fraction massique de phase aqueuse (rapport du poids de la phase aqueuse au poids total de l'émulsion) soit inférieure à 0,5, de préférence inférieure à 0,35, mieux encore inférieure à 0,20.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la viscosité de l'émulsion inverse, telle que mesurée à 25° C, est inférieure à 0,1 Pa. s, de préférence inférieure à 0,01 Pa. s.
A l'étape c), on traite l'émulsion résultant de l'étape b), qui est une émulsion inverse monodisperse, dans un homogénéisateur haute pression.
L'homogénéisateur haute pression utilisable selon l'invention est du type communément utilisé pour la préparation d'émulsions stables à partir d'une phase aqueuse et d'une phase huileuse.
De tels homogénéisateurs sont notamment tels que décrits par W. Clayton dans The Theorγ of emulsions and their technical treatment, 5th édition, Churchill Livingstone, London, 1954 ; ou par L.W. Phipps dans The high pressure dairy homogenizer, the National Institute for research in dairying, 1985 ; ou par H. Mulder et P. Walstra dans The milk fat globule, Centre for agricultural publishing and documentation, Wegeningen, the Netherlands, 1974 ; ou bien encore par P. Walstra dans Formation of emulsions, Encyclopedia of émulsion technology, Paul Bêcher, vol. 1 , p. 57-127, Marcel Dekker Ed., New York, 1983. Dans ce type d'homogénéisateur, on force les liquides à très haute pression (quelques centaines de bars, par exemple 100 à 400 bars) à passer à travers une ouverture très étroite de taille millimétrique ou micrométrique. Cette ouverture est généralement placée dans un système de valve mais il peut s'agir d'une fente ou d'un simple orifice circulaire. L'ouverture présente généralement un diamètre compris entre 10 μm et 1 mm. En passant à travers cette ouverture étroite, l'émuision subit une accélération violente de même qu'une subite chute de pression (la pression en aval de l'ouverture est de l'ordre de 1 bar). Les forces de cavitation, de cisaillement et les turbulences qui en résultent assurent l'émulsification. Selon l'invention, on force, dans la valve d'homogénéisation ou dans l'orifice, l'émulsion inverse obtenue à l'issue de l'étape b) et une phase aqueuse, dite continue. Ladite phase aqueuse continue constituera la phase aqueuse externe de l'émulsion double sortant de Fhomogénéisateur haute pression. Il doit être entendu que la phase aqueuse continue est une solution aqueuse.
Un exemple d'homogénéisateur approprié est un homogénéisateur de type Gaulin tel que le modèle commercialisé par LabPlaπt Limited. De façon préférée, ce modèle ne nécessite pas de prémélange des phases. L'émulsion inverse obtenue à l'issue de l'étape b) et Ia phase aqueuse sont initialement contenues dans deux réservoirs cylindriques distincts surmontés de deux pistons, situés en aval d'une chambre d'homogénéisation. En poussant sur les pistons, une presse force les deux liquides à pénétrer simultanément dans la chambre d'homogénéisation avant de les faire passer à travers l'orifice circulaire de sortie.
Dans ce type particulier d'homogénéisateur, les conditions opératoires avantageuses sont :
- une vitesse d'injection de la phase aqueuse et de l'émulsion inverse monodisperse variant entre 100 et 500 m/s, mieux encore entre 150 et 350 m/s ;
- une pression dans la chambre où s'effectue le contact de l'émulsion inverse et de la phase aqueuse continue comprise entre 100 et 400 bars (de 0,1.108 Pa à 0,4.108 Pa) ;
- un orifice circulaire en sortie de la chambre d'homogénéisation de 0,1 à 1 mm.
C'est la section relative des réservoirs cylindriques disposés en amont de la chambre d'homogénéisation qui détermine la fraction de globules dans l'émulsion double finale.
En sortie de l'homogénéisateur haute pression, on récupère une émulsion double monodisperse de type eau dans huile dans eau.
Cette émulsion est caractérisée par :
- le fait que les globules (ou gouttelettes d'émulsion inverse monodisperse) représentent au plus 50% du poids total de l'émulsion ;
- la phase aqueuse totale contenue dans les globules représente au plus 50% du poids total de tous les globules. De façon avantageuse, la phase aqueuse continue utilisée à l'étape c) ne comprend pas d'épaississant Elle peut contenir un ou plusieurs tensioactifs . hydrophiles.
L'émulsion finale est produite après un seul passage dans l'homogénéisateur haute pression.
Un deuxième passage risquerait de provoquer une diminution considérable du nombre de gouttelettes internes contenues dans les globules (par coalescence). Il en résulterait une fuite prématurée du principe actif dans la phase aqueuse externe. Ainsi, un deuxième passage dans Phomogénéisateur haute pression est-il fortement déconseillé.
La concentration en tensioactif hydrophile de la phase aqueuse continue de l'étape c) est inférieure à 0,02 fois la concentration micellaire critique ; de préférence, elle est inférieure à 0,01 fois la concentration micellaire critique. La concentration micellaire critique (CMC) est définie comme la concentration au-delà de laquelle les molécules tensioactives s'associent pour former des amas sphériques appelés micelles (voir par exemple "Galenica 5, agents de surfaces et émuisions", vol. 5.1 , page 101 , éditeur : Techniques et Documentation (Lavoisier)). Dans le cadre de l'invention, la concentration en tensioactif hydrophile de la phase aqueuse continue peut être nulle. Dans ce cas, il est fortement souhaitable d'ajouter à l'émulsion double monodisperse sortant de l'homogénéisateur haute pression, en, tant que stabilisateur, un tensioactif additionne! et avantageusement, le plus rapidement possible à la sortie de Phomogénéisateur haute pression.
Le tensioactif additionnel utilisable, en tant que stabilisateur de l'émulsion double monodisperse, est du même type que celui éventuellement présent dans la phase aqueuse de dilution ; c'est un tensioactif hydrophile.
Ce tensioactif additionnel, ainsi que celui éventuellement présent dans la phase aqueuse de dilution de Pétape c) peut être non ionique, ionique, zwitterionique ou amphotère. Le tensioactif hydrophile de la phase aqueuse de dilution de l'étape c) présente avantageusement un rapport lipophile-hydrophïle (valeur de HLB) supérieur à 20, de préférence supérieur à 30.
De manière préférée, la valeur de HLB est d'environ 40. Le tensioactif additionnel quant à lui présente préférablement une valeur de HLB supérieure à 12.
A titre de tensioactif non ionique hydrophile, on peut mentionner :
- le produit de condensation d'un alcool gras aliphatique, de préférence en C3-C22, avec un oxyde d'alkylène en C2-C3. L'oxyde d'alkylène en C2-C3 peut être l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, ou bien un mélange d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques. Un exemple de tels tensioactifs est le produit de condensation de l'alcool laurylique (ou alcool n- dodécylique) avec 30 moles d'oxyde d'éthylène;
- le produit de condensation d'un alkylphénol dans lequel la chaîne alkyle est en C3-C22 avec un oxyde d'alkylène en C2-C3. Là encore, les produits de condensation avec l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou bien un mélange d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques sont également avantageux. A titre d'exemple de tels tensioactifs, on peut citer le produit de condensation du n-nonylphénol avec 10 moles d'oxyde d'éthylène; - le produit de condensation d'un acide gras de préférence en C8-C22 avec un oxyde d'alkylène en C2-C3, par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène ou un mélange d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène dans des proportions quelconques. Ces produits de condensation présentent une chaîne alkoxylée au niveau de la fonction hydroxyle du groupe carboxylique. Des tensioactifs préférés de ce groupe sont les produits de condensation obtenus à partir de l'acide oléique, de l'acide palmitique et de l'acide stéarique;
- le produit de condensation d'un glycéride d'acide gras en C8-C22 avec un oxyde d'alkylène en C2-C3 tel que l'oxyde d'éthylène et/ou l'oxyde de propylène. Parmi ceux-ci, le palmitate de glycérol éthoxylé est préféré; - Ie produit de condensation d'un ester d'acide gras en C8-C22 du sorbitol avec un oxyde d'alkylène en C2-C3 qui peut être l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou leurs mélanges. Ces composés sont des polysorbates. Un exemple préféré est vendu sous la dénomination Tween 80 ;
- un polyacrylonitrile ;
- un polylakylèneglycol, de préférence un polyalkylèneglycol dans lequel la partie oxyalkylène est en C2-C3 ;
- un copolymère séquence hydrosoluble d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène. De préférence, un copolymère répondant à la formule (1) :
H-(OCH2CH2)a-(O-CH(CH3)-CH2)b-(OCH2CH2)a-OH (I) dans laquelle : a est un entier compris entre 50 et 120, de préférence entre 70 et 110 ; et b est un entier compris entre 20 et 100, de préférence entre 30 et 70. De tels polymères sont commercialisés par la Société ICI sous la marque Synperonic PE®.
Parmi ceux-ci, on sélectionnera avantageusement ceux présentant une masse molaire comprise entre 2000 et 15000 g/mol, de préférence entre 5000 et 14000 g/mol, de préférence entre 8000 et 12000 g/mol.
La viscosité cinématique des polymères de type Synperonic PE® est de préférence comprise entre 150 et 1200 mm2.s"1 à 1000C, mieux encore entre 500 et 1100 mπf.s"1. On préfère plus particulièrement le Poloxamer 188 de formule (I) ci-dessus dans laquelle a = 75 et b = 30.
Des exemples appropriés de tensioactifs anioniques hydrophiles sont : - les alkylesters sulfonates de formule R-CH(SO3M)-COOR', où R représente un radical alkyle en C-8-C-20, de préférence en C-\ Q-C-\ Q, R' un radical alkyle en C-] -CQ, de préférence en C1-C3 et M un cation alcalin (sodium, potassium, lithium), ammonium substitué ou non substitué (méthyl-, diméthyi-, triméthyl-, tetraméthylammonium, diméthylpiperidinium ...) ou dérivé d'une alcanolamine (monoéthanolamine, diéthanoiamine, triéthanolamine ...). On peut citer tout particulièrement les méthyl ester sulfonates dont le radical R est en C-]4-Ci6 ; - les alkylsulfates de formule ROSO3M, où R représente un radical alkyle ou hydroxyalkyle en CI ΓJ-C-24> de préférence en C12-C2O et tout particulièrement en C-I2-C-18. M représentant un atome d'hydrogène ou un cation de même définition que ci-dessus, ainsi que leurs dérivés éthoxylénés (OE) et/ou propoxylénés (OP), présentant en moyenne de 0,5 à 6 motifs, de préférence de 0,5 à 3 motifs OE et/ou OP ; parmi ceux-ci on préfère le dodécylsulfate de sodium ;
- les alkylamides sulfates de formule RCONHROSO3M où R représente un radical alkyle en C2-C-22, de préférence en C5-C20» R' un radical alkyle en C2- C3, M représentant un atome d'hydrogène ou un cation de même définition que ci-dessus, ainsi que leurs dérivés éthoxylénés (OE) et/ou propoxyiénés (OP), présentant en moyenne de 0,5 à 60 motifs OE et/ou OP ;
- les sels d'acides gras saturés ou insaturés en C8-C24, de préférence en
C14-C2O1 'es alkylbenzènesulfonates en Cg-C20» les alkylsulfonates primaires ou secondaires en C8-C22, les alkylglycérol sulfonates, les acides polycarboxyiiques sulfonés décrits dans GB - A - 1 082 179, les sulfonates de paraffine, les N-acyl N-alkyltaurates, les alkylphosphates, les alkyliséthionates, les alkylsuccinamates les alkylsulfosuccinates, les monoesters ou diesters de sulfosuccinates, les N-acyl sarcosinates, les sulfates d'alkylglycosides, les polyéthoxycarboxylates, le cation étant un métal alcalin (sodium, ' potassium, lithium), un reste ammonium substitué ou non substitué (méthyl-, diméthyl-, triméthyl-, tetraméthylammonium, diméthylpiperidinium ...) ou dérivé d'une alcanolarniπe (monoéthanolamine, diéthanolamine, triéthanoiamine ...) ;
- les phosphates ou alkylphosphates esters ; et - les alginates.
A titre de tensioactif cationique hydrophile, on peut utiliser :
- les sels d'ammonium quaternaire tels que Ie bromure de tétradécyltriméthylammonium et
- les sels d'addition d'aminés grasses avec des acides. Par aminé grasse, on entend les aminés à longues chaînes hydrocarbonées, c'est-à-dire comprenant de 8 à 24 atomes de carbone. Un exemple d'aminé grasse préférée est la dodécylamine.
D'autres tensioactifs sont les tensioactifs hydrophiles amphotères et zwitterioniques : - ceux de type bétaïne comme les bétaïnes, les sulfo-bétaïnes, les amidoalkylbétaïnes, les sulfo-bétaïnes, les alkylsultaïnes, les alkyltriméthylsulfobétaïnes,
- les produits de condensation d'acides gras et d'hydrolysats de protéines,
- les alkylampho-propionates ou -dipropionates, - les dérivés amphotères des aikylpolyamines comme l'AMPHIONIC XL commercialisé par RHONE-POULENC, AMPHOLAC 7T/X et AMPHOLAC 7C/X commercialisés par BEROL NOBEL,
- les cocoamphoacétates et cocoamphodiacétates.
De façon particulièrement avantageuse, le tensioactif présent dans la phase aqueuse continue de l'étape c) est choisi parmi un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un alkylsulfate ou un dérivé éthoxyléné et ou propoxyléné de celui-ci ; un sel d'ammonium quaternaire ; et leurs mélanges.
Par ailleurs, on préfère que le tensioactif hydrophile additionnel ajouté à l'émulsion double finale sortant de l'homogénéisateur soit choisi parmi un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un copolymère séquence hydrosoluble d'oxyde d'éhylène et d'oxyde de propylène ; et leurs mélanges.
La concentration en tensioactif additionnel est à ajuster par l'homme de l'art de façon à garantir l'encapsulation du principe actif et éviter la rupture de l'émulsion. A titre indicatif, si le HLB du tensioactif hydrophile est supérieure à 30, alors la concentration dudit tensioactif sera préférentiellement inférieure à 1 fois sa CMC. Si le HLB du tensioactif hydrophile est. inférieure à 20, alors la concentration dudit tensioactif sera préférentiellement inférieure à 100 fois sa CMC. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la phase aqueuse de Fémulsion de départ Ei comprend au moins une substance active hydrosoluble.
De telles substances actives sont préférablement sous forme de sels ou de polymères hydrosolubles.
Néanmoins, il peut s'agir de n'importe quel type de substance active généralement utilisée dans l'un ou plusieurs des domaines pharmaceutique, cosmétique, phytosanitaire, alimentaire et/ou des peintures.
Elle peut ainsi être choisie parmi les vitamines (E, C), enzymes, insuline, agents antalgiques, antimitotiques, anti-inflammatoires ou antiglaucomateux, vaccins, agents anti-cancéreux, antagonistes narcotiques, agents de détoxication (salicylates, barbiturates), agents dépilatoires, agents correcteurs ou masqueurs de goût, sels hydrosolubles, acides, bases, vinaigre, glucose, colorants, conservateurs ou leurs mélanges, Lorsque la substance active n'est pas sous la forme de sel organique ou minéral ou de polymère hydrosoluble, il est avantageux d'ajouter à ladite phase aqueuse interne un sel tel qu'un chlorure de métal alcalin (NaCI ou KCI) ou un polymère hydrosoluble tel qu'un alginate, de l'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou un acide poly(acrylique) ou bien encore un glucide monosaccharidique tel que le fructose, le lyxose, l'arabinose, le ribose, le xylose, le glucose, l'altrose, le mannose, l'idose, le galactose, Pérythrose, Ie thréose, le sorbose, le fucose ou le rhamnose, le glucose étant nettement préféré.
La concentration en substance active dépend de la nature de la substance active et de l'application envisagée. Lorsque l'émulsion Ei comprend une telle susbtance active, il est souhaitable que la phase aqueuse continue de l'étape c) comprenne un ou plusieurs agents d'équilibrage de la pression osmotique.
A titre d'agents d'équilibrage utilisables selon l'invention, l'homme du métier pourra mettre en oeuvre l'un quelconque des agents d'équilibrage couramment utilisés dans la technique. Des exemples particulièrement préférés en sont le sorbitol, le glycérol et les sels minéraux tels que les sels d'ammonium et les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise un glucide monosaccharidique, tel que le fructose, le Iyxose, l'arabinose, Ie ribose, le xylose, le glucose, l'altrose, le mannose, l'idose, le galactose, l'érythrose, le thréose, le sorbose, le fucose ou le rhamnose, le glucose étant nettement préféré.
L'homme du métier fixera facilement la concentration en agent d'équilibrage de la pression osmotique en fonction de la concentration en substance active présente dans la phase aqueuse interne.
Plus précisément, la concentration en agent d'équilibrage sera déterminée de façon à assurer l'équilibre osmotique entre la phase aqueuse interne de l'émulsion double finale et la phase aqueuse continue externe de l'émulsion double. Elle dépend de Posmolalité de la ou des substances actives hydrophiles (présentes dans la phase aqueuse interne) ainsi que de Posmolalité dudit agent d'équilibrage dans la phase aqueuse continue.
Le procédé de l'invention permet de préparer des émulsions doubles dont Ia taille des giobules varie entre 1 et 50 μm, notamment dans l'intervalle 2 et 20 μm, mieux encore entre 2 et 10 μm. La valeur du diamètre des gouttelettes de l'émulsion Ei peut être mesurée par mise en oeuvre de l'une quelconque des méthodes connues de l'art antérieur : deux de ces méthodes sont couramment utilisées dans la technique.
La première est la microscopie à contraste de phase, la seconde est la granulométrie laser. Une troisième méthode appropriée au cas d'émuisions constituées d'au moins 65% en poids de phase dispersée consiste à remplir de l'émulsion double une cellule permettant la transmission d'au moins 80% de la lumière incidente. En envoyant un faisceau laser à travers la cellule et en plaçant un écran sur le trajet après la cellule, on remarque un anneau de diffusion dont la position donne directement le diamètre moyen 2a des gouttelettes en utilisant la formule classique :
2a = λ.(n.sinθ/2)"1 θ étant l'angle formé par la position de l'anneau et le faisceau initial, λ étant la longueur d'onde de la lumière, et n étant l'indice de réfraction du milieu.
La concentration en tensioactif présente dans la phase aqueuse continue de l'étape c) détermine la taille des globules dans l'émulsion double finale. Plus cette concentration est élevée, plus le diamètre des globules de l'émulsion double finale est faible.
Une autre façon de contrôler la taille des globules de l'émulsion double finale passe par le contrôle de la quantité totale de tensioactif lipophile présente dans la phase huileuse de l'émulsion inverse monodisperse préparée à l'étape b). Cette quantité ne correspond pas exactement à la somme du tensioactif lipophiie initialement présent dans l'émulsion inverse Ei et du tensioactif lipophile éventuellement présent dans la phase huileuse de dilution ajoutée à l'étape b), mais lui est inférieure.
De fait, une partie du tensioactif est adsorbée à l'interface huile-eau, c'est- à-dire à la surface des gouttelettes de phase aqueuse.
Une bonne approximation de la quantité de tensioactif résiduel (non adsorbé) restant dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse monodisperse obtenue à l'issue de l'étape b) est donnée par l'équation :
3 0 C = Cτ a0 R(1 - 0) Na dans laquelle :
C est la concentration résiduelle cherchée en tensioactif ; Cx est la concentration totale du tensioactif lipophile dans l'émulsion inverse, à savoir la somme du tensioactif initialement présent dans l'émulsion Ei et du tensioactif lipophile présent dans Ia phase huileuse de dilution ajoutée à l'étape b) ;
0 est la fraction volumique des gouttelettes de phase aqueuse, à savoir le rapport du voiume de la phase aqueuse de l'émulsion inverse sur le volume total de l'émulsion inverse ;
R est le rayon moyen des gouttelettes d'eau ;
Na est le nombre d'Avogadro ; a0 est la surface occupée par le tensioactif adsorbé à l'interface huile-eau ; a0 peut être obtenu à partir de la courbe donnant l'évolution de la tension interfaciale eau/huile en fonction de la concentration du tensioactif lipophile en utilisant l'équation de Gibbs (Ia méthode de calcul est bien connue dans la technique ; elle est notamment décrite dans Physical Chemistry, fifth édition,
P.W. Atkins, Oxford University Press, 1994).
En variante, il est possible d'ajuster, expérimentalement et a posteriori, la quantité de tensioactif demeurant dans la phase huileuse de Pémulsion inverse : quantité qui ne prend pas en compte le tensioactif adsorbé à l'interface eau- huile.
Pour ce faire, il suffit d'échanger la phase huileuse de l'émulsion inverse dont la concentration exacte en tensioactif lipophile est inconnue avec une phase huileuse de remplacement de concentration en tensioactif connue.
Cet échange est réalisé simplement par l'homme du métier, par exemple par mise en oeuvre des étapes suivantes de traitement : i) centrifugation de l'émulsion inverse monodisperse à une force centrifuge appropriée de façon à éviter toute coalescence des gouttelettes de phase aqueuse et jusqu'à décantation des phases. De préférence, la force centrifuge est maintenue au-dessous de 15000 g (où g est l'accélération de la pesanteur, à savoir environ 9,8 ms"2). Habituellement, cette centrifugation est mise en oeuvre pendant moins de 30 minutes. A l'issue de Ia centrifugation, on obtient deux phases : une première phase constituée de gouttelettes de phase aqueuse et une phase huileuse ; dans la plupart des cas, la phase huileuse est la phase surnageante, la phase sédimentée étant constituée de gouttelettes de phase aqueuse ; ii) séparation de la phase huileuse de façon connue en soi et, par exemple, par prélèvement à la pipette ; iii) addition d'une phase huileuse de remplacement de formulation connue et notamment dont la concentration en tensioactif lipophile est connue ; iv) redispersion de l'émulsion sous un cisaillement approprié de façon à éviter un fractionnement ultérieur de l'émulsion inverse. Une agitation mécanique modérée est généralement appropriée. Pour ce faire, on utilisera par exemple un vibreur mécanique. En variante, on peut laisser l'émuision au repos pendant plusieurs heures. Une simple agitation manuelle permet ensuite de la redisperser.
De façon particulièrement avantageuse, on réitère plusieurs fois et dans l'ordre cette séquence de traitement constituée des étapes i) à iv), la phase huileuse ajoutée à l'étape iii) étant identique à chaque séquence.
Généralement, cette séquence est répétée au moins deux fois.
La connaissance de la concentration exacte (désignée concentration réelle) en tensioactif de la phase huileuse permet une maîtrise parfaite de la taille des globules de Pémulsion double finale.
Le procédé de l'invention trouve des applications dans de nombreux domaines tels que les domaines pharmaceutiques, cosmétiques, le domaine des détergents, le domaine de l'affichage à cristal liquide, le domaine du phytosanitaire et des peintures à l'eau. Les émulsions de l'invention sont également utiles dans le traitement des surfaces.
Les exemples suivants lesquels font référence aux figures 1 à 4, illustrent plus avant l'invention.
Pour tous les exemples, le dispositif utilisé pour la préparation d'émulsions inverses monodisperses à partir d'émulsions correspondantes polydisperses est la cellule de Couette représentée à la figure 1 : celle-ci est constituée de deux cylindres concentriques 2 et 3 en rotation constante l'un par rapport à l'autre. Sur Ia figure 1 , le cylindre interne 2 est immobile alors que le cylindre externe 3 est animé d'un mouvement de rotation uniforme par rapport à un axe d'entraînement 15. Les cylindres concentriques 2 et 3 délimitent une enceinte 4 annulaire. Aux extrémités supérieure et inférieure de l'enceinte 4 sont disposés deux roulements à billes étanches 5 et 6 annulaires. Un couvercle 7 dont les dimensions correspondent à celles du cylindre externe 3 ferme la partie supérieure du dispositif 1.
Les cylindres 2 et 3 concentriques sont décalés l'un par rapport à l'autre dans le sens de la longueur de telle sorte que Ia partie inférieure 8 du cylindre interne repose sur un support plan 9. La cellule de Couette 1 représentée sur Ia figure 1 comprend également un conduit d'alimentation 10 en émulsion polydisperse qui traverse le support 9 et débouche dans la partie supérieure 11 de l'enceinte 4. L'autre extrémité du conduit d'alimentation est reliée à un réservoir 12 contenant Fémulsion polydisperse. Le débit d'alimentation en émulsion polydisperse est contrôlé par un piston 13. La partie inférieure de l'enceinte 4 diamétralement opposée au point 11 est munie d'une conduite d'évacuation 14 de Pémulsion monodisperse laquelle traverse le support plan 9.
Le dispositif de la figure 1 permet la préparation en continu de l'émulsion monodisperse cible. En cours de production, l'enceinte 4 est alimentée en continu en émulsion polydisperse par la conduite 10. L'émulsion polydisperse circule dans l'enceinte 4 tout en étant soumise à des forces de cisaillement engendrées par la rotation uniforme du cylindre externe 3 sur lui-même.
Dans un tel dispositif l'émulsion polydisperse est soumise à un taux de cisaillement constant, le taux de cisaillement étant défini ici comme le rapport de la vitesse linéaire au point de contact avec la surface du cylindre externe 3 à la différence (R3-R2) où R2 et R3 sont respectivement les rayons des cylindres interne 2 et externe 3.
La taille des gouttelettes d'émulsion E, a été déterminée dans tous les cas par microscopie à contraste de phase et par granulométrie laser.
EXEMPLE 1
Préparation d'une émulsion double monodisperse
Dans cet exemple on simule la présence d'une substance active dans la phase aqueuse interne en introduisant dans celle-ci du chlorure de sodium.
Dans un premier temps on prépare une émulsion inverse polydisperse, eau dans monooléate de sorbitane (SPAN 80), ce constituant joue à la fois le rôle de l'huile et du tensioactif. Cette émulsion inverse est préparée en introduisant une solution aqueuse 0,4M de chlorure de sodium dans une phase continue, maintenue sous agitation constante et constituée de monooléate de sorbitane. La quantité de solution aqueuse ajoutée est telle que la phase aqueuse dispersée représente 85% de la masse totale de l 'émulsion.
Cette émulsion inverse est ensuite cisaillée à un taux de cisaillement de 1890 s'1 dans un dispositif de Couette caractérisé par un entrefer de 100μm. L 'émulsion inverse obtenue Ei0 est monodisperse, le diamètre moyen des gouttelettes de phase aqueuse interne étant de 0,35μm.
L'émulsion inverse Ei0 est ensuite diluée dans le dodécane, de manière à ce que la phase aqueuse dispersée représente 20% environ de la masse totale de l'émulsioπ. Cette opération de dilution consiste à ajouter progressivement le dodécane à l'émulsion inverse Ei°, tout en maintenant une agitation faible et constante.
L'émulsion inverse obtenue est « lavée » de manière à connaître la concentration en tensioactif lipophile dans la phase continue huileuse. On effectue pour cela trois cycles de centrifugation ou l'on remplace la phase huileuse surnageante par une solution constituée de dodécane et de 2% en poids de monooléate de sorbitane .
L'émulsion inverse diluée est stable et possède les caractéristiques suivantes : β Composition de la phase continue : Dodécane et 2% en poids de monooléate de sorbitane ;
» Composition de la phase dispersée : Solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,4M ;
• Rapport du volume de la phase dispersée aqueuse sur le volume total de i'émulsion inverse : environ 20% ; • Diamètre moyen des gouttes de solution aqueuse : 0,35μ m ;
• Polydispersité de la distribution volumique des tailles des gouttelettes de solution aqueuse: environ 25%, la polydispersité étant définie comme le rapport de l'écart type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la matière dispersée en fonction du diamètre des gouttelettes au diamètre moyen des gouttelettes de phase aqueuse.
La distribution granulométrique de l'émulsion inverse diluée est représentée à la figure 2. L'homogénéisateur haute pression comprend 2 cuves pour l'introduction d'une phase aqueuse continue d'une part, et de l'émulsion inverse diluée d'autre part. L'émulsion inverse précédente est introduite dans l'une des cuves et la phase continue aqueuse de l'émulsion double finale (phase aqueuse continue) dans l'autre. La phase aqueuse continue est constituée d'eau, de 10,5% en poids de glucose (cette quantité de glucose a été choisie pour équilibrer les pressions osmotiques avec la phase dispersée aqueuse de l'émulsion inverse, constituée de sel à 0,4M) et de dodécylsulfate de sodium à 0,005 fois la concentration miceilaire critique. Les deux fluides sont ensuite émulsifiés dans la chambre de mélange de l'homogénéisateur, à une pression d'environ 300 bar. Le diamètre de l'orifice de sortie choisi est de 0,62mm.
En sortie du dispositif de l'homogénéisateur haute pression, on ajoute immédiatement du dodécylsulfate de sodium de manière à obtenir une concentration de 0,1 fois la concentration miceilaire critique dans la phase continue aqueuse de l'émulsion double.
L'émulsion double finale est stable et possède les caractéristiques suivantes :
• Composition de la phase continue aqueuse : eau, 10,5% en poids de glucose et dodécylsulfate de sodium à 0,1 fois la CMC ; • Composition de la phase dispersée : composition de l'émulsion inverse précédente ;
• Rapport du volume de la phase dispersée d'émulsion inverse sur le volume total de l'émulsion double : environ 50% ;
• Diamètre moyen des globules d'émulsion inverse : 3,5μm ; • Polydispersité de la distribution volumique des tailles des globules d'émulsion inverse : environ 25%, la polydispersité étant définie comme le rapport de l'écart type de la courbe représentant la variation du volume occupé par la matière -dispersée en fonction du diamètre des globules au diamètre moyen des globules d 'émulsion inverse. La figure 3 représente la distribution granulométrique de l'émulsion double finale. EXEMPLE 2
Etude de l'influence de la concentration en monooléate de sorbitane dans la phase continue huileuse de Pémulsion inverse et de Ia concentration en sodium dodécyl sulfate dans Ia phase continue aqueuse de l'émulsion double sur le diamètre des globules de l'émulsion double.
L'émulsion inverse est lavée en opérant comme dans l'exemple 1 avec une phase continue constituée de dodécane et de monooléate de sorbitane à 1 % et 2% en poids. On obtient ainsi deux émulsions inverses à deux concentrations en monooléate de sorbitane dans la phase continue huileuse.
Pour chacune de ces émulsions inverses, on prépare 4 émulsions doubles à partir de phases continues aqueuses à différentes concentrations en dodécylsulfate de sodium dans la phase continue aqueuse : 0 , 0,003, 0,005 et 0,02 fois la CMC. Pour chacune des émulsions doubles obtenues on mesure le diamètre moyen des globules. La figure 4 présente l 'évolution de ce diamètre en fonction de la concentration en dodécylsulfate de sodium dans la phase continue aqueuse de l'émulsion double pour deux concentrations en monooléate de sorbitane dans la phase continue huileuse de l'émulsion inverse. On notera qu'en abcisse SDS/CMC représente le rapport de la concentration en dodécylsulfate de sodium sur la concentration micellaire critique.
On observe une diminution de la taille des globules de l'émulsion double avec la concentration en dodécylsulfate de sodium. Par ailleurs, pour une concentration en dodécylsulfate de sodium, on constate que la taille des globules de l'émulsion double est d'autant plus petite que la concentration en monooléate de sorbitane est importante (voir figure 4).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'une émuision double monodisperse, de type eau dans huile dans eau, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) soumettre une émuision Ei de type eau dans huile, polydisperse, comprenant de 50 à 99% en poids d'une phase aqueuse, à un cisaillement contrôlé de telle sorte qu'un même cisaillement maximal soit appliqué à l'ensemble de l'émulsion, de façon à obtenir l'émulsion inverse monodisperse correspondante ; b) ajouter à ladite émuision, sans inversion de phase, la quantité nécessaire d'une phase huileuse de dilution de façon à ce que la phase aqueuse de l'émulsion résultante représente moins de 50% en poids du poids total de l'émulsion ; et c) introduire l'émulsion résultante dans un homogénéisateur haute pression, ensemble avec une phase aqueuse continue, les quantités respectives de ladite émuision et de ladite phase aqueuse continue étant telles que Pémulsion double résultante comprend jusqu'à 50% en poids de gouttelettes d'émulsion inverse par rapport au poids total de l'émulsion, ladite phase aqueuse continue comprenant une concentration en tensioactif hydrophile inférieure ou égale à 0,02 fois la concentration micellaire critique,
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le cisaillement contrôlé est réalisé par mise en contact de ladite émuision Ei polydisperse avec une surface solide en mouvement, le gradient de vitesse caractérisant l'écoulement de l'émulsion étant constant dans une direction perpendiculaire à ladite surface solide en mouvement.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le cisaillement est réalisé à l'aide d'une cellule constituée de deux cylindres concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le cisaillement est réalisé à l'aide d'une cellule constituée de deux plaques parallèles en mouvement oscillant l'une par rapport à l'autre.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le cisaillement est réalisé à l'aide d'une cellule constituée de deux disques concentriques en rotation l'un par rapport à l'autre.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la valeur maximale du taux de cisaillement est de 1 à 1.10 ι5 s'1, de préférence de 100 à 5000 s'1.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Fémulsion Ei comprend de 70 à 95% en poids de phase aqueuse, de préférence de 80 à 90% en poids.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à l'étape b) la quantité de phase huileuse ajoutée est telle que la phase aqueuse de Pémulsion résultante représente 35% en poids ou moins du poids total de l'émulsion, de préférence 20% en poids ou moins.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à l'étape c) la viscosité de l'émulsion introduite dans Fhomogénéisateur haute pression d'une part et la viscosité de la phase aqueuse continue d'autre part sont inférieures à 0,1 Pa. s, de préférence inférieures à 0,01 Pa.s.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le tensioactif présent dans la phase aqueuse continue de l'étape c) présente un rapport lipophiie-hydrophile (vaieur de HLB) supérieur à 20, de préférence supérieur à 30.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase aqueuse continue de l'étape c) comprend à titre, de tensioactif un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un alkylsulfate ou un dérivé éthoxyléné et/ou propoxyléné de celui-ci ; un sel d'ammonium quaternaire ; ou leurs mélanges.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en tensioactif de la phase aqueuse continue de l'étape c) est inférieure à 0,01 fois Ia concentration micellaire critique.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase aqueuse de l'émulsion Ei comprend une substance active et Ia phase aqueuse continue de l'étape c) comprend un agent d'équilibrage de la pression osmotique.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on additionne à l'émulsion double monodisperse résultant de l'étape c) un tensioactif additionnel en tant que stabilisateur.
15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que ledit tensioactif présente un rapport lipophile-hydrophile (valeur de HLB) supérieur à 12.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisé en ce que le tensioactif est choisi parmi un ester d'acide gras du sorbitol ; le produit de condensation d'un ester d'acide gras du sorbitol avec un oxyde d'alkylène ; un copolymère séquence hydrosoluble d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ; et leurs mélanges.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on ajuste la concentration en tensioactif hydrophile dans . la phase aqueuse continue de l'étape c) pour faire varier la taille des gouttelettes d'émulsion inverse dans l'émulsion double finale.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'on ajuste la concentration réelle du tensioactif lipophile présente dans la phase huileuse de l'émulsion inverse monodisperse obtenue à l'issue de l'étape b) pour faire varier la taille des gouttelettes d'émulsion inverse dans l'émulsion double finale.
19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que l'on ajuste la concentration réelle du tensioactif lipophile par mise en oeuvre, après l'étape b) et avant l'étape c), de la séquence de traitement constituée des étapes consistant à : • i) centrifuger l'émulsion inverse issue de l'étape b) sans provoquer la coalescence des gouttelettes de phase aqueuse jusqu'à décantation des phases; ii) séparer la phase huileuse de façon connue en soi ; iii) ajouter à la phase restante constituée des gouttelettes de phases aqueuses sédimentées et stabilisées par le tensioactif lipophile, une phase huileuse de remplacement de concentration déterminée en tensioactif iipophile ; iv) redisperser l'émulsion sous cisaillement approprié de façon à éviter une fragmentation ultérieure des gouttelettes de phase aqueuse.
20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'émulsion inverse issue de l'étape b) est soumise au moins deux fois, et dans l'ordre, à ladite séquence de traitement constituée des étapes i) à iv), et ceci, ayant mise en oeuvre de l'étape c).
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