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WO2001081531A1 - Unite de culture de cellules et tissus a configuration variable - Google Patents

Unite de culture de cellules et tissus a configuration variable Download PDF

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Publication number
WO2001081531A1
WO2001081531A1 PCT/FR2001/001330 FR0101330W WO0181531A1 WO 2001081531 A1 WO2001081531 A1 WO 2001081531A1 FR 0101330 W FR0101330 W FR 0101330W WO 0181531 A1 WO0181531 A1 WO 0181531A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
unit according
chamber
well
culture
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2001/001330
Other languages
English (en)
Inventor
Farzin Sarem
Leila-Ouassila Sarem Damerdji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CELL TISSUE PROGRESS SARL
Cell Tissue Progress
Original Assignee
CELL TISSUE PROGRESS SARL
Cell Tissue Progress
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CELL TISSUE PROGRESS SARL, Cell Tissue Progress filed Critical CELL TISSUE PROGRESS SARL
Priority to AU2001256448A priority Critical patent/AU2001256448A1/en
Priority to EP01929762A priority patent/EP1313835A1/fr
Priority to JP2001578602A priority patent/JP2003533185A/ja
Priority to IL15224901A priority patent/IL152249A0/xx
Priority to CA002406157A priority patent/CA2406157A1/fr
Publication of WO2001081531A1 publication Critical patent/WO2001081531A1/fr
Priority to IL152249A priority patent/IL152249A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/02—Form or structure of the vessel
    • C12M23/12—Well or multiwell plates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/38—Caps; Covers; Plugs; Pouring means

Definitions

  • the invention relates to the cultivation of cells and tissues using a culture fluid.
  • cell and tissue culture units which comprise a culture chamber in which cells and or tissues to be cultured are placed, as well as means of access to the chamber capable of being connected to an external device intended to feed and set in motion the culture medium (or nutrient) to ensure a dynamic culture in the chamber.
  • the known culture units are often complex and bulky which, due to their integration into the culture device, makes it difficult to observe the evolution of the culture using a microscope.
  • these cultivation units must be offered for multiple use. It is therefore imperative to dismantle them before each new use so as to clean them, then reassemble them, which makes their use even more complex and causes variations in the results in the case of successive identical cultures. Therefore, this affects reproducibility.
  • these units do not allow interventions on cells and tissues during culture.
  • each type of unit generally corresponds to a specific application. The object of the invention is to remedy all or part of these drawbacks.
  • a unit of the type described in the introduction which comprises a base delimiting at least the side walls of the chamber and at least the side walls of at least one well communicating by at least one of its upper and lower parts with the chamber, and removable closure means suitable for allowing access to the chamber and the well.
  • the units according to the invention can be produced for single-use uses. Of course, it is also possible to reuse them.
  • the base delimits at least two wells which communicate with the chamber.
  • the closure means comprise a removable upper cover which closes the upper part of the chamber. Then simply remove the top cover to access the chamber and the well (s).
  • the upper cover comprises, opposite the upper part of each well, an opening adapted to receiving a removable upper sealing means, such as a plug. This allows intervention on a well without removing the top cover.
  • Upper sealing means having sealing walls placed at different levels can be used so as to force the culture fluid to enter the wells.
  • the upper cover comprises at least one zone equipped with means (of septum type) allowing the introduction of an external element such as a temperature sensor, a pH sensor or a needle.
  • the lower cover or at least some of the lower stoppers can be arranged so as to receive a culture support.
  • Bottom plugs with sealing walls placed at different levels can be used so that they can be made vary the height of the opposite well.
  • the unit according to the invention may include other characteristics taken separately or in combination, and in particular:
  • the wells may include at least one membrane to define at least two superimposed culture compartments;
  • the side walls of wells may define a cylinder or a truncated cone
  • the access means can be made in the form of Luers and be equipped with access control means, such as valves;
  • At least one of the septa can be arranged so as to deflect the flow of the culture fluid, preferably in the direction of the wells, or else be equipped with an auxiliary element intended to ensure this deflection of the flow;
  • the base may be produced by molding or machining a synthetic material, preferably resistant to the high temperatures prevailing in ovens, in particular in autoclaves, or else resistant to gamma or beta rays, or to any other type of radiation used for sterilization;
  • It may include temperature regulation means.
  • FIG. 1 is a perspective view of a base of a unit according to the invention, in a first embodiment
  • FIG. 2 is a top view of a variant of the base illustrated in Figure 1
  • - Figure 3 is a cross-sectional view of the base illustrated in Figure 2
  • FIGS. 4A and 4B are top view and cross-sectional view of a first embodiment of upper cover intended to cooperate with the bases illustrated in Figures 1 and 2
  • - Figure 5 is a perspective view of a unit according to the invention, in a second embodiment
  • FIG. 6 is a perspective view of the base of the unit illustrated in FIG. 5,
  • FIG. 7 is a perspective view of the upper cover of the unit illustrated in FIG. 5,
  • FIG. 8 is a perspective view of a variant of the upper cover
  • FIG. 9 is a perspective view of the unit illustrated in FIG. 5, before positioning the lower plugs, - FIG. 10 is a cross-sectional view of the unit illustrated in FIG. 5,
  • FIG. 11 details a part of the unit illustrated in FIG. 10, and
  • a culture unit intended to be supplied with culture fluid (or medium) by any device, ensuring continuous, or intermittent, manual or programmable circulation.
  • FIGS. 1 to 3 describe a first embodiment of a culture unit according to the invention.
  • This base block 1 (or base) is equipped with two access means 7 and 8 intended to supply the chamber 6 with culture fluid delivered by an external culture device, as indicated above.
  • These two access means 7 and 8 can be, for example, Luers, but they could also be conduits connected to tanks of the external supply device.
  • these access means can be equipped with access control means such as manually or electronically controlled valves or even by compressed air.
  • Such a base block can be made of a synthetic material by molding or by machining.
  • the synthetic material is chosen so as to withstand high temperatures of the type which prevail inside decontamination ovens such as autoclaves (generally from 100 to 125 ° C over periods of approximately 30 minutes in a humid environment).
  • the synthetic material can be chosen so as to resist sterilization with gamma rays, or beta, or any other type of radiation, as well as any other type of sterilization.
  • the wells 3-i are circular cylindrical holes and the bottom 9-i of these wells is directly defined by the lower part 2 of the base 1.
  • the wells can have any type of shape.
  • they can be produced in the form of trunks of cones with an angle at the apex substantially equal to 60 °, for example.
  • the chamber 6 is closed (isolated from the outside) by an upper cover 10, of the type of that illustrated in FIGS. 4A and 4B. ''
  • a cover is also preferably made in a transparent synthetic material, so as to allow the observation of the cells and tissues which are cultivated inside the chamber 6 and especially the wells 3-i.
  • the material used to make the base 1 is transparent so as to allow the observation of the cultures from several different angles, using a microscope.
  • the unit, and consequently its base and its upper cover 10 has reduced dimensions, such as for example a width of approximately 25 mm and a height of about 10 to 15 mm.
  • the units may have different dimensions according to needs, and in particular according to the types of culture envisaged.
  • the upper cover 10 preferably comprises several zones 11 equipped with means allowing the introduction of an external element such as, in particular, a temperature sensor, a pH sensor and a needle for injecting or withdrawing material inside the chamber 6 or wells 3-i.
  • an external element such as, in particular, a temperature sensor, a pH sensor and a needle for injecting or withdrawing material inside the chamber 6 or wells 3-i.
  • septa 12-j 1 to 4
  • the septa 12-j are positioned on the upper cover 10 so as to be on either side of the different wells 3-i once said upper cover 10 is immobilized relative to base 1.
  • At least one of the septa can be arranged so as to deflect the flow of the culture fluid in the direction of at least one of the wells.
  • the septa 12-j can protrude into the chamber 6, and in this case it has a profile suitable for deflection, or else be equipped with deflection means such as auxiliary elements of the lug type of selected profiles or obstacles of selected forms.
  • the vertical walls 14 and the edges of the plugs 15-i are fitted with fastening means allowing the plugs 15-i to be fixed relative to the cover 10, which is leaktight. It could preferably be a thread 20-i allowing the screwing of the upper plugs 15-i on the ends of the vertical walls 14 (see FIG. 8).
  • any other type of securing means can be envisaged, such as for example form-cooperation means, or clipping means, or elastic clamps, or quarter-turn or half-turn locking means.
  • the attachment may also result from the respective shapes of the plugs and the openings of the upper cover, intended to receive them.
  • the plug could be conical in shape and cooperate with a frustoconical opening.
  • These plugs are, as illustrated in FIGS. 9 to 11, intended to be positioned opposite the wells 3-i formed in the base 1. They are therefore preferably made from a transparent synthetic material.
  • the base block 1 does not have walls 9-i which, as in the first embodiment illustrated in FIGS. 1 to 4, define the bottom wells 3-i.
  • the lower part of the wells 3-i is open.
  • the access means 7 and 8 are carried by the base 1 and arranged to supply the chamber 6 via openings formed in the side wall of said base.
  • the access means 7 and 8 are carried by the upper cover 10 and arranged to supply the chamber 6 via openings formed in the side wall of said cover.
  • each lower part of the well is equipped with substantially vertical walls 16 intended to receive a lower sealing means, such as a lower plug 17-i.
  • a lower sealing means such as a lower plug 17-i.
  • the upper plugs 15-i there are provided both on the vertical walls 16 and on the edges of the plugs 17-i, fastening means, such as for example threads 21-i allowing the fastening of the plugs 17-i at base 1, by screwing.
  • fastening means such as for example threads 21-i allowing the fastening of the plugs 17-i at base 1, by screwing.
  • any other type of securing means can be envisaged.
  • the closing wall of the lower plug 17-i defines the bottom (9-i) of the well 3-i.
  • the upper and lower sealing means can be produced in different forms, so as to vary the geometries of the wells. More precisely, by playing on the position of the closure wall 18 of the lower plugs 17-i, it is possible to vary the height of the well 3-i, so as to distance the cells or tissues from the flow of culture fluid. which circulates in the chamber 6 (as illustrated in FIG. 11) or else to bring them closer to this flow (as illustrated in FIGS. 12 and 13).
  • the closure wall 19 of the upper plugs 15-i By playing on the position of the closure wall 19 of the upper plugs 15-i, it is possible to create inside the chamber 6 "obstacles" (or deflection means) which force the flow of culture fluid to descend inside the wells 3-i (as illustrated in Figure 12).
  • the wall, which defines the bottom 19 of an upper plug may have a particular shape so as to allow control of the deflection.
  • the septa can also be used to deflect the flow of culture fluid.
  • a unit may include wells fitted with plugs whose geometries are different.
  • the plugs can be arranged so as to receive culture supports, such as coverslips. This is particularly advantageous, because it can allow the culture to continue after the plug of the culture unit has been detached.
  • culture supports such as coverslips.
  • certain types of culture require two distinct phases: a first “dynamic” phase carried out in the presence of a flow of culture fluid, this phase being carried out in the culture unit according to the invention, and a second phase “ static ”performed in an incubator. In this situation, it is sufficient, for example, to close the open part of the lower plug, then to place it in an incubator to complete the culture.
  • the culture unit could be equipped with internal temperature regulation means, such as for example a regulation circuit comprising a temperature sensor and a heating resistance.
  • the lower plugs 17-i may include, in addition to the closure wall 18, one or more membranes placed at intermediate levels, so as to subdivide the well in sub-compartments intended for the culture of different cells or tissues. In this case, it is particularly advantageous for the membranes to be porous to the culture fluid, in particular.
  • lower plugs just like upper plugs, is particularly advantageous insofar as it makes it possible to intervene on a culture carried out in a well without this disturbing the cultures carried out in the neighboring wells. In addition, this makes it possible to reduce any contamination which occurs when all the wells are simultaneously in the open air.
  • any type of device making it possible to manage the circulation of the fluid (or culture medium) inside the culture unit according to the invention may be used.
  • the invention applies to very many types of cells and tissues, such as in particular:
  • - intestinal cells Intestine 407, Caco-2, Colo 205, T84, SW 1116, WiDr, HT 29, HT 115, HT 55;
  • - epidermal cells NHEK-Neopooled (Human Epidermal Keratinocyte Neonatal), Equine Dermis; - cancer cells: HeLa, CHO-K1; - intestinal fibroplastic cells: CCD-I8C0
  • NHUVEC Normal Human Umbilical Vein endothelial Cells
  • NHUAEC Normal Human Umbilical Artery endothelial Cells
  • NHDMC Normal Human Dermal Microvascular Cells
  • NHEM Normal Human Epidermal Melanocyte
  • HUASMC Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells
  • HPASMC Human Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells
  • HAOSMC Human Aorta Smooth Muscle Cells
  • NHOB Normal human osteoblast cells
  • one of the wells delimited by the base could be subdivided into several sub-wells.
  • the bottom of the well may be provided with graduations, or more generally with marks or models, to facilitate the observation of the evolution of the culture.
  • the culture support may be of the three-dimensional, porous, or gelatinous type, or else solid, of any shape.

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Abstract

Une unité de culture de cellules et de tissus comprend une base (1) équipée de moyens d'accès (7,8) destinés à être raccordés à un dispositif d'alimentation en milieu de culture et délimitant au moins les parois latérales (5) d'une chambre de culture (6) et au moins les parois latérales d'au moins un puits (3-i) communiquant par l'une au moins de ses parties supérieure et inférieure avec la chambre (6), ainsi que des moyens de fermeture amovibles (10, 15-i, 17-i) propres à permettre l'accès à la chambre (6) et au puits (3-i).

Description

UNITE DE CULTURE DE CELLULES ET TISSUS A CONFIGURATION VARIABLE
L'invention concerne la culture de cellules et de tissus à l'aide d'un fluide de culture.
Elle concerne plus précisément les unités de culture de cellules et tissus qui comprennent une chambre de culture dans laquelle sont placées des cellules et ou des tissus à cultiver, ainsi que des moyens d'accès à la chambre susceptibles d'être raccordés à un dispositif externe destiné à alimenter et mettre en mouvement le milieu de culture (ou nutriment) pour assurer une culture dynamique dans la chambre.
Les unités de culture connues sont souvent complexes et encombrantes ce qui, du fait de leur intégration dans le dispositif de culture, rend difficile l'observation de l'évolution de la culture à l'aide d'un microscope. De plus, leur complexité rendant leur coût élevé, ces unités de culture doivent être proposées pour un usage multiple. Il est donc impératif de les démonter avant chaque nouvelle utilisation de manière à les nettoyer, puis de les remonter, ce qui rend leur utilisation encore plus complexe et provoque des variations des résultats dans le cas de cultures identiques successives. Par conséquent, cela nuit à la reproductibilité. Par ailleurs, de par leur conception, ces unités ne permettent pas les interventions sur les cellules et tissus en cours de culture. D'autre part, la géométrie des chambres ne pouvant pas être modifiée, à chaque type d'unité correspond généralement une application spécifique. L'invention a pour but de remédier à tout ou partie de ces inconvénients.
Elle propose à cet effet une unité du type de celle décrite dans l'introduction et qui comprend une base délimitant au moins les parois latérales de la chambre et au moins les parois latérales d'au moins un puits communiquant par l'une au moins de ses parties supérieure et inférieure avec la chambre, et des moyens de fermeture amovibles propres à permettre l'accès à la chambre et au puits.
Du fait de leur grande simplicité et de leur grande adaptabilité, les unités selon l'invention peuvent être réalisées pour des utilisations à usage unique. Bien entendu, il est également possible de les réutiliser.
Préférentiellement, la base délimite au moins deux puits qui communiquent avec la chambre.
Dans un mode de réalisation préférentiel, les moyens de fermeture comportent un couvercle supérieur amovible qui ferme la partie supérieure de la chambre. Il suffit alors d'ôter le couvercle supérieur pour accéder à la chambre et au(x) puits. Plus préférentiellement encore, le couvercle supérieur comporte, en regard de la partie supérieure de chaque puits, une ouverture adaptée à la réception d'un moyen d'obturation supérieure amovible, tel qu'un bouchon. Cela permet d'intervenir sur un puits sans qu'il faille ôter le couvercle supérieur.
Des moyens d'obturation supérieure présentant des parois d'obturation placées à des niveaux différents peuvent être utilisés de manière à contraindre le fluide de culture à pénétrer dans les puits.
Avantageusement, le couvercle supérieur comporte au moins une zone équipée d'un moyen (de type septum) permettant l'introduction d'un élément externe tel qu'un capteur de température, un capteur de pH ou une aiguille.
Par ailleurs, lorsque la partie inférieure des puits n'est pas fermée par une partie de la base, on prévoit soit un couvercle inférieur amovible qui ferme tous les puits simultanément, soit des moyens d'obturation inférieure amovibles, tels que des bouchons indépendants les uns des autres.
Le couvercle inférieur ou certains au moins des bouchons inférieurs peuvent être agencés de manière à recevoir un support de culture.
Des bouchons inférieurs présentant des parois d'obturation placées à des niveaux différents peuvent être utilisés de manière à pouvoir faire varier la hauteur du puits en regard.
L'unité selon l'invention pourra comporter d'autres caractéristiques prises séparément ou en combinaison, et notamment :
- certains au moins des puits pourront comporter au moins une membrane pour définir au moins deux compartiments de culture superposés ;
- certaines au moins des parois latérales de puits pourront délimiter un cylindre ou un tronc de cône ;
- les moyens d'accès pourront être réalisés sous la forme de Luers et être équipés de moyens de contrôle d'accès, tels que des vannes ;
- l'un au moins des septa pourra être agencé de manière à défléchir le flux du fluide de culture, de préférence en direction des puits, ou bien être équipé d'un élément auxiliaire destiné à assurer cette déflexion du flux ; - la base pourra être réalisée par moulage ou usinage d'un matériau synthétique, de préférence résistant aux hautes températures régnant dans les fours, en particulier dans les autoclaves, ou bien résistant aux rayons gamma ou béta, ou à tout autre type de rayonnement utilisé pour la stérilisation ; - elle est au moins partiellement réalisée dans des matériaux transparents ;
- elle pourra comprendre des moyens de régulation de température.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à l'examen de la description détaillée ci-après, et des dessins annexés, sur lesquels :
- la figure 1 est une vue en perspective d'une base d'une unité selon l'invention, dans un premier mode de réalisation,
- la figure 2 est une vue du dessus d'une variante de la base illustrée sur la figure 1 , - la figure 3 est une vue en coupe transversale de la base illustrée sur la figure 2,
- les figures 4A et 4B sont des vue du dessus et vue en coupe transversale d'un premier mode de réalisation de couvercle supérieur destiné à coopérer avec les bases illustrées sur les figures 1 et 2, - la figure 5 est une vue en perspective d'une unité selon l'invention, dans un second mode de réalisation,
- la figure 6 est une vue en perspective de la base de l'unité illustrée sur la figure 5,
- la figure 7 est une vue en perspective du couvercle supérieur de l'unité illustrée sur la figure 5,
- la figure 8 est une vue en perspective d'une variante de couvercle supérieur,
- la figure 9 est une vue en perspective de l'unité illustrée sur la figure 5, avant positionnement des bouchons inférieurs, - la figure 10 est une vue en coupe transversale de l'unité illustrée sur la figure 5,
- la figure 11 détaille une partie de l'unité illustrée sur la figure 10, et
- les figures 12 et 13 sont deux variantes de la partie illustrée sur la figure 11. Les dessins annexés sont, pour l'essentiel, de caractère certain. En conséquence, ils pourront non seulement servir à compléter l'invention, mais aussi contribuer à sa définition, le cas échéant.
Dans la description qui suit, il sera fait référence à une unité de culture destinée à être alimentée en fluide (ou milieu) de culture par un dispositif, quelconque, assurant une circulation continue, ou intermittente, manuelle ou programmable.
On se réfère tout d'abord aux figures 1 à 3 pour décrire un premier mode de réalisation d'unité de culture selon l'invention.
. Dans ce premier mode de réalisation, l'unité de culture comporte un bloc de base 1 comportant une partie inférieure 2 dans laquelle se trouve(nt) réalisé(s) un ou plusieurs puits 3-i (ici i = 1 à 3) et prolongée par une partie supérieure 4 qui définit des parois latérales 5 d'une chambre 6.
Ce bloc de base 1 (ou base) est équipé de deux moyens d'accès 7 et 8 destinés à alimenter la chambre 6 en fluide de culture délivré par un dispositif de culture externe, comme indiqué précédemment. Ces deux moyens d'accès 7 et 8 peuvent être, par exemple, des Luers, mais il pourrait également s'agir de conduits raccordés à des réservoirs du dispositif d'alimentation externe. Par ailleurs, ces moyens d'accès peuvent être équipés de moyens de contrôle d'accès tels que des vannes à commande manuelle ou électronique ou encore par air comprimé.
Un tel bloc de base peut être réalisé dans un matériau synthétique par moulage ou par usinage. De préférence, le matériau synthétique est choisi de manière à résister à des hautes températures du type de celles qui régnent à l'intérieur de fours de décontamination tels que les autoclaves (généralement de 100 à 125°C sur des durées d'environ 30 minutes en ambiance humide). Mais, dans d'autres applications le matériau synthétique peut être choisi de manière à résister à une stérilisation aux rayons gamma, ou béta, ou à tout autre type de rayonnement, ainsi qu'à tout autre type de stérilisation. Dans l'exemple illustré sur la figure 1 , les puits 3-i sont des trous cylindriques circulaires et le fond 9-i de ces puits est directement défini par la partie inférieure 2 de la base 1.
Bien entendu, les puits peuvent présenter n'importe quel type de forme. Ainsi, comme illustré sur les figures 2 et 3, ils pourront être réalisés sous la forme de troncs de cônes d'angle au sommet sensiblement égal à 60°, par exemple.
Dans ce premier mode de réalisation, la chambre 6 est fermée (isolée de l'extérieur) par un couvercle supérieur 10, du type de celui illustré sur les figures 4A et 4B. ' Un tel couvercle est également de préférence réalisé dans un matériau synthétique transparent, de manière à permettre l'observation des cellules et tissus qui sont cultivés à l'intérieur de la chambre 6 et surtout des puits 3-i.
On peut également prévoir que le matériau utilisé pour réaliser la base 1 soit transparent de manière à permettre l'observation des cultures sous plusieurs angles différents, à l'aide d'un microscope. Par ailleurs, et de manière à faciliter une telle observation sous un microscope, l'unité, et par conséquent sa base et son couvercle supérieur 10, présente des dimensions réduites, comme par exemple une largeur d'environ 25 mm et une hauteur d'environ 10 à 15 mm. Mais, bien entendu, les unités pourront présenter des dimensions différentes selon les besoins, et notamment selon les types de culture envisagés.
Comme cela est illustré sur les figures 4A et 4B, le couvercle supérieur 10 comporte, de façon préférée, plusieurs zones 11 équipées de moyens permettant l'introduction d'un élément externe tel que, notamment, un capteur de température, un capteur de pH et une aiguille pour injecter ou prélever de la matière à l'intérieur de la chambre 6 ou des puits 3-i.
Préférentiellement, ces moyens adaptés à l'introduction d'un élément externe sont des septa 12-j (ici j = 1 à 4). Dans l'exemple illustré sur les figures 4A et 4B, les septa 12-j sont positionnés sur le couvercle supérieur 10 de manière à se retrouver de part et d'autre des différents puits 3-i une fois ledit couvercle supérieur 10 immobilisé relativement à la base 1.
L'un au moins des septa peut être agencé de manière à défléchir le flux du fluide de culture en direction de l'un au moins des puits. Pour ce faire, le septa 12-j peut faire saillie dans la chambre 6, et dans ce cas il présente un profil adapté à la déflexion, ou bien être équipé de moyens de déflexion tels que des éléments auxiliaires de type pattes de profils choisis ou obstacles de formes choisies.
On se réfère maintenant aux figures 5 à 11 pour décrire un second mode de réalisation d'une unité de culture selon l'invention. Dans ce second mode de réalisation, comme illustré sur la figure 7, le couvercle supérieur 10 comporte, entre chacune de ses zones 11 équipées de septa 12-j, une ouverture 13-i (ici i = 1 à 3) entourée de parois sensiblement verticales 14 propres à recevoir un moyen d'obturation tel qu'un bouchon 15-i (i = 1 à 3).
Préférentiellement, les parois verticales 14 et les rebords des bouchons 15-i sont équipés de moyens de solidarisation permettant la fixation des bouchons 15-i relativement au couvercle 10, à étanchéité. Il pourra s'agir, préférentiellement, de filetage 20-i permettant le vissage des bouchons supérieurs 15-i sur les extrémités des parois verticales 14 (voir figure 8). Mais bien entendu, tout autre type de moyens de solidarisation peut être envisagé, comme par exemple des moyens à coopération de forme, ou des moyens de clipsage, ou des pinces élastiques, ou des moyens de verrouillage quart de tour ou demi-tour. La solidarisation pourra également résulter des formes respectives des bouchons et des ouvertures du couvercle supérieur, destinées à les recevoir. Par exemple, le bouchon pourra être de forme conique et coopérer avec une ouverture tronconique.
Ces bouchons sont, comme illustré sur les figures 9 à 11, destinés à être positionnés en regard des puits 3-i formés dans la base 1. Ils sont par conséquent, de préférence, réalisés dans un matériau synthétique transparent.
Comme cela est mieux illustré sur la figure 6, dans ce second mode de réalisation, le bloc de base 1 ne comporte pas de parois 9-i qui, comme dans le premier mode de réalisation illustré sur les figures 1 à 4, définissent le fond des puits 3-i. En d'autres termes, dans ce second mode de réalisation, la partie inférieure des puits 3-i est ouverte.
Dans cet exemple, les moyens d'accès 7 et 8 sont portés par la base 1 et agencés pour alimenter la chambre 6 via des ouvertures formées dans la paroi latérale de ladite base. Dans une variante illustrée sur la figure 8, les moyens d'accès 7 et 8 sont portés par le couvercle supérieur 10 et agencés pour alimenter la chambre 6 via des ouvertures formées dans la paroi latérale dudit couvercle.
Dans l'exemple illustré sur les figures 9 à 11 , chaque partie inférieure de puits est équipée de parois sensiblement verticales 16 destinées à recevoir un moyen d'obturation inférieur, tel qu'un bouchon inférieur 17-i. Comme pour les bouchons supérieurs 15-i, on prévoit à la fois sur les parois verticales 16 et sur les rebords des bouchons 17-i, des moyens de solidarisation, comme par exemple des filetages 21-i permettant la solidarisation des bouchons 17-i à la base 1 , par vissage. Bien entendu, comme pour les bouchons supérieurs, tout autre type de moyen de solidarisation peut être envisagé.
De la sorte, la paroi d'obturation du bouchon inférieur 17-i définit le fond (9-i) du puits 3-i.
Bien entendu, au lieu d'utiliser plusieurs bouchons inférieurs 17-i pour fermer les parties inférieures des puits 3-i, on pourrait utiliser un couvercle inférieur équipé d'autant de moyens d'obturation qu'il y a de puits formés dans la base 1.
Comme cela est illustré sur la figure 11 , grâce aux septa 12-j, il est possible, à l'aide d'une aiguille 18, d'injecter ou d'extraire de la matière (par exemple des cellules ou des nutriments) à l'intérieur des puits 3-i, y compris au fond de ces puits.
Comme cela est illustré sur les figures 12 et 13, les moyens d'obturation supérieurs et inférieurs peuvent être réalisés sous différentes formes, de manière à faire varier les géométries des puits. Plus précisément, en jouant sur la position de la paroi d'obturation 18 des bouchons inférieurs 17-i, il est possible de faire varier la hauteur du puits 3-i, de manière à éloigner les cellules ou tissus du flux de fluide de culture qui circule dans la chambre 6 (comme illustré sur la figure 11) ou bien à les rapprocher de ce flux (comme illustré sur les figures 12 et 13). ' De même, en jouant sur la position de la paroi d'obturation 19 des bouchons supérieurs 15-i, on peut créer à l'intérieur de la chambre 6 des "obstacles" (ou moyens de déflexion) qui contraignent le flux de fluide de culture à descendre à l'intérieur des puits 3-i (comme illustré sur la figure 12). La paroi, qui définit le fond 19 d'un bouchon supérieur, peut présenter une forme particulière de manière à permettre un contrôle de la déflexion. Mais, comme indiqué précédemment, on peut également utiliser les septa pour défléchir le flux de fluide de culture.
Des cultures de types différents peuvent être envisagées dans les différents puits d'une unité selon l'invention. Par conséquent, une unité pourra comporter des puits équipés de bouchons dont les géométries sont différentes.
Par ailleurs, les bouchons pourront être agencés de manière à recevoir des supports de culture, tels que des lamelles. Cela est particulièrement avantageux, car cela peut permettre de continuer la culture après la désolidarisation du bouchon de l'unité de culture. En effet, certains types de culture nécessitent deux phases distinctes : une première phase « dynamique » effectuée en présence d'un flux de fluide de culture, cette phase étant effectuée dans l'unité de culture selon l'invention, et une seconde phase « statique » effectuée dans un incubateur. Dans cette situation, il suffit, par exemple, d'obturer la partie ouverte du bouchon inférieur, puis de le placer dans un incubateur pour achever la culture.
Bien entendu, on peut également envisager de placer directement l'unité de culture dans un incubateur, une fois cette unité désolidarisée du dispositif d'alimentation en fluide de culture. Tous types d'incubateurs peuvent être envisagés, qu'ils soient secs ou humides, de manière à permettre une régulation de la température des cultures.
En variante, l'unité de culture pourra être équipée de moyens de régulation de température interne, comme par exemple un circuit de régulation comportant un capteur de température et une résistance chauffante. D'autre part, et bien que cela ne soit pas illustré sur les figures, les bouchons inférieurs 17-i pourront comporter, en plus de la paroi d'obturation 18, une ou plusieurs membranes placées à des niveaux intermédiaires, de manière à subdiviser le puits en sous-compartiments destinés à la culture de cellules ou tissus différents. Dans ce cas, il est particulièrement avantageux que les membranes soient poreuses au fluide de culture, notamment.
Bien entendu, la variabilité de la géométrie des puits, et la possibilité d'utiliser des supports de culture, ou des grilles, ou encore des membranes poreuses, n'est pas limitée aux bouchons inférieurs. On peut envisager d'utiliser un couvercle inférieur muni de moyens d'obturation remplissant le rôle des bouchons.
L'utilisation de bouchons inférieurs, tout comme de bouchons supérieurs, est particulièrement intéressante dans la mesure où elle permet d'intervenir sur une culture effectuée dans un puits sans que cela ne perturbe les cultures effectuées dans les puits voisins. Par ailleurs, cela permet de réduire les éventuelles contaminations qui surviennent lorsque tous les puits sont simultanément à l'air libre.
Enfin, tout type de dispositif permettant de gérer la circulation du fluide (ou milieu de culture) à l'intérieur de l'unité de culture selon l'invention, pourra être utilisé. A titre d'exemple, on pourra citer des dispositifs assurant une circulation continue, ou une circulation alternée, ou des pompes péristaltiques, ou des dispositifs d'injection par seringue, qu'ils soient contrôlés manuellement ou électroniquement (c'est-à-dire programmés).
L'invention s'applique à de très nombreux types de cellules et tissus, tels que notamment :
- les cellules intestines : Intestine 407, Caco-2, Colo 205, T84, SW 1116, WiDr, HT 29, HT 115, HT 55 ;
- les cellules épidermales : NHEK-Neopooled (Human Epidermal Keratinocyte Neonatal), Equine Dermis ; - les cellules cancéreuses : HeLa, CHO-K1 ; - les cellules fibroplastiques de type intestinales : CCD-I8C0
- les cellules fibroplastiques de type MRC-5, 3T3, Wi-38 ;
- les myélomes : SP2O-Ag14, P3X63 Ag8 653, MPC11 ;
- les hybridomes ; - les cellules endothéliales humaines normales :
• NHUVEC (« Normal Human Umbilical Vein endothelial Cells »),
• NHUAEC (« Normal Human Umbilical Artery endothelial Cells »),
• NHDMC (« Normal Human Dermal Microvascular Cells ») ;
- les cellules mélanocytes humaines normales : NHEM (« Normal Human Epidermal Mélanocytes ») ;
- les cellules du muscle lisse humaines normales :
• HUASMC («Human Umbilical Artery Smooth Muscle Cells »),
• HPASMC («Human Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells »),
• HAOSMC («Human Aorta Smooth Muscle Cells ») ; - les cellules ostéoblastes humaines normales : NHOB (« Normal
Human Osteoblasts ») ;
- les cellules d'insectes : SF9.
Cette liste n'est en aucun cas exhaustive ; il ne s'agit que d'exemples. L'invention ne se limite pas aux modes de réalisation d'unité décrits ci-avant, seulement à titre d'exemple, mais elle englobe toutes les variantes que pourra envisager l'homme de l'art dans le cadre des revendications ci- après.
Ainsi, on a décrit une unité dans laquelle la chambre était placée au- dessus des puits et par conséquent communiquait avec leur partie supérieure. Mais, la chambre pourrait être placée au-dessous des puits et par conséquent communiquer avec leur partie inférieure. t Par ailleurs, on a décrit des bases délimitant des puits sensiblement identiques, mais on peut envisager des bases dans lesquelles les puits présentent des formes différentes de manière à effectuer des cultures éventuellement différentes et/ou à recevoir des bouchons de formes différentes.
D'autre part, l'un des puits délimité par la base pourra être subdivisé en plusieurs sous-puits.
De plus, le fond du puits pourra être muni de graduations, ou plus généralement de marques ou modèles, pour faciliter l'observation de l'évolution de la culture.
Enfin, le support de culture pourra être de type tridimensionnel, poreux, ou gélatineux, ou encore solide, de forme quelconque.

Claims

REVENDICATIONS
1. Unité de culture de cellules et tissus du type comprenant une chambre de culture (6) propre à recevoir des cellules ou des tissus à cultiver, et comportant des moyens d'accès (7,8) destinés à être raccordés à un dispositif d'alimentation en milieu de culture, caractérisée en ce qu'elle comprend une base (1) délimitant au moins les parois latérales (5) de la chambre (6) et au moins les parois latérales d'au moins un puits (3-i) communiquant par l'une au moins de ses parties supérieure et inférieure avec la chambre (6), et des moyens de fermeture amovibles (10, 15-i, 17-i) propres à permettre l'accès à la chambre (6) et au puits (3-i).
2. Unité selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ladite base (1 ) délimite au moins deux puits (3-i) qui communiquent avec ladite chambre (6).
3. Unité selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que lesdits moyens de fermeture comportent un couvercle supérieur (10) amovible propre à fermer la partie supérieure de la chambre (6).
4. Unité selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit couvercle supérieur (10) comporte, en regard de chaque puits (3-i), une ouverture (13-i) adaptée pour recevoir un moyen d'obturation supérieure (15- i) amovible.
5. Unité selon la revendication 4, caractérisée en ce que chaque ouverture (13-i) est agencée pour coopérer avec des moyens d'obturation supérieure (15-i) présentant des parois d'obturation (19) placées à des niveaux différents.
6. Unité selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisée en ce que ledit couvercle supérieur (10) comporte au moins une zone (11) agencée pour permettre l'introduction d'un élément externe choisi dans un groupe comprenant au moins un capteur de température, un capteur de pH et une 'aiguille (18).
7. Unité selon la revendication 6, caractérisée en ce que ladite zone (11) est équipée d'un septa (12).
8. Unité selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'un au moins des septa (12) est agencé de manière à défléchir le flux de fluide de culture qui circule dans la chambre (6).
9. Unité selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisée en ce que l'un au moins des septa (12) est équipé d'un élément auxiliaire propre à défléchir le flux de fluide de culture qui circule dans la chambre (6).
10. Unité selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que lesdits moyens de fermeture comportent un couvercle inférieur amovible propre à fermer la partie inférieure de chaque puits (3-i).
11. Unité selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que lesdits moyens de fermeture comportent des moyens d'obturation inférieure (17-i) amovibles, indépendants les uns des autres et agencés chacun pour fermer la partie inférieure ouverte d'un puits (3-i).
12. Unité selon l'une des revendications 10 et 11 , caractérisée en ce que le couvercle inférieur ou certains au moins des moyens d'obturation inférieure (17-i) sont agencés pour recevoir un support de culture.
13. Unité selon l'une des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que chaque partie inférieure ouverte de puits (3-i) est agencée pour coopérer avec des moyens d'obturation inférieure (17-i) ou un couvercle inférieur présentant des parois d'obturation (18) placées à des niveaux différents de manière à faire varier la hauteur du puits (3-i) en regard.
14. Unité selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la base (1 ) délimite également les fonds de puits (3-i).
15. Unité selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que certains au moins des puits (3-i) comportent au moins une membrane placée à un niveau intermédiaire de manière à définir au moins deux compartiments de culture superposés.
16. Unité selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que certaines au moins des parois latérales de puits (3-i) délimitent un cylindre.
17. Unité selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce que certaines au moins des parois latérales de puits (3-i) délimitent un tronc de cône.
18. Unité selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que lesdits moyens d'accès (7,8) sont réalisés sous la forme de Luers.
19. Unité selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que lesdits moyens d'accès (7,8) sont équipés de moyens de contrôle d'accès.
20. Unité selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisée en ce que lesdits moyens d'accès (7,8) sont portés par la base (1 ).
21. Unité selon l'une des revendications 3 à 19, caractérisée en ce que lesdits moyens d'accès (7,8) sont portés par le couvercle supérieur (10).
22. Unité selon l'une des revendications 1 à 21 , caractérisée en ce que la base (1) est réalisée par moulage dans un matériau synthétique.
23. Unité selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisée en ce que la base (1) est réalisée par usinage d'un bloc de matériau synthétique.
24. Unité selon l'une des revendications 22 et 23, caractérisée en ce que ledit matériau synthétique est résistant aux hautes températures régnant dans les fours, en particulier dans les autoclaves.
25. Unité selon l'une des revendications 22 et 23, caractérisée en ce que ledit matériau synthétique est résistant aux rayonnements utilisés pour la stérilisation et en particulier aux rayonnements choisis parmi les rayonnements gamma et béta.
26. Unité selon l'une des revendications 1 à 25, caractérisée en ce qu'elle est au moins partiellement réalisée dans des matériaux transparents.
27. Unité selon l'une des revendications 1 à 26, caractérisée en ce qu'elle comprend des moyens de régulation de température.
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