WO2001080877A1 - Preventives for reinfection after liver transplantation - Google Patents

Description

明細書 肝移植後の再感染防御剤 技術分野

本発明は、 イ ンターフェロン - 3 を有効成分とする再感染を防御する薬剤に関する。 背景技術

C型肝疾患は C型肝炎ウィルスの持続感染による慢性肝炎から、 肝硬変、 さ らに は肝細胞がんへと段階的に進行する疾患であ り、 肝硬変や肝細胞がんは肝移植の適 応となっている。 しかし、 C型肝炎ウィルスは移植後のグラフ ト肝にほぼ 1 0 0 % 再感染を起こすことが知 られている。 そのため現在、 再感染の予防策と して移植後 の免疫抑制剤の減量、 または術後肝障害が認められた場合にイ ンターフェロン- と リバピリ ンの併用療法などが行われている。

一方、 イ ンタ一フエロン（以下 「 I F NJ という）には血管新生抑制作用、 血管誘 導因子 （bFGF) 産生抑制作用および腫瘍細胞の浸潤抑制作用などが認められ （Sidky YA他 ： Inhibition of Angi ogenes i s by Interferon： Effect on Tumor - and Lymphoc yte - induced Vascular Response. Cancer Res.47, 5155-5161 ( 1987) ) 、 (Gohj i K 他 ： Human Recombinant Interferons- Beta and - Gamma Decrease Ge 1 a t i nas e Product ion and Invasion by Human KG - 2 Renal care inoma Cells. Int. J. Cancer 58, 380-38 4 ( 1994) ) 、 また、 I F Nには C型肝炎ウィルスに対する治療効果が知られている (鈴木宏他 ： C型慢性活動性肝炎に対するイ ンターフェロン- /3療法'一ウィルス量別 用法比較試験一.肝胆塍 38, 571 - 589, 1999) が、 肝移植後の再感染防御効果について は知られていない。

肝移植後の再感染の予防策と しては前述の免疫抑制剤の減量があるが、 その効果 は不十分であ り、 肝移植後も C型肝炎ウィルスの再感染が起こ り慢性肝炎、 肝硬変 への進展、 あるいは術後数年以内に劇症肝炎に至る ことがある。 また術後の I F N 一 α と リ バビリ ンの併用療法では、 有効率が不十分であ り 、 再感染を十分に防御す る治療法が待ち望まれている。 ' 発明の開示

本発明は I F N-)3 を有効成分とする肝移植後の再感染防御剤を提供する。 さ ら に 本発明は、 I F N— を有効成分とする薬剤を投与する ことを特徴とする肝移植 後の再感染防御方法を提供する。 発明を実施するための最良の形態

本発明は、 I F Ν-(3を有効成分とする肝移植後の再感染防御剤である。 本発明に 用いられる I F N-/3は、 天然型のもの、 化学合成によ り製造されるもの、 遺伝子組 み換え技術によ り製造される もののいずれであってもよい。 本発明では、 好まし く は天然型 I F N-βが用いられ、 特に好ましく はヒ ト線維芽細胞によって産生される 天然型 I F N- |3が用いられる。

天然型 は腫瘍化細胞株およびウィルスを用いないことを特徴とする方法 により産生させる ことができる。 培養液中に産生された I F N-J3は、 一般的には低 濃度であ り、 I F N- 0の他に細胞由来または添加物由来の多くの夾雑物を含むため、 ブル一色素を結合させた不溶性担体および金属キレー ト基結合担体を用いるク ロマ トグラフィ 一による方法によ り濃縮精製されるが、 その濃縮精製方法はこれに限定 されるものではない。

本発明では C型肝硬変合併肝細胞がん患者を対象として生体肝移植前に I F Ν-β を投与し、 血中の C型肝炎ウィルスが移植後も消失持続し、 再感染が認められない ことよ り、 I F N-i3の肝移植後の再感染防御効果を確認した。 この結果から、 本発 明の再感染防御剤の対象は、 C型肝炎ウィルスに起因する肝硬変、 肝細胞がんの患 者で、 生体肝移植、 脳死肝移植等の肝移植が施行されるものとなる。 I F N- |3の投 与は肝移植の前後を問わないが、 特に肝移植前に本剤を投与する ことが好ま しい。 さ ら にまた本発明は術後の慢性肝炎、 肝硬変への進展、 あるいは術後数年以内の劇 症肝炎への進展の予防への適用も考えられる。

本発明の再感染防御剤には、 必要によ り安定剤を添加する ことができる。 安定剤 としては、 ヒ ト血清アルブミ ン、 特開昭 5 8 - 9 2 6 1 9号に開示されたポリ オ一 ル、 特開昭 5 8 - 9 2 6 2 1 号に開示された有機酸緩衝剤などを例示する ことがで きる。 さ ら に投与方法に応じて常用の担体などを適宜混合して製剤化してもよい。 剤形としては、 注射剤が用いられるが、 これに限定されるものではなく、 カプセル 剤、 経鼻剤、 座薬、 経口薬、 軟膏剤などの種々の形態のものを用いても良い。 本発 明には、 このように肝移植後の再感染防御剤を製造するために I F N— )3 を使用 する態様も含まれる。 ·

本発明の再感染防御方法は、 以上のようにして製造された I F N— を有効成 分とする薬剤を患者に投与することを要件とするものである。

本発明の再感染防御剤を臨床に使用する場合、 その投与量は、 投与対象、 投与方 法、 症状などに応じ適宜決定されるが、 好ましく は 3 0 0 ~ 6 0 0万単位/日の範 囲で投与される。

なお、 本出願では肝細胞がんという名称を用いているが、 本邦の肝がんの 9 5 % 以上が肝細胞由来の肝細胞がんであるので、 肝臓学会でも示しているように一般的 に肝がんという場合は肝細胞がんのことを意味する。

【実施例】

以下、 本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明する。

6 2歳の C型肝硬変合併肝細胞がんの女性で、 I F Ν - β 6 0 0万単位を 1 1白間静 脈内投与後、 生体肝移植を行った。 移植後、 血中のウィルス量は， HCV- RNA定性 （ァ ンプリ コア法） によ り評価した。 血中の C型肝炎ウィルスは移植後も消失持続し、 再感染は認められなかった （表 1 ) 。

* lMeq/ml 10⁵∞pies/ml (アンプリコア法） ** < 10² copies/ml：陰性

産業上の利用可能性

I F Ν- の肝移植後のウィルス再感染防御効果が示唆され、 I F N-13が再感染 防御薬として有用であることが示された。

Claims

請求の範囲

1 . インタ一フエロン - i3を有効成分とする、 肝移植後の再感染防御剤。

2 . 肝移植対象が C型肝硬変あるいは C型肝細胞がんである請求項 1記載の肝移植 後の再感染防御剤。

3 . 肝移植が生体肝移植、 脳死肝移植である請求項 1記載の肝移植後の再感染防御 剤。

4 . イ ンター,フエロン- を有効成分とする薬剤を投与することを特徴とする肝 移植後の再感染防御方法。

5 . '肝移植後の再感染防御剤を製造するためのイ ンタ一フエロン - の使用。