JP2000007577A - Ｂ型慢性肝炎治療剤 - Google Patents
Ｂ型慢性肝炎治療剤Info
- Publication number
- JP2000007577A JP2000007577A JP10176851A JP17685198A JP2000007577A JP 2000007577 A JP2000007577 A JP 2000007577A JP 10176851 A JP10176851 A JP 10176851A JP 17685198 A JP17685198 A JP 17685198A JP 2000007577 A JP2000007577 A JP 2000007577A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ifn
- daily
- dose
- administration
- day
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 60
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 60
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 10
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims description 64
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 31
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 31
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 16
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 8
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 7
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010061998 Hepatic lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101150010882 S gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 Ｂ型慢性肝炎に対する有効な治療剤を提供す
ること、ならびに当該治療剤を用いるＢ型慢性肝炎の治
療を行うための投薬システムの提供。 【解決手段】 インターフェロン（ＩＦＮ）を１日２な
いし４回に分け分割投与可能とし、その総投与量がＩＦ
Ｎの１日有効投与量となるようにしたことを特徴とする
Ｂ型慢性肝炎治療剤、ならびに当該治療剤を用いる、Ｉ
ＦＮの１日有効投与量を１日２ないし４回に分けて分割
投与するＢ型慢性肝炎治療のための投薬システムであ
り、そのＩＦＮとしては、ＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−β
である。
ること、ならびに当該治療剤を用いるＢ型慢性肝炎の治
療を行うための投薬システムの提供。 【解決手段】 インターフェロン（ＩＦＮ）を１日２な
いし４回に分け分割投与可能とし、その総投与量がＩＦ
Ｎの１日有効投与量となるようにしたことを特徴とする
Ｂ型慢性肝炎治療剤、ならびに当該治療剤を用いる、Ｉ
ＦＮの１日有効投与量を１日２ないし４回に分けて分割
投与するＢ型慢性肝炎治療のための投薬システムであ
り、そのＩＦＮとしては、ＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−β
である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｂ型慢性肝炎治療
におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）−ＤＮＡの持続的
消失化（持続的陰性化）を行うための治療剤に関する。
詳細には、ＨＢｅ抗原陽性からＨＢｅ抗体陽性転換（セ
ロコンバージョン）を誘導し、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的
消失化を効率よく行うためのＢ型慢性肝炎治療剤、及び
該治療剤を用いる投薬システム（ユニット）に関する。
におけるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）−ＤＮＡの持続的
消失化（持続的陰性化）を行うための治療剤に関する。
詳細には、ＨＢｅ抗原陽性からＨＢｅ抗体陽性転換（セ
ロコンバージョン）を誘導し、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的
消失化を効率よく行うためのＢ型慢性肝炎治療剤、及び
該治療剤を用いる投薬システム（ユニット）に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）によるＢ型
肝炎には、成人が感染（成人初感染）して起こる急性肝
炎と、母児間ないし幼少時に感染した持続感染状態（キ
ャリア）にみられる慢性肝炎の２種類が存在する。この
うち成人初感染においては、数％に重症化（劇症化）が
みられるものの、多くの場合にはウイルスが排除され、
肝炎が治癒することより、抗ウイルス療法の必要はな
い。一方、ＨＢＶキャリアにみられる肝障害は、大きく
以下の３類型に分けることができる。
肝炎には、成人が感染（成人初感染）して起こる急性肝
炎と、母児間ないし幼少時に感染した持続感染状態（キ
ャリア）にみられる慢性肝炎の２種類が存在する。この
うち成人初感染においては、数％に重症化（劇症化）が
みられるものの、多くの場合にはウイルスが排除され、
肝炎が治癒することより、抗ウイルス療法の必要はな
い。一方、ＨＢＶキャリアにみられる肝障害は、大きく
以下の３類型に分けることができる。
【０００３】第一の類型は以下のものである。すなわ
ち、産道感染ないし乳幼児期にキャリア化すると、ある
程度の個人差があるが、１０〜２０歳代までは宿主の免
疫応答が乏しいために（免疫寛容）、ウイルス増殖量は
多く、ＨＢｅ抗原（＋），ＨＢｅ抗体（−），血中ＨＢ
Ｖ−ＤＮＡ高値で経過する。そしてある時期になると、
ＨＢＶ感染肝細胞はリンパ球の標的となり、肝細胞ごと
壊されるが、通常この肝炎活動期は一過性に終わり、ウ
イルスマーカーとしてのＨＢｓ抗原の陽性が続くもの
の、さらにはＨＢｅ抗原陽性からＨＢｅ抗体陽性に転換
（セロコンバージョン）が起こり、血中ＨＢＶ−ＤＮＡ
は検出されなくなる。その後、肝内ではＨＢｅ抗原を産
生できないＨＢＶ変異株主体の感染が持続するが、多く
はウイルスの増殖は乏しく、肝障害、感染性ともに低い
キャリア（無症候性キャリア）として経過し、良好な経
過をとることより、特に治療の必要はないものである。
ＨＢＶキャリアの自然経過としては、この類型のものが
大部分を占めている。
ち、産道感染ないし乳幼児期にキャリア化すると、ある
程度の個人差があるが、１０〜２０歳代までは宿主の免
疫応答が乏しいために（免疫寛容）、ウイルス増殖量は
多く、ＨＢｅ抗原（＋），ＨＢｅ抗体（−），血中ＨＢ
Ｖ−ＤＮＡ高値で経過する。そしてある時期になると、
ＨＢＶ感染肝細胞はリンパ球の標的となり、肝細胞ごと
壊されるが、通常この肝炎活動期は一過性に終わり、ウ
イルスマーカーとしてのＨＢｓ抗原の陽性が続くもの
の、さらにはＨＢｅ抗原陽性からＨＢｅ抗体陽性に転換
（セロコンバージョン）が起こり、血中ＨＢＶ−ＤＮＡ
は検出されなくなる。その後、肝内ではＨＢｅ抗原を産
生できないＨＢＶ変異株主体の感染が持続するが、多く
はウイルスの増殖は乏しく、肝障害、感染性ともに低い
キャリア（無症候性キャリア）として経過し、良好な経
過をとることより、特に治療の必要はないものである。
ＨＢＶキャリアの自然経過としては、この類型のものが
大部分を占めている。
【０００４】第二の類型は、上記したセロコンバージョ
ンが起こるが肝炎が持続し、いわゆる慢性肝炎活動性と
して経過するものである。最近この第二の類型のなか
で、ＨＢｅ抗体陽性へのセロコンバージョンした後であ
っても、ＧＰＴの揺動を示す例が注目されてきており、
これらはＨＢｅ抗原を産生できないＨＢＶ変異株の増殖
によるものといわれている。この場合には、血中ＨＢＶ
−ＤＮＡは持続的ないし断続的に陽性を示し、肝炎は継
続し、肝硬変ないし肝細胞癌に至る可能性が存在する。
ンが起こるが肝炎が持続し、いわゆる慢性肝炎活動性と
して経過するものである。最近この第二の類型のなか
で、ＨＢｅ抗体陽性へのセロコンバージョンした後であ
っても、ＧＰＴの揺動を示す例が注目されてきており、
これらはＨＢｅ抗原を産生できないＨＢＶ変異株の増殖
によるものといわれている。この場合には、血中ＨＢＶ
−ＤＮＡは持続的ないし断続的に陽性を示し、肝炎は継
続し、肝硬変ないし肝細胞癌に至る可能性が存在する。
【０００５】第三の類型は、ＨＢｅ抗原陽性の活動性肝
炎のまま５年以上経過し、肝硬変ないし肝細胞癌にまで
進行する例である。
炎のまま５年以上経過し、肝硬変ないし肝細胞癌にまで
進行する例である。
【０００６】このように、ＨＢＶキャリアの自然経過
は、ＨＢｅ抗原陽性期からＢ型慢性肝炎期を経てＨＢｅ
抗体陽性期に至るが、ＨＢｅ抗体陽性期では大部分の例
が無症候性キャリアである。すなわち、一般的には、Ｈ
Ｂｅ抗原が陰性化し、ＨＢｅ抗体がセロコンバージョン
することは、Ｂ型慢性肝炎の鎮静化を意味するものとさ
れていた。しかしながら、一部の例では、セロコンバー
ジョンをみたときにはすでに肝硬変まで進展しており、
その後に肝細胞癌の発生をみることもあり、また、時に
はＨＢｅ抗体陽性の無症候性キャリアの状態から激しい
肝炎の急性増悪、あるいは慢性活動性肝炎の持続をみる
例が報告されてきた。
は、ＨＢｅ抗原陽性期からＢ型慢性肝炎期を経てＨＢｅ
抗体陽性期に至るが、ＨＢｅ抗体陽性期では大部分の例
が無症候性キャリアである。すなわち、一般的には、Ｈ
Ｂｅ抗原が陰性化し、ＨＢｅ抗体がセロコンバージョン
することは、Ｂ型慢性肝炎の鎮静化を意味するものとさ
れていた。しかしながら、一部の例では、セロコンバー
ジョンをみたときにはすでに肝硬変まで進展しており、
その後に肝細胞癌の発生をみることもあり、また、時に
はＨＢｅ抗体陽性の無症候性キャリアの状態から激しい
肝炎の急性増悪、あるいは慢性活動性肝炎の持続をみる
例が報告されてきた。
【０００７】かかる状態は、ＨＢｅ抗体陽性の無症候性
キャリアになったとしても、ＨＢｅ抗体陽性に至る肝炎
の期間に、肝病変がどこまで進行していたかに係わり、
肝硬変もしくは肝硬変に近い状態にまで進行していた状
態のものであれば、肝細胞癌の発生をみる可能性があ
る。例えば、１０年以上無症候性キャリアであったにも
かかわらず肝細胞癌の発生をみた例があり、また初診か
らわずか１年足らずで発癌した例等もある。すなわち、
慢性肝炎の状態が活動性でなくても、また、肝炎が活動
性でなくてもウイルスが肝臓に存在する限り、肝細胞癌
発生のリスクを負っているものである。
キャリアになったとしても、ＨＢｅ抗体陽性に至る肝炎
の期間に、肝病変がどこまで進行していたかに係わり、
肝硬変もしくは肝硬変に近い状態にまで進行していた状
態のものであれば、肝細胞癌の発生をみる可能性があ
る。例えば、１０年以上無症候性キャリアであったにも
かかわらず肝細胞癌の発生をみた例があり、また初診か
らわずか１年足らずで発癌した例等もある。すなわち、
慢性肝炎の状態が活動性でなくても、また、肝炎が活動
性でなくてもウイルスが肝臓に存在する限り、肝細胞癌
発生のリスクを負っているものである。
【０００８】さらに最近では、感染防御抗体としてのＨ
Ｂｓ抗体陽性のなかにも、ＨＢＶ遺伝子変異による見か
け上のＨＢｓ抗原陰性化が認められ、この場合にはＨＢ
ｓ抗原の陰性化のみならず、ＨＢｓ抗体の出現例もあ
り、ＨＢＶのＳ遺伝子領域の変異によるＨＢｓ抗体抵抗
性ＨＢＶの存在までもが報告されてきている。
Ｂｓ抗体陽性のなかにも、ＨＢＶ遺伝子変異による見か
け上のＨＢｓ抗原陰性化が認められ、この場合にはＨＢ
ｓ抗原の陰性化のみならず、ＨＢｓ抗体の出現例もあ
り、ＨＢＶのＳ遺伝子領域の変異によるＨＢｓ抗体抵抗
性ＨＢＶの存在までもが報告されてきている。
【０００９】上記したように、Ｂ型慢性肝炎は、同じ慢
性感染をし、肝硬変や肝細胞癌をもたらすＣ型肝炎に比
較して病態が極めて多彩であり、かつ複雑なものであ
る。ところで、ＨＢＶについては、その遺伝子的な解明
が行われ、効果的な診断法とともに詳細な病態の解明が
なされ、より有効な治療法の検討が種々なされてきてい
る。特にＨＢＶはＤＮＡウイルスでありながら、比較的
変異を起こしやすいウイルスであり、このため種々の変
異株が存在し、このうちのいくつかの変異株は、Ｂ型肝
炎の病態との間に密接な関連があることが認められてい
る。例えば、ＨＢＶ遺伝子の研究から、ＨＢｅ抗原から
ＨＢｅ抗体へのセロコンバージョンへの移行過程にみら
れる遺伝子変異株との関連の解明や、劇症肝炎と遺伝子
変異との関係も明らかにされつつある。
性感染をし、肝硬変や肝細胞癌をもたらすＣ型肝炎に比
較して病態が極めて多彩であり、かつ複雑なものであ
る。ところで、ＨＢＶについては、その遺伝子的な解明
が行われ、効果的な診断法とともに詳細な病態の解明が
なされ、より有効な治療法の検討が種々なされてきてい
る。特にＨＢＶはＤＮＡウイルスでありながら、比較的
変異を起こしやすいウイルスであり、このため種々の変
異株が存在し、このうちのいくつかの変異株は、Ｂ型肝
炎の病態との間に密接な関連があることが認められてい
る。例えば、ＨＢＶ遺伝子の研究から、ＨＢｅ抗原から
ＨＢｅ抗体へのセロコンバージョンへの移行過程にみら
れる遺伝子変異株との関連の解明や、劇症肝炎と遺伝子
変異との関係も明らかにされつつある。
【００１０】このようなＨＢＶ遺伝子の解明とともに、
種々のウイルスマーカーが有する臨床的な意義を検査す
ることによりＨＢＶの感染状態、増殖状態などの把握が
なされ、特に上述したＨＢｅ抗原陽性の慢性活動性肝炎
に対するウイルス排除を目的とした治療法が積極的に検
討されてきている。
種々のウイルスマーカーが有する臨床的な意義を検査す
ることによりＨＢＶの感染状態、増殖状態などの把握が
なされ、特に上述したＨＢｅ抗原陽性の慢性活動性肝炎
に対するウイルス排除を目的とした治療法が積極的に検
討されてきている。
【００１１】ところで、かかるＢ型慢性肝炎の治療の最
終目標は、ＨＢＶを完全に排除することであるが、如何
なる治療をもってしてもＨＢＶを完全に駆逐すること、
すなわち治療によりキャリア状態を完全に離脱させるこ
とは、ほとんど不可能といってもよく、いまだ的確な治
療法は確立されていない。そのため、現状における効果
的な治療方法としては、抗ウイルス療法によるウイルス
増殖を減少あるいは抑制させ、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗
体へのセロコンバージョンを誘導させることにより、肝
炎を鎮静化させることが行われている。
終目標は、ＨＢＶを完全に排除することであるが、如何
なる治療をもってしてもＨＢＶを完全に駆逐すること、
すなわち治療によりキャリア状態を完全に離脱させるこ
とは、ほとんど不可能といってもよく、いまだ的確な治
療法は確立されていない。そのため、現状における効果
的な治療方法としては、抗ウイルス療法によるウイルス
増殖を減少あるいは抑制させ、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗
体へのセロコンバージョンを誘導させることにより、肝
炎を鎮静化させることが行われている。
【００１２】かかる観点より、抗ウイルス剤であるイン
ターフェロン（ＩＦＮ）の投与による治療が積極的に行
われてきており、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βがＨ
Ｂｅ抗原陽性でかつＤＮＡポリメラーゼ陽性のＢ型慢性
活動性肝炎の、ウイルス血症の改善のために使用されて
きている。これらＩＦＮ投与によるＨＢｅ抗原陽性Ｂ型
慢性肝炎に対する療法は、従来より、ＩＦＮの１日１回
の投与を連日行うこと、あるいは１日１回の投与を週２
回の間欠投与をすることが行われてきたが、ＩＦＮの４
週間連日投与によるＨＢｅ抗原陰性化かつＧＰＴ正常化
率は、ある治療結果にもとづく統計によれば、５年後に
おいてほぼ３０％程度ではあったが、ＨＢｓ抗原の陰性
化率はほとんど認められず、また、ＩＦＮの週２回の間
欠投与においても、平均８か月の投与によるＨＢｅ抗原
陰性化かつＧＰＴ正常化率は、５年後においてほぼ４５
％程度ではあったが、ＨＢｓ抗原の陰性化率はわずか数
％程度のものでしかなかったとされている。
ターフェロン（ＩＦＮ）の投与による治療が積極的に行
われてきており、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βがＨ
Ｂｅ抗原陽性でかつＤＮＡポリメラーゼ陽性のＢ型慢性
活動性肝炎の、ウイルス血症の改善のために使用されて
きている。これらＩＦＮ投与によるＨＢｅ抗原陽性Ｂ型
慢性肝炎に対する療法は、従来より、ＩＦＮの１日１回
の投与を連日行うこと、あるいは１日１回の投与を週２
回の間欠投与をすることが行われてきたが、ＩＦＮの４
週間連日投与によるＨＢｅ抗原陰性化かつＧＰＴ正常化
率は、ある治療結果にもとづく統計によれば、５年後に
おいてほぼ３０％程度ではあったが、ＨＢｓ抗原の陰性
化率はほとんど認められず、また、ＩＦＮの週２回の間
欠投与においても、平均８か月の投与によるＨＢｅ抗原
陰性化かつＧＰＴ正常化率は、５年後においてほぼ４５
％程度ではあったが、ＨＢｓ抗原の陰性化率はわずか数
％程度のものでしかなかったとされている。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記した現
状を鑑み、インターフェロン（ＩＦＮ）によるＢ型慢性
肝炎に対する有効な治療剤を提供することを基本的課題
とし、さらに、該治療剤を用いるＩＦＮ療法のための投
薬システムならびに当該投与システムによるＢ型慢性肝
炎の治療方法を提供することを課題とする。
状を鑑み、インターフェロン（ＩＦＮ）によるＢ型慢性
肝炎に対する有効な治療剤を提供することを基本的課題
とし、さらに、該治療剤を用いるＩＦＮ療法のための投
薬システムならびに当該投与システムによるＢ型慢性肝
炎の治療方法を提供することを課題とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明は、その第一の態様として、ＩＦＮを１日
２ないし４回に分け分割投与可能とし、その総投与量が
ＩＦＮの１日有効投与量となるようにしたことを特徴と
するＢ型慢性肝炎治療剤を提供する。
めに、本発明は、その第一の態様として、ＩＦＮを１日
２ないし４回に分け分割投与可能とし、その総投与量が
ＩＦＮの１日有効投与量となるようにしたことを特徴と
するＢ型慢性肝炎治療剤を提供する。
【００１５】さらに本発明は、その第二の態様として、
上記する治療剤を用いたＢ型慢性肝炎の治療手段とし
て、ＩＦＮの１日有効投与量を１日２ないし４回に分け
分割投与するＢ型慢性肝炎を治療するのための投薬シス
テム（投薬ユニット、投薬方法）を提供する。
上記する治療剤を用いたＢ型慢性肝炎の治療手段とし
て、ＩＦＮの１日有効投与量を１日２ないし４回に分け
分割投与するＢ型慢性肝炎を治療するのための投薬シス
テム（投薬ユニット、投薬方法）を提供する。
【００１６】本発明が提供する治療剤、ならびに該治療
剤を用いる特異的投薬システムによるＩＦＮの投与によ
り、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的な消失化（持続的な陰性
化）が認められるとともに、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体
へのセロコンバージョンが良好に誘導され、これらを治
療指標とするＢ型慢性肝炎の有効な治療が確認されるの
である。
剤を用いる特異的投薬システムによるＩＦＮの投与によ
り、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的な消失化（持続的な陰性
化）が認められるとともに、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体
へのセロコンバージョンが良好に誘導され、これらを治
療指標とするＢ型慢性肝炎の有効な治療が確認されるの
である。
【００１７】したがって、本発明の更なるより具体的な
別の態様としては、前記した治療剤を用いたＩＦＮの投
薬システムによる、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロ
コンバージョンの誘導化方法をも提供するものでもあ
る。
別の態様としては、前記した治療剤を用いたＩＦＮの投
薬システムによる、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロ
コンバージョンの誘導化方法をも提供するものでもあ
る。
【００１８】また、本発明は、前記治療剤を用いたＩＦ
Ｎの投与により、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化、さら
にはＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョン
の誘導化を指標とするＢ型慢性肝炎の治療方法を提供す
るものでもある。
Ｎの投与により、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化、さら
にはＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョン
の誘導化を指標とするＢ型慢性肝炎の治療方法を提供す
るものでもある。
【００１９】
【発明の実施の態様】本発明が提供するＢ型慢性肝炎治
療剤の特徴は、前記するように、ＩＦＮを１日２ないし
４回に分け分割投与可能とし、その総投与量がＩＦＮの
１日有効投与量となるようにしたことにある。かかる１
日有効投与量を分割投与するとの考え方は、これまで何
ら検討されていなかったものであり、本発明者による鋭
意検討の結果完成された極めて特異的なものである。
療剤の特徴は、前記するように、ＩＦＮを１日２ないし
４回に分け分割投与可能とし、その総投与量がＩＦＮの
１日有効投与量となるようにしたことにある。かかる１
日有効投与量を分割投与するとの考え方は、これまで何
ら検討されていなかったものであり、本発明者による鋭
意検討の結果完成された極めて特異的なものである。
【００２０】すなわち、従来からＩＦＮのＢ型慢性肝炎
に対する治療として１日１回の連日投与、あるいは１日
１回の間欠投与が行われていたが、このＩＦＮの連日投
与によるＨＢｅ抗原の陰性化率はそれ程高いものではな
かった。その理由としては、Ｂ型肝炎のウイルス量が著
しく多いため、ＩＦＮの短期投与では、ＨＢｅ抗原を消
滅させるだけの十分なＩＦＮの投与量に達していない可
能性がある。その一方で、間欠投与による場合のほう
が、連日投与に比較して正常化率が高いのは、ＩＦＮを
少量ずつ長期にわたり使用するためであろうといえる。
したがって、ＩＦＮを比較的長時間肝臓内にとどめてお
くことがＢ型慢性肝炎の治療により有効なものであり、
本発明の治療剤はかかる要望に合致する極めて効果的な
Ｂ型慢性肝炎の治療剤であるといえる。
に対する治療として１日１回の連日投与、あるいは１日
１回の間欠投与が行われていたが、このＩＦＮの連日投
与によるＨＢｅ抗原の陰性化率はそれ程高いものではな
かった。その理由としては、Ｂ型肝炎のウイルス量が著
しく多いため、ＩＦＮの短期投与では、ＨＢｅ抗原を消
滅させるだけの十分なＩＦＮの投与量に達していない可
能性がある。その一方で、間欠投与による場合のほう
が、連日投与に比較して正常化率が高いのは、ＩＦＮを
少量ずつ長期にわたり使用するためであろうといえる。
したがって、ＩＦＮを比較的長時間肝臓内にとどめてお
くことがＢ型慢性肝炎の治療により有効なものであり、
本発明の治療剤はかかる要望に合致する極めて効果的な
Ｂ型慢性肝炎の治療剤であるといえる。
【００２１】事実、本発明が提供する治療剤により、従
来から行われている１日１回の連日投与あるいは１日１
回の間欠投与に代えて、ＩＦＮの１日投与有効量を複数
回に分けて分割投与したところ、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続
的消失化とともに、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロ
コンバージョンの良好な誘導が認められた。特に、本発
明のＩＦＮの特異的投与システムによれば、ＨＢＶ変異
株によるＢ型活動性慢性肝炎に対してより有効なもので
あることが判明した。
来から行われている１日１回の連日投与あるいは１日１
回の間欠投与に代えて、ＩＦＮの１日投与有効量を複数
回に分けて分割投与したところ、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続
的消失化とともに、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロ
コンバージョンの良好な誘導が認められた。特に、本発
明のＩＦＮの特異的投与システムによれば、ＨＢＶ変異
株によるＢ型活動性慢性肝炎に対してより有効なもので
あることが判明した。
【００２２】本発明が提供する治療剤を用いた、１日投
与有効量の分割投与によるＩＦＮの投与は、従来から臨
床的に使用されているＩＦＮ−αでもあっても、またＩ
ＦＮ−βでもあってもよい。そのなかでもＩＦＮ−βに
よる投与がより好ましく、したがって、本発明は特に、
ＩＦＮ−βの１日有効投与量を１日２ないし４回に分け
分割投与可能とし、その総投与量がＩＦＮの１日有効投
与量となるようにしたことからなるＢ型慢性肝炎の治療
剤、ならびに該治療剤に基づく投薬システムを提供す
る。
与有効量の分割投与によるＩＦＮの投与は、従来から臨
床的に使用されているＩＦＮ−αでもあっても、またＩ
ＦＮ−βでもあってもよい。そのなかでもＩＦＮ−βに
よる投与がより好ましく、したがって、本発明は特に、
ＩＦＮ−βの１日有効投与量を１日２ないし４回に分け
分割投与可能とし、その総投与量がＩＦＮの１日有効投
与量となるようにしたことからなるＢ型慢性肝炎の治療
剤、ならびに該治療剤に基づく投薬システムを提供す
る。
【００２３】この場合の、ＩＦＮの１日有効投与量の１
日複数回による投与における具体的投与回数は、特に限
定されるものではない。当該投与により目的とするＢ型
慢性肝炎の治療が確保される程度の回数であればよく、
使用するＩＦＮの種類、対象患者の状態によって適宜選
択されるが、ＩＦＮ−βを使用する場合には１日２〜４
回程度の分割投与が好ましく、なかでも特に１日２回ま
たは３回の分割投与が好ましい。あまりむやみに投与回
数を増やすことは、患者に与える負担が多く、また、１
回の投与量が少なくなり、ＩＦＮそれ自体の効果を発揮
できないものとなる。
日複数回による投与における具体的投与回数は、特に限
定されるものではない。当該投与により目的とするＢ型
慢性肝炎の治療が確保される程度の回数であればよく、
使用するＩＦＮの種類、対象患者の状態によって適宜選
択されるが、ＩＦＮ−βを使用する場合には１日２〜４
回程度の分割投与が好ましく、なかでも特に１日２回ま
たは３回の分割投与が好ましい。あまりむやみに投与回
数を増やすことは、患者に与える負担が多く、また、１
回の投与量が少なくなり、ＩＦＮそれ自体の効果を発揮
できないものとなる。
【００２４】また、ＩＦＮの１日有効投与量も特に限定
はされないが、通常Ｂ型慢性肝炎の治療に際して使用さ
れている１日有効投与量、例えば、ＩＦＮ−αであれば
３００万単位〜１８００万単位、ＩＦＮ−βであれば３
００万単位〜６００万単位の範囲内で適宜選択すること
ができる。より効果的な治療を考えた場合には、それぞ
れの１日有効投与量の最大量を使用するのが好ましく、
ＩＦＮ−αの場合には１８００万単位、ＩＦＮ−βの場
合には６００万単位用いるのが好ましい。本発明の治療
剤を投与することにより、比較的早期にＨＢＶ−ＤＮＡ
の持続的陰性化が認められるものの、要はその後ＨＢＶ
−ＤＮＡの持続的消失化が得られる期間、本発明の治療
剤を投与すればよく、好ましくは１〜４週間、より好ま
しくは４週間にわたり連日行うのがよい。
はされないが、通常Ｂ型慢性肝炎の治療に際して使用さ
れている１日有効投与量、例えば、ＩＦＮ−αであれば
３００万単位〜１８００万単位、ＩＦＮ−βであれば３
００万単位〜６００万単位の範囲内で適宜選択すること
ができる。より効果的な治療を考えた場合には、それぞ
れの１日有効投与量の最大量を使用するのが好ましく、
ＩＦＮ−αの場合には１８００万単位、ＩＦＮ−βの場
合には６００万単位用いるのが好ましい。本発明の治療
剤を投与することにより、比較的早期にＨＢＶ−ＤＮＡ
の持続的陰性化が認められるものの、要はその後ＨＢＶ
−ＤＮＡの持続的消失化が得られる期間、本発明の治療
剤を投与すればよく、好ましくは１〜４週間、より好ま
しくは４週間にわたり連日行うのがよい。
【００２５】したがって、本発明の第一の態様における
治療剤を用いる好ましい投与システムとしては、ＩＦＮ
−βの１日有効投与量（３００万単位〜６００万単位）
を１日２ないし４回に分け分割投与し、該１日有効量の
分割投与を１〜４週間、特に４週間にわたり連日行う投
薬システムである。
治療剤を用いる好ましい投与システムとしては、ＩＦＮ
−βの１日有効投与量（３００万単位〜６００万単位）
を１日２ないし４回に分け分割投与し、該１日有効量の
分割投与を１〜４週間、特に４週間にわたり連日行う投
薬システムである。
【００２６】以下に本発明の治療剤を用いた、Ｂ型慢性
肝炎に対するＩＦＮの特異的投薬システムの実際と、そ
れによるＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化について、ＩＦ
ＮとしてＩＦＮ−βを用いた例を説明することにより実
施例に代える。なお、他のＩＦＮの場合にあっても、そ
の投与量が異なるだけで、基本的投与システムは、以下
に説明するＩＦＮ−βの場合と何ら変わるものではない
点に注意すべきである。
肝炎に対するＩＦＮの特異的投薬システムの実際と、そ
れによるＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化について、ＩＦ
ＮとしてＩＦＮ−βを用いた例を説明することにより実
施例に代える。なお、他のＩＦＮの場合にあっても、そ
の投与量が異なるだけで、基本的投与システムは、以下
に説明するＩＦＮ−βの場合と何ら変わるものではない
点に注意すべきである。
【００２７】今日、世界的に認可されているＩＦＮ−β
の１日有効投与量は、３００万単位〜６００万単位であ
る。ＩＦＮの投与による抗ウイルス効果は、その投与量
に比例するといわれている。したがって、Ｂ型肝炎が、
ＨＢＶによる感染症であると考えれば、感染組織におけ
るＨＢＶ感染をより効果的に陰性化させればよいことよ
り、本発明の１日有効投与量としては、より効果的な投
与量である１日最大有効投与量の６００万単位を用いる
のが好ましく、かかる投与量を１日２ないし４回に分け
分割投与するのがよい。しかしながら、対象患者のウイ
ルス量、その病態の程度により、１日有効投与量である
３００万単位〜６００万単位の範囲内で適宜投与量を選
択し得ることはいうまでもない。
の１日有効投与量は、３００万単位〜６００万単位であ
る。ＩＦＮの投与による抗ウイルス効果は、その投与量
に比例するといわれている。したがって、Ｂ型肝炎が、
ＨＢＶによる感染症であると考えれば、感染組織におけ
るＨＢＶ感染をより効果的に陰性化させればよいことよ
り、本発明の１日有効投与量としては、より効果的な投
与量である１日最大有効投与量の６００万単位を用いる
のが好ましく、かかる投与量を１日２ないし４回に分け
分割投与するのがよい。しかしながら、対象患者のウイ
ルス量、その病態の程度により、１日有効投与量である
３００万単位〜６００万単位の範囲内で適宜投与量を選
択し得ることはいうまでもない。
【００２８】一例として具体的には、ＩＦＮ−βの６０
０万単位を２回に分け、朝夕に点滴静注により投与すれ
ばよい。このＩＦＮの１日有効量の分割投与を連日４週
間行った結果、その後の経緯として、従来に比し投与開
始後早期にＨＢＶ−ＤＮＡの消失化が認められるととも
に、この消失状態は長期にわたって持続し、ＨＢｅ抗原
からＨＢｅ抗体への変換（セロコンバージョン）が誘導
され、いわゆるＨＢＶ変異株によるＢ型慢性肝炎の症例
に対しても有効なものであることが判明した。最近のＢ
型慢性肝炎の中で、ＨＢＶ変異株による、いわゆるサイ
レントＢ型肝炎（Ｂ型ウイルスに感染しているにもかか
わらず、これらのウイルスマーカー、特にＨＢｓ抗体が
陽性にならない肝炎）が問題視されているが、本発明の
特異的投与方法では、これらのＨＢＶ遺伝子の各種変異
株によるサイレントＢ型慢性肝炎にも効果的なものであ
ることが判明した。
０万単位を２回に分け、朝夕に点滴静注により投与すれ
ばよい。このＩＦＮの１日有効量の分割投与を連日４週
間行った結果、その後の経緯として、従来に比し投与開
始後早期にＨＢＶ−ＤＮＡの消失化が認められるととも
に、この消失状態は長期にわたって持続し、ＨＢｅ抗原
からＨＢｅ抗体への変換（セロコンバージョン）が誘導
され、いわゆるＨＢＶ変異株によるＢ型慢性肝炎の症例
に対しても有効なものであることが判明した。最近のＢ
型慢性肝炎の中で、ＨＢＶ変異株による、いわゆるサイ
レントＢ型肝炎（Ｂ型ウイルスに感染しているにもかか
わらず、これらのウイルスマーカー、特にＨＢｓ抗体が
陽性にならない肝炎）が問題視されているが、本発明の
特異的投与方法では、これらのＨＢＶ遺伝子の各種変異
株によるサイレントＢ型慢性肝炎にも効果的なものであ
ることが判明した。
【００２９】特にＢ型慢性肝炎の治療の最終目標が、Ｈ
ＢＶの完全な排除をすること（キャリア状態の離脱）に
あるが、治療によるＨＢＶの駆逐はほとんど不可能とい
った現状下で、本発明の治療剤を投与することにより早
期にＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が図られ、ウイルス
増殖を抑制すること、ならびにセロコンバージョンを効
率的に誘導することは、多種多様なＢ型慢性肝炎の病態
の治療法として効果的なものであるといえる。
ＢＶの完全な排除をすること（キャリア状態の離脱）に
あるが、治療によるＨＢＶの駆逐はほとんど不可能とい
った現状下で、本発明の治療剤を投与することにより早
期にＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が図られ、ウイルス
増殖を抑制すること、ならびにセロコンバージョンを効
率的に誘導することは、多種多様なＢ型慢性肝炎の病態
の治療法として効果的なものであるといえる。
【００３０】このように、本発明はＢ型慢性肝炎の治療
法として有効なＩＦＮの投与方法を提供するものであ
り、上記したＩＦＮの１日有効量を１日分割投与するシ
ステムを採用し、１〜４週間にわたる連日投与を行うこ
とにより、効果的にＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が得
られるが、かかる投与を実施した後、さらに抗ウイルス
効果を持続するために、その後ＩＦＮの１日有効投与量
の１日１回投与を連日または間欠的に行い、この投与サ
イクルを適宜繰り返すことにより、より良好な治療効果
が得られることが判明した。
法として有効なＩＦＮの投与方法を提供するものであ
り、上記したＩＦＮの１日有効量を１日分割投与するシ
ステムを採用し、１〜４週間にわたる連日投与を行うこ
とにより、効果的にＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が得
られるが、かかる投与を実施した後、さらに抗ウイルス
効果を持続するために、その後ＩＦＮの１日有効投与量
の１日１回投与を連日または間欠的に行い、この投与サ
イクルを適宜繰り返すことにより、より良好な治療効果
が得られることが判明した。
【００３１】したがって、本発明はまた別の態様とし
て、上記したＩＦＮの１日有効投与量を１日２ないし４
回に分け分割投与する投薬システムに、さらに継続して
ＩＦＮの１日有効投与量の１日１回投与を、連日または
間欠的に行うＢ型慢性肝炎の治療を行うための投薬シス
テムを提供するものでもあり、より具体的な態様とし
て、当該ＩＦＮの投薬システム（投薬ユニット）による
ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョンの誘
導化方法、ならびにこれらを指標とするＢ型慢性肝炎の
治療方法を提供するものでもある。
て、上記したＩＦＮの１日有効投与量を１日２ないし４
回に分け分割投与する投薬システムに、さらに継続して
ＩＦＮの１日有効投与量の１日１回投与を、連日または
間欠的に行うＢ型慢性肝炎の治療を行うための投薬シス
テムを提供するものでもあり、より具体的な態様とし
て、当該ＩＦＮの投薬システム（投薬ユニット）による
ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョンの誘
導化方法、ならびにこれらを指標とするＢ型慢性肝炎の
治療方法を提供するものでもある。
【００３２】この１日複数回の投薬システムに継続して
実施されるＩＦＮの１日有効量の１日１回の投与は、１
〜４週間程度にわたる連日または間欠的投与であり、そ
こで使用されるＩＦＮとしては、ＩＦＮ−αであっても
ＩＦＮ−βであってもよい。しかしながら、最初に行う
１日複数回の分割投与にはＩＦＮ−βが好ましく使用さ
れる点を考えると、これに継続して実施される１日１回
の投与でもＩＦＮ−βを使用するのが好ましいものとい
えるが、対象患者の病態に合わせ、適宜選択されること
はいうまでもない。
実施されるＩＦＮの１日有効量の１日１回の投与は、１
〜４週間程度にわたる連日または間欠的投与であり、そ
こで使用されるＩＦＮとしては、ＩＦＮ−αであっても
ＩＦＮ−βであってもよい。しかしながら、最初に行う
１日複数回の分割投与にはＩＦＮ−βが好ましく使用さ
れる点を考えると、これに継続して実施される１日１回
の投与でもＩＦＮ−βを使用するのが好ましいものとい
えるが、対象患者の病態に合わせ、適宜選択されること
はいうまでもない。
【００３３】かかる本発明の投与システムの実際につい
て以下に具体的に説明する。すなわち、上記した本発明
の一態様として、例えば、ＩＦＮ−βの１日有効量であ
る６００万単位を２回に分け、この各３００万単位を５
％ブドウ糖液１００ｍｌに溶解し、朝夕（９：００およ
び１９：００）の１日２回（計６００万単位／日）各３
０分間かけて点滴静注を連日４週間継続して行った。
て以下に具体的に説明する。すなわち、上記した本発明
の一態様として、例えば、ＩＦＮ−βの１日有効量であ
る６００万単位を２回に分け、この各３００万単位を５
％ブドウ糖液１００ｍｌに溶解し、朝夕（９：００およ
び１９：００）の１日２回（計６００万単位／日）各３
０分間かけて点滴静注を連日４週間継続して行った。
【００３４】当初のＩＦＮ−βの１日複数回の投与終了
後においても、ＨＢＶ−ＤＮＡの陰性化が確認された
が、さらに続いて、ＩＦＮ−βの１日有効投与量である
６００万単位を５％ブドウ糖液１００ｍｌに溶解し、朝
（９：００）の１回３０分間かけて点滴静注を連日にわ
たり、４週間継続した。なお、この場合ＩＦＮ−βに代
えてＩＦＮ−αの１日有効投与量である１８００万単位
を１日１回筋注し、これを週３回行う間欠投与であって
もよい。さらに、ＩＦＮ−βの場合にあってもその１日
有効投与量である６００万単位を１日１回静注し、これ
を週３回行う間欠投与であってもよい。
後においても、ＨＢＶ−ＤＮＡの陰性化が確認された
が、さらに続いて、ＩＦＮ−βの１日有効投与量である
６００万単位を５％ブドウ糖液１００ｍｌに溶解し、朝
（９：００）の１回３０分間かけて点滴静注を連日にわ
たり、４週間継続した。なお、この場合ＩＦＮ−βに代
えてＩＦＮ−αの１日有効投与量である１８００万単位
を１日１回筋注し、これを週３回行う間欠投与であって
もよい。さらに、ＩＦＮ−βの場合にあってもその１日
有効投与量である６００万単位を１日１回静注し、これ
を週３回行う間欠投与であってもよい。
【００３５】この１日１回の投与の継続により、引き続
き、ＨＢＶ−ＤＮＡは陰性化が保たれていたが、この段
階においてもＨＢｅ抗体の陽性化が観察された。さらに
引き続いて、上記と同様のＩＦＮ−βの１日２回の分割
投与を４週間実施し、その後１日１回の投与を４週間実
施した。その結果、ＩＦＮ−βの全投与終了後におい
て、長期間にわたりＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が継
続しており、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバ
ージョンが誘導され、その後の診断の結果、何らＢ型肝
炎の再発を認めず、さらには肝硬変等への移行も認めら
れなかった。
き、ＨＢＶ−ＤＮＡは陰性化が保たれていたが、この段
階においてもＨＢｅ抗体の陽性化が観察された。さらに
引き続いて、上記と同様のＩＦＮ−βの１日２回の分割
投与を４週間実施し、その後１日１回の投与を４週間実
施した。その結果、ＩＦＮ−βの全投与終了後におい
て、長期間にわたりＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が継
続しており、ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバ
ージョンが誘導され、その後の診断の結果、何らＢ型肝
炎の再発を認めず、さらには肝硬変等への移行も認めら
れなかった。
【００３６】以上の結果からみれば、より具体的な本発
明の別の態様としては、ＩＦＮ−βの１日有効投与量を
１日２ないし４回、好ましくは２回に分け分割投与し、
該１日複数回の分割投与を１〜４週間、好ましくは４週
間にわたり連日行った後、さらに継続してＩＦＮ−β
（またはＩＦＮ−α）の１日有効投与量の１日１回投与
を１〜４週間、好ましくは４週間にわたり連日または間
欠的に行い、この１日複数回の分割投与および１日１回
の投与サイクルを必要により、さらに適宜繰り返す投薬
システムを提供するものであり、さらに、該投薬システ
ムによるＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化方法、ならびに
ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョンを誘
導させ、それによりＢ型慢性肝炎の治療方法をも提供す
るものである。
明の別の態様としては、ＩＦＮ−βの１日有効投与量を
１日２ないし４回、好ましくは２回に分け分割投与し、
該１日複数回の分割投与を１〜４週間、好ましくは４週
間にわたり連日行った後、さらに継続してＩＦＮ−β
（またはＩＦＮ−α）の１日有効投与量の１日１回投与
を１〜４週間、好ましくは４週間にわたり連日または間
欠的に行い、この１日複数回の分割投与および１日１回
の投与サイクルを必要により、さらに適宜繰り返す投薬
システムを提供するものであり、さらに、該投薬システ
ムによるＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化方法、ならびに
ＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョンを誘
導させ、それによりＢ型慢性肝炎の治療方法をも提供す
るものである。
【００３７】実施例：以下に、本発明の治療剤を用いた
実際の治療例を挙げ、実施例に代える。 １．治療例の実際（その１）：Ｂ型慢性肝炎患者（年
齢：２４歳、女性）について、最初の１日は、ＩＦＮ−
βの３００万単位を、１００万単位および２００万単位
に分割し、１００万単位を朝９：００に点滴静注し、残
りの２００万単位を夕方１９：００に点滴静注した。次
の第２日目から第７日目までは、１日６００万単位を、
３００万単位ずつに分割し、それぞれを朝９：００およ
び夕方１９：００に点滴静注した。さらに、その後の３
週間は、１日３００万単位を１００万単位ずつ３回に分
け、朝９：００、昼１４：００および夕方１９：００に
それぞれ点滴静注を行い、トータル４週間にわたる本発
明の治療剤を用いた治療を行った。
実際の治療例を挙げ、実施例に代える。 １．治療例の実際（その１）：Ｂ型慢性肝炎患者（年
齢：２４歳、女性）について、最初の１日は、ＩＦＮ−
βの３００万単位を、１００万単位および２００万単位
に分割し、１００万単位を朝９：００に点滴静注し、残
りの２００万単位を夕方１９：００に点滴静注した。次
の第２日目から第７日目までは、１日６００万単位を、
３００万単位ずつに分割し、それぞれを朝９：００およ
び夕方１９：００に点滴静注した。さらに、その後の３
週間は、１日３００万単位を１００万単位ずつ３回に分
け、朝９：００、昼１４：００および夕方１９：００に
それぞれ点滴静注を行い、トータル４週間にわたる本発
明の治療剤を用いた治療を行った。
【００３８】治療にあたって、Ｂ型慢性肝炎の治療指針
となる、通常の肝機能値であるＧＰＴ値の測定ならびに
ＨＢｅ抗原およびＨＢｅ抗体の測定、ＨＢＶ−ＤＮＡポ
リメラーゼ等の検査を行った。
となる、通常の肝機能値であるＧＰＴ値の測定ならびに
ＨＢｅ抗原およびＨＢｅ抗体の測定、ＨＢＶ−ＤＮＡポ
リメラーゼ等の検査を行った。
【００３９】治療開始当初の検査値： ＧＰＴ値：４３８Ｕ／Ｌ；ＨＢｅ抗原陽性、ＨＢｅ抗体
陰性；ＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ：１３３８ｃｐｍ。
陰性；ＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ：１３３８ｃｐｍ。
【００４０】４週間にわたる本発明の治療剤の投与を行
った後、肝機能値であるＧＰＴ値は３か月後において正
常値である１９Ｕ／Ｌに低下し、１２か月後も１１Ｕ／
Ｌと正常値であった。また、セロコンバージョンが６か
月後に誘導され、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が持続
し、Ｂ型慢性肝炎の良好な治療をみた。
った後、肝機能値であるＧＰＴ値は３か月後において正
常値である１９Ｕ／Ｌに低下し、１２か月後も１１Ｕ／
Ｌと正常値であった。また、セロコンバージョンが６か
月後に誘導され、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が持続
し、Ｂ型慢性肝炎の良好な治療をみた。
【００４１】同様の本発明の治療剤を用いた治療を、他
のＢ型慢性肝炎患者にも試みたが、いずれの場合も、投
与終了後の観察により、肝機能値であるＧＰＴ値の良好
な減少が観察された。また、治験対象患者の数例におい
ては、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が持続しており、
早期にＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョ
ンの誘導が観察された。これらの治験例では、その後の
診断の結果、Ｂ型肝炎の再発を認めなかった。
のＢ型慢性肝炎患者にも試みたが、いずれの場合も、投
与終了後の観察により、肝機能値であるＧＰＴ値の良好
な減少が観察された。また、治験対象患者の数例におい
ては、ＨＢＶ−ＤＮＡの持続的消失化が持続しており、
早期にＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へのセロコンバージョ
ンの誘導が観察された。これらの治験例では、その後の
診断の結果、Ｂ型肝炎の再発を認めなかった。
【００４２】２．治療例の実際（その２）： （ａ）方法：治験対象患者として、すでにＩＦＮ投与に
よる治療を行った後、１年以上経過観察を行い、本発明
の治療剤を用いる治験開始前の検査において、ＨＢｅ抗
原、ＨＢＶ−ＤＮＡ（ｂＤＮＡプローブ法による）、お
よびＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ−Ｐ）がいず
れも陽性であるＢ型慢性肝炎患者９名（男性７名、女性
２名；年齢２４歳〜４８歳、平均年齢３２．０歳）を対
象とした。この９名の対象患者における治験前の検査で
は、ＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ：１，０００ｃｐｍ未
満５症例；１，０００ｃｐｍ以上４症例であり、全症例
ともＨＢｃ抗体（×２００）強陽性、ＨＣＶ抗体陰性で
あった。
よる治療を行った後、１年以上経過観察を行い、本発明
の治療剤を用いる治験開始前の検査において、ＨＢｅ抗
原、ＨＢＶ−ＤＮＡ（ｂＤＮＡプローブ法による）、お
よびＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ−Ｐ）がいず
れも陽性であるＢ型慢性肝炎患者９名（男性７名、女性
２名；年齢２４歳〜４８歳、平均年齢３２．０歳）を対
象とした。この９名の対象患者における治験前の検査で
は、ＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ：１，０００ｃｐｍ未
満５症例；１，０００ｃｐｍ以上４症例であり、全症例
ともＨＢｃ抗体（×２００）強陽性、ＨＣＶ抗体陰性で
あった。
【００４３】本発明の治療剤の投与は、以下の分割投与
による４週間投与を行った。 （イ）最初の１週間：７日目までは、ＩＦＮ−βを朝
９：００および夕方１９：００の１日２回の分割投与し
た。初日の投与量は朝１００万単位、夕方２００万単位
の一日投与量として３００万単位であり、その後の６日
間は、朝夕ともに３００万単位の一日投与量６００万単
位を投与した。 （ロ）その後の３週間：次いでその後の８日目以降は、
ＩＦＮ−βを朝６：００、昼１４：００および夜２２：
００の１日３回の分割投与した。各投与量は、１００万
単位の一日投与量３００万単位であった。なお、投与に
あたっては、ＩＦＮ−βの溶解液として５％ブドウ糖溶
液１００ｍｌを使用し、点滴投与とし、投与時間は１０
０万単位当たり１０分間とした。
による４週間投与を行った。 （イ）最初の１週間：７日目までは、ＩＦＮ−βを朝
９：００および夕方１９：００の１日２回の分割投与し
た。初日の投与量は朝１００万単位、夕方２００万単位
の一日投与量として３００万単位であり、その後の６日
間は、朝夕ともに３００万単位の一日投与量６００万単
位を投与した。 （ロ）その後の３週間：次いでその後の８日目以降は、
ＩＦＮ−βを朝６：００、昼１４：００および夜２２：
００の１日３回の分割投与した。各投与量は、１００万
単位の一日投与量３００万単位であった。なお、投与に
あたっては、ＩＦＮ−βの溶解液として５％ブドウ糖溶
液１００ｍｌを使用し、点滴投与とし、投与時間は１０
０万単位当たり１０分間とした。
【００４４】（ｂ）成績：本発明の治療剤であるＩＦＮ
−βを投与中において、自覚症状（全身倦怠感、食欲不
振、抑うつ等）は軽度であった。血小板減少や、蛋白
（１＋；１例：２＋；２例）も特に投与継続に支障がな
く、全例とも４週間にわたる分割投与を施行し得た。Ｇ
ＰＴは、ＩＦＮ−β投与中動揺が持続し、投与終了時に
正常化例はみられなかったが、投与中ないし投与終了後
に急性増悪を生じた後、ＧＰＴ６ヶ月間持続正常化が９
例中５例（５５．６％）に得られ、この５例は著効と判
断された。
−βを投与中において、自覚症状（全身倦怠感、食欲不
振、抑うつ等）は軽度であった。血小板減少や、蛋白
（１＋；１例：２＋；２例）も特に投与継続に支障がな
く、全例とも４週間にわたる分割投与を施行し得た。Ｇ
ＰＴは、ＩＦＮ−β投与中動揺が持続し、投与終了時に
正常化例はみられなかったが、投与中ないし投与終了後
に急性増悪を生じた後、ＧＰＴ６ヶ月間持続正常化が９
例中５例（５５．６％）に得られ、この５例は著効と判
断された。
【００４５】この著効例５例のウイルス学的検討は、Ｉ
ＦＮ−βの投与終了後１年の時点で以下のとおりであっ
た。５例とも、ＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ陰性（２０
ｃｐｍ未満）であった。ＨＢＶ−ＤＮＡ（ｂＤＮＡプロ
ーブ法）は、４例が検出限界感度以下（０．７０Ｍｅｑ
／ｍｌ未満）であり、残りの１例が０．８５Ｍｅｑ／ｍ
ｌと低値であった。なお、本発明の治療剤の投与前にお
ける検査によるＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ別の著効率
では、１，０００ｃｐｍ未満の群では５例中４例、１，
０００ｃｐｍ以上の群では４例中１例という結果であっ
た。
ＦＮ−βの投与終了後１年の時点で以下のとおりであっ
た。５例とも、ＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ陰性（２０
ｃｐｍ未満）であった。ＨＢＶ−ＤＮＡ（ｂＤＮＡプロ
ーブ法）は、４例が検出限界感度以下（０．７０Ｍｅｑ
／ｍｌ未満）であり、残りの１例が０．８５Ｍｅｑ／ｍ
ｌと低値であった。なお、本発明の治療剤の投与前にお
ける検査によるＨＢＶ−ＤＮＡポリメラーゼ別の著効率
では、１，０００ｃｐｍ未満の群では５例中４例、１，
０００ｃｐｍ以上の群では４例中１例という結果であっ
た。
【００４６】ＨＢＶキャリアによるＢ型慢性肝炎は、そ
の大部分が無症候性キャリアとして経緯し、抗ウイルス
療法の必要性はないものであるが、ＨＢＶ変異株による
肝炎では、ＨＢｅ抗原の消失がみられても、ＨＢｓ抗原
の消失がみられなければウイルスは依然として存在して
いることとなり、その後、肝硬変から肝細胞癌への移行
率がかなり高いものである。しかしながら、本発明の特
異的投与システムにより、効果的なＨＢＶ−ＤＮＡの持
続的消失化が図れる点を考慮すれば、複雑なＢ型慢性肝
炎の治療に特に有効なものであるといえる。
の大部分が無症候性キャリアとして経緯し、抗ウイルス
療法の必要性はないものであるが、ＨＢＶ変異株による
肝炎では、ＨＢｅ抗原の消失がみられても、ＨＢｓ抗原
の消失がみられなければウイルスは依然として存在して
いることとなり、その後、肝硬変から肝細胞癌への移行
率がかなり高いものである。しかしながら、本発明の特
異的投与システムにより、効果的なＨＢＶ−ＤＮＡの持
続的消失化が図れる点を考慮すれば、複雑なＢ型慢性肝
炎の治療に特に有効なものであるといえる。
【００４７】
【発明の効果】以上のように、本発明はＢ型慢性肝炎の
ＩＦＮによる治療に対する特異的な治療剤、ならびに該
治療剤を用いた投与システム、すなわち投与方法（投与
ユニット）を提供するものであり、かかる投与システム
により、セロコンバージョンが効率的に誘導され、その
結果持続的ＨＢＶ−ＤＮＡの消失化が図られ、結果的に
Ｂ型慢性肝炎が治療される。その点で、本発明の治療剤
は、特に優れたものであり、ＩＦＮによるＢ型慢性肝炎
の治療に一つの新しい指針を与えるものであり、医療上
の貢献度は多大なものであるといえる。
ＩＦＮによる治療に対する特異的な治療剤、ならびに該
治療剤を用いた投与システム、すなわち投与方法（投与
ユニット）を提供するものであり、かかる投与システム
により、セロコンバージョンが効率的に誘導され、その
結果持続的ＨＢＶ−ＤＮＡの消失化が図られ、結果的に
Ｂ型慢性肝炎が治療される。その点で、本発明の治療剤
は、特に優れたものであり、ＩＦＮによるＢ型慢性肝炎
の治療に一つの新しい指針を与えるものであり、医療上
の貢献度は多大なものであるといえる。
Claims (15)
- 【請求項１】 インターフェロン（ＩＦＮ）を１日２な
いし４回に分け分割投与可能とし、その総投与量がＩＦ
Ｎの１日有効投与量となるようにしたことを特徴とする
Ｂ型慢性肝炎治療剤。 - 【請求項２】 １ないし４週間にわたり連日投与される
ことを特徴とする請求項１に記載の治療剤。 - 【請求項３】 １日２回に分けＩＦＮの１日有効投与量
を分割投与することを特徴とする請求項１または２に記
載の治療剤。 - 【請求項４】 ＩＦＮがＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−βで
あることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項
に記載の治療剤。 - 【請求項５】 ＩＦＮの１日有効投与量を１日２ないし
４回に分けて分割投与するＢ型慢性肝炎治療のための投
薬システム。 - 【請求項６】 ＩＦＮの１日有効投与量の分割投与を１
ないし４週間にわたり連日行うことを特徴とする請求項
５に記載の投薬システム。 - 【請求項７】 ＩＦＮの１日有効投与量を１日２回に分
け分割投与し、該１日２回の分割投与を１ないし４週間
にわたり連日行うことを特徴とする請求項５または６に
記載の投薬システム。 - 【請求項８】 ＩＦＮの１日有効投与量を１日２ないし
４回に分けて分割投与を連日行った後、さらに継続して
ＩＦＮの１日有効投与量の１日１回投与を連日または間
欠的に行うことを特徴とする請求項５ないし７のいずれ
か１項に記載の投薬システム。 - 【請求項９】 ＩＦＮの１日有効投与量を１日２ないし
４回に分けて行う分割投与、および１日有効投与量のＩ
ＦＮの１日１回投与のそれぞれを、１ないし４週間にわ
たり連日または間欠的に行うことを特徴とする請求項５
ないし８のいずれか１項に記載の投薬システム。 - 【請求項１０】 ＩＦＮの１日有効投与量の分割投与、
および１日有効投与量のＩＦＮの１日１回投与のサイク
ルを適宜繰り返すことを特徴とする請求項５ないし９の
いずれか１項に記載の投薬システム。 - 【請求項１１】 ＩＦＮがＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−β
であることを特徴とする請求項５ないし１０のいずれか
１項に記載の投薬システム。 - 【請求項１２】 請求項５ないし１１のいずれか１項に
記載の投薬システムによるＨＢＶ−ＤＮＡの持続的陰性
化法。 - 【請求項１３】 請求項５ないし１１のいずれか１項に
記載の投薬システムによるＨＢｅ抗原の陰性化方法。 - 【請求項１４】 請求項５ないし１１のいずれか１項に
記載の投薬システムによるＨＢｅ抗原からＨＢｅ抗体へ
のセロコンバージョンの誘導化方法。 - 【請求項１５】 請求項５ないし１４に記載の投薬シス
テムに使用する請求項１ないし４のいずれか１項に記載
の治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10176851A JP2000007577A (ja) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Ｂ型慢性肝炎治療剤 |
| US09/339,239 US6667033B1 (en) | 1998-06-24 | 1999-06-24 | Therapeutic agent for chronic hepatitis B |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10176851A JP2000007577A (ja) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Ｂ型慢性肝炎治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000007577A true JP2000007577A (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=16020950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10176851A Pending JP2000007577A (ja) | 1998-06-24 | 1998-06-24 | Ｂ型慢性肝炎治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6667033B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000007577A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001080877A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Toray Industries, Inc. | Preventives for reinfection after liver transplantation |
-
1998
- 1998-06-24 JP JP10176851A patent/JP2000007577A/ja active Pending
-
1999
- 1999-06-24 US US09/339,239 patent/US6667033B1/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001080877A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Toray Industries, Inc. | Preventives for reinfection after liver transplantation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6667033B1 (en) | 2003-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jacyna et al. | Randomised controlled trial of interferon alfa (lymphoblastoid interferon) in chronic non-A non-B hepatitis. | |
| Zanetti et al. | Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus | |
| Cooksley et al. | Peginterferon α‐2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen‐positive chronic hepatitis B | |
| Hsiao et al. | Subacute thyroiditis following influenza vaccine (Vaxigrip®) in a young female | |
| Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association | Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China (2005) | |
| JP2000007577A (ja) | Ｂ型慢性肝炎治療剤 | |
| JP2000007578A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスの陰性化のための投薬システム | |
| Wildhirt | Experience in Germany with glycyrrhizinic acid for the treatment of chronic viral hepatitis | |
| JP2000506839A (ja) | 天然ヒトα―インターフェロンを含む薬剤組成物 | |
| JP3885135B2 (ja) | Ｃ型又は非ｂ非ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常の改善剤 | |
| Hoofnagle et al. | Therapy of chronic viral hepatitis: past, present, and future | |
| Andus et al. | Successful treatment of refractory ulcerative colitis with dehydroepiandrosterone (DHEA)—an open controlled pilot trial | |
| JP3869874B2 (ja) | 急性肝不全治療剤 | |
| JP2006515011A (ja) | Ｈｃｖ併用療法 | |
| WO2007018278A1 (ja) | 肝癌発生・進展抑制剤 | |
| Schalm | Treatment of chronic viral hepatitis anno 1990 | |
| Moriyama et al. | Factors influencing treatment efficacy of 24-week combination therapy with interferon α-2b plus ribavirin for chronic hepatitis C | |
| Miller et al. | Current concepts in the diagnosis and management of hepatitis B surface antigen-positive chronic active hepatitis | |
| Kamoliddin | CLINICAL FEATURES OF CHRONIC VIRAL HEPATITIS C, DUE TO CONSOLIDATED DISEASES | |
| Cucli et al. | EVOLUTION OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION UNDER ANTIVIRAL TREATMENT IN CHILDREN IN THE REGISTRY OF THE CLINICAL HOSPITAL OF INFECTIOUS DISEASES CONSTANTA | |
| Chang | Chronic viral hepatitis | |
| Mak et al. | Hepatitis B: treatment | |
| Horsmans et al. | Severe exacerbation of liver disease during pregnancy in a thalassemic GBV‐C/HGV–positive patient and neonatal hepatitis in offspring | |
| Lampertico et al. | Long-term lamivudine therapy improves Child-Pugh score in patients with hepatitis B-related cirrhosis | |
| JPH04234319A (ja) | 抗ｈｂｖ剤 |