WO2001070747A1

WO2001070747A1 - Process for producing camptothecin

Info

Publication number: WO2001070747A1
Application number: PCT/JP2001/002216
Authority: WO
Inventors: Takashi Yaegashi; Takanori Ogawa; Seigo Sawada
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 2000-03-22
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2001-09-27
Anticipated expiration: 2002-09-22
Also published as: TWI287016B; DE60120139D1; EP1270579A1; US20040087609A1; EP1270579B1; ATE327995T1; CN1419558A; MXPA02009203A; AR027687A1; JP4624633B2; US6743918B2; KR100757463B1; BR0109343A; AU4273501A; CA2402364C; EP1270579A4; CA2402364A1; KR20020087071A; DE60120139T2; CN1228341C

Description

曰月糸田カンプトテシンの製造方法技術分野

本発明は、抗腫瘍剤である塩酸イリノテカン及び各種カンプトテシン誘導体の製造原料として有用なカンプトテシンの新規な製造方法に関する。

背景技術

カンプトテシン（以下 C P Tと記載する）は、中国原産の喜樹（Camptotheca acuminata, Nyssaceae )等の天然素材から単離される 5環式アル力ロイドであり、これを出発化合物として製造される抗腫瘍活性を有する種々の有用な半合成誘導体が、本発明者らによる探索研究によって提供されてきた（例えば特開平: 1-18689 2号、特開平 1-131179号、特開平 8- 73461号及び特開平 11-140085号公報等を参照されたい）。

カンプトテシンから誘導される 7 —ェチルー 1 0 —ピベリジノビペリジノカルボニルォキシカンプトテシン（以下、「C P T— 1 1」と記載することがある）は、高い抗腫瘍活性を有し、かつ毒性の少ない化合物であって、現在、抗腫瘍剤 (一般名；塩酸ィリノテカン）として広く販売されている。また、 C P T— 1 1 の類縁体にも同様に抗腫瘍効果を有するものが多く知られている。

ところが、原材料である喜樹等の天然素材から得られる C P Tの量は極めてわずかであるため、有用な誘導体である C P T— 1 1等の需要が高まるにつれて、植樹等の原材料調達手段を講じているにも拘わらず、 C P Tを充分量供給することが困難になるものと予想される。また全合成による製法も検討されているが、設備、収率及びコスト等の面で問題が多く、実用化までは至っていないのが現状である。

発明の開示

従って、本発明の課題は、塩酸イリノテカン及び各種カンプトテシン誘導体の出発化合物である C P Tを安価かつ簡便に供給することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行う中で、従来廃棄されていた喜樹等の天然素材に含有されている C P T類縁体に着目したところ、 9— メトキシカンプトテシン（以下、「9— M C」と記載することがある）が、 C P T製造の副産物として意外にも相当量得られていることを究明した。さらにこれを有効利用すぺく研究を続けた結果、 9一 M Cを出発物質として C P Tを簡便にかつ効率よく製造し、もって C P Tを安定的に供給できる手段を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、カンプトテシンの製造方法であって、次の（a ) 及び（ b ) 工程；

( a ) 9—メトキシカンプトテシン又は 9—メトキシカンプトテシンを含有する天然素材を加水分解する工程、

( b ) 工程（a ) で得られる 9ーヒドロキシカンプトテシンを 9— 0—パ一フルォロ低級アルキルスルホニル化又は 9— 0 _フエニルテトラゾリル化し、次いで水素化分解することによりカンプトテシンへ変換する工程、

を含むことを特徴とする、前記方法に関する。

また本発明は、（b ) 工程において、 9—ヒドロキシカンプトテシンを 9—◦ -トリフルォロメ夕ンスルホニル化することを特徴とする、前記方法に関する。さらにまた本発明は、 9 —ヒドロキシカンプトテシンが 20( S)体であり、カンプトテシンが 20(S)-力ンプトテシンである、前記カンプトテシンの製造方法に関する。

本発明において、 C P Tの出発化合物となる 9— M Cとしては、各種の天然素材等から単離、精製したもの、類似の化合物から化学的に変換したもの、又は 9 —M Cを含む天然素材そのものを使用することができる。 9一 M Cを含む天然素材としては、例えば喜樹、クサミズキ（Nothapodytes foetida)、 Ervatamia heyneana、サツマイナモリ（Ophiorrhiza japonica) 等が挙げられるが、とりわけクサミズキは 9—M Cの含量が高いため、これを用いることが好ましい。これらの天然素材を使用する場合には、まず素材をそのままあるいは細断、破砕等の処理を施した後、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸ェチル、クロロホルム一メ夕ノ一ル混液、ジクロロメタン—メ夕ノ一ル混液等の有機溶媒で抽出する。こうして得られる抽出液は、これを乾固し、そのまま用いてもよく、またカラムクロマトグラフ法、再結晶、再沈殿等の手段で適宜精製したものを用いてもよい。

本発明においては、まず 9一 M C又は 9 _M Cを含む天然素材を加水分解して、 9—ヒドロキシカンプトテシン（以下、「9— HC」と記載することがある）に変換する。変換の方法としては、キノリン又はクロ口ホルム等中ョ一ドトリメチルシランで処理する方法、ジメチルホルムアミドを溶媒として用いェチルメル力プ夕ンナトリウム、チオフエノキシドカリウム、チォクレゾレートナトリゥム等と加熱する方法、ジメチルスルホキシド中シアン化ナトリウムと加熱する方法、ジクロロメタン又は 1 , 2—ジクロ口ェ夕ンを溶媒として用い三塩化ホウ素、三臭化ホウ素又は三臭化ホウ素 · ジメチルスルフィド錯体で処理する方法、ピリジン塩酸塩と加熱する方法、塩化アルミニウムで処理する方法、チオアニソ —ル存在下トリフルォロメ夕ンスルホン酸で処理する方法、 57%ヨウ化水素酸と加熱する方法（ここで酢酸中赤リンの存在下に反応を行ってもよい）、 47%臭化水素酸と加熱する方法（ここで酢酸、ジォキサン等の補助溶媒を用いてもよい）等が挙げられ、中でも効率よく、安価かつ簡便な 47%臭化水素酸と煮沸還流する方法を用いることが好ましい。

次いで、上記の反応にて得られた 9— HCを CPTへと変換する。変換の方法としては、 9一 HCをトリフレート（OS 0₂CF₃ : OT f) 体へ導き、水素化分解する方法、ノナフレート（O S0₂C₄F₉— n ： ONf ) 体へ導き、水素化分解する方法、 1—フエニル— 5—テトラゾリルォキシ（OT z) 体へ導き、水素化分解する方法等が挙げられる。

上記のいずれの CP T変換工程でも CP Tを得ることができるが、とりわけ、工程数が少なく、使用する試薬が安価であって、水素化分解に水素源として水素ガスを用いることなく安価なギ酸を用いて行うことができ、さらに通常用いられる反応装置で加熱攪拌できる、という簡便な操作で C P Tを製造できる点から、また各工程が収率よく進行する点から 9 _H Cを塩化トリフルォロメタンスルホニル、無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸又は N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンィミド等を用いて処理し、 9—トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシカンプトテシン（以下 9— OT f Cと記載する）に変換させ、更にパラジウム触媒を用い、トリエチルアミン又は n—ブチルアミン等の三級アミンの存在下ギ酸を水素源として水素化分解することにより 9— OT f Cを CP Tへと変換することが好ましい。

発明を実施するための形態

以下に本発明による 9—MCを原料とする CP Tの製造方法の実施の形態について説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。

下図は 9— MCを CP Tへ変換するスキームである。

9— MCから CPTへ変換するための好ましい実施態様は、次の 3工程：

① 9—ヒドロキシプトテシン（ 9—HC) の製造工程、

② 9—トリフロォロメ夕ンスルホニルォキシカンプトテシン（9— OTf C) の製造工程、

③ カンプトテシンの製造工程（9 _OT f Cの水素化分解）

を含む。

さらに詳細に説明すると、具体的には

①においては、 9—メトキシカンプトテシン（9— MC) を 47%臭化水素酸に懸濁し、減圧下に脱気し、アルゴンガス置換後攪拌しながら加熱することにより 9— HCが得られる。 47 %臭化水素酸の使用量は、 1 に対して 1 011^から 100 mLの範囲であり、好ましくは 15 mLから 25 mLの範囲で使用できる。加熱の温度は、 100°Cから 180°Cの範囲であり、好ましくは 160°Cから 1 80°Cの範囲である。また反応時間については、 1時間から 24時間の範囲であり、好ましくは 3時間から 4時間加熱することが望ましい。

原料の 9一 MCは、特に精製品でなくても用いることができる。

またこの工程は、芳香族メトキシ基の加水分解に一般的に使用される他の公知の方法を用いることもできる。

②においては、上記 9— H Cに Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム等を溶媒として用い、塩基の存在下 Ν-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンィミド、塩化トリフルォロメ夕ンスルホニル又は無水トリフルォロメタンスルホン酸を 1. 0当量から 5. 0当量を加え、氷冷から 100°Cで 0. 5時間から 3時間反応させることにより、 9— OTf Cを得ることができる。この反応は、好ましくはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下に行われる。原料の 9— H Cは、単離してこのまま用いてもよく、カラムクロマトグラフ法、再結晶又は再沈殿等の手段で適宜精製したものを用いてもよい。

塩基としては、トリェチルァミン、 n—プチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルアミノビリジン等の有機塩基類、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素力リウム等のアル力リ金属塩類が挙げられる。好ましくは、溶媒として N， N—ジメチルホルムアミドを使用し、 3. 0当量から 7. 0当量のトリエチルアミンの存在下 N-フェニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミドを 1. 5当量から 3. 5当量用い、 50°Cから 60°Cで 0. 5から 1時間加熱することによりほぼ定量的に 9— OT f Cを得ることができる。また、トリフルォロメ夕ンスルホン酸エステル化剤として、塩化トリフルォロメ夕ンスルホニルゃ無水トリフルォロメ夕ンスルホン酸を用いる場合には、溶媒はジクロロメタン、クロ口ホルム等が望ましい。

③においては、 9 _OT f Cを Ν,Ν-ジメチルホルムアミドを溶媒とし、塩基の存在下パラジウム触媒を用い、水素源としてギ酸を加え、アルゴンガス雰囲気下に 40°C- 80°Cで 1時間から 18時間加熱して攪拌し、水素化分解することにより CPTが得られる。この場合、モレキユラシーブ 3 A (MS3A) を添加することにより反応が促進される。塩基としては、例えばトリエチルァミン又は n—トリプチルァミン等の三級ァミンが挙げられ、 3から 2 0当量の範囲で用いることができる。また、ギ酸は 2 から 1 0当量の範囲で用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム（Pd(0Ac ) ₂ )— トリフエニルホスフィン（Ph₃P)、酢酸パラジウム— 1、 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（D P P F )、酢酸パラジゥム一トリ n-ブチルホスフィン（n-Bu₃P)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（Pd(PPh₃ )₄)、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム（Pd Cl₂(PPh ）等が挙げられる。パラジウム触媒は、 4から 5 0モル％の範囲で用いることができる。酢酸パラジウムの場合、ホスフィンリガンドを 8から 1 0 0 モル％の範囲で添加する。またパラジウム触媒存在下、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミドを溶媒とし、塩基として炭酸カリウム、水素源としてボラン ·ジメチルァミン錯体を用いて行うこともできる。

好ましくはパラジウム触媒として、酢酸パラジウムを 3から 6モル％、トリフェニルホスフィンを 6から 1 2モル％又はジクロ口ビストリフェニルホスフィンパラジウムを 5から 1 5モル％用い、塩基として卜リエチルァミンを 3から 1 4 当量、ギ酸を 1 . 5から 7当量を加え、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で 6 0 °C付近で 2から 6時間反応させることが望ましい。

この水素化分解の工程は、トリフレート化反応後 9— 0 T f Cを単離することなく用いてもよく、またカラムクロマトグラフ法又は再結晶等の手段によって適宜精製したものを用いてもよい。

なお、本発明で使用される出発化合物、中間体化合物及び得られる目的化合物には、その立体異性体、光学異性体、互変異性体等も含まれる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、これによつて本発明が何ら限定されるものではない。

(実施例 1 ) 9—ヒドロキシカンプトテシン（9- HC) の製造：

9-MC 9-HC

9—メトキシカンプトテシン（9-MC ; 10.0 g, 26.43 mmol) を 47%臭化水素酸 (200 mL) に懸濁し、減圧下に脱気し、アルゴンガス雰囲気下で 3. 5時間煮沸還流した。反応混合物を室温に冷却し、攪拌下に水（900 mL) に分割して注ぎ、析出物をセライトパッド上にろ取し、水洗した。ろ取物を 20%メタノール含有クロロホルムに溶解し、活性炭（20g)及び無水硫酸ナトリウムを加え 1時間攪拌し、ろ過後、減圧下に濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフ法（8%メタノール含有クロ口ホルム）により精製して、茶褐色固体として 9—ヒドロキシカンプトテシン（9-HC) ; mp 231- 237°C (分解）（6.47 g，収率 67%) を得た。

以下に NMRスぺク..トル、 IRスぺクトル及び MSスぺクトルを示す。

'H-NMR(DMSO-d₆)(5" ： 0.87(3H， t， J=7Hz, 2O-CH2CH3), 1.78-1.98(2H, m, 20-CHi CH₃), 5.26(2H， s)， 5.42(2H, s)， 6.73-7.46(lH, br， D₂0 exchangable), 7.03( 1H, d, J=7Hz)， 7.32(1H, s, 14-H), 7.52-7.70(2H₃ m), 7.83(1H, s， 7- H)， 10 .50-10.92(1H， br， D₂0 exchangable)

IR(KBr): 3390, 3121, 1749, 1657, 1616, 1591 cm—¹.

EI -MS m/z:364 ）.

(実施例 2 ) 9-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシカンプトテシン（9- OTfC) の製造：

9-HC 9-OTfC

9-ヒドロキシカンプトテシン（9-HC； 300 mg, 0.82 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド（8 mL) 溶液に、アルゴンガス雰囲気下室温でトリェチルァミン（0. 34 mL, 2.47 讓 ol, 3.0 eq) 及び N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンィミド（442 mg, 1.24 mmol, 1.5 eq) を加え、 0.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフ法（クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1)により原料の消失を確認し、溶媒を減圧下に留去した。残留物にクロ口ホルム（200 mL)及び水（100 mL) を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をクロ口ホルム（5 mL) に溶解し、これに n-へキサン（50 mL) を加え、析出物を吸引ろ取し、減圧下に乾燥して淡黄色固体として 9-トリフルォロメ夕ンスルホニルォ

(9-0TfC) ； mp 263-266°C (分解）（350 mg，収率 86%)を得た以下に MRスぺクトル、 IRスぺクトル及び MSスぺクトルを示す。

¾-NMR( 00MHz, CDCb) δ： 1.05(3Η, t， J=7Hz), 1.83-1.96(2H, m)， 3.77(1H

， s)， 5.32(1H， d， J=17Hz), 5.38(2H, s)， 5.76(1H, d, J=17Hz), 7.65(1H, d, J=8 Hz), 7.7K1H, s), 7.87(1H, t， J=8Hz), 8.30(1H， d, J=8Hz), 8.62(1H, s)

IR(KBr): 3387， 1751, 1663, 1626, 1607 cm

EI -MS m/z:496(M+).

(実施例 3 ) カンプトテシン（CPT) の製造（9- OTfCの水素化分解反応）：

9-OTfC CPT

9-トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシカンプトテシン（9-OTfC； 100 mg， 0. 20 mmol) の N, N-ジメチルホルムアミド（5 mL) 溶液に、室温で攪拌しながらトリエチルァミン（61 mg, 0.606 mmol, 3.0 eq)、酢酸パラジウム（2 mg, 0.008 1 mmol, 4 mol%)、トリフエニルホスフィン（4 mg, 0.0162 mmol, 8 mol%) 及びギ酸（19 mg, 0.40 腿 ol， 2.0 eq) を加え、アルゴンガス雰囲気下 60°Cで 1時間撹拌した。薄層クロマトグラフ法（クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1)により原料の消失を確認し、溶媒を減圧下に留去した。残留物にクロ口ホルム（5 mL) 及び n-へキサン（200 mL) を加え、生じた沈殿物を吸引ろ取し、黄色固体としてカンプトテシン（CPT) (44 mg, 収率 63%) を得た。

以下に Rスぺクトルを示す。

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dt) δ : 0.88 (3Η, t， J=7Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 5 .29 (2H, s)， 5.42 (2H， s)， 6.53 (1H， s)， 7.35 (1H， s), 7.69-7.73 (1H， m) ， 7.84-7.88 (1H， m)， 8.12-8.18 (2H, m), 8.69 (1H, s)

(実施例 4 ) 9-HCからカンプトテシンへのワンポット反応による製造：

9-ヒドロキシカンプトテシン（9-HC ; 300 mg, 0.82 mmol)の N, N-ジメチルホルムアミド（15 mL)溶液に、トリェチルァミン（0.68 ml， 4.92 mmol, 6.0 eq.) 及び N-フエニルトリフルォロメ夕ンスルホンイミド（879 mg, 2.46 mmol, 3.0 e q.) を加え、アルゴンガス雰囲気下 60°Cで 0.5時間撹拌した。薄層クロマトグラフ法（クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1)により原料の消失を確認した後、この反応溶液に、トリェチルァミン（1.14 mL, 8.20 mmol, 10.0 eq.)、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム（58 mg, 0.08 醒 ol， 10 mol%)、ギ酸（ 189 mg, 4.10 mmol, 5.0 eq. )を加え、 60°Cで 3時間加熱した。薄層クロマトグラフ法（クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1)により 9-0TfCの消失を確認し、反応混合物を放冷後、溶媒を減圧下で留去した。残留物にクロ口ホルム（5 mL) 及び n-へキサン（200 mL) を加え、生じた沈殿物を吸引ろ取し、黄色固体として力ンプトテシン（209 mg, 収率 73%)を得た。

(実施例 5) 9-ノナフルォロブ夕ンスルホニルォキシカンプトテシン（9-0NfC ) の製造：

9-HC 9-ONfC

9-ヒドロキシカンプトテシン（9-HC ; 180 mg , 0.49 mmol) の N， N-ジメチルホルムアミド（15 mL) 溶液に、アルゴンガス雰囲気下室温で水素化ナトリウム (鉱油中 60%分散）（30 mg， 0.74 mmol, 1.5 eq)及びノナフルォロブ夕ンスルホニルフルオリド（243 mg, 0.74 mmol, 1.5 eq)を加え、 2時間攪拌した。反応液を撹拌下に精製水（200 mL) 中に注ぎ、この溶液にクロ口ホルム（200 mL) 及び 0.1 N塩酸（50 mL) を加えた。生じた沈殿物をろ去し、ろ液の有機層を分取し、精製水及び飽和食塩水（各 100 mL) により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（1%メタノール含有クロ口ホルム）により精製して、黄色固体として 9-ノナフルォロブ夕ンスルホニルォキシカンプトテシン（9-0NfC) ; mp 260-262°C (分解）（85 mg，収率 27%) を得た。

以下に NMRスぺクトル、 IRスぺクトル及び MSスぺクトルを示す。

'H-NMR( 400MHz, CDCL) d :1.05(3H, t， J=7Hz), 1.85-1.96(2H, m), 3.74(1H， s )， 5.32(1H, d， J:17Hz)， 5.38(2H， s)， 5.77(1H， d， J=17Hz), 7.67(1H, d, J二 8Hz), 7.70(1H, s)， 7.85-7.89(lH, m), 8.30(1H, d， J=9Hz), 8.63(1H, s). I R(KBr): 3396, 1755， 1663, 1603 cm¹. EI -MS m/z: 646 ( M⁺ ).

(実施例 6) カンプトテシン（CPT) の製造（9-ONfCの水素化分解反応）：

9-ONfC CPT

9-ノナフルォロブ夕ンスルホニルォキシカンプトテシン（9-ONfC ; 50 mg , 0 .077 匪 ol)の N, N-ジメチルホルムアミド（3 mL) 溶液に、トリェチルァミン（1 07 jul, 0.77 匪 ol, 10.0 eq)、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジゥム（5 mg, 0.0077誦 ol, 10 mol¾)及びギ酸（15 μ,Ι, 0.39 腿 ol， 5.0 eq)を順次加え、アルゴンガス雰囲気下 60°Cで 0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物にアセトン（20 mL) を加え、生じた沈殿物を吸引ろ取し、カンプトテシン（CPT) (25 mg, 収率 93%) を得た。

(実施例 7) 9-U-フエニル -5-テトラゾリルォキシ）カンプトテシン（9-0TzC) の製造：

9-HC 9-OTzC

9-ヒドロキシカンプトテシン（9- HC ; 560 mg, 1.54麵 ol) の乾燥 N, N-ジメチルホルムアミド（50 mL) 溶液に、アルゴンガス雰囲気下室温で tert-ブトキシカリウム（208 mg, 1.85 匪 ol， 1.2 eq) を加え、 10分間撹拌した後、この溶液に 5-クロ口-; l-フエニルテトラゾ一ル（334 mg, 1.85 mmol, 1.2 eq) を加え、 6時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をクロ口ホルムで抽出し、不溶物をろ去した。抽出液を減圧下に乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（1%メタノール含有酢酸ェチル）により精製して、黄色固体として 9-(1 -フエニル -5-テトラゾリルォキシ）カンプトテシン（9-0TzC) ; mp 169-175°C (分解 ) (375 mg, 収率 485 を得た。

'H-NMR( 400MHz, CDCL) d:1.02(3H， t, J=7Hz), 1.78-1.97(2H, m)， 3.82(1H， b r-s), 5.22(2H, br-s), 5.29(1H, d， J=16Hz), 5.72(1H, d, J=16Hz)， 7.55-7.7 5(4H， m), 7.82-7.93(4H, m)， 8.15- 8.24(1H， m), 8.45(1H, d, J=lHz).

IR(KBr): 3420, 1751, 1659, 1597, 1539 cm¹.

EI -MS m/z: 508(M .

(実施例 8) カンプトテシン（CPT) の製造（9- OTzCの水素化分解反応）：

9-OTzC CPT

9- (卜フエニル -5-テトラゾリルォキシ）カンプトテシン（9-0TzC； 100 mg, 0.39 腿 ol) のジォキサン—エタノール（ 1 ： 1 ) (20 mL) 溶液に、 10%パラジウム/ 炭素（15 mg)を加え、水素ガス雰囲気下 40°C付近で 24時間激しく攪拌した。触媒をろ去し、減圧下に乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法（2%メ夕ノール含有クロ口ホルム）により精製して、カンプトテシン（20 mg，収率 29%) を得た。 '

Claims

言青求の範囲

1. カンプトテシンの製造方法であって、次の（a) 及び（b) 工程；

(a) 9—メトキシカンプトテシン又は 9—メトキシカンプトテシンを含有する天然素材を加水分解する工程、

(b) 工程（a) で得られる 9—ヒドロキシカンプトテシンを 9—0—パーフルォロ低級アルキルスルホニル化又は 9— 0—フエニルテトラゾリルイ匕し、次いで水素化分解することによりカンプトテシンへ変換する工程、

を含むことを特徴とする、前記方法。

2. (b) 工程において、 9—ヒドロキシカンプトテシンを 9—0—トリフルォロメ夕ンスルホニル化することを特徴とする、請求項 1に記載の方法。

3. 9—ヒドロキシカンプトテシンが 20(S)体であり、カンプトテシンが 20(S) -カンプトテシンである、請求項 1又は 2に記載のカンプトテシンの製造方法。