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WO2000037073A1 - Verwendung von 5ht3-rezeptor-antagonisten zur therapie des chronischen müdigkeitssyndrom - Google Patents

Verwendung von 5ht3-rezeptor-antagonisten zur therapie des chronischen müdigkeitssyndrom Download PDF

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WO2000037073A1
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Novartis Pharma GmbH Germany
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Definitions

  • the present invention relates to a new use for 5HT 3 receptor antagonists.
  • CFS chronic fatigue syndrome
  • chronic IV fatigue syndrome was defined as a diagnostic entity in the late 1980s and has been the subject of numerous studies and publications since then.
  • CFS chronic mental and physical fatigue
  • the object of the present invention is therefore to provide compounds which are suitable for the preparation of medicaments for the treatment of CFS.
  • the present invention is based on the finding that the use of antidepressants which enhance the action of serotonin is not appropriate in CFS, as is also supported by the cited study relating to fluoxetine.
  • this is a departure from the usual treatment methods, which have essentially focused on the presence of depressive states. It is therefore proposed to use substances that reduce the effect of serotonin, which are channeled through the subset of the so-called 5HT 3 receptors.
  • the pharmacologically known class of highly specific 5HT 3 receptor antagonists which are used, for example, in the treatment of emesis in chemotherapy for cancer, is suitable for this purpose.
  • the 5HT 3 receptor antagonists used are alosetron, tropisetron, ondansetron, granisetron, bemesetron or combinations of at least two of the above, very selectively active substances. It is preferred that the amount of active ingredient contained in a dose unit is 2 to 10 mg, an amount of active ingredient of 5 to 8 mg in a dose unit being particularly preferred.
  • a daily dose generally comprises an amount of active ingredient from 2 to 20 mg, particularly preferably an amount of active ingredient from 5 to 16 mg. If necessary, however, the person skilled in the art is also familiar with varying the amount of active ingredient in a dose unit or the amount of the daily dose according to the requirements.
  • the substances used according to the invention for the production of the medicament are preferably oral or intravenous
  • Sore throat non-purulent pharyngitis
  • the group of patients treated with tropisetron received the active ingredient in the form of a capsule with an active ingredient amount of 5 mg / dose unit, the daily dose also being 5 mg.
  • the second group of patients received the active substance ondansetron in tablet form, one dose unit containing 8 mg of active substance and the daily dose consisting of two dose units twice, i.e. 16 mg daily.
  • the 5HT 3 receptor antagonists were administered over a period of 15 days. During the study period, patients were tested for the following "listed parameters:
  • Analog scales were recorded, which documented the extent of the abnormal fatigue / exhaustion and the reduction in performance.
  • the subjectively invented state with regard to fatigue / fatigue or performance was marked on a one-dimensional scale, which covers a range from 0 to 100, where 0 stands for normal fatigue / fatigue or performance and 100 for the greatest fatigue / fatigue or for 100% reduction in performance.

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Abstract

Vorgeschlagen wird die Verwendung von 5HT3-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von CFS (Chronic Fatigue Syndrome).

Description

VERWENDUNG VON 5HT3-REZEPTOR-ANTAGONISTEN ZUR THERAPIE
DES CHRONISCHEN MÜDIGKEITSSYNDROM
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung für 5HT3-Rezeptor- Antagonisten.
CFS, Chronic Fatigue Syndrome oder Chronisches IVlüdigkeitssyndrom, wurde Ende der 80'er Jahre als diagnostische Entität definiert und ist seither Gegenstand zahlreicher Untersuchungen und Publikationen.
Besonders problematisch hinsichtlich der Diagnostik von CFS ist die Tatsache, daß ein Symptomenkomplex einer pathologischen Ermüdung und Ermüdbarkeit vorliegt, wobei die vorliegenden Symptome zumindest teilweise bei einer Reihe anderer internistischer und psychiatrischer Krankheitsbilder ebenfalls anzutreffen sind.
Bei der Diagnose von CFS ist daher auf absolute Abwesenheit von Symptomen zu achten, die anderen Krankheitsbildern zugeordnet werden können.
Grundsätzlich stellt sich die Frage, was Müdigkeit eigentlich ist. Im Allgemeinen wird sie physiologisch als mangelnde Leistungsfähigkeit bezeichnet, kann aber ebenso als Antriebslosigkeit, Mangel an Ausdauer und körperliche Schwachheit empfunden werden. Eine geistige Müdigkeit kann in ein schlechtes Konzentrations- und Erinnerungsvermögen, fehlendes Interesse an Aktivitäten und Schläfrigkeit tagsüber unterteilt werden.
Andererseits ist Müdigkeit auch ein natürliches, nach physischer oder psychischer Belastung auftretendes Phänomen, welches durch Ruhen bzw. Schlafen wieder vergeht. Von Bedeutung ist daher die Differenzierung von "normaler" und "abnormer" Müdigkeit. Hierbei ist hilfreich, daß an CFS leidende Patienten gewöhnlich noch an weiteren Symptomen leiden, die zur Diagnose herangezogen werden können.
Da vergleichsweise kurzzeitige Müdigkeitszustände im Verlauf oder nach einer Erkrankung bzw. bei starker und anhaltender Belastung auftreten können, schließt man auf das Vorliegen von CFS als chronische Erkrankung erst bei einem wenigstens sechs Monate andauerndem Krankheitsbild.
Allgemein wird das Vorliegen von CFS bei einem Patienten festgestellt, bei dem die Müdigkeit auch nach sorgfältiger klinischer Untersuchung medizinisch nicht zu erklären ist. Es besteht allgemein Übereinstimmung darin, daß Patienten mit einer definierten organischen Erkrankung vom Kreis der CFS-Patienten auszuschließen sind. Hinsichtlich dem Vorliegen von psychiatrischen Erkrankungen bestehen weniger Übereinstimmungen im Bezug auf einen entsprechenden Ausschluss. Einige Forscher sind der Auffassung, daß depressive und unter Angstzuständen leidende Patienten ausgeschlossen werden sollten, da bei ihnen eine angemessene Erklärung für die Müdigkeit möglich ist. Andere Forscher sind anderer Ansicht.
Gewöhnlich treten bei Vorliegen von CFS Symptome einer chronischen mentalen und physischen Ermüdung auf, die sich bei Aktivität verschlimmert und häufig mit Muskelschmerzen verbunden ist. Dabei berichten Patienten häufig, daß sie kurzzeitig leistungsfähig seien, nachfolgend jedoch für Stunden oder Tage unter schwerer Müdigkeit leiden. Weitere Symptome, von den gewöhnlich berichtet wird, schließen einen nicht erholsamen Schlaf, Benommenheit und Atemlosigkeit sowie Kopfschmerzen und weitere Symptome ein. Depressive Phasen und Angstzustände treten gleichfalls bei einem Teil der Patienten auf. Die Diagnose von CFS ist daher immer eine Ausschlußdiagnose.
Bisher konnte noch keine wirksame Behandlungsmethode zur Behandlung von CFS gefunden werden. Häufig werden zur Therapie Antidepressiva eingesetzt, doch eine erste umfassende, randomisierte, Placebo-kontrollierte Untersuchung über Antidepressiva verlief im Ergebnis negativ (Vercoulen, Jan H. M. M. et al., Lancet 1996, 347:858-61 ). Gegenstand der zitierten Untersuchung war Fluoxetin, wobei im Ergebnis nicht einmal Patienten mit depressiver Begleitsymptomatik ein positives Resultat auf •eine Tagesdosis von 20 mg Fluoxetin zeigten. Dies weist bereits auf eine besondere ~ Pathogenese von CFS im Unterschied zu depressiven Erkrankungen hin.
Da Fluoxetin ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitor ist, schließt die zitierte Untersuchung mit der Feststellung, daß ein Einfluß von gestörten Serotonin- Stoffwechselvorgängen beim Auftreten depressionsähnlicher Symptome bei deprimierten CFS-Patienten unwahrscheinlich ist. In diesem Zusammenhang wird auf eine weitere Studie verwiesen, die Serotonin-Prozesse im Zusammenhang mit CFS betrifft (Yatham L.N. et al., Can. J. Psychiatry 1995, 40, 93-96).
Es sind Untersuchungen bekannt geworden, nach denen konkrete Hinweise auf eine serotoninerge Aktivität im Gehirn bestehen, wie der signifikant verstärkte Anstieg von Prolactin im Serum nach akuter Applikation von D-Feufluoroamin bei Patienten mit CFS zeigt.
Grundsätzlich ist festzustellen, daß Hinweise auf zweckmäßige und wirkungsvolle Therapiekonzepte zur Behandlung von CFS fehlen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung von Verbindungen, die sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von CFS eignen.
Die vorliegende Aufgabe wird durch die Merkmale von Anspruch 1 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind Gegenstand der abhängigen Ansprüche.
Die vorliegende Erfindung beruht dabei auf der Erkenntnis, daß bei CFS eine Verwendung von Antidepressiva, die die Wirkung von Serotonin verstärken, nicht angebracht ist, wie es auch durch die zitierte Studie in Bezug auf Fluoxetin gestützt wird. Dies ist zunächst eine Abkehr von bisher üblichen Behandlungsmethoden, die im wesentlichen auf das Vorhandensein depressiver Zustände abgestellt haben. Vorgeschlagen wird daher die Verwendung von Substanzen, die die Wirkung von Serotonin, die durch die Untergruppe der sogenannten 5HT3-Rezeptoren kanalisiert werden, herabsetzen. Hierzu eignet sich erfindungsgemäß die pharmakologisch bekannte Klasse der hochspezifischen 5HT3-Rezeptor-Antagonisten, die z.B. bei der Behandlung der Emesis in der Chemotherapie des Krebses Anwendung finden. In einer vorteilhaften Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung werden als 5HT3- Rezeptor-Antagonisten Alosetron, Tropisetron, Ondansetron, Granisetron, Bemesetron oder Kombinationen von wenigstens zwei der vorstehenden, sehr selektiv wirksamen Substanzen eingesetzt. Dabei ist es bevorzugt, daß die in einer Dosiseinheit enthaltene Wirkstoffmenge 2 bis 10 mg beträgt, wobei eine Wirkstoffmenge von 5 bis 8 mg in einer Dosiseinheit besonders bevorzugt ist. Eine Tagesdosis umfaßt dabei allgemein eine Wirkstoffmenge von 2 bis 20 mg, besonders bevorzugt eine Wirkstoffmenge von 5 bis 16 mg. Bei Bedarf ist dem Fachmann jedoch auch geläufig die Wirkstoffmenge in einer Dosiseinheit bzw. die Höhe der Tagesdosis gemäß den Anforderungen zu variieren. Die hierfür ausschlaggebenden Faktoren, wie Körpergewicht, allgemeine Konstitution, Reaktion auf die Behandlung und dergl., wird der Fachmann ständig überwachen, um entsprechend reagieren zu können und gegebenenfalls die Wirkstoffmenge in einer Dosiseinheit bzw. die Tagesdosis anzupassen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäß zur Herstellung des Arzneimittels verwendeten Substanzen, 5HT3-Rezeptor-Antagonisten, zu einer oralen oder intravenösen
Darreichungsform verarbeitet, um in der Anwendung Variationsmöglichkeiten zu bieten und um eine für den jeweiligen Patienten möglichst schonende Verabreichung gewährleisten zu können.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Diese Ausführungsbeispiele dienen der Erläuterung und keinesfalls der Beschränkung des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
Zur Überprüfung der Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Therapieansatzes wurden zwei Patientengruppen zu je zehn Patienten jeweils mit Tropisetron bzw. Ondansetron behandelt.
Bei der vorausgehenden Diagnostik wurde das Chronic Fatigue Syndrome (CFS) anhand von Klassifikationskriterien eingegrenzt, wobei diejenigen des Centers of Disease Control and Prevention in Atlanta in der 1994 überarbeiteten Fassung zugrundegelegt wurden (Fukuda K. et al., Ann Intern Med 1994; 121 :953 - 1959). Bei der Beurteilung wurde ausgegangen von einer klinisch gesicherten, ätiologisch unklaren, persistierenden oder rezidivierenden Erschöpfung (Dauer > 6 Monate), die neu oder zeitlich abgrenzbar eingesetzt hat (nicht bereits lebenslang besteht), die Nichtfolge einer noch andauernden Überlastung ist, die sich durch Ruhe nicht wesentlich bessert, die zu einer wesentlichen Reduktion des früheren Aktivitätsniveaus in Ausbildung und Beruf sowie im sozialen und persönlichen Bereich führt. Voraussetzung ist dabei, daß das Auftreten von 4 oder mehr der folgenden Symptome, die alle für mindestens 6 aufeinanderfolgende Krankheitsmonate persistierend oder rezidivierend nebeneinander bestanden haben müssen und der Erschöpfung nicht vorausgegangen sein dürfen. Als Symptome sind zu nennen:
- Einschränkungen des Kurzzeitgedächtnisses oder der Konzentration, die schwer genug sind, eine substantielle Reduktion des früheren Aktivitätsniveaus zu verursachen
- Halsschmerzen (nicht-eitrige Pharyngitis)
- druckschmerzhafte Hals- und Achsellymphknoten
- Muskelschmerzen
- Arthralgien
- Kopfschmerzen neuer Qualität
- keine Erholung durch Schlaf
- Zustandsverschlechterung für mehr als 24 Stunden nach Anstrengung.
Durch eine derartige Ausschlußdiagnose läßt sich nach den vorangehenden Kriterien eine Patientengruppe eingrenzen, deren Prävalenz bei ca. 3% liegt und deren Beschwerden diagnostisch nicht anderweitig benannt werden können. Die mit
Tropisetron behandelte Patientengruppe erhielt den Wirkstoff in Form einer Kapsel mit einer Wirkstoffmenge von 5 mg/Dosiseinheit, wobei die Tagesdosis ebenfalls 5 mg betrug. Die zweite Patientengruppe erhielt den Wirkstoff Ondansetron in Tablettenform, wobei eine Dosiseinheit 8 mg Wirksubstanz enthielt und die Tagesdosis aus zweimal einer Dosiseinheit bestand, d.h. 16 mg täglich.
Die Verabreichung der 5HT3-Rezeptor-Antagonisten erfolgte jeweils über 15 Tage. Während der Untersuchungsdauer wurden die Patienten hinsichtlich der nachfolgend " aufgelisteten Parameter untersucht:
- MARDS; Tage O und 15
- VAS (visuelle Analogskala) Ermüdbarkeit/Erschöpfung; Tage 0, 8 und 15
- VAS Leistungsfähigkeit; Tage 0, 8 und 15
- Tägliche Dokumentation beider VAS vom Patienten selbst
- Begleitsymptome; Tage 0, 8 und 15
- Leistungsfähigkeit im Verlauf; Tag 15
- Abschlußbeurteilung durch Arzt und Patient; Tag 15.
Die wesentlichen Veränderungen unter Therapie wurden dabei mittels visueller
Analogskalen erfaßt, welche das Ausmaß der abnormen Ermüd-/Erschöpfbarkeit sowie die Minderung der Leistungsfähigkeit dokumentierten. Hierbei wurde der subjektiv erfundene Zustand hinsichtlich Ermüd-/Erschöpfbarkeit bzw. Leistungsfähigkeit auf einer eindimensionalen Skala markiert, die einen Bereich von 0 bis 100 umfaßt, wobei 0 für normale Ermüd-/Erschöpfbarkeit bzw. Leistungsfähigkeit steht und 100 für die stärkste Ermüd-/Erschöpfbarkeit bzw. für 100 %-ige Minderung der Leistungsfähigkeit.
Hinsichtlich der beiden visuellen Analogskalen konnte eine signifikante Verbesserung in einem Ausmaß von mehr als 35 % bei einem Drittel der Patienten festgestellt werden. Dies betraf beide Patientengruppen gleichermaßen. Berücksichtigt man zusätzlich noch die Patienten die von einer merklichen Besserung berichteten, beträgt die Responsrate ca. 66 %.
Die durchgeführten Untersuchungen zeigen eindeutig, daß eine deutliche Verbesserung bei etwa einem Drittel der Patienten bei den Hauptsymptomen der CFS, Erschöpfungsund Leistungsminderung, auftrat, wobei ein weiteres Drittel mindestens eine leichte Besserung der Beschwerden verspürte. Dies ist aus klinischer Sicht ein sehr bedeutsamer Therapieerfolg, insbesondere vor dem Hintergrund, daß andere Therapieansätze sich praktisch als wirkungslos herausgestellt haben.
Ein weiterer, für die Therapie von CFS wichtiger Hinweis auf die Wirksamkeit der vorgeschlagenen Therapie ist die Tatsache, daß bei den vorstehend bezeichneten und beschriebenen Versuchen eine signifikante Verbesserung des Zustande der Patienten bereits innerhalb der Untersuchungsdauer von 15 Tagen verzeichnet werden konnte, was in Anbetracht der Persistenz der festgestellten Symptome äußerst überraschend ist, da die diagnostizierte Symptomatik definitionsgemäß für mehr als 6 Monate vorliegen mußte.
Die Wirkung der in der Untersuchung eingesetzten Substanzen Tropisetron und Ondansetron auf die Inhibition des 5HT3-Rezeptors als dem beiden Substanzen gemeinsamen hochspezifischen Wirkungsprinzip beruht, da sich diese beiden Verbindungen in ihrer chemischen Struktur erheblich voneinander unterscheiden und die einzige Gemeinsamkeit in dem Vorhandensein eines strukturellen Elements in Form eines Indolrings liegt.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung von 5HT3-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von CFS (Chronic Fatigue Syndrome).
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
daß als 5HT3-Rezeptor-Antagonisten Alosetron, Tropisetron, Ondansetron,
Granisetron, Bemesetron oder Kombinationen von wenigstens zwei der vorstehenden Substanzen eingesetzt werden.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß die in einer Dosiseinheit enthaltene Wirkstoffmenge 2 bis 10 mg beträgt, insbesondere 5 bis 8 mg.
4. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß eine Tagesdosis eine Wirkstoffmenge von 2 bis 20 mg umfaßt, insbesondere eine Wirkstoffmenge von 5 bis 16 mg.
5. Verwendung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Arzneimittel in einer oralen oder intravenösen Darreichungsform hergestellt wird.
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