DE3876877T2

DE3876877T2 - Verwendung von indolon-derivaten zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des parkinsonismus.

Info

Publication number: DE3876877T2
Application number: DE8888304555T
Authority: DE
Inventors: David Andrew Arlwydd Owen
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1987-05-21
Filing date: 1988-05-19
Publication date: 1993-04-29
Anticipated expiration: 2008-05-20
Also published as: DE3876877D1; GB8712073D0; AU1644588A; US4912126A; NL970006I2; ZA883602B; JPH062672B2; HUT47217A; EP0299602A3; DK275488D0; AU599792B2; IE881469L; HK1000913A1; PT87542B; GR3007251T3; DK169609B1; DK275488A; EP0299602B1; NZ224709A; PT87542A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Indolonderivate zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Zentral-Nervensystems von Säugern, insbesondere für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
Die Parkinson'sche Krankheit beruht auf einer Störung der willkürlichen Bewegung, bei der die Muskeln steif und träge werden, die Bewegung unbeholfen und schwierig wird und unkontrollierbares rhythmisches Zucken von Muskelgruppen das charakteristische Schütteln oder Zittern hervorruft. Man nimmt an, daß der Zustand verursacht wird durch eine Degeneration der pre-synaptischen dopaminergen Neuronen im Gehirn. Die Abwesenheit einer adaequaten Freisetzung des chemischen Transmitters Dopamin während der neuronalen Aktivität führt somit zu den Parkinson'schen Symptomen.
Gegenwärtig ist die am weitesten verbreitete Behandlung der Parkinson'schen Krankheit die Verabreichung von L- DOPA, einem Vorläufer des Dopamin, das indirekt dadurch wirkt, daß es das fehlende Dopamin ersetzt. Die mit der Verwendung von L-DOPA einhergehenden Nachteile liegen jedoch darin, daß beispielsweise die Patienten oft unter den Nebenwirkungen, wie Dyskinesie und dem "on-off-Effekt" leiden, wobei es nötig ist, die Gabe von L-DOPA mit einem peripheren dopa-Decarboxylasehemmer, wie Carbidopa oder Benzaserid zu verbinden. Diese Hemmer verhindern den peripheren Abbau des Levodopa zum Dopamin und ermöglichen so, daß mehr Wirkstoff in das Gehirn eindringt und die peripheren Nebenwirkungen herabgesetzt werden. Eine solche Behandlung verbessert die Lebensqualität der Patienten, bringt jedoch nicht den Fortschritt der Erkrankung zum Stillstand. Darüber hinaus ist eine solche Behandlung mit einer Anzahl von gegenteiligen Wirkungen einschließlich Übelkeit, Erbrechen, abdominale Blähungen und psychotische Nebenwirkungen (beispielsweise toxische Verwirrungszustände, Paranoia und Halluzinationen) verbunden.
Eine alternative Therapieform stellt die Gabe von pre-synaptischen Dopaminagonisten dar, beispielsweise Ergotalkaloide, wie Bromocriptin - die jedoch ebenso mit Nebenwirkungen verbunden ist. So erleben beispielsweise Patienten nach der Gabe von Bromocriptin oft Dyskinesie, psychotische Probleme, und in einer kleinen Anzahl von Fällen auch Gefäßphänomene und Angina. Dazu kommt, daß Bromocriptin auch psychiatrische Nebenwirkungen, wie Halluzinationen, verursacht.
Wie aus den vorstehenden Erläuterungen ersichtlich, gibt es einen ständigen Bedarf an wirksamen, sicheren Medikamenten für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte Indolonderivate, bekannt als pre-synaptische D&sub2;-Agonisten mit Nützlichkeit als cardiovaskuläre Mittel (siehe EP 113964-B), auch post-synaptische D&sub2;-Agonisten im Gehirn sind, und von ihnen wird deshalb eine Verwendbarkeit bei der Behandlung der Parkinson'schen Krankheit erwartet.
Dieser Befund ist insbesondere interessant, da solche Verbindungen schon früher als wirkungslos beschrieben wurden in Bezug auf zentrale Verhaltenswirkungen, wie sie oft bei Dopaminagonisten gesehen werden (siehe Gallagher. G., Jr. et al., J.Med. Chem. 1985, 28, 1533-1536). Dazu kommt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bestimmte unerwartete Vorteile gegenüber den bekannten Dopaminagonisten darin zeigen, daß sie zusätzliche Wirkungen auf das zentrale Nervensystem haben, nämlich antidepressive und angsthemmende Wirkungen. Weiterhin scheinen präklinische Untersuchungen anzuzeigen, daß die Verbindungen eine minimale Neigung zur Verursachung von Dyskinesie zeigen. Insbesondere die antidepressiven und angsthemmenden Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als vorteilhaft angesehen, da die Patienten bei den heutigen Therapien oft auch zusätzlich Antidepressiva benötigen. Das Vorliegen solcher Eigenschaften in einer einzigen Verbindung kann daher die Notwendigkeit getrennter Therapien reduzieren.
Die vorliegende Erfindung stellt daher Verbindungen der Struktur (I)
zur Verfügung, in der
jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeutet,
R¹ und R² jeweils Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste bedeuten,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist; und
n 1 bis 3 ist;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
Bevorzugt sind beide Reste R C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste, insbesondere Propylgruppen und R¹ und R² beide Wasserstoffatome.
Geeigneterweise ist R³ eine Hydroxylgruppe; vorzugsweise ist R³ ein Wasserstoffatom.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung der Verbindung, in der beide Reste R Propylgruppen sind, R¹, R² und R³ Wasserstoffatome sind und n 2 ist, nämlich, 4-(2-Di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.
Geeignete Salze sind dem Fachmann bekannt und schließen beispielsweise Säureadditionssalze, vorzugsweise das Chlorwasserstoffsalz, ein.
Die Verbindungen der Struktur (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können hergestellt werden durch Verfahren, wie sie in der EP 113964-B beschrieben sind.
Bei der therapeutischen Verwendung für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit werden die Verbindungen zu üblichen pharmazeutischen Mitteln verarbeitet. Sie können oral, parenteral, rektal oder transdermal gegeben werden.
Die Verbindungen der Struktur (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die ihre Wirkung bei oraler Gabe zeigen, können formuliert werden als Flüssigkeiten, beispielsweise Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln oder Pastillen.
Eine flüssige Formulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes in einem geeigneten flüssigen Trägerstoff, z.B. Ethanol, Glycerin, ein nicht-wäßriges Lösungsmittel, beispielsweise Polyethylenglykol, Öle oder Wasser mit einem Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Geschmacksmittel oder Färbemittel.
Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann hergestellt werden unter Verwendung eines geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffes, wie er routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird. Beispiele für solche Trägerstoffe schließen ein Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Rohrzucker und Cellulose.
Eine Zusammensetzung in der Form einer Kapsel kann hergestellt werden unter Verwendung der üblichen Verkapselungsverfahren. So können beispielsweise Kügelchen mit dem Wirkstoff hergestellt werden unter Verwendung üblicher Trägerstoffe und anschließendem Füllen in Hartgelatinekapseln; als Alternative kann eine Dispersion oder Suspension hergestellt werden unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffes, beispielsweise wäßrigem Gummi, Cellulose, Silikate oder Öle, und die Dispersionen oder Suspensionen können dann in eine Weichgelatinekapsel eingefüllt werden.
Die Verbindungen der Struktur (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die wirksam sind bei der parenteralen Gabe (d.h. bei der Injektion oder Infusion), können als Lösungen oder Suspensionen formuliert werden.
Eine Zusammensetzung zur parenteralen Gabe besteht im allgemeinen aus einer Lösung oder Suspension des Wirkstoffs in einem sterilen wäßrigen Träger oder parenteral verträglichem Öl, beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnußöl oder Sesamöl. Als Alternative kann die Lösung gefriergetrocknet und anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor der Verabreichung wieder hergestellt werden.
Eine typische Zusammensetzung für Suppositorien enthält eine Verbindung der Formel (I) oder ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, das auf diesem Wege wirksam ist, mit einem Binde- oder Schmiermittel, wie polymere Glykole, Gelatine oder Kakaobutter oder andere niedrigschmelzende pflanzliche oder synthetische Wachse oder Fette.
Eine typische Formulierung zur transdermalen Gabe enthält einen üblichen wäßrigen oder nicht-wäßrigen Träger, beispielsweise eine Creme, eine Salbe, Lotion oder Paste, oder liegt in der Form eines medizinischen Pflasters, einer Binde oder Membran vor.
Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Form einer Dosiseinheit vor. Jede Dosiseinheit zur oralen Gabe enthält vorzugsweise von 1 bis 50 mg (und zur parenteralen Gabe, vorzugsweise von 0,1 bis 15 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes, berechnet als freie Base.
Die tägliche Dosis für einen erwachsenen Patienten kann beispielsweise eine orale Dosis zwischen 1 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 1 mg und 50 mg, oder eine intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Dosis zwischen 0,1 mg und 50 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 15 mg der Verbindung der Formel (I) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes, kalkuliert als freie Base, sein, wobei die Verbindung 1 bis 4 mal pro Tag verabfolgt wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen eine Zeitlang zur kontinuierlichen Therapie gegeben.

Biologische Daten:

Unter Verwendung der Verbindung 4-(2-Di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolon-hydrochlorid (Verbindung A, hergestellt nach dem in dem europäischen Patent 113964-B beschriebenen Verfahren) werden die folgenden Versuche durchgeführt:
1. Spontane lokomotorische Aktivität der Maus bei Verwendung von mit Photozellen ausgerüsteten Einzelkäfigen.
2. Spontane lokomotorische Aktivität der Maus unter Verwendung von Laufrädern.
3. Spontane lokomotorische Aktivität der Maus, gemessen am Verhalten am Kletterrahmen.
4. Messung des stereotypen Verhaltens bei der Maus.
5. Spontane lokomotorische Aktivität der Ratte unter Verwendung von mit Photozellen ausgerüsteten Einzelkäfigen: Messung des stereotypen Verhaltens.
6. Messung der Hyperaktivität im Anschluß an die direkte Gabe in den mesolimbischen Nucleus accumbens der Ratte. Ein Indikator für antidepressive Wirkung.
7. Wirkung auf die beobachtete lokomotorische Aktivität in Folge der direkten Gabe in das extrapyramidale Caudate-Putamen (Striatum). Ein Versuch zur Messung der anti-Parkinson'schen Wirkung.
8. Messung der antidepressiven Wirkung bei der Maus unter Verwendung des 'Porsolt-Test'.
9. Angstlösende Wirkung bei der Maus unter Verwendung einer schwarzen und weißen Versuchskiste.
10. MTPT-behandeltes Krallenaffen (Marmosett)- Modell. Ein Versuch zur anti-Parkinson'schen Wirkung.

A. Wirkung der Verbindung A auf die spontane lokomotorische Aktivität von Mäusen

Die Verbindung A verursachte eine Hemmung der spontanen lokomotorischen Aktivität bei der Maus bei jedem der ersten drei Versuche mit Dosisgaben von 1,0 und 10,0 mg/kg i.p.. Statistisch bedeutende Hemmung (P< 0,01-0,001) wurde gemessen im Anschluß an 10 mg/kg beim Versuch Nr. 1 und 1,0 mg/kg beim Versuch Nr. 3.
Eine Stimulierung der lokomotorischen Aktivität bei einem statistisch bedeutsamen Niveau (P< 0,001), wurde beobachtet nach 100 mg/kg der Verbindung A in den Photozell- und Laufradversuchen, jedoch nicht beim Kletterversuch, bei dem die ursprüngliche Hemmung umgekehrt wurde. Diese zweiphasige Aktivität, die sich auch bei Amphetamin und Apomorphin in diesen Versuchen zeigt, stimmt überein mit der eines Dopaminagonisten, der fähig ist, presynaptische Rezeptoren (Autorezeptoren) bei niedriger Dosis und post-synaptische bei einer hohen Dosis zu stimulieren. (Amphetamin ist ein bekanntes Stimmungsstimulanz und Apomorphin ist ein Standard D&sub2;-Agonist derselben pharmakologischen Klasse wie Verbindung A). Diese Versuche werden als Anzeichen einer Dopamin- Agonist-Aktivität sowohl in dem extrapyramidalen als auch dem limbischen System angesehen.

B. Fähigkeit der Verbindung A zum Induzieren von Stereotypie bei Ratten oder Mäusen

Bei Dosierungen von 1,0, 10,0 und 100 mg/kg i.p. verursacht die Verbindung A keine dosisabhängige Stereotypie bei der Maus oder Ratte (Versuche 4 und 5). Amphetamin ruft bei Dosierungen bis zu 10,0 mg/kg i.p. und Apomorphin bei 2,0 mg/kg s.c. deutlich stereotypisches Verhalten hervor, wie fortgesetztes Beißen, Nagen und Schlecken bei beiden Tierarten, wogegen die Verbindung A nur periodisches Schnüffeln verursacht.

Schlußfolgerung

In diesen beiden Versuchen zeigt die Verbindung A ein unterschiedliches Profil gegenüber anderen Dopaminagonisten, was eine selektivere Art der Wirkung nahelegt.

C. Wirkung der Verbindung A auf die lokomotorische Aktivität von Ratten

Bei Dosierungen von 10,0 und 100,0 mg/kg i.p. verursacht die Verbindung A statistisch deutliche (P≤0,001) dosisabhängige Zunahme der spontanen Bewegung (Versuch 5) welche bei höherer Dosierung mehr als 2,5 Stunden andauert. Die Steigerung der lokomotorischen Aktivität durch Amphetamin und andere Dopaminagonisten ist schwierig zu messen, weil sie kompliziert wird durch die Entwicklung des stereotypen Verhaltens. Nach direkter Injektion in den Mesolimbus nucleus accumbens über eine Dauerkanüle (Versuch 6), verursacht die Verbindung A (10 ug) ein deutliches (P≤0,001) Anwachsen der spontanen Bewegung. Amphetamin war bei gleicher Dosierung ähnlich effektiv, jedoch war die niedrigere Dosis der Verbindung (A) (1,0 mg) ineffektiv, und verursachte eine Neigung zur Hemmung, insbesondere während der ersten 10 Minuten nach der Dosierung. Die direkte Wirkung einer Verbindung, im Anschluß an die Gabe in den Mesolimbus nucleus accumbens Hyperaktivität zu verursachen, wird als Anzeichen für antidepressive Wirkung angesehen.
In einem getrennten Experiment zum Messen der Stimulierung des Striatum durch Aufzeichnung von Asymmetrie und kreisendem Verhalten wurden die Verbindung A (0,01 - 10,0 ug), Apomorphin (bis zu 50 ug) oder Amphetamin (bis zu 100 ug) unilateral durch eine Dauerkanüle in das extrapyramidale Caudate-putamen verabfolgt (Versuch 7). Apomorphin und Amphetamin waren in diesem Versuch beide inaktiv, dagegen verursachte Verbindung A eine deutliche kontralaterale Asymmetrie und ein kreisendes Verhalten, das statistisch bedeutsam wurde bei 1,0 und 10,0 ug.

Schlußfolgerung

Die Ergebnisse dieses Tests legen eine anti-Parkinson'sche Wirksamkeit dieser Verbindung nahe.

D. Anti-depressive Aktivität im "Porsolt-Test"

Die Verbindung A, bei 0,1 bis 10 mg/kg i.p., zeigte statistisch bedeutende (P≤0,05) anti-depressive Aktivität bei Mäusen im Porsolt-Test, einem Test, bei dem die Fähigkeit der Tiere gemessen wird, sich in Wasser stabil zu halten. Die Aktivität war ähnlich der von (+)-Amphetamin (0,625 bis 2,5 mg/kg i.p.) und größer als die des Amitriptylins (2,4-40 mg/kg i.p.). Das bekannte anti-Parkinsonmittel Bromocriptin, 0,1 -1 mg/kg i.p. verursachte eine statistisch bedeutende Verminderung der Schwimmzeit bei höherer Dosierung.

Schlußfolgerung

Im Gegensatz zu dem in diesem Test gesehenen Effekt mit dem bekannten anti-Parkinsonmittel Bromocriptin, zeigte die Verbindung A statistisch bedeutsame anti-depressive Wirkung.

E. Angstlösende Wirkung der Verbindung A

In einem Versuch zur Untersuchung der angstlösenden Wirkung in einem Schwarz- und Weiß-Versuchskasten (Versuch 9), verursachte die Verbindung A (0,1-10 mg/kg i.p.) ein statistisch bedeutendes Anwachsen der Zeit, die in dem weißen Teil verbracht wurde, und eine entsprechend reduzierte Zeitspanne in dem schwarzen Raum. Dieses Verhalten war ähnlich dem durch Diazepam (0,125-5 mg/kg i.p.) verursachten und stimmt überein mit anderen Verbindungen, die klinisch angstlösende Wirkung zeigen. In einem ähnlichen, obwohl getrennten, Versuch, verursachte Bromocriptin (0,1 bis 1 mg/kg i.p.) ein statistisch bedeutendes Anwachsen der nachforschenden Aktivität in dem schwarzen Raum mit keiner Änderung der Aversion gegen Licht:

Schlußfolgerung

Im Gegensatz zu der in diesem Versuch mit dem bekannten anti-Parkinsonmittel Bromocriptin beobachteten Wirkung wurde festgestellt, daß die Verbindung A statistisch bedeutsame Unterschiede in seiner angstlösenden Wirkung zeigt.

F. anti-Parkinsonwirkung: Modell der MPTP-behandelten Krallenaffen

(i) Parkinson-ähnliche motorische Defizite (Hypokinesie und Bradykinesie) wurden bei Krallenaffen durch intranigrale Infusion von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) 13 Tage lang über eine implantierte Injektionseinheit und eine osmotische Minipumpe (Test 10) induziert). Die motorischen Defizite erschienen innerhalb von 3 bis 4 Tagen und hielten mehrere Wochen an. Die Beurteilungen des Wirkstoffes wurden nach 7 bis 10 Infusionstagen aufgenommen.

Schlußfolgerung

Die Verbindung A (0,05 bis 1,0 mg/kg s.c.) stellte das normale motorische Verhalten voll wieder her, obwohl bei 0,05 mg/kg 1 oder 2 Krallenaffen nicht reagierten. Gemessenes Verhalten Kontrolle MPTP +Träger Verbindung A LMA (% Kontrolle) % zeitdauer in LMA % Zeit der Kopfbewegungen
LMA = Lokomotorische Aktivität (Bewegungen zwischen Stange und Käfigboden).
Die Werte sind Durchschnittswerte (n=4); S.E.M. < 13,6 %, außer bei 0,05 mg/kg, wobei 1 bis 2 Tiere sich nicht verbesserten (S.E.M. bis zu 24,2 %). Die Werte in Klammern sind Durchschnittswerte für die Tiere, die reagierten. Deutlicher Antagonismus von MPTP Schwächung * P < 0,05, ** P < 0,01.
Der besonders deutliche Effekt der Verbindung A war die volle Wiederherstellung der normalen Bewegungen der Gliedmaßen, des Rumpfes, des Kopfes und des Nackens. Insbesondere kehrten die raschen von Seite zu Seite gehenden Kopfbewegungen wieder, sowie die normalen Gesichtsausdrücke und die motorische Koordination der komplexen Aufgaben, wie Hüpfen und Spielen. Weiterhin konnte keine Entwicklung von Gewöhnung während der Dosierung (0,1, 1,0 mg/kg s.c.) zweimal täglich innerhalb 7 Tagen beobachtet werden.
Zu Vergleichszwecken wurden Versuche mit zwei bekannten anti-Parkinsonmitteln L-Dopa und Bromocriptin durchgeführt.
Die Behandlung mit L-Dopa (12,5 mg/kg i.p., 30 Minuten vor Behandlung) nach Benserazid (12,5 mg/kg s.c. 90 Minuten vor Behandlung) stellte auch die durch MPTP-induzierten motorischen Defizite wieder her, jedoch bei dieser relativ hohen Dosierung schienen sie weniger wirksam als 0,1 mg/kg s.c. der Verbindung A. Die Behandlung mit Bromocriptin (0,1 mg/kg s.c.) hatte geringe Wirkung.

Schlußfolgerung

Die Ergebnisse dieses speziellen Versuches bestätigen die starke Wirkung der Verbindung A bei der Verwendung als ein anti-Parkinsonmittel.
(ii) Die Verbindung A wurde oral an mit MPTP behandelten Krallenaffen bei einer Dosierung von 0,1, 0,5 oder 1,0 mg/kg verabfolgt.
Eine teilweise Reduzierung der folgenden MPTP-induzierten motorischen Defizite wurde festgestellt im Anschluß an jede Dosierung: Prozent Zeit verbracht in lokomotorischer Aktivität, Reduzierung in der Geschwindigkeit der Kopfbewegung, Reduzierung in der Geschwindigkeit der lokomotorischen Aktivität, Fehlen von Interesse an der Umwelt, Fehlen von Gesichtsausdrücken, Kopfheben und Prozentsatz Zeit verbracht bei Kopfbewegungen. Die Reaktion auf die niedrigste Dosis (0,1 mg/kg, n=2) war submaximal und auf die höchste Dosis (1,0 mg/kg, n=3) supramaximal. Bei den zwei niedrigeren Dosierungen erfolgte kein Erbrechen.

Schlußfolgerung

Die Ergebnisse dieses speziellen Tests bestätigen die Wirksamkeit der Verbindung A zur Verwendung als ein anti-Parkinsonmittel.

G. Untersuchungen der Rezeptorenbindung

Die Untersuchungen der Bindung an Rezeptoren unter Verwendung von Rattenhirn zeigten an, daß sowohl Bromocriptin als auch Pergolid eine Affinität für 5HT&sub1;- und 5HT&sub2;-Rezeptoren zeigen, während Pergolid auch an Dopamin D&sub1;-Rezeptoren bindet. Die Verbindung A zeigte keine Affinität für eine dieser Rezeptoruntertypen.

Schlußfolgerung

Diese Versuche zeigen, daß die Verbindung A in ihrer Bindung an Rezeptoren selektiver ist als die anderen D&sub2;-Agonisten (Bromocriptin und Pergolid), die untersucht worden waren.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Struktur (I)

in der

jeder Rest R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeuten,

R¹ und R² ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest bedeuten,

R³ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist, und n 1 bis 3 darstellt,

oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.

2. Verwendung von 4-(2-Di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)indolon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.

3. Die Verwendung von 4-(2-Di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)indolon-hydrochlorid bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung der Parkinson'schen Krankheit.