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WO2000006581A1 - Novel carbapenem derivatives - Google Patents

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Publication number
WO2000006581A1
WO2000006581A1 PCT/JP1999/004025 JP9904025W WO0006581A1 WO 2000006581 A1 WO2000006581 A1 WO 2000006581A1 JP 9904025 W JP9904025 W JP 9904025W WO 0006581 A1 WO0006581 A1 WO 0006581A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
methyl
lower alkyl
alkyl group
thiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1999/004025
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuko Kano
Toshiro Sasaki
Yumiko Sambongi
Kiyoshi Tanabe
Yoshihisa Akiyama
Hideo Kitagawa
Takahisa Maruyama
Hiromasa Takizawa
Takashi Ando
Kazuhiro Aihara
Kunio Atsumi
Katsuyoshi Iwamatsu
Takashi Ida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority to CA002338816A priority Critical patent/CA2338816A1/en
Priority to AU48024/99A priority patent/AU771876B2/en
Priority to KR1020017001077A priority patent/KR20010085302A/ko
Priority to BR9912490-4A priority patent/BR9912490A/pt
Priority to EP99931568A priority patent/EP1101766A4/en
Priority to US09/744,583 priority patent/US6458780B1/en
Publication of WO2000006581A1 publication Critical patent/WO2000006581A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a compound having excellent antibacterial activity and a broad spectrum, and which can be administered not only as an injection but also orally.
  • the present invention relates to a novel carbane derivative having an imidazo [5, 1-b] thiazole group or an ester or a salt thereof.
  • keruvanem derivatives are being actively studied as highly useful / -lactam agents.
  • imineem nienem and meguinem are already used in clinical practice.
  • Imibenem is used as a combination drug because of its instability against renal dehydrobeptidase-1 (hereinafter abbreviated as DHP-1) and vanidenem for reducing nephrotoxicity.
  • DHP-1 renal dehydrobeptidase-1
  • the recently-released mepanem has a methyl group at the 1-position, so it has increased stability against DHP-1 and can be used as a single agent.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • PRSP penicillin-resistant pneumococcus
  • WO 96/28455 a carbene derivative having a novel aromatic heterocyclic imidazo [5,1-b] thiazolipim 6-ylmethyl group at the 2-position on the carbane ring
  • WO 98/23623 a compound having an imidazo [5,1-1b] thiazole group via a pyrrolidinylthio group at the 2-position on the compound is disclosed in WO 98/23623.
  • Power at / 32760 A novel lubapenem derivative having an imidazo [5,1-b] thiazole group directly linked to the 2-position on the rubavenem ring has been reported.
  • W096 / 1 1932, W096 / 34868, and JP-A-4-273876 etc. disclose that a carbon atom on an aromatic heterocyclic ring is bonded to the 2-position of a metal-rubenem ring.
  • Venem derivatives are disclosed. However, no specific data on the antibacterial activity or efficacy of these derivatives is described. In addition, there is no description about a bicyclic aromatic heterocyclic ring, and no mention is made of an imidazo [5,11b] thiazole group-containing lubabenem ring.
  • the present inventors have now proposed a novel carbenem derivative having a substituted imidazo [5,1-b] thiazole group at the 2-position on the carbamine ring, a 5-lactamase-producing bacterium, MRSA It has been found that it has strong antibacterial activity against resistant Pseudomonas aeruginosa, PRSP, enterococci, and H. influenzae, and also has high stability against DHP-1.
  • the present invention is based on this finding.
  • the present invention has a broad antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and especially against 5-lactamase-producing bacteria, MRSA, resistant Pseudomonas aeruginosa, PRSP, enterococci, and influenza bacteria.
  • the aim is to provide new compounds that have strong antibacterial activity and extremely high stability against DHP-1.
  • the compound according to the present invention is a compound of the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an ester of a carboxylic acid at the 3-position of the ligand.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 represents a bond with the 2-position on the force
  • the remaining three may be the same or different
  • R represents a hydrogen atom or a group that can be hydrolyzed in vivo.
  • lower alkyl group or “lower alkoxy group” as a group or a part of a group means that the group has 1 to 6 carbon atoms of a straight or branched chain, Preferably, it means an alkyl group or an alkyloxy group of 1-4.
  • lower alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • lower alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy and the like.
  • lower cycloalkyl group means a monocyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • aryl group refers to aromatic monocyclic and polycyclic hydrocarbon groups. Examples of aryl groups include phenyl or naphthyl.
  • a halogen atom means each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • any one of R 2 , R 3 , R ′ 1, and R 5 represents a bond with the 2-position on the ring.
  • the remaining three groups are a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group which may have a substituent, and a lower cyclo group which may have a substituent.
  • Group heterocycle
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group represented by R 2 , RRR 5 and R may be substituted, and examples of the substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, and a lower alkylthio group.
  • preferable examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, a carbamoyl group, and a lower alkylsulfonylamino group.
  • Examples of the substituted alkyl group include aminomethyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, sorbamoylmethyl, 2- rubamoylethyl, 2-fluoroethyl, siccuvirmethyl, 2- (N-methylcarbamoyl ) Ethyl group, N, N-dimethylcarbamoylmethyl group, 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl group, 2-aminosulfonylaminoethyl group, aminosulfonylaminomethyl group, 2- (aminosulfonylamino)
  • Examples include an ethyl group, a methoxymethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a formylaminomethyl group, a methoxyiminomethyl group, a hydroxyiminomethyl group, and a benzyl group.
  • One or more hydrogen atoms on the lower cycloalkyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be replaced, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, and a nitro group.
  • One or more hydrogen atoms on the alkenyl group represented by RR 3 , R 4 and R 5 may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group.
  • One or more hydrogen atoms on the lower alkylcarbonyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be substituted, and examples of the substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group and a lower group.
  • a halogen atom a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylcarbonylamino group, an N, N-diloweralkylaminocarbonyl group, an (N-loweralkylamino) sulfonylamino group, an aminosulfonyl
  • an amino group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonylamino group and lower alkylsulfonylamino group an amino group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonylamino group and lower alkylsulfonylamino group.
  • One or more hydrogen atoms on the arylsulfonyl group represented by RR 3 , R 4 and R 5 may be replaced, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, Cyano group, lower cycloalkyl group, lower alkylthio group, lower alkoxy group, hydroxyl group, amino group, N-lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl Group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl Group, N-lower alkyl group rubamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower alkylamino) sul
  • One or more hydrogen atoms on the N-lower alkylaminosulfonyl group represented by R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be substituted, and examples of the substituent include a halogen atom, a nitro group, and a cyano group.
  • substituent include a halogen atom, a nitro group, and a cyano group.
  • N-lower alkylamino sulfonylamino, aminosulfonylamino, and (N, N-diloweralkylamino) sulfonylamino may be substituted with a group selected from the group consisting of And groups selected from the group.
  • substituent include a lower alkoxy group, Examples include a hydroxyl group and an aryl group which may be substituted with an amino group.
  • One or more hydrogen atoms on the N, N-di-lower alkylaminosulfonyl group represented by RR 3 , R 4 and R 5 may be substituted, and examples of the substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group , A lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino group, a formyl group, a lower alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, Formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, rubamoyl group, N-lower alkyl rubamoyl group, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfon
  • One or more hydrogen atoms on the aryl group represented by RRR 4 and R 5 may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, and a lower cycloalkyl group.
  • R 2 s RR 4 and R 5 may be the same or different and include a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having one or more hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. , Thiazole, imidazole, oxazole, pyridine, Roll, pyrazine, pyrimidine and the like, and preferably thiazole. Further, at least one hydrogen atom on the aromatic heterocyclic ring may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and an amino group. And a group selected from
  • the group capable of being hydrolyzed in vivo represented by R is preferably an ester residue, and examples thereof include:
  • ester residue may have a substituent on the aromatic ring, and may have a substituent on the aromatic ring, and may have a substituent on the aromatic ring.
  • the substituent at certain times include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino group, and formyl.
  • a lower alkoxy group Preferably a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a formylamino group, and a carbamoyl group;
  • substituents include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, and an N-lower alkyl group.
  • Amino group formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower alkylcarbamoyl group, N, N— Di-lower alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N (Lower alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonylamino group, aminosulfonylamino group, (N, N-dilower alkylamino) sulfonylamino group And a group selected from the group consisting of a lower alkylsulfonylamino group and an aryl group. According to a preferred embodiment of the present invention
  • One or more hydrogens on the group may be substituted, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, Amino group, N-lower alkylamino group, formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, carbamoyl group, N-lower Alkyl carbamoyl , N, N
  • the substituent include a lower alkyl group and a halogen atom.
  • Preferred compounds of the compound represented by the formula (I) according to the present invention include:
  • R ′ represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 s R ⁇ R 4 and R 5 which do not represent a bond with the 2-position on the ring, are the same or different,
  • N-lower alkylaminosulfonyl group an optionally substituted N, N-di-lower alkylaminosulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group,
  • a compound group in which R 2 represents a bond with the 2-position on the kyubabenem ring can be mentioned.
  • a group of compounds in which R 2 represents a bond to the 2-position on the carbene ring, and more preferred compounds are
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different
  • a lower alkyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, a carbamoyl group and a lower alkylsulfonylamino group; May be substituted with a selected group),
  • a lower cycloalkyl group which may be substituted with a carbamoyl group
  • a C 2-4 alkenyl group (at least one hydrogen atom on the alkenyl group may be substituted by a lower alkylcarbonyl group or a lower alkoxycarbonyl group),
  • Lower alkylcarbonyl group (one or more hydrogen atoms on this alkyl group may be a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylcarbonylamino group, an N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, a (N-lower alkylamino) A sulfonylamino group, (N, N-di-lower alkylamino) which may be substituted with a group selected from the group consisting of a sulfonylamino group and a lower alkylsulfonylamino group),
  • Arylsulfonyl group (one or more hydrogen atoms on the aryl group may be substituted by a lower alkyl group),
  • N-lower alkylaminosulfonyl group (one or more hydrogen atoms on the alkyl group may be substituted with a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and an aryl group (one or more hydrogen atoms on the aryl group may be substituted with an amino group) May be substituted with a group selected from the group consisting of)
  • R 1 represents a methyl group
  • RR 4 and R 5 are the same or different
  • a lower alkyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a formylamino group, a lower alkylcarbonylamino group, a carbamoyl group, a lower alkylsulfonylamino group, and an aryl group; , A lower alkylthio group,
  • Halogen atom hydroxyl group, amino group, lower alkylcarbonylamino group, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, (N-lower alkylamino) sulfonylamino group, (N, N-di-lower alkylamino) sulfonylamino group And a lower alkylcarbonyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkylsulfonylamino group,
  • N-lower alkylamino sulfonyl group which may be substituted with a group selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a hydroxyl group, and an aryl group which may be substituted with an amino group;
  • H 1 is a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms
  • R 5 is a lower alkylcarbonyl group (at least one hydrogen atom on this alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylcarbonylamino group, an N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, a (N-lower Alkylamino) sulfonylamino group, (N, N-dilower alkylamino) sulfonylamino group and lower alkylsulfonylamino group, which may be substituted with a group selected from the group consisting of lower alkylcarbonylamino And a lower alkyl group substituted with a N, N-di-lower alkylaminosulfonyl group or a lower alkylsulfinyl group.
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents the bond with the 2nd position on the force Lubavenem ⁇
  • R 3 and R 4 both represent a hydrogen atom
  • R 5 represents a lower alkyl group substituted with a lower alkylcarbonylamino group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond to the 2-position on the carno perenem ring
  • R 3 and R 4 both represent a hydrogen atom
  • R 5 is N, N-di-lower alkylaminosulfonyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 and R 4 both represent a hydrogen atom
  • 11 5 is 1 ⁇ , N-dimethylaminosulfonyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the force-rubenam ring
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a lower alkyl group
  • R 5 represents a lower alkylcarbonyl group which may be substituted with a hydroxyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a lower alkyl group
  • R 5 is a lower alkylsulfonyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a methyl group
  • R 5 is a methylsulfonyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 and R 4 both represent a hydrogen atom
  • R 5 is a lower alkylsulfinyl group
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a bond with the 2-position on the ring
  • R 3 and R 4 both represent a hydrogen atom
  • R 5 is a methylsulfinyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 which do not represent a bond with the 2-position on the ring, are the same or different,
  • Arylsulfonyl group which may have a substituent
  • aminosulfinyl group or Same or different, 5- or 6-membered aromatic heterocycle having one or more hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 which do not represent a bond with the 2-position on the ring, are the same or different,
  • Lower alkyl group may be a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino group, a formylamino group, a lower alkyl group, a rubonylamino group, a rubamoyl group, and a lower alkylsulfonyl group. May be substituted with a group selected from the group consisting of
  • a lower alkylcarbonyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group may be a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a lower alkylcarbonylamino group, an N, N-di-lower alkylaminocarbonyl group, a (N-lower alkylamino)
  • a sulfonylamino group, (N, N-di-lower alkylamino) which may be substituted with a group selected from the group consisting of a sulfonylamino group and a lower alkylsulfonylamino group, Reelsulfonyl group,
  • N-lower alkylaminosulfonyl group (one or more hydrogen atoms on this alkyl group are lower alkoxy group, hydroxyl group and aryl group (one or more hydrogen atoms on this aryl group may be substituted by amino group) May be substituted with a group selected from the group consisting of
  • R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • RR and R 5 which do not represent a bond with the 2-position on the ring are identical or different
  • Lower alkyl group (at least one hydrogen atom on the alkyl group is a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a lower cycloalkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an N-lower alkylamino group , Formyl group, lower alkylcarbonyl group, arylcarbonyl group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, formylamino group, lower alkylcarbonylamino group, rubamoyl group, N-lower alkyl rubamoyl group, N, N— Di-lower-alkylaminocarbonyl group, aminosulfonyl group, (N-lower-alkylamino) sulfonyl group, (N, N-di-lower-alkylamino) sulfonyl group, (N-lower-alkylamino
  • R is
  • Arylcarbonylcarbonyl lower alkyl group which may have a substituent
  • a lower cycloalkyl lower alkylcarbonyloxy lower alkyl group which may have a substituent
  • Optionally substituted dicyclohexylmethylcarbonyloxy lower alkyl optionally substituted adamantinecarbonyloxy lower alkyl group, optionally substituted (lower cycloalkyloxycarbonyl Oxy) (lower cycloalkyl) methyl group,
  • a lower cycloalkylethoxycarbonyloxy lower alkyl group which may have a substituent, Optionally substituted adamantyloxycarbonyloxy lower alkyl group, optionally substituted 2-indanyloxycarbonyloxy lower alkyl group, optionally substituted aryl Lower alkyloxycarbonyloxy lower alkyl group,
  • a more preferred compound group is R,
  • a 2-indanyloxycarbonyloxy lower alkyl group which may have a substituent on the aromatic ring,
  • Aryloxycarbonyloxy lower alkyl group or
  • the compound of formula (I) according to the present invention can exist as a salt, and preferred salts are pharmaceutically acceptable salts.
  • examples include inorganic salts, such as lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, or salts with organic bases, such as ammonium salts, triethylamine, diisopropylethylamine, or hydrochloric, sulfuric, phosphoric, A salt with a mineral acid such as nitric acid, or a salt with an organic acid such as acetic acid, carbonic acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, and methanesulfonic acid, and preferably a sodium salt or potassium. Salt.
  • the compounds according to the invention can be prepared in various ways.
  • the preferred production method is as follows.
  • the compound of formula (I) according to the present invention wherein R is a hydrogen atom, can be preferably prepared according to the following scheme.
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as defined in formula (I), and R 6 is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group, R 7 represents a carboxyl protecting group (for example, 4-nitrobenzyl group, 4-nitrobenzyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, etc.).
  • R 6 is a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group (for example, t-butyldimethylsilyl group
  • R 7 represents a carboxyl protecting group (for example, 4-nitrobenzyl group, 4-nitrobenzyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, 4-nitrobenzyloxycarbonyl group, etc.).
  • R 8 represents a lower alkyl group (preferably an n-butyl group or a methyl group);
  • R 3 , R 10 , and R 3 represent a lower alkyl group (preferably an n-butyl group or a methyl group);
  • 11 and R 12 are the same as R 2 , R 3 , R 4 and: 5 or a functional group contained in R 2 , R 3 , R 4 and R 5 (for example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a hydroxyimino group For example) replaces a group protected by a normal protecting group. It is. ]
  • the compound of formula (II) can be synthesized by a conventional method, and the tin compound of formula (IV) can be synthesized by a method described later.
  • the conversion of the compound of the formula (II) into the compound of the formula (III) can be carried out by the following method. That is, one equivalent or an excess amount of trifluoromethanesulfonic anhydride is added to the compound of the formula (II), and one equivalent or an excess amount of an organic base (preferably diisopropylethylamine) is used relative to trifluoromethanesulfonic anhydride.
  • an organic base preferably diisopropylethylamine
  • an organic base preferably diisopropylethylamine
  • the conversion of the compound of the formula (III) into the compound of the formula (V) can be carried out by the following method. That is, one equivalent or an excess amount of the compound of the formula (IV) is added to the compound of the formula (III) by a palladium catalyst (for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) ⁇ tris (dibenzylideneacetone) diparadium (0 ) And tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) —chloroform adduct etc.) 0.001 to 1 equivalent and a phosphine ligand (for example, triphenylphosphine-tri- 2-furylphosphine-tri) (1) 2-Chenylphosphinetris (2,4,6-trimethoxyphenyl) phosphine etc.
  • a palladium catalyst for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) ⁇ tri
  • the protecting groups on the protecting groups R 6 , R or the groups R 9 , R 10 , R 11 and R 12 of the compound of the formula (V) may be changed in one or more steps, depending on the type of protecting groups. Removal by a deprotection reaction in several steps to give a compound of formula (I) according to the invention Can be.
  • the protective group R 6, R 7 or a group R u,, R 1Q, deprotection reaction for removal of protecting groups on the group R 11 and R 12 may vary depending on the type of protecting group used, In general, it can be performed according to a usual method known in the art.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, an organic acid such as formic acid, acetic acid, or citric acid, or a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • a metal reducing agent such as zinc or iron is used.
  • R 6 is a silyl protecting group (eg, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, etc.), a fluorine ion reagent (eg, tetrabutylammonium fluoride, etc.) is used.
  • R 6 is an aryloxycarbonyl group and R 7 is an aryl group
  • various palladium complexes for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and the like
  • It can be easily deprotected.
  • a compound of the formula (V) wherein at least one of R 3 , R ′ ⁇ R 11 and R 12 is a lower alkylthio group has a corresponding lower alkylthio group according to the following scheme. It can be converted to a compound of the formula (V ') converted to a sulfonyl group or a lower alkylsulfinyl group.
  • R 1 has the same meaning as defined in formula (I): 6 , R 7 , R ⁇ R 1Q , R and R 12 are the same as defined in formula (V) in method (1) above. Represents the same meaning: 13 , R ' ⁇ R' 5 and R ' 6 are the same as R 9 , R 1 Q , R 1 ' and R 12 respectively Means the same. Provided that at least one of R 3 , R ′ Q , R 11 and R ′ 2 represents a lower alkylthio group, and at least one of R 13 , R ′ ⁇ R ′ 5 and R 16 represents a lower alkylsulfonyl group Or a lower alkylsulfinyl group. ]
  • one equivalent or an excess amount of an oxygenating agent for example, 0X0NE (manufactured by DuPont), metaclo-perbenzoic acid, etc.
  • a solvent for example, THF, dioxane, dichloromethane, In a single or mixed solvent such as chloroform, water, etc.
  • the compound of the formula (V,) thus obtained can be led to the compound of the formula (I) in the same manner as in the first step of the above-mentioned method (1).
  • the compound of the formula (I) obtained as described above may be crystallized or chromatographed using a non-ionic macrohypoplastic resin, gel filtration using Sephadex, reverse phase silica gel column chromatography, etc. Thus, isolation and purification can be performed.
  • the compound of the formula (1 ′) in which R is an ester that is hydrolyzed in vivo is represented by the corresponding formula (1 ′) as described in the following scheme. It can be produced by converting the compound of I) wherein R is a hydrogen atom into an ester form.
  • R ′, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the same meaning as defined in formula (I), and R ′ 7 is ⁇ >.
  • X is, CI, Br, I
  • - represents OS0 2 CF 3, -OS O2 CH3 , a leaving group such as -0 S 02 P h CH 3.
  • R 17 —X is added to the compound of the formula (I) in an inert solvent at ⁇ 70 to 50 ° C.
  • the compound of the formula (1 ′) can be obtained by reacting at a temperature of 30 ° C. to + 20 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • bases in this reaction include organic bases such as diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] indene, 2,6-lutidine, etc., and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydrogen carbonate. , Potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like. Also, as an example of an alkyl halide: R 17 — X,
  • Examples of the inert solvent usable for the reaction include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-getylformamide, N, N-getylacetamide, N-methyl Pyrrolidinone, N, N-dimethylimidazolidinone, Dimethyl sulfoxide, sulfolane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, geethylether, anisol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, liquid form, toluene, benzene, hexamethylphos
  • Single or mixed solvents such as holic triamide, methanol, and ethanol can be used.
  • the compound of the formula (1 ′) obtained as described above can be isolated and purified by precipitation, crystallization, gel filtration using Sephadex, etc., or silica gel column chromatography. it can.
  • the compound of the formula (IV) used in the above reaction can be synthesized by the following method.
  • R 9, R 10, R 11 , R 12 is any one of M or R 8 3 S n, the remaining three may be the same or different, R 2 that defined in formula (I), R 3, R 4 and R 5 the same or R 2, R 3, functional groups (e.g. hydroxyl, amino group, carboxyl group, such as hydroxy I amino group) contained in R 4 and R 5 by conventional protecting groups Represents a protected group,
  • R 8 represents a lower alkyl group (preferably, n-butyl group ⁇ methyl group), M represents L i, Mg-C 1, MgBr, MgI;
  • Z is, CI, Br, I or - represents a O S0 2 CF 3.
  • the compound of the formula (VI) used in the above reaction can be prepared by the method described in W098 / 23623.
  • the conversion of the compound of the formula (VI) to the compound of the formula (IV) can be carried out by the following method. That is, an inert solvent for the compound of the formula (VI) (for example, Or a mixture of orchid, getyl ether, 1,4-dioxane, anisol, dimethoxetane, dichloromethane, toluene, etc.) solution in an amount of 1 equivalent or an excess of tin reagent (R SnZ) to the compound of formula (VI) Add — 100 ° C to +50. In C, the compound of the formula (IV) can be obtained by reacting for 15 minutes to 24 hours and then subjecting it to ordinary work-up.
  • an inert solvent for the compound of the formula (VI) for example, Or a mixture of orchid, getyl ether, 1,4-dioxane, anisol, dimethoxetane, dichloromethane, toluene, etc.
  • R SnZ t
  • the compound of the formula (IV) thus obtained can be isolated, separated by distillation, precipitation, crystallization or gel filtration using Sephadex, silica gel column chromatography, etc., depending on its physical properties. Can be purified.
  • Compound Use / Pharmaceutical Composition
  • the compound according to the present invention has a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and is strong against MRSA, PRSP, enterococci, Haemophilus influenzae and / or Lactamase-producing bacteria. Has antibacterial activity. It has low toxicity and is stable against DHP-1. Accordingly, the compounds according to the present invention can be used for the treatment of infectious diseases caused by various pathogenic bacteria of animals including humans.
  • a compound in which R in the formula (I) is a group that is hydrolyzed in a living body has an advantage in that it has excellent oral absorption and can be used as an oral preparation.
  • Pharmaceutical compositions comprising the compound according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof and an ester thereof as an active ingredient may be orally or parenterally (for example, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, Dermal administration) can be administered to humans and non-human animals. Therefore, the pharmaceutical composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient is made into an appropriate dosage form depending on the administration route.
  • injections such as intravenous injection, intramuscular injection and the like, capsules, tablets, granules
  • the composition can be prepared in any of the following formulation forms: oral preparations such as powders, pills, fine granules and lozenges, rectal preparations, and oily suppositories.
  • oral preparations such as powders, pills, fine granules and lozenges, rectal preparations, and oily suppositories.
  • These formulations contain commonly used excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives It can be produced by a conventional method using a flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer and the like.
  • Non-toxic additives which can be used include, for example, lactose, fructose, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, sucrose.
  • examples thereof include magnesium thearate, methylcellulose, or a salt thereof, gum arabic, polyethylene glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, quinic acid, sodium chloride, sodium sulfite, and sodium phosphate.
  • the dose is determined as appropriate in consideration of the usage, the age of the patient, gender, degree of symptoms, etc.For the treatment of infectious diseases, usually about 25 mg to 2000 mg, preferably 5 mg / day / adult / day Omg ⁇ : L00 Omg dose, which can be administered once or several times a day.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, 10 ml of ethyl acetate was added, and the crystals were collected by filtration.
  • Aluminum chloride was added to a solution of 10.0 ml of acetyl chloride in 100 ml of carbon disulfide at room temperature. Then, 16.0 g of Pam was added and stirred for 30 minutes. To this solution, a solution of 2.76 g of 3-methylimidazo [5,1-b] thiazol in 40 ml of dichloromethane was added dropwise with stirring over a period of 15 minutes, and further stirred for 6 hours. The reaction solution was added to a mixture of 200 ml of dichloromethane and 100 g of ice with good stirring.
  • reaction solution was added to a mixed solution of ether (50 ml) and 0.2 N-phosphate buffer (pH 7) (50 ml) with ice cooling while stirring well.
  • the organic layer was separated, washed with 0.2N-phosphate buffer (pH 7) (30 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off and the residue was separated and purified by silica gel flash column chromatography (ethyl acetate). 0.752 g of the title compound was obtained.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 0.39 g of sodium azide was added to a DMF 1 Oml solution of the reaction mixture obtained by adding DMF l Oml and concentrating the solvent, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water and saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 0.44 g of 7-azidoacetylimidazo [5, l-b] thiazol.
  • Acetyl chloride 4 Add 6.96 g of aluminum chloride to a solution of 33 ml of carbon disulfide in 40 ml, and then add dropwise 5-methylimidazo [5, l-b] thiazol. 1.20 g of dichloromethane 40 ml. did. After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction solution was poured into 40 g of ice, 100 ml of dichloromethane was added, and 32 g of sodium carbonate was added with stirring. The insoluble material was removed by filtration and washed with dichloromethane. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 20 ml of ethyl acetate was added, and the crystals were collected by filtration.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 2: 1) to obtain 25 lmg of the title compound.
  • NME (CD C 1 3) ( 5: 0. 8 5- 0. 9 5 (9 H, m), 1. 25 - 1. 4 0 (1 2H, m), 1. 50- 1. 60 (6H , m), 3.20 (3H, s), 6.81 (1H, s), 7.95 (1H, s)
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was washed twice with 800 ml of dichloromethane. After adjusting the pH of the aqueous layer to 4.0, it was extracted three times with 1 L of dichloromethane. The organic layer is dried and concentrated to give 19.8 g of 7-methylthioimidazo [5,1-1b] thiazole.
  • the obtained residue was dissolved in 200 ml of dichloromethane and 100 ml of ethyl acetate, 30 g of silica gel was added, and the mixture was stirred.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 13.08 g of 7-hydroxy-5-methylimidazo [5,1-b] thiazole.
  • the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (50 ml, twice), combined with the organic layer, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the mixture was concentrated to 50 ml under reduced pressure, and 50 ml of ethyl acetate was added thereto, followed by concentration to 20 ml. After leaving at 0 ° C. for 3 hours, the resulting crystals were collected by filtration and washed with a small amount of cold ethyl acetate. Drying under reduced pressure yielded 0.644 g of methyl ester of imidazo [5,1-b] thiazol-7-carboxylate.

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Description

明 細 書 新規力ルバべネム誘導体 [発明の背景]
発明の分野
本発明は、 優れた抗菌力と広範囲スペクトルを有し、 注射剤としてのみならず 経口的にも投与し得る力ルバぺネム化合物に関し、 さらに詳しくは、 力ルバベネ ム璟上の 2位に、 置換イミダゾ [5, 1— b] チアゾール基を有する新規なカル バぺネム誘導体またはそのエステルもしくはその塩に関する。
背景技術
力ルバぺネム誘導体は、 強い抗菌力と広範囲にわたり優れた抗菌スぺク トルを 示すことから、 有用性の高い/?ーラクタム剤として研究が盛んに行われている。 そして既にィミぺネム ニぺネム及びメ口ぺネムが臨床の場で用いられている。 イミべネムは腎デヒドロべプチダ一ゼ— 1 (以下 DHP— 1と略す） に対する 不安定性から、 また、 バニぺネムでは腎毒性軽減のため、 両薬剤とも合剤として 用いられている。近年上巿されたメ口ぺネムは、 1 位にメチル基を有するため、 DHP- 1に対して安定性を増し、 単剤での使用が可能となった。
しかしながら、 DHP— 1に対してより安定な薬剤が依然として求められてい る。 さらに抗菌力においても、 今日臨床上で大きな問題となっているメチシリン 耐性黄色ブドウ球菌 （以下、 「MRSA」 と略すことがある） やペニシリン耐性 肺炎球菌 （以下、 「PR S P」 と略すことがある）、 耐性緑膿菌及び腸球菌に対 してより有効な薬剤、 さらにはインフルエンザ菌に対しても有効な薬剤が求めら れている。
本発明者らは、 先に、 WO 96/28455号において力ルバぺネム環上の 2 位に新規芳香族複素環ィミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾリゥムー 6—ィルメチル基 を有する力ルバぺネム誘導体を、 WO 98/ 23623号において力ルバぺネム 環上の 2位にピロリジニルチオ基を介してイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール基 を有する力ルバぺネム誘導体を、 さらには、 W〇 98/32760号において力 ルバべネム環上の 2位に直結したイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール基を有する 力ルバぺネム誘導体を報告している。
また、 W 09 6/1 1932号、 W096/34868号、 特開平 4— 27 3876号などには、 芳香族複素環上の炭素原子が力ルバべネム環の 2位と結合 している力ルバべネム誘導体が開示されている。 しかしながら、 これらの誘導体 の抗菌活性や有効性についての具体的データの記載はなされていない。 また、 二 環性芳香族複素環についての記載もなく、 イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール基 を有する力ルバべネム環についての言及もない。
[発 明 の概 要]
本発明者らは、 今般、 力ルバぺネム環上の 2位に置換イミダゾ [5， l—b] チアゾール基を有する新規な力ルバぺネム誘導体が、 5—ラク夕マーゼ産生菌、 MR S A 耐性緑膿菌、 PRSP、 腸球菌、 及びインフルエンザ菌に対しても強 い抗菌力を有し、 かつ D HP— 1に対して高い安定性を有するとの知見を得た。 本発明はかかる知見に基づくものである。
よって、本発明はグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し幅広い抗菌活性を有し、 とりわけ、 5—ラク夕マーゼ産生菌、 MRSA、 耐性緑膿菌、 PRSP、 腸球菌、 及びィンフルェンザ菌に対しても強い抗菌力を有し、 DHP— 1に対して極めて 高い安定性を有する新規化合物の提供をその g的としている。
そして、 本発明による化合物は、 下記の式 （ I ) の化合物またはその薬学上許 容される塩もしくはその力ルバぺネム環の 3位のカルボン酸のエステル類であ る。
Figure imgf000004_0001
FT [上記式中、
R 1は水素原子またはメチル基を示し、
R 2、 R 3、 R 4及び R 5は、 いずれか一つは力ルバべネム璟上の 2位との結合を表 し、
残りの三つは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
ニトロ基、 、
シァノ基、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級シク口アルキル基、
低級アルキルチオ基、
ァリ一ルチオ基、
置換基を有していてもよい C アルケニル基、
ホルミル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルスルホニル基、
置換基を有していてもよぃァリ一ルスルホニル基、
アミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N—低級アルキルアミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N， N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
N—低級アルコキシ—N—低級アルキルスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
ァリ一ルスルフィニル基、
アミノスルフィニル基、
ァリールカルボニル基、
置換基を有していてもよいァリール基、
力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、
N , N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、
ヒドロキシィミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を示し、 そして
Rは、 水素原子または生体内で加水分解され得る基を表す。]
[発明の具体的説明] 本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル基」 または 「低 級アルコキシ基」 という語は、 基が直鎖または分岐鎖の炭素数 1— 6、 好ましく は 1 — 4、 のアルキル基またはアルキルォキシ基を意味する。 低級アルキルの例 としては、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロビル、 n—プチル、 iーブ チル、 s—ブチル、 t 一プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等が挙げられる。 また低級アルコキシの例としては、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i 一 プロポキシ、 n—ブトキシ、 i—プトキシ、 s—ブトキシ、 t—ブトキシ等が挙 げられる。
また、 「低級シクロアルキル基」 という語は、 炭素数 3— 6の単環のアルキル 基を意味する。
さらに 「ァリール基」 という語は、 芳香族単環および多環式炭化水素基を意味 する。 ァリール基の例としては、 フエニル基またはナフチル基が挙げられる。 本明細書においてハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を 意味する。
化合物
式 （ I ) において、 R 2、 R 3、 R '1及び R 5のいずれか一つが力ルバぺネム環上 の 2位との結合を表す。
そして残りの三つが同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、
水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 置換基を有していてもよい低級 アルキル基、 置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、 低級アルキルチ ォ基、 ァリールチオ基、 置換基を有していてもよい C 2— 4アルケニル基、 ホルミ ル基、 置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、 低級アルコキシ力 ルポ二ル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよいァリールス ルホニル基、 アミノスルホニル基、 置換基を有していてもよい N—低級アルキル アミノスルホニル基、 置換基を有していてもよい N， N—ジ低級アルキルアミノ スルホニル基、 N—低級アルコキシ一 N—低級アルキルスルホニル基、 低級アル キルスルフィニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 アミノスルフィニル基、 ァリ一 ルカルボニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 力ルバモイル基、 N— 低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 低 級アルコキシィミノメチル基、 ヒドロキシィミノメチル基、 または同一または異 なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ原子一または 複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す。
本発明の好ましい態様によれば、残りの三つの基は、水素原子、ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよ い低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 ァリールチオ基、 置換基を有し ていてもよい C 2— アルケニル基、 ホルミル基、 置換基を有していてもよい低級 アルキルカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換基を有していてもよい ァリ一ルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 置換基を有していてもよい N—低 級アルキルアミノスルホニル基、 置換基を有していてもよい N , N—ジ低級アル キルァミノスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、ァリ一ルカルボニル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 低級アルコキシィミノメチル基、 ヒドロ キシィミノメチル基、 または同一または異なって 1または複数のへテロ原子 （窒 素、 酸素、 または硫黄） を有する 5または 6員環の芳香族複素環であるのが好ま しく、 より好ましくは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基（こ のアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ホル ミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基および低級ァ ルキルスルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよ い）、 力ルバモイル基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基、 低級アル キルチオ基、 ァリールチオ基、 C アルケニル基 （このアルケニル基上のー以 上の水素原子は、 低級アルキルカルボニル基および低級アルコキシカルボニル基 からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 ホルミル基、 低級アル キルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水 酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N， N—ジ低級アルキル ァミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級アルキルスルホニル ァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 低級アルキル スルホニル基、ァリ一ルスルホニル基（このァリ一ル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキル基で置換されていてもよい）、 アミノスルホニル基、 N—低級アル キルアミノスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコ キシ基、 水酸基およびアミノ基で置換されていてもよいァリール基からなる群か ら選択される基で置換されていてもよい）、 N , N—ジ低級アルキルアミノスル ホニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァリールカルボニル基、 低級アルキル カルボニル基で置換されていてもよいァリール基、 低級アルコキシィミノメチル 基、 ヒドロキシィミノメチル基、 または同一または異なって 1または複数のへテ 口原子 （窒素、 酸素、 または硫黄） を有する 5または 6員環の芳香族複素環であ る。
R 2、 R R R 5及び Rが表すアルキル基上の一以上の水素原子は置換され ていてもよく、 置換基の例としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級 シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリール カルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力 ルバモイル基、 N , N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニ ル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァミノ スルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される 基があげられる。本発明の好ましい態様によれば、置換基の好ましい例としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニル アミノ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基が挙げられる。 置 換アルキル基の例としては、 アミノメチル、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキ シェチル基、 力ルバモイルメチル基、 2—力ルバモイルェチル基、 2—フルォロ ェチル基、 シクブ口ビルメチル基、 2— (N—メチルカルバモイル)ェチル基、 N , N—ジメチルカルバモイルメチル基、 2— ( N , N—ジメチルカルバモイル） ェ チル基、 2—アミノスルホニルアミノエチル基、 アミノスルホニルァミノメチル 基、 2— （アミノスルホニルァミノ） ェチル基、 メ トキシメチル基、 エトキシカ ルボニルメチル基、 ホルミルアミノメチル基、 メ トキシィミノメチル基、 ヒドロ キシィミノメチル基、 ベンジル基などが挙げられる。
R 2、 R 3、 R 4及び R 5が表す低級シクロアルキル基上の一以上の水素原子は置 換されていてもよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリール カルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ 基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力 ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニ ル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N , N—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァミノ スルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基があげられる。 本発明の好ましい 態様によれば、 置換基の好ましい例としては力ルバモイル基が挙げられる。
R R 3、 R 4及び R 5が表すアルケニル基上の一以上の水素原子は置換されて いてもよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水 酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボ ニル基、 ァリールカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— 低級アルキル力ルバモイル基、 N , N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N , N—ジ 低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァ ミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基があげられる。 本 発明の好ましい態様によれば、 置換基の好ましい例としては、 低級アルキルカル ボニル基、 低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
R 2、 R 3、 R 4及び R 5が表す低級アルキルカルボニル基上の一以上の水素原子 は置換されていてもよく、 置換基の例としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァ ノ基、低級シクロアルキル基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル 基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホ ルミルァミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低 級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 ァ ミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N , N—ジ低 級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルアミ ノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群か ら選択される基があげられる。 本発明の好ましい態様によれば、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N , N—ジ低級アルキ ルァミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミ ノスルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基が挙げられる。
R R 3、 R 4及び R 5が表すァリ一ルスルホニル基上の一以上の水素原子は置 換されていてもよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキ シ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキ ルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル 基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N , N—ジ低級アルキルアミノカルボ ニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 および （N， N—ジ低級アルキルァ ミノ） スルホニルァミノ基からなる群から選択される基があげられる。 本発明の 好ましい態様によれば、 置換基の好ましい例としては低級アルキル基が挙げられ ο
R 2、 R 3、 R 4及び R 5が表す N—低級アルキルアミノスルホニル基上の一以上 の水素原子は置換されていてもよく、 置換基の例としては、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ 基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキル カルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル 基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N , N ージ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） ス ルホニルァミノ基、およびァリール基（このァリ一ル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキル アミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 力 ルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキル カルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アル キルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、
( N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 および （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基からなる群から選 択される基で置換されていてもよい）からなる群から選択される基があげられる。 本発明の好ましい態様によれば、置換基の好ましい例としては低級アルコキシ基、 水酸基、 およびァミノ基で置換されていてもよいァリール基が挙げられる。
R R 3、 R 4及びR 5が表すN , N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基上の 一以上の水素原子は置換されていてもよく、置換基の例としては、ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコ キシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アル キルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ力 ルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイ ル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N , N—ジ低級アルキルアミノカル ボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ）スルホニル基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ ニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択される基があげられ る。
R R R 4及び R 5が表すァリール基上の一以上の水素原子は置換されてい てもよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シ ァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸 基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボ二 ル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N— 低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ 低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァ ミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 および （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基からなる群から選択される基があげられる。 本発明の好まし い態様によれば、 置換基の好ましい例としては低級アルキルカルボニル基が挙げ られる。
R 2 s R R 4及び R 5が表す、 同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄 からなる群から選択されるへテロ原子一または複数を有する 5または 6員環の芳 香族複素環としては、 チアゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ォキサゾール、 ピリジン、 ピ ロール、 ピラジン、 ピリミジン等があげられ、 好ましくは、 チアゾ一ルである。 さらに、 上記の芳香族複素環上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 水酸 基、 ァミノ基からなる群から選択される基があげられる。
Rが表す生体内で加水分解され得る基は好ましくはエステル残基であり、 その 例としては、
C卜,。アルキル基、 ァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルカル ボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキ ル基、 低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 ジシ クロへキシルメチルカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァダマンタンカルボニル ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 （低級シクロアル キルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル基、 低級シクロア ルキル低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァダマンチルォキ シカルボニルォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 2—ィン ダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ力 ルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル 基、 芳香環上に置換基を有しても良い 5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低 級アルキル基、 2—ォキソ— 5—低級アルキル— 1 , 3—ジォキソレン— 4—ィ ルメチル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フタリジル基、 芳香環上に置 換基を有してもよい 2— ( 3—フタリジリデン） ェチル基、
が挙げられる。
好ましくは、
Rが、
C卜！。アルキル基、
ァリ一ルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリール低級アルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 ジシクロへキシルメチルカルボ二ルォキシ低級アルキル基、
ァダマンタンカルボ二ルォキシ低級ァルキル基、
(低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル 基、
低級シクロアルキルエトキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァダマンチルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
2—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリール低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
芳香環上に置換基を有するァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
であり、
さらに好ましくは、
ベンゾィルォキシメチル、
1一 （ベンゾィルォキシ） ェチル、
1一 （ 2—メチルベンゾィルォキシ） ェチル、
4— t—ブチルベンゾィルォキシメチル、
2， 4， 6—卜リメチルベンゾィルォキシメチル、
4一 ( N , N—ジ一 n—プロピルアミノスルホニル） ベンゾィルォキシメチル、 1 - [ 4 - ( N , N—ジー n—プロピルアミノスルホニル） ベンゾィルォキシ] ェチル、
2一ナフチルカルボニルォキシメチル、
1—ァダマンチルカルボニルォキシメチル、
1一 （ 1ーァダマンチルカルボニルォキシ） ェチル、
シクロへキシル （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） メチル、
( 1 R , 2 S , 5 R ) ― ( 1 ) —メンチルォキシカルボニルォキシメチル基、 ( 1 S , 2 R , 5 S ) - ( d ) —メンチルォキシカルボニルォキシメチル基
1— [ (シクロへキシルエトキシ） カルボニルォキシ] ェチル基、
2ーァダマンチルォキシカルボニルォキシメチル、
1 - ( 2—フエニル— 1—ェチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— ( 4—メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1— ( 2—メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1— ( 2—ェチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1 一 [ 2— （ 2—プロビル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチル、
1一 （2 , 4—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1一 （2， 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1一 （3， 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1 - ( 2， 3 , 5—トリメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1一 （2 , 6—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） メチル、
2—メチル一 1— (フエノキシカルボニルォキシ） 一 1—プロピル、
1 - ( 2—メ トキシフエノキシカルボニルォキシ） ェチル、
1一 （ 1一ナフトキシカルボニルォキシ） ェチル、
(ィンダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシメチル、
1— ( (インダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチル、
1 - ( (インダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） — 1—プロビル、 である。
また、 上記のエステル残基が芳香環上に置換基を有してもよい 2—ィンダニル ォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置換基を有しても良い 5— ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置換基を有して もよい 3—フ夕リジル基または芳香環上に置換基を有してもよい 2— ( 3—フタ リジリデン） ェチル基であるときの置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力 ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N , N—ジ低級アルキルアミ ノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル 基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルアミ ノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキ ルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァリ一ル基からなる群から選択される基が挙げ られ、
好ましくは低級アルコキシ基、 水酸基、 ホルミルアミノ基、 力ルバモイル基であ o
Rが表す低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ カルボニルォキシ低級アルキル基、 2—ォキソ— 5 _低級アルキル— 1 , 3—ジ ォキソレン— 4一ィルメチル基の持つ末端アルキル基上の一以上の水素は置換さ れていてもよく、 置換基の例としては、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低 級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ァミノ 基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリ ールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルァ ミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキ ルカルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスル ホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキ ルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ 基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選択さ れる基があげられる。 本発明の好ましい態様によれば、 置換基の好ましい例とし ては、 低級アルコキシ基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基が挙げられる。
Rが表すァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォ キシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキ シカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリールォキシカルボニルォキシ低級アル キル基の持つァリール基上の一以上の水素は置換されていてもよく、 置換基の例 としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級シクロア ルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 N—低 級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボ ニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルアミノ基、 低 級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキルカルバモ ィル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスルホニル基、 ( N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 アミノスルホ ニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァリ一 ル基からなる群から選択される基があげられる。本発明の好ましい態様によれば、 置換基の好ましい例としては、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級シクロ アルキル基、 ァリール基が挙げられる。
Rが表す低級シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロア ルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルォキ シカルボニルォキシ低級アルキル基、 （低級シクロアルキルォキシカルボニルォ キシ） （低級シクロアルキル） メチル基、 低級シクロアルキル低級アルキルォキ シカルボニルォキシ低級アルキル基の持つシクロアルキル基上の一以上の水素は 置換されていてもよく、 置換基の例としては、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ァミノ 基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリ 一ルカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ホルミルァ ミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキ ルカルバモイル基、 N , N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 アミノスル ホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N—ジ低級アルキ ルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基、 ァ ミノスルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ 基、 およびァリール基からなる群から選択される基があげられる。 本発明の好ま しい態様によれば、 置換基の好ましい例としては、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 低級シクロアルキル基が挙げられる。
本発明による式 （I ) で表される化合物の好ましい化合物群としては、
R 'が水素原子またはメチル基を表し、
R 2 s R \ R 4及び R 5のうちの力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さ ないものが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、 シァノ基、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級シク口アルキル基、
低級アルキルチオ基、
ァリ一ルチオ基、
置換基を有していてもよい C アルケニル基、
ホルミル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
低級アルキルスルホニル基、
置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
ァミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N—低級アルキルァミノスルホニル基、 置換基を有していてもよい N， N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、 低級アルキルスルフィニル基、
ァリ一ルカルボニル基、
置換基を有していてもよぃァリ一ル基、
低級アルコキシィミノメチル基、
ヒ ドロキシィ ミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択される ヘテロ原子の一又は複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す化 合物が挙げられる。
本発明による式 （ I ) で表される化合物の好ましい化合物群としては、 R 2が 力ルバべネム環上の 2位との結合を表す化合物群が挙げられる。 R 2がカルバぺ ネム環上の 2位との結合を表す化合物群であってさらに好ましい化合物群として は、
R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3、 R 4及び R 5が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、 ハ口ゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基および低級アルキルスルホニルァミノ基からなる群から選 択される基で置換されていてもよい）、
力ルバモイル基で置換されていてもよい低級シク口アルキル基、
低級アルキルチオ基、
ァリ一ルチオ基、
C 2 - 4アルケニル基 （このアルケニル基上の一以上の水素原子は、 低級アル キルカルボニル基または低級アルコキシカルボニル基により置換されてい てもよい）、
ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハ ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スル ホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基お よび低級アルキルスルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換 されていてもよい）、
低級アルキルスルホニル基、
ァリールスルホニル基 （このァリール基上の一以上の水素原子は、 低級ァ ルキル基で置換されていてもよい）、
ァミノスルホニル基、
N—低級アルキルアミノスルホニル基 （このアルキル基上の一以上の水素 原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびァリール基 （このァリール基 上の一以上の水素原子は、 ァミノ基で置換されていてもよい） からなる群 から選択される基で置換されていてもよい）、
N , N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、 ァリールカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基で置換されていてもよいァリール基、
低級アルコキシィ ミノメチル基、
ヒ ドロキシィ ミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択される ヘテロ原子の一又は複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す化 合物群が挙げられ、
更に好ましくは、
R 1がメチル基を表し、
R R 4及び R 5が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボ二 ルァミノ基、 力ルバモイル基低級アルキルスルホニルァミノ基、 およびァリール 基からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級ァルキル基、 低級アルキルチオ基、
ァリールチオ基、
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N , N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級 アルキルスルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよ い低級アルキルカルボニル基、
低級アルキルスルホニル基、
低級アルキル基で置換されていてもよいァリ一ルスルホニル基、
アミノスルホニル基、
低級アルコキシ基、 水酸基、 およびァミノ基で置換されていてもよいァリール 基からなる群から選択される基で置換されていてもよい N—低級アルキルアミノ スルホニル基、
N , N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、 ヒドロキシィミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテ 口原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環
を表す化合物群である。
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、
H 1がメチル基であり、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
！^及び！^が、 共に水素原子であり、
R 5が、
低級アルキルチオ基または
低級アルキルスルホニル基であり、
が、 水素原子もしくは生体内で加水分解され得る基である化合物群があげら れる。 さらに、 上記化合物群の内、
が、
メチルチオ基または
メチルスルホニル基
である化合物群が好ましい。
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、
R 1がメチル基であり、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子であり、
R 5が低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N , N —ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル アミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級ァ ルキルスルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよ い）、 低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基、 N， N— ジ低級アルキルアミノスルホニル基または低級アルキルスルフィニル基である化 合物群があげられる。 さらに、 好ましい化合物群としては R 1がメチル基を表し、
R 2が力ルバべネム璟上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基 を表す化合物、
R 1がメチル基を表し、
R 2がカルノ ぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5がN， N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基
を表す化合物、
R 1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
115が1^， N—ジメチルアミノスルホニル基
を表す化合物、
R 1がメチル基を表し、
R 2が力ルバべネム環上の 2位との結合を表し、
R 3が水素原子を表し、
R 4が低級アルキル基を表し、
R 5が水酸基で置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基 を表す化合物、
R 1がメチル基を示し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3が水素原子を表し、
R 4が低級アルキル基を表し、
R 5が低級アルキルスルホニル基
を表す化合物、
R 1がメチル基を示し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、 R 3が水素原子を表し、
R 4がメチル基を表し、
R 5がメチルスルホニル基
を表す化合物、
R 1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5が低級アルキルスルフィニル基
を表す化合物、
R 1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5がメチルスルフィニル基
を表す化合物が挙げられる。
更に好ましい化合物群としては、
R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R 2、 R 3、 R 4及び R 5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さないもの が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
ァリールチオ基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、
置換基を有していてもよい N—低級アルキルァミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N， N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
N—低級アルコキシ—N—低級アルキルスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
ァリールスルフィニル基、
アミノスルフィニル基、 または 同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環
を表す化合物、
R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R 2、 R 3、 R 4及び R 5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さないもの が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキル力 ルボニルァミノ基、 力ルバモイル基および低級アルキルスルホニルァミノ基から なる群から選択される基で置換されていてもよい）、
ァリールチオ基、
低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N， N—ジ低級 アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、 ( N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級アルキルスル ホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 低級アルキル基で置換されているァリールスルホニル基、
N—低級アルキルアミノスルホニル基（このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基およびァリール基 （このァリール基上の一以上の水素 原子はァミノ基で置換されていてもよい） からなる群から選択される基で置換さ れていてもよい）、
N , N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環
を表す化合物、
R 1が水素原子またはメチル基を表し、 R R 及び R 5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さないものが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ 基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキル カルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルァミノ基、力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル 基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N， N —ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N , N—ジ低級アルキルァミノ） ス ルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 およびァリール基からな る群から選択される基で置換されていてもよい）、
ァリ一ルチオ基を表す化合物が挙げられる。
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、 Rが、
置換基を有してもよい C卜！。アルキル基、
置換基を有してもよいァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、
置換基を有してもよいァリール低級アルキルォキシ低級アルキルカルボ二ルォキ シ低級アルキル基、
置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、
置換基を有してもよいジシクロへキシルメチルカルボニルォキシ低級アルキル 置換基を有してもよいァダマン夕ンカルボニルォキシ低級アルキル基、 置換基を有してもよい （低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シ クロアルキル） メチル基、
置換基を有してもよい低級シクロアルキルエトキシカルボニルォキシ低級アルキ ル基、 置換基を有してもよいァダマンチルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 置換基を有してもよい 2—インダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 置換基を有してもよいァリール低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキ ル基、
置換基を有しても良い 5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 である化合物群が挙げられる。
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、 が、
C卜,。アルキル基、
ァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリ一ル低級アルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ジシクロへキシルメチルカルボニルォキシ低級ァルキル基、
ァダマンタンカルボ二ルォキシ低級アルキル基、
(低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル 低級シクロアルキルェトキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァダマンチルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
2—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリール低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 または 芳香環上に置換基を有するァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基
である化合物群が挙げられ、 さらに好ましい化合物群としては Rが、
d - ,。アルキル基、
ァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリ一ル低級アルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキル低級アルキルカルボ二ルォキシ低級アルキル基、
ジシクロへキシルメチルカルボ二ルォキシ低級アルキル基、
ァダマンタンカルボ二ルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
(低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル 低級シクロアルキル低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァダマンチルォキシ力ルボニルォキシ低級アルキル基、
芳香環上に置換基を有してもよい 2—インダニルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、
ァリール低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 または
芳香環上に置換基を有しても良い 5—インダニルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル基
であり、 かつこれらの基または基上のアルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリ一ル基の一つ以上の水素原子は、 置換されていてもよいものである化 合物群が挙げられる。
本発明による式 （I) の化合物は塩として存在することができ、 好ましい塩と しては製薬学的に許容される塩である。その例としては、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウムのような無機塩、 またはアンモニゥム塩、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンのような有機塩基との塩、 また は、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 硝酸のような鉱酸との塩、 または、 酢酸、 炭酸、 クェ ン酸、 リンゴ酸、 シユウ酸、 メタンスルホン酸のような有機酸との塩があげられ、 好適にはナトリウム塩、 または、 カリウム塩である。
次に、本発明による一般式（ I )の力ルバぺネム誘導体の具体例を例示するが、 本発明はこれに限定されるものではない。
1. (1 S, 5 R, 6 S) -6- (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2— ( 7—プロピオ二ルイミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ル— 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
2. ( 1 S , 5 R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— （ 7—プロピオ二ルイミダゾ 「5， 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
3. ( 1 S， 5 , 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 —ヒドロキシィミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 —メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム （低極性のォ キシム異性体である原料由来の幾何異性体）
4. ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1—カル バペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム （低極性のォキシム異性体である 原料由来の幾何異性体）
5. ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チア V—ルー 3—ィル） 一 1—カル バペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル （低極性のォキシム 異性体である原料由来の幾何異性体）
6. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— （7—ビバロイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
7. ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) ー 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メ チル—2— (7—ビバロイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一·3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
8. ( 5 R, 6 S) - 2 - (7—ァセチル— 3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ—ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） — 1—カル バペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
9. (5R， 6 S) - 2 - ( 7—ァセチル— 3—メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—カル バペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
10. ( 1 S， 5R， 6 S) — 2— [7 - ( 2—ホルミルアミノプロピオニル） ィミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリ ゥム （高極性異性体） 1 1. ( I S, 5 R， 6 S) — 2— [ 7— ( 2—ホルミルアミノプロピオニル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 6— ( ( 1 R ) 一 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナ卜リ ゥム （低極性異性体）
1 2. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—イソブチリルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1ーメチ ル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
1 3. ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7ーィソブチリルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1ーメチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
14. ( 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7— プロピオ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—3—ィル） 一 1—力ルバペン - 2一ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
1 5. ( 5 R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾール — 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2 一ェムー 3 _カルボン酸ナトリウム
1 6. (5R， 6 S) — 2— ( 7一ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル — 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
1 7. ( 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （ 7— イソブチリルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール—2—ィル） 一 1—力ルバペン - 2一ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
1 8. ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 - イソブチリルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン - 2一ェム— 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
1 9. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチル— 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
20. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 2— ( 7ーァセチル一 5—メチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチ ル
2 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチル— 3—メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
22. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 2— （ 7—ァセチル— 3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチ ル
23. ( 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) ー 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— ( 7 - メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
24. ( 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2— （ 7— メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1—b] チアゾ一ル— 3—ィル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
25. ( 1 S , 5R, 6 S ) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一3—ィル） — 1一 メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
26. ( 1 S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— (7—メタンスルフィニルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—ィル） 一 1
—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム （ジァステレ ォマ一混合物）
27. ( 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7— プロピオ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール—2—ィル） — 1—力ルバペン 一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
28. ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— （ 7— プロピオ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン 一 2一ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル 29. (5R， 6 S) — 2— （7—ァセチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾール —3—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2 —ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
30. ( 1 S， 5 R, 6 S) — 2— （7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1― メチル— 1—力ルバベン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム
3 1. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1― メチル—2— ( 7—N—メチルスルファモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一 ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
32. ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7— N—メチルスルファモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
33. (5R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
34. (5R, 6 S) — 2— （7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
35. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1— メチル— 2— （ 7— 1 p 0—トルエンスルホニルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ —ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム
36. (5R, 6 S) - 2 - (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
37· ( 1 S, 5 R, 6 S) - 2- (7—ベンゾィルイミダゾ [ 5， 1一 b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
38. (5R, 6 S) — 2— (7—ヒドロキシァセチルイ ミダゾ [5， 1一 b] チア —ルー 3—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
39. (5R, 6 S) 一 2— （7—ベンゾィルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—力ルバペン— 2一ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム
40. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 2 - [ 7 - [N— （4ーァミノベンジル） スルフ ァモイル] ィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸ナトリウム
4 1. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2 _ ( 7—フルォロイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバベン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
42. ( 1 S, 5R， 6 S) —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） _ 2— [7 - [N- (2—ヒドロキシェチル） —N—メチルスルファモイル] イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェ ムー 3—カルボン酸ナトリウム
43. ( 1 S, 5R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチルアミノアセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
44. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一 2— ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
45. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルフィニルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾールー 2 一ィル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペンー2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム (ジァステレオマー混合物）
46. ( 1 S, 5R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (ェトキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 47. ( I S, 5R, 6 S) — 2— （ 7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （ィソプロポキシカルボニルォ キシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
48. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - (7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （シクロへキシルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
49. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォ キシメチル
50. ( 1 S, 5R, 6 S) — 2— （7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 3—フタリジル （ジァステレオマー 混合物）
5 1. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 2 - (7—ァセチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チア ゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― (ァセトキシ） ェチル （ジァス テレオマ一混合物）
52. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （ 5—メチルー 2—ォキソー 1 , 3 —ジォキソレン一 4一ィル） メチル
53. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム
54. ( 1 S， 5R， 6 S)— 2—（ 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチ ル
55. ( 1 S, 5R， 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾール— 2—ィル） — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ァセトキシ） ェ チル （ジァステレオマ一混合物）
56. ( I S, 5R, 6 S) -2- ( 7—N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾール— 2—ィル） — 6 _ (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
57. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フタリジル （ジァ ステレオマ一混合物）
58. ( I S, 5R， 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル— 2一ィル） _ 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （ 5—メチルー 2—ォ キソー 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル
59. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2一ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3一力ルボン酸 1― [(シクロへキシ ルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
60. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチル一 1 _力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （ 1 R， 2 S, 5 R) 一 （1) 一メンチルォキシカルボニルォキシメチル
61. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2- ( 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） 一 n—プロピル （ジァステレオマ一混合物） 62. ( 1 S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 2— (7—メタ ンスルホニルイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾール— 2—ィル） — 1—メチル— 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
63. ( 1 S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一 メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
64. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1— メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— (ァセトキシ） ェチル (ジァステレオマ一混合物）
6 5. ( 1 S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1— メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
66. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1— メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フタリジル （ジァステ レオマー混合物）
67. ( 1 S, 5R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1— メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （ 5—メチル一 2—ォキソ 一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル
68. ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 1一 メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
69. ( 1 S, 5 R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1— メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （ 1ーメチルシクロへキサ ンー 1一ィル） カルボニルォキシメチル
7 0. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1 _ メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1― (シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） — n—プロピル （ジァステレオマ一混合物）
7 1. ( 1 S , 5R, 6 S) - 2 - (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5， 1 一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
7 2. ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
73. ( I S, 5 R, 6 S) — 2— （7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5 , 1 一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1 —メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ァセトキシ） ェチ ル （ジァステレオマ一混合物）
74. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （シクロへキシルォ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
75. ( I S, 5 R, 6 S) — 2— (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1 一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 3—フ夕リジル （ジァス テレオマ一混合物）
76. ( 1 S, 5R, 6 S) — 2— (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 （ 5—メチル一 2—ォキ ソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル
77. ( I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1 一 b] チアゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （ 1—メチルシクロへキ サン一 1一ィル） カルボニルォキシメチル
78. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― [(シクロへキシル メ トキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
79. ( 1 S , 5 R , 6 S ) — 2— ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5 , 1 一 b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― (シクロへキシルォ キシカルボニルォキシ） — n—プロピル （ジァステレオマー混合物）
80. ( 1 S , 5 R, 6 S) —2— [ 7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァ セチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1— ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム
8 1. ( 1 S, 5R, 6 S) -2 - [7- (N, N—ジメチルカルバモイル） ァ セチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ビバロイルォキシメチル
82. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 2— [7 - (N， N—ジメチルカルバモイル） ァ セチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1— ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸
( 1ーメチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボニルォキシメチル
83. ( 1 S , 5R, 6 S) - 2- [ 7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァ セチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1 _ ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合 物）
84. ( 1 S, 5 , 6 S) 一 2— [ 7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァ セチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
3—フ夕リジル （ジァステレオマー混合物）
85. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— [ 7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァ セチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール— 2—ィル] — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 ( 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル 86. ( 1 S, 5R， 6 S) - 2 - [7— (N， N—ジメチルカルバモイル） ァセチルイミ ダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— [(シ クロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
87. ( 1 S, 5R， 6 S) — 2— [7 - (N， N—ジメチルカルバモイル） ァ セチルイ ミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸
1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） — n—プロビル （ジァステレオ マー混合物）
88. ( 1 S, 5 R, 6 S) —2— [ 7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム
89. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 2 - [ 7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバ口 ィルォキシメチル
90. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 2 - [7 - (N， N—ジメチルスルファモイル） ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 （ 1— メチルシクロへキサン一 1一ィル） カルボニルォキシメチル
9 1. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— [7— (N, N—ジメチルスルファモイル） ィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— '(( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル）一 1ーメチル— 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1一（シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
92. ( I S, 5R, 6 S) - 2 - [7— (N， N—ジメチルスルファモイル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フ 夕リジル （ジァステレオマー混合物）
93. ( 1 S , 5R, 6 S) - 2 - [ 7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （ 5— メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル
94. ( I S, 5R， 6 S) - 2- [ 7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） ィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一
[(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混 合物）
95. ( 1 S , 5 R, 6 S) —2— [ 7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ キシェチル）一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1—(シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 n—プロビル （ジァステレオマ一混合 物）
96. ( S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メ トキシカルボ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1 ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
97. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7- (N—メ トキシ一 N—メチルスルファモイル） イミダゾ [5, 1— b] チ ァゾールー 2—ィル] 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ナトリゥム
98. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル—2— ( 7—トリフルォロアセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
99. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル—2— ( 7—スルファモイルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィ ル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
1 00. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2 ― [7 - (2— (E) —メトキシカルボ二ルビニル） ィミダゾ [5， 1 -b] チ ァゾ一ル— 2—ィル] 一 1ーメチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン 酸ナトリゥム
1 0 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2 一 [7 - (2 - (Z) —メ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ [5， 1— b] チ ァゾ一ル一 2—ィル] — 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン 酸ナトリゥム
102. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— [ 7 - (チアゾール—4—ィル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ —ル一 2一ィル] 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
103. ( 1 S , 5R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルー 5—メチルイ ミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキ シェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2一ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥ ム
1 04. ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 一メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [ 5， 1一 b]チアゾ一ルー 2—ィル）
- 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 05. (5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— （ 7 一メタンスルフィニルー 5—メチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム （ジァステレオマ
—混合物）
106. ( 5 R, 6 S) — 2— （ 7—ヒドロキシァセチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナトリウム
1 07. ( 1 S， 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルホニル— 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一 2 —ィル） — 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイル ォキシメチル
1 08. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2 ― ( 7—メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム
1 09. ( 1 S , 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 一メチル— 2— ( 5—メチル一 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム 1 10. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 - [7- (メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール 一 2—ィル] 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリ ゥム
1 1 1. ( 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2一 ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 12. ( 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ジメチルアミノスルホニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
1 13. (5R, 6 S) - 2 - (7—アミノスルホニルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
1 14. ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— [7 - ((E) — 3—ォキソ— 1—ブテン— 1—ィル） イミダゾ
[5， 1一 b] チアゾール—2—ィル] 一 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—カル ボン酸ナトリウム 1 1 5. ( 1 S, 5 R， 6 S) — 2— ( 7—ホルミル一 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾ一ル—2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
1 1 6. ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （ 7 —メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン 一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 1 7. ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7 —メタンスルフィ二ルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム （ジァステレオマ一混合物）
1 1 8. (5R, 6 S) - 2 - [7 - (N, N—ジメチルアミノスルホニルアミ ノ） ァセチルイミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム
1 19. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 2 - [7 - (N, N—ジメチルアミノスルホニ ルァミノ） ァセチルイミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ル一 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3— カルボン酸ナトリウム
1 20. ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （ 5 ーメチルー 7—メチルチオーィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
1 2 1. ( I S, 5R, 6 S) — 2— (7—アミノアセチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1― メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
122. ( 1 S, 5R, 6 S) -2 - (7—アミノメチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール—2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1ーメチ ルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
123. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - [7- ( 2—アミノエ夕ンスルホニルアミ ノ） ァセチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾール— 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリゥム
1 24. (5R, 6 S) -2- [7- ( 2—アミノエタンスルホニルァミノ） ァ セチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
1 25. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 2
― ( 5—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 1
—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
1 26. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1
—メチルー 2― ( 5—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル）
- 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
127. ( 1 S, 5R， 6 S) -2- [5, 7—ビス （メチルチオ） ィミダゾ [5，
1 -b] チアゾール一2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一
1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 28. ( I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル—2— （7—フエ二ルチオイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
1 29. (5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— ( 7 —メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） — 1—力ルバペン 一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
1 30. (5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— ( 7 一フエ二ルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一 1—カルバぺ ノ、 ー 2—ェム一 3—力ルボン酸ナ卜リゥム
1 3 1. ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2—（3—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
132. ( 1 S， 5 , 6 S) - 2 - (7—ェチルチオィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ—ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1ーメチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
1 33. (5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 3 ーメチルチオイミダゾ [5, 1— b] チア V—ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン — 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
134. (5R, 6 S) - 2 - ( 7ーェチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ —ルー 2—ィル） 一 6_ (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—力ルバペン - 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
1 35. (5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 3 —メチルー 7—メチルチオイミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
1 36. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2 - ( 7—メ夕ンスルフィニル一 5—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一 ル— 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナト リウム （ジァステレオマー混合物）
1 37. ( 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— （3 —ヒドロキシメチル一 7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2— ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 38. ( 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （ 3 一フエ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
139. (5R, 6 S) — 2— （ 7—アミノアセチルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
140. ( 1 S , 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 - (5—メタンスルフイエルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム （ジァステ レオマ一混合物）
141. ( 1 S， 5 , 6 S) - 2 - (5， 7—ジメタンスルフィニルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム （ジ ァステレオマ一混合物） 1 42. ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 5—メタンスルフィニルー 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チ ァゾ一ルー 2一ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ナトリウム （ジァステレオマ一混合物）
1 3. ( 1 S， 5R, 6 S) -2- [5, 7—ビス （メタンスルホニル） ィミ ダゾ [5 , 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥム 144. (5R, 6 S) - 2 - (3—アミノメチルイミダゾ [ 5， 1一 b ] チア ゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバべ ン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナトリウム
145. ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— (3 —ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
1 6. (5R， 6 S) - 2 - [5 , 7—ビス （メチルチオ） ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
147. ( 1 S, 5R， 6 S) 一 2— （ 5—ァセチル一 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 148. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2- [3, 7—ビス （メチルチオ）ィミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥム
149. ( 1 S， 5R, 6 S) 一 2— （ 5—ァセチル一 7—メタンスルホ二ルイ ミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナ卜リウ ム
150. (I S, 5R, 6 S) -2 - ( 5—ブロモ一 7—メチルチオィミダゾ [5, 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナ卜リウム 1 5 1. (5R， 6 S) — 2— (5—ァセチルー 7—メチルチオィミダゾ [ 5，
1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一
1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
152. (1 S, 5R, 6 S)— 2—（5—シァノー 7—メチルチオィミダゾ [5 ,
1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一
1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 53. ( 5 R, 6 S) - 2 - [3 , 7—ビス （メチルチオ） ィミダゾ [5， 1
-b] チアゾールー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1 一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
154. (1 S, 5R， 6 S) -2 - ( 5—クロロー 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 55. ( 5 R, 6 S) —2— ( 5—シァノ一 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 — b] チアゾールー 2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー 1 —力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
1 56. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル）. - 1 —メチルー 2— [7 - ( 1一プロピル） チオイミダゾ [5， 1一 b] チアソ'一ル 一 2—ィル] — 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナ卜リゥム
1 57. (5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （ 7 ― ( 1—プロピル） チオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
1 58. ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—イソプロビルチオイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
1 59. (5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） — 2 - ( 7 —イソプロビルチオイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1一カル バベン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
160. ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 ― ( 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 - bl チアゾ一ルー 2 —ィル） ― 1ーメチル— 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1—メチル シクロへキシルカルボニルォキシメチル
1 6 1. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (シク 口へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 1 62. ( 1 S , 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキ シルォキシカルボニルォキシメチル
1 63. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2 一ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フタリ ジル （ジァステレオマー混合物）
1 64. ( 1 S , 5R， 6 S) — 6— （（ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホニル _ 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2 一ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 5—メチル 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィルメチル
1 65. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホニル— 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2 —ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （Z) - 2 - (3—フタリジリデン） ェチル
1 66. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチル— 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (ェトキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
167. ( 1 S, 5R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチル— 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― (シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
1 68. ( 1 S, 5R, 6 S) - 2- ( 7—ァセチル一 5—メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸シクロへキシルォキシ カルボニルォキシメチル
169. ( 1 S, 5 R, 6 S) -2 - ( 7—ァセチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） _ 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 3—フタリジル （ジァ ステレオマ一混合物）
170. ( 1 S, 5R, 6 S) -2- ( 7—ァセチルー 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸 5—メチル一 2—ォキ ソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチル
171. ( 1 S, 5R, 6 S) -2 - ( 7—ァセチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 ) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸シクロペンチルォキシ カルボニルォキシメチル
1 72. ( 1 S , 5R, 6 S) — 2— （7—ァセチルイミダゾ [ 5， 1— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ビバロイルォキシ） ェチル (ジァステレオマー混合物）
173. ( 1 S， 5R, 6 S) - 2- (7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1—メチルシクロへキシルカルボ ニルォキシメチル
174. ( I S, 5R, 6 S) - 2- ( 7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チ ァゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルカルボニルォキシ メチル 1 75. ( I S, 5R， 6 S) — 2— （7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル) — 1—メチル - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （シクロへキシルカルボニル ォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
1 76. ( I S, 5R, 6 S) -2 - ( 7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チ ァゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸へキサノィルォキシメチル 1 77. ( 1 S, 5R， 6 S) 一 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， l—b] チ ァゾ一ル— 2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 2—ェチルブチリルォキシメチル 1 78. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 2— （7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チ ァゾール— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ― 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸シクロペンチルォキシカルボニル ォキシメチル
1 79. ( 1 S, 5R， 6 S) - 2 - (7—ァセチルイミダゾ [5， l—b] チ ァゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ( 3—ペンチルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
1 80. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— （7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 3—ペンチルォキシカルボニルォ キシメチル
1 8 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チ ァゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルメ トキシカルボ二 ルォキシメチル
1 82. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチル一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 1― (ィソブチリルォキ シ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
1 83. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一（ビバロイルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
1 84. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル） _ 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸へキサノィルォキシメチ ル
1 85. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 2 ― (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルカルボ二 ルォキシメチル
1 86. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルァセトキ シメチル
1 87. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 ( 7一メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 2—ィル） — 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ジシクロへキシルァセト キシメチル
1 88. ( 1 S , 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― ( 1—メチルシクロ へキシルカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
189. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1ーァダマンチルカルボ ニルォキシメチル 1 90. ( I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール— 2—ィル） 一 1 ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ( 1—ァダマンチル カルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
1 9 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1—(ベンゾィルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
1 92. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4— (2—プロピル） ベ ンゾィルォキシメチル
1 93. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1—b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一 n—ブチルベンゾィ ルォキシメチル
1 94. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ー2 一 （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—フエ二ルペンゾィル ォキシメチル
195. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— ( ( 1 R ) — 1—ヒドロキシェチル） 一2 ― (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ー 1 —メチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一 t一ブチルベンゾィ ルォキシメチル
1 96. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2一ィル） 一 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （4— t—ブチルベ ンゾィルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
1 97. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2 ― ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2， 4, 6—トリメチル ベ：
1 98. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) .— 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 一 ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ 2—プロビルォキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
1 99. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ― 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1 —メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ 2—ブチルォキシ カルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
200. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― ( 3—ペンチルォキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
20 1. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1 —メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ 1一ブチルォキシ カルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
202. ( 1 S， 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 ( 7一メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチル— 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4—ヘプチルォキシカル ボニルォキシメチル
203. ( 1 S , 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （4一へプチルォキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
204. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 ― (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 —メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ( 1—ペンチルォキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
205. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一2
- ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 1
—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (4—メチル— 1― ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
206. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） —2
- (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1
—メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 5—ノニルォキシカルボ ニルォキシメチル
207. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） — 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （ 5—ノニルォキシ カルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
208. ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （2, 2—ジメチル — 1一プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物） 209. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） -2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 一メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (3， 3—ジメチル — 2—ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物） 2 10. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メ夕ンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1 ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸シクロへキシルメ トキシ カルボニルォキシメチル
2 1 1. ( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ー 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （シクロへキシルメ トキシカルボニルォキシ） — 1—プロビル （ジァステレオマ一混合物）
2 1 2. ( 1 S , 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ジシクロへキシル メ トキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
2 1 3. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1
—メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸シクロへキシルォキシ力 ルボニルォキシメチル
2 14. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メ夕ンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― (シクロへキシルォ キシカルボニルォキシ）一 2—メチル— 1—プロピル（ジァステレオマ一混合物） 2 1 5. ( 1 S , 5R， 6 S) — 6- (( l R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸シクロへキシル （シキロ へキシルォキシカルボニルォキシ） メチル （ジァステレオマー混合物）
2 1 6. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1 —メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 （ 1 R, 2 S, 5R) — (1) —メンチルォキシカルボニルォキシメチル
2 1 7. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - (7—メ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2—ィル） 一 1 一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （（ 1 R, 2 S, 5 R) - (1) 一メンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混 合物）
2 18. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1 一メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 （ 1 S, 2R, 5 S) - (d) —メンチルォキシカルボニルォキシメチル
2 19. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一3—カルボン酸 （ 1 S, 2R, 5R) — ィソメンチルォキシカルボニルォキシメチル
220. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ー 1 一メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （ 1 S， 2 S, 5R) — ネオメンチルォキシカルボニルォキシメチル
22 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 3 , 3, 5， 5, —テト ラメチルシクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
222. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 2—ァダマンチルォキシ カルボニルォキシメチル
223. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ((インダン一 2— ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
224. ( 1 S , 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ルー 2 —ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （2—メチルフエノ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
225. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー 1 ーメチルー 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (2—ェチルフエノ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物） 2 26. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— （7—メタンスルホニルイミダゾ' [5, 1— b] チアゾ一ル一2 —ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （3—メチルフエノ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
227. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 一メチル一2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2
—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (4ーメチルフエノ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
228. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 一メチル一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2
—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (2， 6—ジメチル フエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
229. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1
—メチルー 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (2, 4—ジメチル フエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
230. ( 1 S， 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1
—メチルー 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2
—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (3, 5—ジメチル フエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
23 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2
- ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一 1
—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— ( 2 , 4, 6—トリ メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
232. ( I S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2
- (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 1
—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （4— t—ブチルフ エノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
233. ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2 —ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 （インダン— 5—ィル） ォキシカルボニルォキシメチル
234. ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） ― 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ((インダン一 5— ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
235. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ((インダン一 5— ィル） ォキシカルボニルォキシ） — 1—プロビル （ジァステレオマ一混合物）
236. ( 1 S , 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ェチル
237. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 2—ィル） ー 1
—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2—プロピル
238. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2
- (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一 1 ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1—デシル
239. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2
- (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一 1
—メチル _ 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （Z) —2— （3—フタ リジリデン） ェチル
240. ( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァセトキシメチル
241. ( 1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1— (ァセトキシ） ェチル （ジァ ステレオマ一混合物）
242. ( 1 S， 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2—（7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b]チアゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 1— (イソプチリルォキシ） ェチ ル （ジァステレオマ一混合物）
243. ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ー 1 一メチル _ 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾール—2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
244. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾールー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1— (ビバロイルォキシ） ェチル (ジァステレオマ一混合物）
245. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾール—2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 2—ェチルブチリルォキシメチル 246. ( 1 S , 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ー 1 —メチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— ( 2—ェチルブチリルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
247. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾールー 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2一ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルカルボニルォキシ メチル
248. ( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） ー 1 —メチル—2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾールー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （シクロへキシルカルボニル ォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
249. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ジシクロへキシルァセトキシメチ ル
250. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル一 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1ーァダマンチルカルボ二ルォキ シメチル
2 5 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾールー 2—ィル） - 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— ( 1ーァダマンチルカルボ二 ルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
2 52. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1一 b]チアゾール—2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フタリジル （ジァステレオマ —混合物）
253. ( 1 S , 5R， 6 S) — 6— (( 1 ) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ペンゾィルォキシメチル
254. ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 一メチル—2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （ベンゾィルォキシ） ェチル (ジァステレオマー混合物）
255. ( 1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2—メチルベンゾィルォキシメチ ル
256. ( 1 S , 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ル—2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― ( 2—メチルベンゾィルォキ シ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
257. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—メチルベンゾィルォキシメチ ル
2 58. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b]チアゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4— (2—プロビル） ベンゾィル ォキシメチル
2 59. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 —メチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2 , 4—ジメチルベンゾィルォキ シメチル
260. ( 1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 2， 4， 6—トリメチルペンゾィ ルォキシメチル
26 1. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1一（ベンジルォキシァセトキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
262. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一（ェトキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
263. ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 2—プロピルォキシカルボニルォ キシメチル 264. ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— ( 2—プロピルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
265. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ( 2—プロピルォキシカルボ ニルォキシ） — 1—プロピル （ジァステレオマ一混合物）
266. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル—2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2—メチルー 1一 （ 2—プロビル ォキシカルボニルォキシ） — 1—プロピル （ジァステレオマ一混合物）
267. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （ 1一プロピルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
268. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—ペンチルォキシカルボニルォ キシメチル
269. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ( 3—ペンチルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
270. ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾール—2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ 1一ブチルォキシカルボ二 ルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
271. ( 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル— 2—ィル） - 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ヘプチルォキシカルボニルォ キシメチル
2 72. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾール—2—ィル） - 1一力ルバベン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (4一へプチルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
273. ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ'一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ( 3—メチルー 1一プチルォ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
274. ( 1 S , 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （ 1—ペンチルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
27 5. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 ) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾール— 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1― ( 4—メチル一 1一ペンチル ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
276. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 5—ノニルォキシカルボ二ルォキ シメチル
277. ( 1 S , 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾール— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 [3— (2， 4—ジメチル） ペントキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマー混合物）
278. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾール— 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (2， 2—ジメチル一 1—プ 口ピルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
279. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1
—メチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾール— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (3， 3—ジメチル— 2—ブ チルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
280. ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1
—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾール—2—ィル）
- 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― ( 2—シクロへキシルー 1― ェチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
28 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1一 b]チアゾール— 2—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム _ 3—カルボン酸 1一 （ 2—フエニル一 1—ェチル ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
282. ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1 ーメチル一 2一 （7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸シクロへキシルォキシカルボニル ォキシメチル
283. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1― (シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
284. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ） 一 1一プロピル （ジァステレオマ一混合物）
285. ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1一 b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― (シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ） 一 2—メチル— 1一プロピル （ジァステレオマ一混合物）
286. ( 1 S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チア —ル— 2 _ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシル （シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） メチル （ジァステレオマー混合物）
287. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1
—メチル— 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル）
- 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2—ァダマンチルォキシカルボ二 ルォキシメチル
288. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸フエノキシカルボ二ルォキシメチ ル
289. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （フエノキシカルボ二ルォキ シ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
290. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （フエノキシカルボ二ルォキ シ） 一 1一プロビル （ジァステレオマ一混合物）
29 1. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― ( 2—メチルフエノキシカル ボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
292. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （ 2—ェチルフエノキシカル ボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物） 293. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (2—メ トキシフエノキシカ ルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
294. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b]チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ 3—メチルフエノキシカル ボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
295. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2一ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1― (3—メ トキシフエノキシカ ルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
296. ( 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 —メチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバベン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (4—メチルフエノキシカル ボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
297. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1 —メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b]チアゾール—2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (4—ェチルフエノキシカル ボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
298. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1― (4ーメ トキシフエノキシカ ルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
299. ( 1 S， 5 3 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (2， 6—ジメチルフエノキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
300. ( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (2， 4ージメチルフエノキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
30 1. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル一 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （2， 5—ジメチルフエノキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
302. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 [2—メチルー 5— (2—プ 口ピル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマー混合物） 303. ( 1 S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2一 ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (3, 5—ジメチルフエノキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
304. ( 1 S， 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル一 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （2， 4， 6—トリメチルフ エノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物） （ジァステレオ マー混合物）
305. ( 1 S, 5 R, 6 S) ー6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾール— 2—ィル） — 1—力ルバベン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （（インダン一 5—ィル） ォ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） （ジァステレオマー 混合物）
306. ( 1 S , 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ((インダン一 5—ィル） ォ キシカルボニルォキシ） — 1—プロピル （ジァステレオマ一混合物） 3 07. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル—2 _ (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾール—2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1—ヘプチル
308. ( 1 S， 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1一 b]チアゾール一 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 5—メチル一 2—才キソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4ーィルメチル
309. ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1 ーメチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ル— 2一ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （Z) -2 - (3—フ夕リジリデ ン） ェチル
3 10. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— ( 1， 1一ジメチルー 1ーブ チルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
3 1 1. ( 1 S , 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （3, 3—ジメチル一 1—ブ チルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
3 12. ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 一メチル一2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— ( 2—メ トキシベンゾィルォ キシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
3 13. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル— 2 _ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3， 5—ジメチルベンゾィルォキ シメチル
3 14. ( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b]チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— [2— （2—プロピル） フエ ノキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
3 1 5. ( 1 S , 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 一メチル一2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （ 2， 2—ジメチルー 1一プロピ ルォキシカルボニルォキシ） メチル
3 1 6. ( 1 S , 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル一2—（7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル一2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ( 2—ェチルー 1—ブチルォ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
3 1 7. ( 1 S , 5R, 6 S) - 6 - (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1 —メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1一 （ 3—メチルー 1—ブチルォ キシカルボニルォキシ） — 1一プロピル （ジァステレオマー混合物）
3 18. ( 1 S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾールー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (2, 6—ジメチルフエノキ シカルボニルォキシ） メチル
3 19. ( I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ル—2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— ( 2 , 3， 5—トリメチルフ エノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
320. ( 1 S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2 - (7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 2—ナフチルカルボニルォキシメ チル
32 1. ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2， 5—ジメチルペンゾィルォキ シメチル
322. ( I S, 5R, 6 S) - 2- [7 - (N, N—ジメチルアミノスルホニ ル） ィミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸シ クロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
323. ( 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2—メチルー 1一 （フエノキシ力 ルポニルォキシ） — 1一プロピル （ジァステレオマー混合物）
324. ( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— （7—メチルチオィミダゾ ' [5, 1— b]チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ 1—ナフトキシカルボニル ォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
325. ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） — 1 一メチル一2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b]チアゾール— 2—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 [2— ( 1—プロビル） フエ ノキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
326. ( 1 S, 5R， 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （ 2—ェチルフエノキシカルボ二 ルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
327. ( 1 S, 5 R, 6 S) —2— [7 - (N, N—ジメチルアミノスルホニ ル） ィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] _ 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル）一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸（ 2 —ェチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 328. ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— ( 7—メチルスルフィ二ルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—イリレ） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチ ル （ジァステレオマ一混合物） 329. ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— ( 2—べンジルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
330. ( 1 S, 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1 —メチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3 _カルボン酸 1一 （2—メチル一 1一プロビル ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
33 1. ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— （（ 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 4— (N, N—ジ一 n—プロビル アミノスルホニル） ベンゾィルォキシメチル
332. ( 1 S , 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b]チア、ノ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 [4— (N, N—ジ一 n—プ 口ビルアミノスルホニル） ベンゾィルォキシ] ェチル 化合物の製造
本発明による化合物は、 種々の方法で製造することができる。 好ましい製造法 を示せば下記の通りである。
方法 （ 1 )
まず、 本発明による式（I)の化合物であって、 Rが水素原子である化合物は、 好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
Pd触媒， 木スフイン配位子，
添加剤 ( )
脱保護
Figure imgf000071_0003
[上記スキーム中、
R'， R2, R3, R 4及び R 5は式（I)で定義したものと同じ意味を表し、 R6は、 水素原子またはヒドロキシル保護基 （例えば、 t一プチルジメチルシリル基、 ト リメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 4—ニトロべンジルォキシカルボニル 基、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル基等） を表し、 R7は、 カルボキシ ル保護基 （例えば、 4—ニトロべンジル基、 4—メ トキシベンジル基、 ジフエ二 ルメチル基、 t一プチルジメチルシリル基等） を表し、 R8は、 低級アルキル基 (好ましくは、 n—ブチル基やメチル基） を表し、 R3, R 10, R 11及び R 12は R2, R3, R4及び: 5と同一または R2, R3, R4及び R5に含まれる官能基 （例 えば水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシィミノ基など） が通常の保 護基によって保護された基を表す。] 式 （I I) の化合物は常法により、 また、 式 （IV) のスズ化合物は後述の方 法で合成できる。
第一工程において、 式 （I I) の化合物の式 （I I I) の化合物への変換は、 以下の方法で行うことができる。 即ち、 式 （I I) の化合物に、 1当量または過 剰量のトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物を、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 無水物に対して 1当量または過剰量の有機塩基 （好ましくは、 ジイソプロピルェ チルアミン） 存在下、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 トルエン等の不活性溶媒及びこれらの混合溶媒中で、 —50°C〜十 50°Cにおい て、 10分から 24時間反応させた後、 通常の分液精製することにより式 （I I I) の化合物を得ることができる。
次に第二工程において、 式（ I I I )の化合物の式（V)の化合物への変換は、 以下の方法で行うことができる。 即ち、 式 （I I I) の化合物に、 1当量または 過剰量の式 （IV) の化合物を、 パラジウム触媒 （例えば、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （0) ゃトリス （ジベンジリデンアセトン） ジパ ラジウム （0) や卜リス （ジベンジリデンァセトン） ジパラジウム （0) —クロ 口ホルム付加物等） 0. 001〜1当量と、 ホスフィン配位子 （例えば、 トリフ ェニルホスフィンゃトリ一 2—フリルホスフィンゃトリ一 2—チェニルホスフィ ンゃトリス （ 2， 4， 6—トリメ トキシフエ二ル） ホスフィン等） 0. 01〜 1 当量と、 添加物 （例えば、 塩化亜鉛や塩化リチウムやフッ化セシウム等を単独或 いは組合せ） 1から 10当量の存在下、 不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 アセトン、 エタノール、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N— ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルピロリジノン、 へキサメチルホスホリック ト リアミ ド等） 及びこれらの混合溶媒中で、 0°C〜100°Cにおいて、 10分から 7日間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより式 （V) の化合物を得る ことができる。
最後の第三工程において式 （V)の化合物の保護基 R6、 R もしくは基 R9, R10, R11及び R12の基上の保護基をその保護基の種類により、 一段階或いは複 数段階で脱保護反応により除去して、 本発明による式 （I) の化合物を得ること ができる。 ここで、 保護基 R6、 R7、 もしくは基 Ru, R1Q， R11及び R12の基 上の保護基の除去のための脱保護反応は、用いた保護基の種類によって異なるが、 一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。 酸 性条件下でいずれかまたは、 全部が脱保護できる場合は、 塩酸等の鉱酸、 ギ酸、 酢酸、 クェン酸等の有機酸、 または、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用いる。 また、 還元条件下で除去される場合には、 各種の触媒による接触還元あるいは、 亜鉛、 鉄等の金属還元剤を用いる。 また、 R6がシリル系保護基 （例えば、 t一 プチルジメチルシリル基、或いは、 トリメチルシリル基、 トリエチルシリル基等） の場合は、 フッ素イオン試薬 （例えば、 テトラプチルアンモニゥムフルオラィ ド 等） を用いることにより、 さらには、 R6がァリルォキシカルボニル基、 R7がァ リル基の場合は、 種々のパラジウム錯体 （例えば、 テトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0) 等） を用いることにより、 容易に脱保護することが できる。
方法 （ 2 )
また、 式 （V) の化合物であって、 R3、 R'\ R 11および R 12のうち少なく とも一つが低級アルキルチオ基である化合物は、 下記のスキームに従って対応す る低級アルキルチオ基が低級アルキルスルホニル基または低級アルキルスルフィ ニル基に変換された式 （V') の化合物へと変換することができる。
Figure imgf000073_0001
[上記スキーム中、
R1は式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 ： 6、 R7、 R\ R1Q、 R および R12は、 前述の方法 （ 1 ) において式 （V) で定義したものと同じ意味を 表し、 ： 13、 R'\ R'5および R'6はそれぞれ R9、 R1 Q、 R1'および R12と同 じ意味を表す。 ただし、 R3、 R'Q、 R11および R'2のうち少なくとも一つは低 級アルキルチオ基を表し、 Rl3、 R'\ R '5および R 16のうち少なくとも一つは 低級アルキルスルホニル基または低級アルキルスルフィニル基を表す。]
即ち、 式 （V) の化合物に、 1当量又は過剰量の酸素化剤 （例えば、 0X0N E (デュポン社製）、 メタクロ口過安息香酸等） を溶媒 （例えば、 THF、 ジォ キサン、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 水等の単独または混合溶媒） 中で、 一 50°Cから + 100°Cにおいて、 10分から 7日間反応させ、 通常の後処理にか けることにより式 （V') の化合物を得ることができる。
このようにして得られた式 （V，） の化合物は、 前述の方法 （1) の第≡工程 と同様にして、 式 （I) の化合物へと導くことができる。
以上のようにして得られた式 （I) の化合物は、 結晶化或いは、 非イオン性の マクロハイポ一ラスレジンを用いるクロマトグラフィ一ゃセフアデックス等を用 いるゲル濾過、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィ一等を用いることにより、 単離、 精製することができる。
方法 （ 3)
また、 本発明による式 （I) で表される化合物のうち、 Rが生体内で加水分解 されるエステルである式 （1') の化合物は、 下記のスキームに記載のとおり対 応する式 （I) の化合物であって Rが水素原子である化合物を、 エステル体に変 換することで製造することができる。
Figure imgf000074_0001
[上記スキーム中、
R', R2, R3， R4及び R5は式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 R'7は、 〇 >。アルキル基、 ァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリ ル低級アルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級アル キルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルカルボニルォキシ低 級アルキル基、 低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル 基、 ジシクロへキシルメチルカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァダマンタン力 ルポニルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アル キル基、 低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 （低級シ クロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル基、 低級 シクロアルキル低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァダマン チルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 2—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリール低級アルキル ォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァリールォキシカルボニルォキシ低級 アルキル基、 芳香環上に置換基を有しても良い 5—ィンダニルォキシカルボニル ォキシ低級アルキル基、 2—ォキソ— 5—低級アルキル一 1 , 3—ジォキソレン 一 4ーィルメチル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フタリジル基、 芳香 環上に置換基を有してもよい 2— （3—フタリジリデン） ェチル基
等が挙げられ、 Xは、 CI, Br, I， — OS02CF3， -O S O2 CH3, -0 S 02 P h C H 3等の脱離基を表す。]
即ち、 式 （I) の化合物に、 1当量または過剰量の塩基の存在下、 1当量また は過剰量のアルキルハラィ ド ： R 17— Xを、不活性溶媒中、—70〜十 50°C (好 ましくは、 一 30°Cから + 20°C) において、 10分から 24時間反応させるこ とにより式 （1') の化合物を得ることができる。
この反応における塩基の例としては、 有機塩基として、 ジイソプロピルェチル ァミン、 ジァザビシクロ [2， 2, 2] ゥンデセン、 2， 6—ルチジン等、 無機 塩基として、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水 素カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等が挙げられる。 また、 アルキルハラィ ド ： R17— Xの例としては、
ビバロイルォキシメチルョーダイ ド、
1— (ビバロイルォキシ） ェチルョーダイ ド、
イソブチリルォキシメチルョーダイ ド、 1一 （イソブチリルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
ァセトキシメチルョーダイ ド、
1― (ァセトキシ） ェチルョ一ダイ ド、
( 1ーメチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、 ベンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド、
1一 （ベンゾィルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
1一 （ 2—メチルベンゾィルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
4一 t一ブチルベンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド、
2, 4, 6—トリメチルベンゾィルォキシメチルョーダイ ド、
4一 (N, N—ジー n—プロビルアミノスルホニル） ベンゾィルォキシメチルョ —ダイ ド、
1一 [4— (N, N—ジー n—プロピルアミノスルホニル） ベンゾィルォキシ] ェチルョ一ダイ ド、
2—ナフチルカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド、
1—ァダマンチルカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、
1一 （ 1—ァダマンチルカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、
シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、
1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、
1 - (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 1一プロピルョーダイ ド、
1一 [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド、
1 - [(シクロへキシルエトキシ） カルボニルォキシ] ェチルョーダイ ド、
1— (エトキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、
1 - [(2—メチルシクロへキサン— 1—ィル） ォキシカルボニルォキシ] ェチ ルョ一ダイ ド、
シクロペンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、
1一 （イソプロビルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
( 1 R, 2 S, 5 R) 一 (1) 一メンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダ ィ ド、
(IS, 2R, 5 S) - (d) —メンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダ ィ ド、
2—ァダマンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、
1 - ( 2—フエ二ルー 1—ェチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 フェニルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド、
一 （フエニルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、
- ( 4一メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
― ( 2—メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド、
― ( 2—ェチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
一 [ 2— ( 2—プロピル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチルョーダイ ド、 一 （2 , 4—ジメチルフ： ノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 一 （2 , 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 一 （3， 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 — ( 2， 3 , 5—トリメチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド、 ― ( 2 , 6—ジメチルフヱノキシカルボニルォキシ） メチルョ一ダイ ド、 —メチルー 1— (フエノキシカルボニルォキシ） 一 1一プロピルョ一ダイ ド、 — ( 2—メ トキシフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
- ( 1—ナフトキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、
インダン一 5—ィル） ォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド、
- ( (インダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド、 一 （（インダン— 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） — 1—プロピルョ一ダ ィ ド、
5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルブロマイ
3—フ夕リジルブ口マイ ド、
( Z ) 一 2— （3—フタリジリデン） ェチルプロマイ ド
等を挙げることができる。
反応に利用可能な不活性溶媒としては、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセトアミ ド、 N , N—ジェチルホルムアミ ド、 N， N—ジェチル ァセトアミド、 N—メチルピロリジノン、 N , N—ジメチルイミダゾリジノン、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 ァセトニトリル、 アセトン、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 ァニソ一ル、 ジ クロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 トルエン、 ベンゼン、 へキサメチルホスホリック トリアミ ド、 メタノール、 エタノール等の単独または 混合溶媒が挙げられる。
以上のようにして得られた式 （ 1 ') の化合物は、 沈殿化、 結晶化または、 セ フアデヅクス等を用いるゲル濾過、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー等を用 いることにより、 単離、 精製することができる。
方法 （4)
上記反応で用いた式 （ IV) の化合物は、 以下の方法で合成できる。
Figure imgf000078_0001
[上記スキーム中、
R9， R 10, R11, R12は、 いずれかひとつが Mまたは R8 3 S nであり、 残り の三つは同一でも異なっていてもよく、 式 （ I) で定義した R2， R3， R4及び R5と同一または R2, R3, R4及び R5に含まれる官能基 （例えば水酸基、 アミ ノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシィミノ基など） が通常の保護基によって保護 された基を表し、
R8は、 低級アルキル基 （好ましくは、 n—プチル基ゃメチル基） を表し、 Mは、 L i， Mg-C 1 , MgB r , Mg lを表し、
Zは、 C I, Br, Iまたは— O S02CF3を表す。]
また、 上記反応において用いた式 （V I) の化合物は、 W098/23 623 号に記載の方法で調製することができる。
式 （V I) の化合物から式 （ I V) の化合物への変換は、 以下の方法で行うこ とができる。 即ち、 式 （VI) の化合物の不活性溶媒 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ジェチルエーテル、 1, 4—ジォキサン、 ァニソール、 ジメ トキシェタン、 ジクロロメタン、 トルエン等の単独或いは混合） 溶液に、 式 （VI) の化合物に 対して 1当量または過剰量のスズ試薬 （R SnZ) を加え、 — 100°C〜+5 0。Cにおいて、 15分から 24時間反応させた後、 通常の後処理にかけることに より式 （IV) の化合物を得ることができる。
このようにして得られた式 （IV) の化合物は、 その物性により、 蒸留、 沈殿 化、 結晶化または、 セフアデックス等を用いるゲル濾過、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一等を用いることにより、 単離、 精製できる。 化合物の用途/医薬組成物
本発明による化合物は、 グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対し、 幅広く強力な 抗菌活性を有しており、 かつ、 MRSA、 PRSP、 腸球菌、 インフルエンザ菌 及び/?一ラク夕マーゼ産生菌に対し強い抗菌力を有している。また、毒性も低く、 DHP— 1に対しても安定である。 従って本発明による化合物は、 ヒトを含む動 物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いることができる。
とりわけ、 式 （I) 中で Rが生体中で加水分解される基である化合物は経口に よる吸収性に優れ、 経口剤として用いることが可能であるとの利点を有する。 本発明による化合物及びその薬理学上許容される塩及びそのエステルを有効成 分として含有してなる医薬組成物は、 経口または非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外 の動物に投与することができる。 従って、 本発明による化合物を有効成分として なる医薬組成物は、 投与経路に応じて適当な剤形とされ、 具体的には主として静 注、 筋注等の注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トロー チ錠等の経口剤、 直腸投与剤、 油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調整するこ とができる。 これらの製剤は通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 湿潤 化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防 腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等を用いて常法により製造することがで きる。 使用可能な無毒性の上記添加剤としては、 例えば乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 デンプン、 ゼラチン、 炭酸マグネシウム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ス テアリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 またはその塩、 アラビアゴム、 ポ リエチレングリコール、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 プロピ レングリコ一ル、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ソ一ダ、 リン酸ナトリウム 等が挙げられる。 投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 症状の程度等を考慮して 適宜決定されるが、 感染症の治療のためには、 通常成人 1日 1人当たり約 25m g〜2000mg、 好ましくは 5 Omg〜： L 00 Omgの投与量であり、 これを 1日 1回または数回にわけて投与することができる。
[実 施 例]
以下、 本発明を実施例及び合成例により説明するが、 本発明はこれらに限定され るものではない。
[合成例 117—プロピオ二ルー 3— (卜リー n—プチルス夕ニル）ィミダゾ「5， 1一 blチアゾ一ルおよび 7—プロピオ二ルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [ 5 , 1— b 1チアゾール
a) 7—プロピオ二ルイミダ V 「 5 , 1— b] チアゾール
塩化プロピオニル 1 2. 1mlの二硫化炭素 1 0 Om 1溶液に塩化アルミニウム 1 6. O gを加えた後、 イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 2. 48 gのジクロ ロメタン 10 Oml溶液を滴下した。 室温にて 1 8時間攪拌した後、 塩化プロビ ォニル 1 2. 1mlおよび塩化アルミニウム 1 6. O gをさらに加え、 24時間 攪拌した。 反応液を氷 1 00 gにあけ、 ジクロロメタン 20 Omlを加えて攪拌 しながら炭酸ナトリウム 1 00 g、 硫酸ナトリウム 1 00 gを順次加えた。 不溶 物を濾去し、 ジクロロメタンで洗浄した。 濾液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 1 0m 1を加えて結晶を濾取した。 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジク ロロメタン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 先の結晶と合わせて 7—プロピ ォニルイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 2. 49 gを得た。
MR (CD C 13) δ ： 1. 26 (3H， t , J = 7. 4H z)， 3. 07 (2 H， q, J = 7. 4 H z)， 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 4. 2 H z ), 7. 54 ( 1 H， d， J = 4. 2 H z)， 8. 00 ( 1 H， s) b) 7—プロピオ二ルー 3— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1 - bl チアゾールおよび 7—プロピオ二ルー 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ 「 5 , 1— bl チアゾール
1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 6. 1 7ml を THF 60mlに加え、 アルゴン雰囲気下、 — 73 °Cでトリー n—プチルス夕 ニルクロライ ド 2. 1 2ml、 7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ ール 1. 1 1 gの THF 24ml溶液を順次滴下した。同温で 1時間攪袢した後、 1. 0 N—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 6. 1 7ml を滴下した。 同温でさらに 2時間攪拌した後、 反応液に塩化アンモニゥム溶液 2 5 Omlを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) にて精製し、 主な る 2成分のうち先に溶出する部分を集めて 7—プロピオ二ルー 3— (トリ— n— ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 234 mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 0. 9 1 (9 H, m), 1. 30 ( 1 5 H, m), 1. 6 0 ( 6 H, m), 3. 07 ( 2 H, q, J = 7. 4 H z), 6. 88 ( 1 H, s), 7. 88 ( 1 H, s)
主なる 2成分のうち後に溶出する部分を集めて 7—プロピオニル— 2— (トリ 一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 234mgを得た。 NMR (CD C 13) 5 ： 0. 9 1 (9 H, t , J = 7. 1 H z), 1. 1 8 (6 H， m), 1. 26 ( 3H， t , J = 7. 4 H z), 1. 35 (6 H, m), 3. 0 5 ( 2 H, q, J = 7. 4 H z), 7. 27 ( 1 H, s), 7. 9 3 ( 1 H， s)
[合成例 2 ] 7- (4—ニトロペンジルォキシイミノメチル） 一2— (トリ一]! —プチルス夕ニル） ィミダゾ' 「5, 〗 -bl チアゾール （低極性のォキシム異性 体である原料由来の幾何異性体）
a) 7—ホルミルイミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ル
DMF 15. 48mlをジクロロメタン 80mlに加え、 氷冷下、 ォキシ塩化 リン 18. 32mlのジクロロメタン 80ml溶液を滴下した。 室温で 30分反 応させた後、 イミダゾ' [ 5 , 1— b ] チアゾ一ルのジクロロメ夕ン 40ml溶液 を滴下した。 2. 5時間過熱環流させた後、 反応液を氷にあけ、 5 N—水酸化ナ トリウム水溶液を加えて pH 9. 8とした。 ジクロロメタン 200mlで 5回抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメ夕ン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ~ 酢酸ェチルのみ〜ジクロロメタン：メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 7_ホル ミルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 2. 37 gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z), 7. 60 ( 1 H， d, J = 4. 1 Hz), 8. 07 ( 1 H， s)， 9. 93 ( 1 H, s) b) 7—ヒドロキシイミノメチルイミダゾ [ 5， 1— b 1チアゾ一ル （低極性幾 何異性体）
7—ホルミルィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 249mgをエタノール 1 0 mlに懸濁し、 氷冷下、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 1 37mgおよび 1 N—水酸 化ナトリウム水溶液 2. 0mlを加えた。 同温で 1. 5時間、 室温で 3時間攪拌 した後、 反応液を約半量まで減圧濃縮し、 炭酸カリウム溶液を加えて pH 1 2と してジクロロメタンで 3回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメ タン ：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 主なる 2成分のうち先に溶出する部分を 集めて、 7—ヒドロキシイミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール （低極 性幾何異性体） 1 6 Omgを得た。
NMR (DMS O-de) 6 : 1. 40 ( 1 H, d, J = 4. 1 Η ζ)， 7. 9 8 ( 1 H， d， J = 4. 1 H z), 8. 09 ( 1 H, s), 8. 27 ( 1 H, s) c) 7—ヒドロキシイミノメチルー 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性 体）
7—ヒドロキシィミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール （低極性幾何 異性体） 83 1 mgを THF 25mlおよびへキサメチルフォスフオラミ ド （H MPA) 5mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 — 70°Cで 1. 55N— n—ブチ ルリチウム/ n—へキサン溶液 7. 67 mlを滴下した。 同温で 40分間攪拌し た後、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 1. 84mlを加えた。 — 40°Cま で昇温しながら 1. 5時間攪拌した後、 反応液に塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1〜1 ： 1 ) にて精製し、 7—ヒドロキシ ィミノメチル一2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ ' [5， 1— b] チア ゾ一ル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 680mgを得 た。
NMR (CD C 13) d ： 0. 9 1 (9 H, t , J = 7. 4H z), 1. 1 7 ( 6 H, m)， 1. 35 (6H, m), 1. 58 (6 H， m)， 7. 23 ( 1 H, s)， 7. 98 ( 1 H， s)， 8. 30 ( 1 H, s)
d) 7 - (4一二トロべンジルォキシイミノメチル） 一 2— （トリ一 n—ブチル ス夕ニル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール （低極性のォキシム異性体である 原料由来の幾何異性体）
7—ヒドロキシィミノメチル一 2— (トリー n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性 体） 1. 1 8 gの DMF 25mlに溶液に、 アルゴン雰囲気下、 — 40°Cで 4— 二トロベンジルブ口マイ ド 67 1 mgおよび t—ブトキシカリウム 29 Omgを 加えた。 同温で 1時間攪拌した後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 食塩水で 3回洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 表題化合物 1 69mgを得た。
NMR (CD C la) δ ： 0. 92 (9 H， m)， 1. 1 7 ( 6 H， m)， 1. 3 5 (6 H, m)， 1. 59 ( 6H, m)， 5. 27 (2H, s), 7. 2 1 ( 1 H， s), 7. 60 ( 2H, d, J = 8. 9 H z), 7. 9 6 ( 1 H， s)， 8. 22 (2H， d, J = 8. 9 Hz), 8. 32 ( 1 H, s)
[合成例 3 ] 7—メ トキシィミノメチルー 3— (トリ一n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾール （低極性のォキシム異性体である原料由来の立 体異性体)— a) 7—メ トキシイミノメチルイミダゾ 「5 , 1— bl チアゾ一ル （低極性幾 何異性体）
7—ホルミルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 249 mgをエタノール 1 0 mlに懸濁し、 0—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩 2 1 9 mg、 及び、 I N— 水酸化ナトリウム水溶液 2. 67mlを加えた。 室温で 20時間撹拌した後、 反 応溶液を濃縮し、 水 50mlを加え、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （ジクロロメタン ：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 主なる 2成 分のうち先に溶出する部分を集めて、 7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル （低極性幾何異性体） 1 64mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 3. 9 6 (3 H, s)， 7. 0 1 ( 1 H， d, J = 4. 1 Hz), 7. 48 ( 1 H, d, J = 4. l H z)， 8. 02 ( 1 H， s)， 8. 24 ( 1 H, s)
b) 7—メ トキシィミノメチル一 3— (トリー n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル （低極性のォキシム異性体である原料由来の立体異 性体）
7—メ トキシイミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル （低極性幾何異 性体） 1. 47 gを THF44mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 _ 70°Cで 1. 55 N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 6. 27mlを滴下した。 同温 で 1時間攪拌した後、 トリ— n—プチルス夕ニルクロライ ド 2. 77mlを加え た。 一 55°Cまで昇温しながら 2時間攪拌した後、 反応液に塩化アンモニゥム溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1〜3 ： 1 ) にて精製し、 R f = 0. 7 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) の画分より、 表題化合物 1. 68 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 90 ( 9 Η, t , J = 7. 4 H z), 1. 24 ( 6 H， m)， 1. 35 ( 6 H, m)， 1. 55 (6 H, m)， 3. 96 (3H， s), 6. 8 1 ( 1 H, s), 7. 92 ( 1 H, s)， 8. 25 ( 1 H, s) [合成例 4 ] 7—ビバロイルー 2— (トリー n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール
a) 7—ビバロイルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル
塩化ビバロイル 6. lmlの二硫化炭素 50ml溶液に、塩化アルミニゥム 6. 0 gを加え撹袢した。 イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 1. 2gのジクロロメ タン 20ml溶液を加え室温で 48時間撹拌した。 反応混合物にジクロロメタン 200mlを加え、 水、 飽和重曹水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し 7—ビバロイルイミダゾ [5 , 1— b] チ ァゾール 0. 92 gを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 39 (9Η, s ), 6. 73 ( 1 H, d , J = 4. 3Hz)， 7. 32 (1H, d, J = 4. 3Hz), 7. 92 (1H， s) b) 7—ビバロイルー 2— (トリ—n—ブチルス夕ニル）ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール
7—ビバロイルイミダゾ [ 5， 1— b]チアゾ一ル 0. 92gの乾燥THF2 0ml溶液に、 アルゴン雰囲気下— 50°Cで 1. 6 N— n—ブチルリチウム/ n —へキサン溶液を 2. 9ml加えた。 同温度で 20分間撹拌した後、 トリー n— プチルス夕ニルクロライ ド 1. 3mlを加え 20分間撹拌した。 反応混合物に飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 3) で 精製して表題化合物 0. 82 gを得た。
NMR (CD C 13) d : 0. 92 (9H， t, J = 7. 2 H z), 1. 13 (6 H, t, J = 8. 4Hz), 1. 30 - 1. 40 (15H, m), 1. 52— 1. 62 (6H, m)， 7. 08 ( 1 H, s)， 7. 88 ( 1 H, s)
[合成例 5 ] 7—ァセチルー 3—メチル一 2— （トリ _n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5, 1— bl チアゾ一ル
a) 7—ァセチル— 3—メチルイミダゾ [5， 1— b]チアゾール
塩化ァセチル 10. 0mlの二硫化炭素 100ml溶液に室温で塩化アルミ二 ゥム 1 6. 0 gを加え 30分間撹袢した。 この溶液に 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 2. 76 gのジクロロメタン 40ml溶液を撹拌しながら 1 5分間で滴下し、 さらに 6時間撹拌した。 反応液をジクロロメタン 200mlと 氷 1 00 gの混合物によく撹拌しながら加えた。 氷が溶解後、 よく撹拌しながら 炭酸ナトリウム 40 g、 硫酸ナトリウム 50 gを順次加え氷冷下 30分間撹袢し た。 静置後、 有機層をデカントで分離した。 ガム状の残渣をジクロロメタン （ 1 00ml, 5回）で抽出し、有機層に合わせた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 酢酸ェチル 10mlを加え固体を粉砕し、 濾取し、 少量の 酢酸ェチルで洗浄した。減圧下乾燥し、 7—ァセチル— 3—メチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 2. 92 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 2. 5 1 (3 H, d， J = 1. 3Hz), 2. 6 1 (3
H, s)， 7. 66 ( 1 H, q， J= 1. 3 H z), 7. 88 ( 1 H, s) b) 7—ァセチル一 3—メチルー 2—（トリー n—プチルス夕ニル）ィミダゾ「5， 1 -b] チアゾ一ル
7—ァセチル一 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 0. 360 gの THF溶液 （20ml) に— 70°Cで 1. 0 N—リチウムビス （トリメチルシリ ル） アミ ド /n—へキサン溶液 2. 2 mlを滴下し 1 5分間撹拌した。 反応液に 同温度で 1. 6 N— n—プチルリチウム/ n—へキサン溶液 2. 8mlを滴下し 1時間撹拌した。 反応液にトリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 846 gの THF溶液 （4ml) を滴下した。 一 40°Cで 30分間撹拌後、 反応液を氷冷下 エーテル （ 50ml) と 0. 2 N—リン酸緩衝液 （pH 7) ( 50ml) の混合 液によく撹拌しながら加えた。 有機層を分離し、 0. 2N—リン酸緩衝液 （pH 7) (30ml) で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シ リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） により分離精製し た。 表題化合物 0. 752 gを得た。
NMR (CD C 13) δ 0. 9 0 ( 9 Η, t， J = 7. 3 H z)， 1. 1 0〜
I . 43 ( 1 2 H, m)， 1. 5 0〜 1. 62 ( 6 H， m)， 2. 46 (3 H, s), 2. 60 (3 H， s)， 7. 80 ( 1 H， s) [合成例 6 ] 7 - (2—ホルミルァミノ） プロピオ二ルー 2— （トリ— n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ'一ル
a) 7—ァセチルイミダゾ 「 5 , l _b] チアゾール
合成例 9一 a) と同様にして、 イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 4. 9 7 gよ り 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール 5. 09 gを得た。
NM (CDC 13) 6 : 2. 62 (3H， s)， 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z), 7. 55 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 8. 00 ( 1 H， s) MS (T S) : 1 67 (M+ + H)
b) 7—アジドアセチルイミダゾ 「 5 , l—b] チアゾ一ル
7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 0. 83 の乾燥1111? 20111 1、 HMPA5ml溶液に、 アルゴン雰囲気下、 — 50°Cで 1. ON—リチウム ビス （トリメチルシリル） アミ ド /n—へキサン溶液 5. 8mlを加え、 30分 間撹拌した。 — 20°Cで塩化トリメチルシリル 0. 76mlを加え 30分間撹拌 した。 更に 0°Cで N—ブロモこはく酸ィミ ド 1. 07 gの乾燥 THF 20ml溶 液を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 DMF l Omlを加え、 溶 媒を濃縮して得られる反応混合物の DMF 1 Oml溶液にアジ化ナトリウム 0. 39 gを加え室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し 7—ァ ジドアセチルイミダゾ [ 5， l—b] チアゾ一ル 0. 44 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 4. 62 (2 Η, s), 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 3. 6Hz), 7. 60 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z), 8. 03 ( 1 H， s) c) 7—ホルミルアミノアセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル
7—アジドアセチルイミダゾ [ 5 , l—b] チアゾール 0. 44 gのメタノール 50ml、 THF 5 Oml溶液に 10 %塩酸メ夕ノ一ル溶液 1 m 1、 1 0%Pd 一 C 1 2 Omgを加え、 反応容器を水素で置換して室温で 2時間撹拌した。 反応 混合物をろ過し、 溶媒を留去して得られる残渣に DMF 1 Oml、 4—ニトロフ ェニルホルメート 0. 39 g、 トリェチルァミン 0. 66mlを加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物にジクロロメタンを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール = 1 ◦ ： 1 ) で精 製し、 7—ホルミルアミノアセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 0. 24 gを得た。
NMR (DMS 0-d6) δ ： 4. 56 ( 2 Η, d， J = 5. 8 H z), 7. 5
4 ( 1 H, d， J = 5. 0H z), 8. 1 1 ( 1 H， d， J = 5. 0H z), 8. 1 5 ( 1 H, s), 8. 33 ( 1 H, s), 8. 37 ( 1 H， s)
d) 7— (2—ホルミルアミノプロピオニル） イミダゾ 「5， 1一 bl チアゾ'一 ik
7—ホルミルアミノアセチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 0. 24 gの D MF 4 ml溶液に水素化ナトリウム 3 lmgを加え 60°Cで 30分間撹拌した。 室温まで冷却した後ヨウ化メチル 1 76mgを加え 1時間撹拌した。 反応混合物 にジクロロメタンを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン ：メ夕ノール = 20 : 1) で精製し、 7— (2—ホルミルアミ ノプロピオニル） イミダゾ [5 , 1— b] チアゾール 0. 1 2 gを得た。
NMR ( CD C 13) δ ： 1. 6 1 ( 3 Η, d, J = 7. 0 H z), 5. 60- 5. 70 ( 1 H, m)， 6. 8 5 ( 1 H， s), 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z), 7. 60 ( 1 H， d, J = 4. l H z)， 8. 02 ( 1 H, s), 8. 27 ( 1 H, s)
e) 7 - (2—ホルミルァミノ） プロピオ二ルー 2— （トリ一 n—プチルス夕二 ル） イミダゾ 「 5， 1 -bl チアゾ一ル
合成例 4-b) と実質同様にして、 7— (2—ホルミルアミノプロピオニル） ィ ミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 0. 1 2 gより表題化合物 96 mgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 0. 8 5 - 0. 9 5 (9 H, m)， 1. 1 5— 1. 2
5 (6H, m), 1. 25 - 1. 45 (2H, m)， 1. 50 - 1. 65 (9 H, m), 5. 60 - 5. 70 ( l H, m), 6. 95 ( 1 H, s), 7. 32 ( 1 H, s), 7. 95 ( 1 H, s), 8. 26 ( 1 H, s) [合成例 7 ] 7—イソプチリル一 2— (トリー n—プチルス夕ニル）ィミダゾ「 5 , 1 -bl チアゾ一ル
a) 7—イソプチリルイミダゾ 「 5 , 1— bl チアゾール
塩化イソプチリル 1 5. 0mlの二硫化炭素 1 00ml溶液に塩化アルミニウム 1 6. 2 gを加えた後、 イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 2. 50 gのジクロ ロメタン 40ml溶液を滴下した。 室温にて 20時間攪拌した後、 反応液にジク ロロメタン 100mlを加えて攪拌しながら、 水 60mlを滴下し、 有機層を分 離した。 水層にジクロロメタン 200mlおよび炭酸ナトリウム 100 gを加え て攪拌し、 不溶物を濾去し、 ジクロロメタンで洗浄した。 濾液を先の有機層と合 わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：酢酸ェチル二 1 ： 1 ) にて 精製し、 7—イソプチリルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール 2. 75 gを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 26 ( 6 Η, d, J = 6. 9H z), 3. 73 ( 1
H, m)， 7. 09 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z), 7. 54 ( 1 H， d, J = 4. 1 Hz), 8. 00 ( 1 H, s)
b) 7—イソブチリルー 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [ 5 , 1 - bl チアゾール
I . ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 1 2mlを T HF 60mlに加え、 アルゴン雰囲気下、 — 68°Cでトリー n—プチルス夕ニル クロライ ド 2. 36ml、 7—イソプチリルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 1. 1 8 gの THF 18ml溶液を順次滴下した。 同温で 1時間攪拌した後、 反 応液に酢酸ェチル 450mlを加え、 食塩水 200mlで洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製し、 表題化合物 1. 55 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 86 (9 H， t , J = 7. 3Hz), 1. 13 ( 6 H， m), 1. 2 1 (6H, d， J = 6. 9 H z)， 1. 30 (6 H, m), 1. 53 (6H, m)， 3. 6 9 ( 1 H, m)， 7. 28 ( 1 H， s), 7. 9 2 ( 1 H, s ) [合成例 8 ] 7—ァセチルー 3— (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ルおよび 7—ァセチルー 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ 「 5， 1 - bl チア V—ル
合成例 9— b) と同様にして、 7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1 0. 5 gより反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 主なる 2成分のうち先に溶出する部分を集め て 7—ァセチルー 3— (トリー n_プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル 1. 36 gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 90 (9 H, t , J = 7. 4 H z), 1. 3 1 ( 1 2 H, m)5 1. 56 (6 H， m)， 2. 62 ( 3 H, s)， 6. 90 ( 1 H, s)， 7. 89 ( 1 H, s)
MS ( E S I ) : 457 (M+ + H)
主なる 2成分のうち後に溶出する部分を集めて 7—ァセチル一 2— （トリー n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 1 9. 5 gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 1 ( 9 H, t , J = 7. 2 H z)， 1. 19 ( 6 H, m), 1. 35 (6H, m), 1. 58 ( 6 H, m)， 2. 6 1 (3 H， s)， 7. 28 ( 1 H, s), 7. 94 ( 1 H, s)
MS (E S I ) : 457 (M+ + H)
[合成例 9 ] 7—ァセチルー 5—メチル一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 7—ァセチルー 5—メチルイミダゾ 「5 , 1— b"! チアゾ一ル
塩化ァセチル 4. 33mlの二硫化炭素 40ml溶液に塩化アルミニウム 6. 9 6 gを加えた後、 5—メチルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル 1. 20 gのジ クロロメ夕ン 40mlを滴下した。 室温にて 24時間攪拌した後、 反応液を氷 4 0 gにあけ、 ジクロロメタン 1 00mlを加えて攪拌しながら炭酸ナトリウム 3 2 gを加えた。不溶物を濾去し、 ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル 20mlを加えて結晶を濾取した。 濾液をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール = 20 : 1 ) にて精製し、 先の結晶と 合わせて 7—ァセチルー 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 1. 45 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 2. 58 (3 H， s), 2. 65 ( 3 H, s)， 7. 0
6 ( 1 H, d， J = 4. 2H z), 7. 37 ( 1 H, d, J = 4. 2H z) b) 7—ァセチル一 5—メチル一 2—（トリ一 n—プチルス夕ニル）ィミダゾ「5 , 1 -bl チアゾ一ル
7—ァセチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 6 1 3mgの TH F 34ml溶液にアルゴン雰囲気下、 一 73°Cで 1. ON—リチウムビス （トリ メチルシリル） アミ ド /THF溶液 3. 75mlを滴下した。 同温で 50分間攪 拌した後、 1. 59 N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 4. 7 lmlを 滴下した。同温で 50分間攪拌した後、 トリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 1. 1 6mlを滴下し、 同温でさらに 40分間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) にて精製し、 表題化合物 1. 40 gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 1 ( 9 H, t , J = 7. 4Hz)， 1. 1 8 (6 H， m), 1. 35 (6H， m)， 1. 58 (6H, m), 2. 57 ( 3 H, s), 2. 64 (3 H, s), 7. 06 ( 1 H， s)
[合成例 10 ] 7—メタンスルホニル一 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） イミ ダゾ [ 5， 1一 b] チア V—ル
7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 404：11 の乾燥丁11 F 20ml溶液に、 アルゴン雰囲気下、 一 40。Cで 1. 6 N— n—プチルリチウ ム /n—へキサン溶液を 2. 8ml加えた。 同温度で 30分間撹拌した後、 トリ 一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 6mlを加えた。 反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 2 : 1) で精製して表 題化合物 25 lmgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 8 5 - 0. 95 (9 H， m)， 1. 25— 1. 3 3 ( 6H, m)， 1. 25 - 1. 40 (6H， m), 1. 52 - 1. 64 (6 H， m), 3. 20 (3 H, s)， 7. 26 ( 1 H， s)， 7. 99 ( 1 H, s)
[合成例 1 1 ] 7—メタンスルホ二ルー 3— （トリー n—プチルス夕ニル） イミ ダゾ 「 5 , 1 - bl チアゾ一ル
a) 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「 5， 1— bl チアゾ一ル
合成例 1 2— a) と実質同様にして、 7—ョ一ドイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ —ル 2. 50 g及び、 塩化メタンスルホニル 0. 8 1 mlより 7—メタンスルホ 二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 0. 94 gを得た。
NMR (CD C 13) 5 : 3. 20 (3 H, s)， 7. 09 ( 1 H， d, J = 4. 2 H z)， 7. 6 1 ( 1 H， d， J = 4. 2H z)， 8. 10 ( 1 H, s) b) 7—メタンスルホ二ルー 3— （トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル
7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 202mgの乾燥 TH F 20ml溶液に、 アルゴン雰囲気下、 一 70°Cで 1. 6 N— n—プチルリチウ ム /n—へキサン溶液を 0. 7ml加えた。 同温度で 30分間撹拌した後、 トリ 一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 3 mlを加えた。 反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製して表 題化合物 1 1 Omgを得た。
NME ( CD C 13) (5 ： 0. 8 5— 0. 9 5 (9 H， m)， 1. 25 - 1. 4 0 ( 1 2H， m)， 1. 50— 1. 60 (6H, m)， 3. 20 (3H, s), 6. 8 1 ( 1 H， s)， 7. 95 ( 1 H， s)
[合成例 1 2 ] 7—メチルチオ一 2— (トリ一n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [5， 1 -bl チア V—ル
a- 1 ) 7—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル
7—ョ一ドイミダゾ [5, l _b] チアゾ一ル 0. 3 1 gの乾燥 THF 3ml溶 液にアルゴン雰囲気下、 氷冷温度で 1 M—臭化工チルマグネシウム/ THF溶液 を 1. 4ml加えた。 同温度で 1時間撹拌し、 メチルメタンチオールスルホネ一 卜 0. 1 5mlを加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 希チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し て得られる残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 7—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 0. 1 5 gを得た。
NMR (CD C 13) δ 2. 4 1 (3H， s), 6. 86 ( 1 H, d， J = 4. 2 H z), 7. 39 ( 1 H, d， J = 4. 2 H z), 8. 00 ( 1 H, s) a— 2) 7—メチルチオイミダゾ 「5 , 1— bl チアゾ一ル
0°Cに冷却したジクロロメタン 200mlに四塩化チタン 3 5ml、 メチルメ 夕ンチォ一ルスルホネート 40 gを順次加え、 同温度で 20分間撹拌した。 この 混合物を 5— 1 0。Cでィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 26 gの二トロべンゼ ン 1 L溶液に滴下し、 同温度で 5時間撹拌した。 0. 5N—塩酸 400mlを加 え反応を停止させ生じる沈殿をろ取し、 ジクロロメタン 200ml、 水 200m 1で順次洗浄した。 有機層を分離し、 水層をジクロロメタン 800mlで二回洗 浄した。 水層の pHを 4. 0とした後、 ジクロロメタン 1 Lで三回抽出した。 こ の有機層を乾燥、 濃縮することにより 7—メチルチオイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾール 1 9. 8 gを得る。
b) 7—メチルチオ一 2— （トリー n—プチルス夕ニル）イミダゾ「 5 , 1 -bl チアゾール
合成例 4— b) と実質同様にして、 7—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル 0. 79 gより表題化合物 1. 50 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 9 2 ( 9 H, t , J = 7. 2 Hz), 1. 1 5 (6 H, t , J = 8. 4 H z)， 1. 30 - 1. 40 ( 6 H, m), 1. 5 5 - 1. 6 5 ( 6 H, m), 2. 40 (3 H， s)， 7. 1 3 ( 1 H， s), 7. 94 ( 1 H, s)
[合成例 13 ] 7—エタンスルホニル一 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミ ダ V 「 5 , 1— b] チアゾール
a) 7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール
7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 725mgの THF 3 5 ml溶液をアルゴン雰囲気下、 一 70°Cに冷却し、 1N—リチウムビス （トリ メチルシリル） アミ ド /THF溶液 3. 9mlを同温で滴下した。 30分撹拌し た後、 ヨウ化メチル 0. 25mlを加え、 同温で 70分間撹拌した。 飽和塩化ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 4回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ ― (酢酸ェチル：メタノール: = 9 ： 1) で精製することにより、 7—エタンスル ホニルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 0. 79 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 34 ( 3 Η, t , J = 7. 4 H z), 3. 33 (2 H, q, J = 7. 4 H z), 7. 07 ( 1 H, d, J = 4. 3H z)， 7. 55
( 1 H， s)， 8. 08 ( 1 H， s)
b) 7—ェ夕ンスルホ二ルー 2 _ (トリ一： Q—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1 - bl チアゾ一ル
7一エタンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 669 mgの T H F 3 0ml溶液をアルゴン雰囲気下、 — 40°Cに冷却し、 1. 6N— n—プチルリチ ゥム Zn—へキサン溶液 4. 3mlを同温で滴下した。 1 5分撹拌した後、 トリ 一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 88mlを加え、同温で 10分間撹袢した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製した。 Rf = 0. 2の 画分から、 表題化合物 1. 54 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 92 (9 H, t , J = 7. 1 Ηζ)， 1. 22 (6 H, m)， 1. 38 (9H， m)， 1. 58 ( 6H, m)， 3. 3 1 (2H, q， J = 7. 4H z), 7. 26 ( 1 H， s), 8. 00 ( 1 H, s)
[合成例 14 ] 7 - (N—メチルスルファモイル） 一 2— （トリ一 n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ル
a) 7— （N—メチルスルファモイル） イミダゾ 「5, l—b] チアゾ一ル 実施例 25— b) と実質同様にして、 7—クロロスルホニルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾ一ル 0. 36 g及び 2M—メチルァミン/ THF溶液 10mlより 7 — (N—メチルスルファモイル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール 0. 34 g を得た。
NM (CD C 13) 6 : 2. 7 1 (3 H, d, J = 5. 4 H z), 4. 7 6— 4. 8 5 ( l H, m)， 7. 04 ( 1 H, d, J = 4. l H z)， 7. 53 ( 1 H， d， J = 4. 1 Hz), 8. 06 ( 1 H， s)
b) 7 - (N—メチルスルファモイル） —2— (トリ— n—ブチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル
7— （N—メチルスルファモイル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 0. 26 gの乾燥 THF 8ml、 HMPA4ml溶液にアルゴン雰囲気下、― 50°Cで 1. 6 N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液を 1. 6 ml加え、 同温度で 30 分間撹拌した。 トリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 34mlを加え 30分 間撹拌した。 更に 1. 6 N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液を 0. 8m 1加え 30分撹拌した後、 トリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 2mlを加 え同温度で 30分問撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチ ルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し表題の化合物 0. 39 gを得た。 NMR (CD C 13) (5 : 0. 92 (9 H， t， J = 7. 2Hz), 1. 1 8 (6 H， t , J = 8. 5 H z)， 1. 30 - 1. 40 ( 6 H, m), 1. 53 - 1. 60 ( 6 H, m), 2. 7 1 (3 H, d， J = 5. 4 H z), 4. 6 5 -4. 7 2 ( 1 H， m)， 7. 24 ( 1 H, s)， 7. 98 ( 1 H, s)
[合成例 1 5 ] 7 -p-トルエンスルホニル— 2— (トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b ] チアゾール
a) 7— p—トルエンスルホニルイミダゾ 「 5， 1— bl チアゾ一ル
P-トルエンスルホニルクロリ ド 23. 9 gのジクロロメ夕ン 1 00ml溶液を アルゴン雰囲気下、 氷温に冷却し、 塩化アルミニウム 1 5. 3 gを加える。 1 0 分撹拌した後、 ィミダゾ [5， 1— b] チアゾール 3. 1 5 gのジクロロメタン 25ml溶液を滴下し、 22時間撹拌した。 ジクロロメタン 200 m 1と水 70 mlと炭酸ナトリウムの粉末 75 gを加え、 抽出した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下留去することにより、 7— p—トルエンスルホニルイミダ ゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 99 5 mgを得た。
NM (CD C 13) δ 2. 36 (3Η, s), 7. 40 (2H, d, J = 8. 3 H z), 7. 46 ( 1 H, d， J = 4. l H z)， 7. 7 6 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z), 8. 03 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z), 8. 34 ( 1 H， s) b) 7— p—トルエンスルホニルー 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ル
7 -P-トルエンスルホニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 669 mgの T HF 65ml溶液をアルゴン雰囲気下、 — 60。Cに冷却し、 1. 6N— n—プチ ルリチウム/ n—へキサン溶液 2. 5 mlを同温で滴下した。 20分撹拌した後、 トリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 1. 25 gの THF 1 0ml溶液を加え、 同温で 40分間撹拌した。 半飽和塩化アンモニゥム水溶液 1 50mlを加え、 酢 酸ェチル 250mlで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1 : 1) で精製した。 Rf = 0. 4の画分から、 表題化合物 59 Omg を得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 92 (9 H, t , J = 7. 3 Hz), 1. 83 (6 H, m), 1. 35 ( 6H, m), 1. 56 ( 6H, m), 2. 39 (3H, s), 7. 20 ( 1 H, s), 7. 29 (2 H， d， J = 8. 4 H z)， 7. 9 1 ( 1 H, s), 7. 97 (2H， d, J = 8. 4Hz)
[合成例 1 6 ] 7 - t一プチルジメチルシリルォキシァセチルー 3— （トリー n —プチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1 -b] チアゾールおよび 7— t—プチルジ メチルシリルォキシァセチル— 2—（トリ—n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [ 5，
1 -bl チアゾ'ール
a) 7—ァセトキシァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル
7—ァセチルイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 2. 49 gを THF 1 50ml および HMP A 3 Omlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 _ 70 で 1. ON—リ チウムビス （トリメチルシリル） アミ ド/丁11 溶液181111を滴下し、 同温で 30分間攪拌した。 塩化トリメチルシリル 2. 28mlを滴下し、 同温で 30分 間攪拌した。 N—ブロモこはく酸ィミ ド 3. 2 1 gの THF 9 Oml溶液を滴下 し、 室温まで昇温しながら 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 400mlを加 え、 食塩水で 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧 下留去して得られた残渣を DMF 1 20mlに溶解し、 酢酸ナトリウム 1. 48 gを加えて室温で 14時間、 60°Cで 4時間攪拌した。 反応液を約半分まで減圧 濃縮した後、 食塩水 200mlを加えて酢酸ェチル 300mlで 2回抽出した。 有機層を合わせて食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジ クロロメタン ：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） にて精製し、 7—ァセトキシ ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 2. 1 l gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 2. 24 ( 3 H, s)， 5. 44 (2 H， s), 7. 1 3 ( 1 H， d, J = 4. l H z)， 7. 57 ( 1 H， d, J = 4. l H z)， 8. 00 ( 1 H, s)
b) 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル
7—ァセトキシァセチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾール 24. 6mgをメタ ノール 2 mlおよび水 0. 5 mlに溶解し、 氷冷下、 炭酸カリウム 1 7. 3mg を加えて 45分間攪拌した。 減圧下メタノールを留去し、 水 1 0mlを加えてジ クロロメタンで 5回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減 圧下留去して、 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5， 1— b]チアゾール 18. 8 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 3. 55 ( 1 H, t , J = 4. 7 H z ), 4. 92 ( 2 H, d， J = 4. 7H z), 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 4. l H z)， 7. 60 ( 1 H, d, J = 4. 1 Hz), 8. 03 ( 1 H, s)
c ) 7— t一プチルジメチルシリルォキシァセチルイミダゾ 「 5， 1— bl チア V—ル
7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル 1. 42 を0 1 0mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 イミダゾール 847mgおよび塩化 t— プチルジメチルシリル 1. 77 gを加えて室温で 24時間攪拌した。 反応液に食 塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 2) にて精製 ゾ一ル 2. 1 9 gを得た。
NMR (CD C 1 (5 : 0. 1 6 ( 6 H, s), 0. 9 7 ( 9 H, s)， 5. 1 0 (2 H, s)， 7. 1 1 ( 1 H， d， J = 4. 2 H z)， 7. 55 ( 1 H, d, J = 4. 2H z)， 7. 98 ( 1 H， s)
d) 7— t—ブチルジメチルシリルォキシァセチル一 3— (トリー n—ブチルス 夕ニル） イミダゾ [5， 1 -bl チアゾールおよび 7— t—ブチルジメチルシリ ルォキシァセチル— 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1 -bl チアゾール
7— t—ブチルジメチルシリルォキシァセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一 ル 2. 3 7 gの THF 80ml溶液にアルゴン雰囲気下、 — 73°Cでトリ— n— ブチルス夕ニルクロライ ド 2. 97ml, 1. ON—リチウムビス （トリメチル シリル） アミ ド /THF溶液 1 6. 0mlを順次滴下した。 同温で 30分間攪袢 した後、 反応液に塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1〜2 ： 1) にて精 製し、 主なる 2成分のうち先に溶出する部分を集めて Ί - t—プチルジメチルシ リルォキシァセチル— 3— (トリ一 n—プチルス夕ニル）イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 484mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 6 ( 6 H, s)， 0. 9 2 (9 H， t， J = 7. 1 Η ζ)， 0. 97 (9 H， s)， 1. 3 1 ( 12 H， m)， 1. 60 ( 6H， m)， 5. 1 0 ( 2 H, s)， 6. 88 ( 1 H, s), 7. 85 ( 1 H, s) 主なる 2成分のうち後に溶出する部分を集めて 7 _ t—プチルジメチルシリルォ キシァセチルー 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾール 3. 5 1 gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 5 ( 6 H, s), 0. 9 1 ( 9 H, t , J = 7. 2 H z)， 0. 9 6 (9 H， s)， 1. 1 8 ( 6H， m)， 1. 3 5 ( 6 H, m), 1. 56 (6H， m)， 5. 08 ( 2 H, s)， 7. 27 ( 1 H, s), 7. 9 1 ( 1 H, s)
[合成例 1 7] 7一べンゾィルー 2—（トリ一n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [5 , 1 - b] チアゾール
a) 7—べンゾィルイミダゾ 「 5， 1— b] チアゾ一ル
塩化ペンゾィル 4. 64mlの二硫化炭素 50 m 1溶液に塩化アルミニウム 5. 33 gを加えた後、 イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 24 gのジクロロメ タン 50ml溶液を滴下した。 室温にて 2時間攪拌した後、 反応液を氷 50 に あけ、 ジクロロメタン 1 00mlを加えて攪拌しながら炭酸ナトリウム 1 6. 7 gs 硫酸ナトリウム 1 6. 7 gを順次加える。 不溶物をセライ ト上で濾去し、 ジ クロロメタンで洗浄した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1〜ジクロロメタン：酢酸ェ チル = 2 ： 1) にて精製し、 7—ベンゾィルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 39 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 4. 1 Hz), 7. 54 (3 H, m)， 7. 60 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 8. 09 ( 1 H, s), 8. 54 (2H, m)
b) 7—ベンゾィルー 2— (トリー n_プチルス夕ニル）ィミダゾ「5， 1— bl チアゾール
合成例 1 6— d) と同様にして、 7—ベンゾィルイミダ V [5, 1— b] チアゾ ール 1. 39 gより表題化合物 2. 59 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 92 (9 Η, t， J = 7. 2 Hz), 1. 2 1 (6 H, m)， 1. 36 (6H, m)， 1. 60 ( 6 H, m)， 7. 34 ( 1 H, s)， 7. 53 (3H, m), 8. 03 ( 1 H， s), 8. 5 1 (2H, m)
[合成例 18 ] 7 - (4—ニトロべンジルスルファモイル） 一2— (トリー n— ブチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル
a) 7— （4—ニトロべンジルスルファモイル） イミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ ール
7—クロロスルホニルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル 0. 95 gのDMF 2 0ml溶液に 4—ニトロベンジルァミン 1. 24 g、 ジイソプロピルェチルアミ ン 2mlを加え、室温で 12時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を濃 縮して得られる粉末をろ取し、 7— (4—ニトロべンジルスルファモイル） イミ ダゾ [ 5， 1 - b] チアゾール 1. 07 gを得た。
NM (DMS O-d6) δ ： 4. 1 8 ( 2 Η, s), 7. 3 6 ( 1 H， d , J = 4. 2 H z)， 7. 47 ( 2 H, d， J = 1 2. 0 H z), 7. 9 5 ( 1 H, d, J = 4. 2 Hz)， 8. 07 (2H, d， J= 12. 0H z), 8. 30 ( 1 H, s)， 8. 44 ( 1 H， s)
b) 7 - ( 4—ニトロべンジルスルファモイル） 一 2— （トリ一 n—ブチルス夕 ニル） イミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル
7— （4一二ト口べンジルスルファモイル） ィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル 0. 68 gの THF 20ml、 HMP A 4 m 1溶液にアルゴン雰囲気下、 —40 。Cで 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /n—へキサン溶液を 4. 8ml加え、 同温度で 30分間撹拌した。 トリー n—プチルス夕ニルクロラ ィ ドを 0. 57ml加え、 同温度で 30分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して表題の化合物 0. 78 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 0. 92 ( 9 H, t , J = 7. 2 Hz), 1. 1 9 (6 H， t , J = 8. 4 H z ), 1. 30 - 1. 40 ( 6 H， m), 1. 55 - 1. 6 5 (6 H, m)， 4. 33 ( 2 H, d， J = 6. 4 H z), 6. 25 ( 2 H, d， J = 6. 4Hz), 7. 1 7 ( 1 H, s), 7. 49 ( 2 H, d， J= 1 1. 0Hz), 7. 90 ( 1 H, s), 8. 07 (2H, d, J = 1 1. 0Hz)
[合成例 1 9 ] 7—フルオロー 2— (トリ一n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル
a) 7—フルォロイミダゾ [ 5 , 1— b"! チアゾール
イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 2. 0 の1 , 2—ジクロロェ夕ン 9 0ml 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 N—フルオロー N， 一 （クロロメチル） トリェチレ ンジァミンビス （テトラフルォロボラン） 1 1 gを加え室温で 6時間攪拌した。 飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出、 続いて飽和食塩水で洗^した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：酢酸ェチル =40 ： 1 ) で 精製することにより 7—フルォロイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 457mg を得た。
NMR (CD C 13) (5 : 6. 80 ( 1 H, d, J = 4. 2 Hz), 7. 32 (1 H, dd, J ! = 4. 2Hz， J2=l. 7 Hz), 7. 59 ( 1 H, s) b) 7—フルオロー 2— (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1 - b] チアゾール
7—フルォロイミダ V [5， 1一 b] チアゾ一ルの乾燥 T H F溶液に、 アルゴン 雰囲気下、 — 78°Cで 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /T HF溶液 3. 2mls トリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 75 m 1を順次 加える。 同温度で 10分攪拌後、 水を加え酢酸ェチルで抽出、 続いて飽和食塩水 で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1) で精製することにより表題化合物 82 Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ： 0. 94 (9 Η, t, J = 7. 4 Hz), 1. 15 (6 H， m) 1. 35 (6H， m), 1. 57 (6H, m), 7. 04 ( 1H， d， J = 1. 7Hz), 7. 51 ( 1 H， s)
[合成例 20 ] 7 - 「N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチル] スルファモ ィル— 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダ V [5， 1 -b] チアゾール a) 7 - 「N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチル， スルファモイルイミダ ゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ル
実施例 27-a)と実質同様にして 7—クロロスルホニルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 05 g及び N—メチルエタノールァミン 0. 46gより 7— [N - (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチル] スルファモイルイミダゾ [5， 1一 b]チアゾール 1. 11 gを得た。
NMR (CD C 13) δ： 2. 88 ( 3 H, s), 3. 57 (2H, t, J = 4. 5 Hz), 3. 80— 3. 90 (2H， m), 4. 35 ( 1 H, m), 4. 30—
4. 40 ( 1 H， m)， 7. 07 ( 1 H, d, J = 4. 2 H z), 7. 55 ( 1 H, d, J = 4. 2Hz), 8. 05 ( 1 H, s)
b) 7 - 「N— ( 2— t—プチルジメチルシリルォキシェチル） —N—メチル] スルファモイルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル
7— [N—（ 2—ヒドロキシェチル）一 N—メチル]スルファモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 0. 52 gのジクロロメタン 20ml溶液に塩化 t—ブチル ジメチルシリル 0. 33 g、 イミダゾ一ル 0. 1 6 gを力 13え、 室温で 30分間撹 拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機 層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し 7—
[N- ( 2— tーブチルジメチルシリルォキシェチル） 一 N—メチル] スルファ モイルイミダゾ [5， 1一 b] チアヅール 0. 87 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 05 (3Η, s), 0. 06 ( 3 H, s), 0. 8
8 (9H, s), 2 · 99 (3H, s), 3. 33 (2H, t， J = 5. 8Hz), 3. 84 (2 H, t， J = 5. 8 H z), 7. 02 ( 1 H, d， J = 4. 1 Hz), 7. 53 (1 H， d, J = 4. 1 H z), 8. 03 ( 1 H， s)
c) 7— 「N_ (2— t一プチルジメチルシリルォキシェチル） 一 N—メチル] スルファモイル一 2— （トリー n—プチルス夕ニル） ィミダ V 「 5， 1一 b"! チ ァゾ一ル
合成例 4一 b) と実質同様にして、 7— [N— （2— t—プチルジメチルシリル ォキシェチル） 一 N—メチル] スルファモイルイミダゾ [5， 1 -b] チア、 J— ル 0. 45 gより表題化合物 0. 54 gを得た。
NMR (CDC 13) (5 ： 0. 06 (6H, s), 0. 85— 0. 95 ( 21 H, m)， 1. 15- 1. 21 (6H, m)， 1. 30 - 1. 40 (6H, m), 1.
55 - 1. 65 ( 6 H, m), 2. 99 (3H, s)， 3. 32 ( 2 H, t， J =6. OH z)5 3. 83 ( 2 H, t , J = 6. 0H z), 7. 24 ( 1 H， s), 7. 96 (1 H, s) [合成例 21 ] 7—ァセチルアミノアセチルー 2— (トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1— b ] チアゾ'一ル
a) 7—ァセチルアミノアセチルイミダゾ [5， 1— bl チアゾール
7—アジドアセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール 1. 78 gのメタノール 85ml、 THF85ml溶液に、 10 %塩酸メタノール溶液 17 m 1および 1 0%Pd-C80 Omgを加え、 反応容器を水素で置換して室温で 5時間攪拌し た。 触媒をセライ ト上で濾去し、 メタノールで洗浄した。 溶媒を留去して得られ る残渣を DMF 5 Omlに溶解し、 氷冷下、 ピリジン 3. 43mlおよび無水酢 酸 1. 22mlを加える。 同温で 2時間攪拌した後、 反応液にジクロロメタン、 食塩水を加え、 炭酸カリウムを加えて pHl 0とした。 有機層を分離し、 水層か らジクロロメタンでさらに 5回抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濾過し、 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （ジクロロメタン ：メタノール =40 ： 1〜20 ： 1) にて精製し、 7— ァセチルアミノアセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 397 mgを得た。 NMR (CDC 13) (5 : 2. 10 (3H， s)， 4. 82 (2H, d, J = 4. 7Hz)， 6. 50 ( 1 H, br)， 7. 14 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 7. 58 (1H， d， J = 4. lHz), 8. 01 (1H， s )
b) 7—ァセチルアミノアセチルー 2— （トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1 -b]チアゾ一ル
7—ァセチルアミノアセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 397mgを T HF 4 Omlおよび HMP A 8mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 — 73°Cでト リー n—ブチルス夕ニルクロライ ド 0. 76ml、 1. ON—リチウムビス （ト リメチルシリル） アミ ド /THF溶液 7. 1mlを順次滴下した。 同温で 1時間 攪拌した後、 反応液に塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧 下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜 ジクロロメ夕ン ：メタノール =20 : 1) にて精製し表題化合物 152mgを得 た。
NMR (CD C la) (5 : 0. 91 (9H, t, J = 7. 2 H z), 1. 20 (6 H, m), 1. 35 (6H, m), 1. 56 ( 6 H， m)， 2. 09 (3 H, s), . 79 (2 H, d， J = 4. 5 Hz), 6. 58 ( 1 H, b r), 7. 3 1 ( 1 H, s), 7. 9 6 ( 1 H, s)
[合成例 22 ] 5—メチルー 7—メチルチオ一 3— (トリ—n—プチルス夕ニル） イミダゾ「 5， 1 -b]チアゾ一ルおよび 5—メチル— 7—メチルチオ一 2—（ト リー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1 - bl チアゾ'一ル
a) 7—ョ一ドー 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1— b"! チアゾ一ル
5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 6. 90 gをジクロロメタン 50 0mlに溶解し、 N—ョ一ドこはく酸イミ ド 1 0. 6 gを加える。 室温で 24時 間攪拌した後、 N—ョ一ドこはく酸イミ ド 1. 06 gを加え、 さらに 1時間攪拌 した。 反応液をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をジクロロメ夕 ン 200ml、 酢酸ェチル 1 00mlに溶解し、 シリカゲル 30 gを加えて攪拌 した。 シリカゲルを濾去し、 ジクロロメタン ：酢酸ェチル = 2 ： 1の混合液 20 0mlで洗浄した。 濾液を減圧濃縮し、 7—ョ一ドー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 13. 08 gを得た。
NM (CD C 13) δ 2. 58 (3 Η, s)， 6. 83 ( 1 H, d, J = 4. 2 H z), 7. 29 ( 1 H， d, J = 4. 2 H z)
b) 5—メチルー 7—メチルチオイミダゾ 「5， 1— b~1 チアゾール
合成例 1 2— a) と同様にして、 7—ョ一ドー 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 5. 28 gより 5—メチルー 7—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 3. 56 gを得た。
NMR (CDC 13) δ 2. 40 (3 H， s)， 2. 56 (3H, s), 6. 8 1 ( 1 H, d, J = 4. 2H z), 7. 20 ( 1 H, d, J = 4. 2Hz) c ) 5—メチル一 7—メチルチオ一 3— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾールおよび 5—メチルー 7—メチルチオ一 2— （トリー n ーブチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル
5—メチル一7—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 3. 34 を丁
HF 1 50mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 — 73。Cで 1. 59 N— n—プチ ルリチウム/ n—へキサン溶液 22. 8mlを滴下した。 同温で 40分間攪拌し た後、 トリ一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 6. 39mlをカロえ 。 同温で 1時 間攪拌した後、 反応液に塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1〜 1 ： 1) にて精製し、 主なる 2成分のうち先に溶出する部分を集めて 5—メチルー 7—メ チルチオ一 3— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一 ル 598 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 90 ( 9 Η, t , J = 7. 3 H z), 1. 1 9 (6 H， m)， 1. 34 (6H, m), 1. 53 ( 6 H, m), 2. 40 (3 H， s)， 2. 6 1 (3 H， s)， 6. 6 1 ( 1 H， s)
主なる 2成分のうち後に溶出する部分を集めて 5—メチルー 7—メチルチオ一 2 — (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チア V—ル 6. 04 g を得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 92 ( 9 H, t , J = 7. 3 H z), 1. 1 5 (6 H， m), 1. 35 (6H， m), 1. 57 ( 6 H, m)， 2. 39 (3 H， s)， 2. 56 (3 H， s)， 6. 92 ( 1 H, s)
[合成例 23 ] 7— N—ァセチルアミノメチルー 2— (トリー n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [ 5， 1 -bl チアゾ一ル
a) 7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル
7—フタルイミ ドメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル 0. 63 gのェ夕ノ ール 1 5 m 1溶液にヒドラジン 1水和物 0. 34 m 1を加え、 1時間加熱還流し た。 室温に冷却した後不溶部をろ別し、 溶媒を留去した。 得られる残渣に DMF 10ml, ピリジン 2ml、 無水酢酸 lmlを加え、 室温で 30分間撹拌した。 メタノール 5 mlを加え溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール =20 : 1) で精製して 7— N—ァ セチルアミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 0. 4 1 gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 2. 02 (3H， s)， . 49 ( 2 H, d, J = 5. 5 H z), 6. 25 ( 1 H, s), 6. 83 ( 2H, d, J = 4. 2H z)5 7. 37 (2 H, d, J = 4. 2H z), 7. 93 ( 1 H, s)
b) 7— N—ァセチルアミノメチルー 2— （トリ一 n—ブチルス夕ニル） イミダ
V 「 5 , 1 - bl チアゾール
7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 0. 24 の 乾燥 THF 1 0ml、 H MP A 2ml溶液にアルゴン雰囲気下、 一 50°Cで 1. 6 N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液を 2. 5ml加え、 同温度で 30 分間撹拌した。 トリ— n—プチルス夕ユルク口ライ ド 0. 36 mlを加え 30分 間撹袢した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン
：メタノール = 50 ： 1 ) で精製し表題の化合物 0. 42 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 9 1 ( 9 Η, t , J = 7. 3 H z), 1. 14 (6 H， t， J = 8. 4 H z), 1. 30 - 1. 40 ( 6 H, m), 1. 50— 1. 6 0 ( 6 H, m), 2. 02 (3 H, s)， 4. 48 (2H， d, J = 5. 3 H z), 6. 10 ( 1 H, s), 7. 12 ( 1 H, s), 7. 88 ( 1 H， s)
[合成例 24 ] 7— N, N—ジメチルカルバモイルァセチルー 2— （トリ一 n— ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1— bl チアゾール
a) 7 - [( 2 -N, N—ジメチルカルバモイル一 1—ヒドロキシ） ェチル] ィ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル
1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 1 0mlにァ ルゴン雰囲気下一 70。Cでジメチルァセトアミ ド 0. 97 mlを加える。 同温度 で 30分間撹拌した後、 7—ホルミルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 5 2 gの乾燥 THF4 Oml溶液を加え、 同温度で 30分間撹拌した。 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール = 20 ： 1) で精製し 7— [( 2 -N, N—ジメチルカルバモイル— 1ーヒドロキシ） ェチル] イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 04 gを得た。
NMR (CDC 13) (5 ： 2. 80 ( l H, m)， 2. 97 (3H， s), 3. 0 3 (3 H， s), 3. 03 - 3. 1 0 ( 1 H， m), 5. 0 6 ( 1 H, d, J = 3. 6 H z), 5. 27 - 5. 3 5 ( l H, m)， 6. 8 1 ( l H， d, J = 4. 1 Hz), 7. 3 5 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z), 7. 92 ( 1 H, s) b) 7— N, N—ジメチルカルバモイルァセチルイミダゾ 「 5， 1一 bl チアゾ ール
7— [( 2 -N, N—ジメチルカルバモイル一 1ーヒドロキシ） ェチル] ィミダ ゾ [5， 1一 b] チアゾール 1. 04 gのジクロロメタン 30ml溶液に二酸化 マンガン 2. 84 gを加え室温で 1 2時間撹拌した。 二酸化マンガンをろ別し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ口 メタン ：メタノール = 20 ： 1) で精製して 7— N， N—ジメチルカルバモイル ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 0. 98 gを得た。
NMR (CD C 13) d ： 3. 0 1 (3 H, s)， 3. 09 (3 H， s)， 4. 1
8 (2H， s)， 7. 1 1 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 7. 56 ( 1 H， d, J = 4. l H z)， 8. 00 ( 1 H, s)
c) 7— N, N—ジメチルカルバモイルァセチルー 2— (トリー n—ブチルス夕 ニル） イミダ V Γ5 , 1 -bl チアゾール
7 -N, N—ジメチルカルバモイルァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チア ール 0. 24 gの乾燥 THF 5ml溶液にアルゴン雰囲気下— 50°Cで 1. ON—リ チウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 2. 1mlを加え同温度で 30分間撹拌した。 トリ— n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 29mlを加え 3 0分間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒 を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメ夕 ン：メタノール = 20 : 1) で精製し表題の化合物 0. 29 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 9 1 (9 H5 t , J = 7. 1 Η ζ)， 1. 18 (3 H， t， J = 8. 3 H z), 1. 30 - 1. 40 ( 6 H, m)， 1. 53 - 1. 65 (6H, m), 3. 00 (3 H， s)， 3. 07 ( 3 H, s), 4. 1 8 (2 H, s), 7. 27 ( 1 H, s), 7. 94 ( 1 H, s) [合成例 25 ] 7 -N, N—ジメチルスルファモイルー 2— (トリー n—ブチル ス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾール
a) 7 _クロロスルホニルイミダゾ 「 5， 1— b] チアゾ一ル
イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 1 1. 1 8 gの四塩化炭素 200 ml溶液に 氷冷下でクロロ硫酸の四塩化炭素 20ml溶液を加える。 反応混合物を 6時間加 熱還流した後、 氷冷下で水を加え反応を停止させる。 ジクロロメタンで抽出し有 機層をあわせ、 希水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去して得られる残渣にィソプ口ピルェ —テルを加え、 得られる粉末をろ取することにより、 7—クロロスルホニルイミ ダゾ [5 , 1 -b] チアゾール 4. 0 1 gを得た。
NMR (CD C 13) δ 7. 1 9 ( 1 Η, d, J = 4. 1 H z), 7. 65 ( 1
H, d , J = 4. 1 H z), 8. 1 2 ( 1 H， s)
b) 7 -N, N—ジメチルスルファモイルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾール
7—クロロスルホニルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル 1. 1 1 の"111? 2
0ml溶液に、 氷冷下でジメチルァミンの 2 MTHF溶液を 6 ml加える。 室温 で 30分撹拌した後ジクロロメタンを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣に酢酸ェチ ルを加え、 得られる粉末をろ取することにより 7—N, N—ジメチルスルファモ ィルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 1 0 gを得た。
NMR (CD C 13) d : 2.87 ( 6 H, s ), 7. 03 ( 1 H， d， J = 4.
2 H z), 7. 54 ( 1 H, d， J = 4. 2 Hz), 8. 05 ( 1 H， s) c ) 7— N， N—ジメチルスルファモイル一 2— （トリ一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾール
合成例 4— b) と実質同様にして、 7— N， N—ジメチルスルファモイルイミダ ゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 22 gより表題化合物 1. l l gを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 2 ( 9 H, t , J = 7. 2 H z ), 1. 1 5—
I . 22 ( 6 H, m), 1. 30 - 1. 40 ( 6 H, m), 1. 56 - 1. 63 ( 6 H, m)， 2. 86 ( 6H, s), 7. 2 6 ( 1 H， s), 7. 9 7 ( 1 H， s) [合成例 26 ] 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） ィミダゾ 「 5 , 1— b] チア ゾールー 7—カルボン酸メチルエステル
a) イミダゾ 「5， 1 - b] チアゾール一 7—力ルボン酸
7—ョ一ドイミダゾ' [5， 1— b] チアゾ一ル 2. 50 1 の丁1£?溶液 （ 5 Oml) に— 70°Cで 0. 95M—臭化工チルマグネシウム/ THF溶液 12. 6mlを滴下し、 30分間撹拌した。 反応液に同温度で二酸化炭素 （ドライアイ ス約 5 gより発生させ塩化カルシウム管を経る。） を 40分間で導入した。 反応 液を一 20°Cで終夜放置後、 氷冷の水酸化ナトリウム （ 0. 4 1 g) 水溶液 （ 1 00ml) とエーテル （ 200ml) の混合液に撹拌しながら加え、 1時間撹拌 した。 有機層を分離後、 減圧下少量濃縮し残存の有機溶媒を留去した。 氷冷下、 2N—塩酸を用い、 pH 3. 5に調整した。 生じた沈殿を少量の冷水で洗浄後、 減圧下乾燥した。 イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 7—力ルボン酸 1. 40 7 gを得た。
NMR (DMS O - d6) 6 : 7. 44 ( 1 H, d， J = 4. 1 Η ζ)， 8. 0 3 ( 1 H， d， J = 4. 1 Hz), 8. 29 ( 1 H, s)
b) イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ルー 7—カルボン酸メチルエステル
イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 7—力ルボン酸 0. 680 gを水 30m 1に懸濁させ、 これに炭酸カリウム 0. 279 gを加え撹拌し均一溶液とした。 凍結乾燥しカリウム塩を得た。 カリウム塩に DMF 25mlを加え氷冷した。 こ れにヨウ化メチル 0. 633 gを加え、 氷冷で 1 8時間撹拌した。 反応液から減 圧下 DM Fを留去し、 残渣にジクロロメタン 1 00mlと 1 5 %塩化ナトリウム 水溶液 1 00mlを加え溶解した。 有機層を分離し、 水層はジクロロメタン （ 5 0ml、 2回） で抽出し有機層に合わせ、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下 50mlまで濃縮し、 これに酢酸ェチル 50 mlを加え、 20 mlまで濃縮 した。 0°Cで 3時間放置後、 生じた結晶を濾取し、 少量の冷酢酸ェチルで洗浄し た。 減圧下乾燥しイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 7—カルボン酸メチルェ ステル 0. 644 gを得た。
NMR (CD C 13 ) (5 : 3. 9 6 (3 H， s)， 7. 06 ( 1 H, d, J = 4. 2Hz), 7. 55 ( 1 H， d， J = 4. 2 H z), 8. 02 ( 1 H， s) c) 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ' [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 7 一力ルボン酸メチルエステル
イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 7—カルボン酸メチルエステル 0. 36 4 の丁11 溶液 （20ml) に一 70°Cでトリ一 n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 7 1 6 gの THF溶液 （5ml) を加える。 これに一 70°〇で 1. ON— リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /n—へキサン溶液 4. 4mlを滴下 し一 50°Cで 30分間撹拌した。反応液を氷冷の 0. 2Nリン酸緩衝液（pH7) 50mlとジクロロメタン 50mlの混合液に撹拌しながら加える。 有機層を分 離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 シリカゲルフラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 1 )により分離精製した。 表題化合物 0. 39 5 gを得た。
NMR ( CD C 13) (5 : 0. 9 2 ( 9 H, t， J = 7. 3 H z ), 1. 42 - 1. 0 6 ( 1 2 H， m), 1. 64 - 1. 52 (6 H, m)， 3. 94 (3 H， s)， 7. 26 ( 1 H, s), 7. 95 ( 1 H, s)
[合成例 27 ] 7- (N—メ トキシ一 N—メチルスルファモイル） 一 2— （トリ —n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ル
a) 7 - (N—メ トキシ一 N—メチルスルファモイル） イミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾール
7—クロロスルホニルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル 0. 44 gの DMF 5 ml溶液に、 N， 0—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 0. 23 g、 トリェチ ルァミン 0. 56mlを加える。室温で 1時間撹拌した後酢酸ェチルを加え、水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 1 : 2) で精製し、 7— (N—メ トキシ一 N—メチルスルファモイル） ィ ミダゾ [5, 1— b] チアゾール 0. 44 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 3. 05 (H, s)， 3. 83 (3 H， s)， 7. 07 ( 1 H, d， J = 4. 2 H z), 7 - 58 ( 1 H， d， J = 4. 2 H z), 8. 09 ( 1 H, s)
bj 7 - し N—メトキシ一 N—メチルスルファモイル - 2 - 【トリ一 n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ' [5, 1 - b] チアゾール
7— (N—メ トキシ一 N—メチルスルファモイル） イミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ル 0. 44 gの乾燥 THF 9 ml溶液にアルゴン雰囲気下、 — 40。Cで 1. ON—リチウムビス（トリメチルシリル）アミ ド /THF溶液を 2. 0ml加え、 同温度で 30分間撹拌した。 トリ— n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 58ml を加え 30分間撹拌した。 更に 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） ァ ミ ド /THF溶液を 2. 5ml加え 30分撹拌した後、 トリー n—プチルス夕二 ルクロライ ド 0. 1mlを加え同温度で 30分間撹袢した。 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリ力ゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し表題の 化合物 39 gを得た。
NMR ( CD C 13) δ 0. 92 (9 Η, t， J = 7. 2 H z ), 1. 1 6— 1. 25 (6 H, m)， 1. 35— 1. 45 ( 6 H, m), 1. 55- 1. 65 (6H， m), 3. 05 (3H， s), 3. 84 (3H, s), 7. 26 ( 1 H, s), 8. 00 ( 1 H, s)
[合成例 28 ] 7—トリフルォロアセチルー 2— （トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾ'一ル
a) 7—トリフルォロアセチルイミダゾ 「 5 , 1— bl チアゾ一ル
7—ョ一ドイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 2. 50 gの乾燥 THF 10ml 溶液にァルゴン雰囲気下、 一 50 °Cで 1 M—臭化工チルマグネシゥム / T H F溶 液を 10ml加える。 同温度で 1時間撹拌し、 無水トリフルォロ酢酸 1. 53m 1を加え、 同温度で 10分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えた後酢酸ェチルを加え、 希チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 7—トリフルォロアセチルイミダ V [ 5， 1一 b] チアゾ一ル 0. 6 4 gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 7. 25 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 7. 68 ( 1 H, d, J = 4. l H z)， 8. 1 3 ( 1 H， s)
b) 7—トリフルォロアセチルー 2—（トリー n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [5 , 1 -bl チアゾール
7—トリフルォロアセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール 0. 34 g及びト リー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 48mlの乾燥 THF 1 6ml溶液にァ ルゴン雰囲気下、 一 40°Cで 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ドノ THF溶液を 2. Oml加え、 同温度で 30分間撹拌した。 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を留去して得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1 ) で精製し表 題の化合物 0. 14 gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 9 2 ( 9 H, t , J = 7. 4 H z), 1. 20-
I . 40 ( 1 2 H， m)， 1. 55 - 1. 70 ( 6 H, m)， 7. 38 ( 1 H， s), 8. 05 ( 1 H3 s)
[合成例 29 ] 7 - (t—ブチルジメチルシリルスルファモイル） 一 2— (トリ 一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1— b] チアゾール
a) 7—スルファモイルイミダゾ 「5， 1一 b] チアゾ一ル
7—クロロスルホニルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 0. 44 の丁£[? 1 0ml溶液に 2 M—アンモニア/メタノール溶液を 4 ml加え、 室温で 1 2時間 撹袢した。 反応混合物を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （ジクロロメタン ：メタノール = 10 : 1) で精製して 7—スルファモイ ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 0. 34 gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 7. 33 (2H, s), 7. 38 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 8. 00 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z), 7. 32 ( 1 H, s) b) 7 - (t—ブチルジメチルシリルスルファモイル） イミダゾ 「5, 1 -bl チアゾール
7—スルファモイルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール 0. 20 gの DMF 5m 1溶液に塩化 t—プチルジメチルシリル 0. 30 g、 トリェチルァミン 0. 33 mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェ チル = 1 ： 1 ) で精製し 7— （ t—ブチルジメチルシリルスルファモイル） イミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾール 0. 34 gを得た。
NMR ( C D C 13 ) δ ： 0. 24 ( 6 Η, s), 0. 82 ( 9H, s)， 4. 5 4 ( 1 H, s), 7. 00 ( 1 H， d, J = 4. 2 H z), 7. 50 ( 1 H, d， J = 4. 2H z), 8. 02 ( 1 H, s)
c) 7— ( t—ブチルジメチルシリルスルファモイル） ー 2— （トリ— n—ブチ ルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1 - b] チアゾ一ル
合成例 28— b) と実質同様にして 7— （t—プチルジメチルシリルスルファモ ィル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 0. 52 g及び、 トリ— n—プチルス 夕ニルクロライ ド 0. 53mlより表題の化合物 0. 73 gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 24 (6H, s)， 0. 88 - 0. 96 (2 1 H, m), 1. 1 8 ( 6 H, t， J = 8. 4 Hz), 1. 30 - 1. 40 ( 6H， s)， 1. 55 - 1. 65 (6 H, m), 4. 52 ( 1 H, s), 7. 2 1 ( 1 H, s)， 7. 94 ( 1 H, s)
[合成例 30 ] 7 - ( 2—メ トキシカルボ二ルビニル） 2— （トリー n—ブチル ス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ル （幾何異性体混合物）
a) 7- ( 2—メ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ 「5 , 1 -bl チアリール
(幾何異性体混合物）
7—ホルミルィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1 5 Omgのメタノール 1 5 m 1溶液にトリフェニルホスホラ二リデン酢酸メチル 50 Omgを加える。 室温で 1 5分攪拌後、 酢酸ェチルを加え水洗した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過 し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム ：メタノール = 20 : 1) で精製することにより 7— (2—メ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ' [5, 1 -b] チアゾール （幾何異性体混合 物） を 228mg得た。
NMR (CD C 13) (5 : 3. 8 0 ( 3 H, s), 6. 1 7 ( 1 H, d， J = 1 5. 8H z), 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 7. 50 ( 1 H， d， J = 4. 1 H z), 7. 77 ( 1 H， d, J= 1 5. 8 H z), 8. 05 ( 1 H, s)
NMR ( CD C 13) (5 : 3. 8 1 (3 H， s), 5. 8 2 ( 1 H, d， J = 1 2. 4 H z), 7. 03 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 7. 1 3 ( 1 H， d， J = 1 2. 4 H z), 7. 50 ( 1 H， d , J = 4. 1 H z), 8. 06 ( 1 H, s)
b) 7 - ( 2—メ トキシカルボ二ルビニル） 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1— b チアゾ一ル （幾何異性体混合物）
7 - ( 2—メ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル （幾 何異性体混合物） の乾燥 THF溶液にアルゴン雰囲気下、 — 78°Cでトリー n_ プチルス夕ニルクロライ ド 250 z 1、 1. 0 N—リチウムビス （トリメチルシ リル） アミ ド /THF溶液 2. 1mlを順次加える。 同温で 1 5分攪拌後、 水を 加え酢酸ェチルで抽出、 続いて飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製することにより表題化合 物 408mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 92 ( 9 H, t， J = 7. 4 H z)5 1. 1 8 ( 6 H, m), 1. 36 (6H, m)， 1. 58 (6 H， m)， 3. 78 (3 H, s)， 6. 1 3 ( 1 H, d, J= 1 5. 8Hz), 7. 23 ( 1 H， s)， 7. 77 ( 1 H， d， J= 1 5. 8Hz), 7. 98 ( 1 H， s)
NMR (CD C la) (5 : 0. 92 (9 H, t， J = 7. 4 H z), 1. 18 ( 6 H， m), 1. 36 (6H, m), 1. 58 (6H, m)， 3. 82 (3 H, s), 5. 77 ( 1 H, d， J = 1 2. 4 H z), 7. 1 0 ( 1 H， d, J = 1 2. 4 Hz), 7. 25 ( 1 H, s)， 8. 0 1 ( 1 H, s)
[合成例 3 1 ] 7- (チアゾールー 4—ィル） — 2— (トリ— n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール
a) 7—クロロアセチルイミダゾ ' 「 5， 1一 bl チアゾ一ル
塩化アルミニウム 1 2. 5 gの 1， 2—ジクロロェ夕ン 40ml溶液に塩化クロ ロアセチル 5. 97mlを加え、 室温で 20分間攪拌した。 ィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 1. 93 の 1 , 2—ジクロロェ夕ン 2 Oml溶液を加え 2時間 加熱還流した。 水を加えた後ジクロロメタンで抽出し、 有機層を合わせ希水酸化 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 溶媒を留去して得られる残渣に ィソプロビルエーテルを加え、 生じた粉末をろ取することにより表題化合物を得 た。
NMR (CD C 13) 6 : 4. 83 (2H, s), 7. 1 6 ( 1 H, d， J = 4. 1 Η ζ)， 7. 60 ( 1 H， d， J = 4. 1 Hz), 8. 02 ( 1 H， s) b) 7— (チアゾ一ルー 4一ィル） イミダゾ ！； 5， 1一 bl チアゾール
ホルムアミ ド 8. 4mlに五硫化二リン 846 m gを加え、室温で一晩撹拌した。 この反応液に 7—クロロアセチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾール 2. 32 g を加え、室温で 1 5時間撹袢した。水 20mlとジクロロメタン 10mlを加え、 炭酸水素ナトリウムの粉末を徐々に加えて pH=8. 8とした。 ジクロロメタン 50mlで 6回抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1 ： 2) で精製することにより、 7— （チアゾ一ル— 4一ィル） イミダ ゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 1. 72 gを得た。
MR (CD C la) δ ： 6. 93 ( 1 H， d， J = 4. 2 H z), 7. 46 ( 1 H， d, J = 4. 2 Hz), 7. 60 ( 1 H, d， J = 2. 1 H z ), 8. 05 ( 1 H, s) 8. 87 ( 1 H， d， J = 2. 1 Hz)
MS (E I) : 207 (M+)
c) 7— （チアゾ一ルー 4—ィル） 一 2— (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダ ゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ル
7— (チアゾールー 4—ィル） イミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 0 1 gの THF 45ml溶液をアルゴン雰囲気下、 — 70°Cに冷却し、 トリ— n—ブチル ス夕ニルクロライ ド 1. 58mlを加え、 1 N—リチウムビス （トリメチルシリ ル） アミ ド /THF溶液 1 1. 2mlを同温で滴下した。 30分撹拌した後、 1 時間で一 30°Cまで昇温した。 飽和塩化ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) 4025
114
で精製した。 Rf = 0. 5の画分から、 表題化合物 294 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 0. 92 (9 H， t , J = 7. 4H z), 1. 20 (6 H, m)， 1. 37 (6H， m), 1. 58 ( 6 H, m)， 7. 22 ( 1 H, s), 7. 59 ( 1 H, d, J = 2. 2 Hz), 8. 00 ( 1 H, s) 8. 87 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z)
[合成例 32 ] 7 - t—ブチルジメチルシリルォキシァセチルー 5—メチルー 2 - (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル
a) 7—ァセトキシァセチルー 5—メチルイミダゾ 「 5 , l—b] チアゾール 合成例 1 6— a) と同様にして、 7—ァセチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 82 1 mgより 7—ァセトキシァセチル— 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア —ル 734mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 2. 23 ( 3 Η, s), 2. 63 (3 H， s), 5. 4 0 ( 2 H, s), 7. 08 ( 1 H, d， J = 4. l Hz)， 7. 39 ( 1 H, d， J = 4. 1 H z)
b) 7—ヒドロキシァセチル一 5—メチルイミダゾ 「 5 , 1— bl チアゾ一ル 合成例 1 6— b) と同様にして、 7—ァセトキシァセチル— 5—メチルイミダゾ
[ 5， l—b] チア V—ル 872mgより 7—ヒドロキシァセチルー 5—メチル イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 704 m gを得た。
NMR (DMSO - d6) (5 : 2. 5 6 (3 H, s), 4. 63 (2 H， s), 7. 49 ( 1 H, d, J = 3. 7 Hz), 8. 05 ( 1 H, d， J = 3. 7 H z) c) 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチルイミダゾ 「5, 1— bl チア ゾール
合成例 1 6— c) と同様にして、 7—ヒドロキシァセチル一 5—メチルイミダゾ [ 5 , l—b] チアゾール 508mgより 7— t—プチルジメチルシリルォキシ ァセチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 699 mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 5 ( 6 H, s), 0. 96 (9 H， s), 2. 6 3 (3 H, s)， 5. 04 (2 H， s)， 7. 0 5 ( 1 H， d, J = 4. 1 H z), 7. 36 ( 1 H, d, J = 4. 1 Hz)
dj 7— t—ブチルジメチルシリルォキシァセチルー 5—メチルー 2— しトリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル
7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾール 49. 5mgを THF 2ml、 HMPAO. 4mlに溶解し、 ァ ルゴン雰囲気下、 一 73°Cでトリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 059m 1、 1. ON—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 0. 3 1 9mlを順次滴下した。 同温で 1時間攪袢した後、 1. ON—リチウムビス （ト リメチルシリノレ） アミ ド /THF溶液 0. 1 6 Omlを滴下し、 同温でさらに 4 0分間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水で 3回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 5 ： 1) にて精製し、 表題化合物 66. 9mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 5 ( 6 H, s)， 0. 9 1 ( 9 H， t， J = 7. 4 Hz), 0. 9 6 ( 9 H, s)， 1. 1 8 (6H, m), 1. 35 ( 6H, m)， 1. 58 (6H， m), 2. 62 (3H, s), 5. 03 (2H， s)， 7. 06 ( 1 H， s)
[合成例 33 ] 7—メタンスルホニルアミノアセチルー 2— （トリー n—ブチル ス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ'一ル
a) 7—メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ 「 5 , 1— bl チアゾ一ル 7一アジドアセチルイミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル 673mgの水 1 6ml、 THF 20ml溶液に、 2N -塩酸 4. 88 m 1および 1 0 % P d— C 336 m gを加え、 反応容器を水素で置換して室温で 2時間攪拌した。 触媒をセライ ト上 で濾去し、 水で洗浄した。 THFを減圧下留去し、 IN—水酸化ナトリウム水溶 液 12. 8mlを加え、 ジクロロメタンで 9回抽出した。 有機層を合わせて無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン 20mlに溶解し、 N, N—ジイソプロビルェチルァミン 0. 849mlおよび メタンスルホニルクロライ ド 0. 377mlを加える。室温で 1時間攪拌した後、 反応液に炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてジクロロメ夕ンで 3回抽出した。 有 機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール = 30 ： 1) にて精製し、 7—メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 397mgを得た。
NMR (DM S O- de) δ ： 2. 9 8 ( 3 H， s)， 4. 5 1 ( 2 H, d , J = 5. 7 H z), 7. 36 ( 1 H， t , J = 5. 7 Hz), 7. 55 ( 1 H, d, J = 4. 2 H z), 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 4. 2 H z), 8. 37 ( 1 H， s)
b) 7—メタンスルホニルアミノアセチルー 2— （トリー n—プチルス夕ニル） ィミダゾ 「 5 , 1— b "1 チアゾ一ル
7—メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 46. 2mgを THF 2mlおよび HMPAO. 4mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 — 70°Cでトリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 076ml、 1. ON—リ チウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液◦. 7 13mlを順次滴下 した。 同温で 1. 5時間攪拌した後、 1. 59 N_n—ブチルリチウム Zn—へ キサン溶液 0. 146mlを滴下した。 同温で 1時間攪拌した後、 1. 59N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 0. 146 mlおよびトリ— n—ブチル ス夕ニルクロライ ド 0. 076mlを滴下した。 同温で 45分間攪拌した後、 反 応液に塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1 ) にて精製し表題化合物 3 7. 5mgを得た。
NMR (CD C l a) 6 : 0. 92 (9 H， t， J = 7. 4Hz)， 1. 20 (6 H, m), 1. 35 ( 6H， m), 1. 60 (6H, m)， 3. 00 (3 H， s), 4. 69 (2H, d， J = 5. 0Hz)， 5. 44 ( 1 H， b r), 7. 32 ( 1 H， s)， 7. 96 ( 1 H, s)
[合成例 34 ] 7—メタンスルホニルアミノメチルー 2— （トリー n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5 , 1 - b] チアゾ一ル
a) 7- (メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル 7—アミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 134 mgの乾燥ジクロロ メタン 2. 5ml溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン 0. 18mlとメタンスル ホニルクロライ ド 0. 0. 75mlを順次加え、 そのまま徐々に室温まで昇温し ながら、 2時間攪拌した。 ジクロロメタン 20mlで希釈した後、 飽和食塩水で 洗浄した。 水層をジクロロメタン 10mlで抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を溜去した。 得られたオイルをセフアデッ クス LH— 20 (ジクロロメタン ：メタノール = 1 ： 1 )で精製することにより、 7 - (メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 1 3 Omgを微黄色固体として得た。
NMR (CDC 13) δ 2. 9 1 (3Η, s)， 4. 43 (2H, d, J = 6. 0H z), 5. 26 ( 1 H， b r . t)， 6. 87 ( 1 H, d, J = 4. 2 Hz), 7. 40 ( 1 H， d， J = 4. 2 Hz), 7. 99 ( 1 H, s)
MS (T SP) : m/z = 232 (M + + H)
b) 7—メ夕ンスルホニルァミノメチル一2— (トリ一 n—ブチルス夕ニル） ィ ミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル
7 - (メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 23 lmgを、 乾燥 THF 1 Omlと乾燥 HMPA 1 mlの混合溶液に溶かした溶液 を攪拌下、 — 50°Cに冷却した。 その混合液に、 アルゴン雰囲気下、 1. 6N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 2. Omlを一 5 1〜一 49°Cにおいて、 1 5分で滴下した後、 同温で 1 5分攪拌した。 さらに、 トリー n—プチルス夕二 ルクロライ ド 0. 34mlを一 50〜一 48。Cにおいて、 1 0分で滴下した後、 - 50〜― 40°Cにおいて、 140分間攪拌した。 この反応液に、 トリー n—ブ チルス夕ニルクロライ ド 0. 07mlを一 42°Cにおいて追加し、 30分間攪拌 した後、 0. 38 M—リン酸バッファ一 （pH 6. 0) 1 5 mlを加える。 この 混合液を、 酢酸ェチル 3 Omlで抽出し、 得られた有機層を 0. 38M—リン酸 バッファー （ p H 6. 0) と飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 濾去後、 溶媒を溜去して得られる褐色オイルを、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （ジクロロメタン ：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチルのみ） で精 製することにより、 表題化合物 1 6 Omgを黄色結晶として得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 2 ( 9 H, t , J = 7. 2 H z)， 1. 0 5 - 1. 20 ( 6 H， m), 1. 25 - 1. 40 ( 6 H， m), 1. 4 5 - 1. 70 ( 6 H， m), 2. 9 1 (3 H, s), 4. 4 1 ( 2H, d, J = 5. 8 Hz), 5. 03 ( 1 H, b r . t), 7. 14 ( 1 H， s), 7. 92 ( 1 H, s) MS (FAB + )： m/z = 522 (M+ + H)， 520 (M+— 2 +H)
[合成例 35 ] 7 - (N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルー 2 - (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1— b， チアゾ'一ル
a) 7— （N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ 「5, 1 - bl チアゾ一ル
7—アジドアセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール 207mgを THF 6 ml、 水 4. 5ml、 1 N—塩酸水 3 m 1に溶解し、 10%Pd— C 103mg を加える。 反応容器を水素で置換し、 室温にて 1 7時間攪拌した。 セライ ト上で 触媒を濾去し、 水で洗浄した。 濾液を半量まで濃縮し、 1 N—水酸化ナトリウム 水溶液 4 mlを加え、 ジクロロメタンで 6回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をジクロロメタン 5ml に溶解し、 N， N—ジイソプロビルェチルァミン 0. 783mlおよび N， N— ジメチルアミノスルホニルクロリ ド 0. 322mlを加え、 室温で 7時間攪拌し た。 反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール =30 : 1) にて精製し、 7— （N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダ ゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1 67mgを得る。
NMR (CDC 13) 6 : 2. 83 (6 H， s), 4. 59 ( 2 H, d， J = 4. 9 H z)， 5. 45 ( 1 H, b r. s), 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 4. 1 Hz), 7. 62 ( 1 H, d, J = 4. l H z)， 8. 03 ( 1 H， s)
b) 7 - (N， N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチル一 2— (トリ —n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル
7- (N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 485mgの THF 1 8 m 1溶液にアルゴン雰囲気下、 _ 73 °Cでトリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 0. 962ml、 1. ON—リチウム ビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 8. 42mlを順次滴下した。 同 温で 30分間攪拌した後、 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 427mgを得る。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 92 ( 9 Η, t， J = 7. 3 H z), 1. 1 5—
1. 25 (6 H, m)， 1. 3— 1. 45 (6 H， m)， 1. 5— 1. 7 ( 6 H, m), 2. 83 ( 6H, s), 4. 58 (2H， d, J = 4. 7H z), 5. 47
( 1 H, b r . s), 7. 3 1 ( 1 H， s)， 7. 9 5 ( 1 H， s)
[合成例 3 6 ] 7— 「2— （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノエ タンスルホニルァミノ 1 ァセチルー 2— (トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ
「 5， 1 -bl チアゾ'一ル
a) 7 - 「2— ( 4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノエタンスルホ ニルァミノ] ァセチルイミダゾ 「5， 1一 bl チアゾール
7—アジドアセチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 685mgを THF 2 01111、 水1 51111、 1 N—塩酸水 10mlに溶解し、 1 0%Pd— C34 1m gを加える。 反応容器を水素で置換し、 室温にて 2時間攪拌した。 セライ ト上で 触媒を濾去し、 水で洗浄した。 濾液を半量まで濃縮し、 1 N—水酸化ナトリウム 水溶液 13mlを加え、 ジクロロメタンで 6回抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をジクロロメタン 1 0 mlに溶解し、 氷冷下、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 865mlお よび 2— （4一二トロべンジルォキシカルボニル） アミノエ夕ンスルホニルクロ リ ド 1. 60 gを加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液に炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ジクロロメタン：メタノール =30 ： 1) にて精製し、 7— [2— （4—ニト 口べンジルォキシカルボニル） アミノエタンスルホニルァミノ] ァセチルイミダ ゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 808mgを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 3. 25 - 3. 35 (2H， m), 3. 7-3. 8 (2 H, m), 4. 69 ( 2 H, d, J = 5. 0H z), 5. 20 (2 H, s), 5. 49 ( 1 H， b r . s)， 5. 75 ( 1 H, b r . s), 7. 1 7 ( 1 H, d, J = 4. 2 H z), 7. 50 ( 2 H, d, J = 8. 7 Hz), 7. 60 ( 1 H， d, J = 4. 2H z), 8. 02 ( 1 H， s)， 8. 19 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z)
b) 7— Γ2— ( 4—二トロべンジルォキシカルボニル） アミノエタンスルホ ニルアミノ"！ ァセチル一 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1— blチアゾール
7- [2- ( 4一二トロべンジルォキシカルボニル） アミノエ夕ンスルホニル ァミノ] ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 682111 の1111? 1 6111 1、 HMP A 3ml溶液にアルゴン雰囲気下、 — 73 °Cでトリ— n—プチルス夕 ニルクロライ ド 0. 83ml、 1. ON—リチウムビス （卜リメチルシリル） ァ ミ ド /THF溶液 7. 3mlを順次滴下した。 同温で 30分間攪拌した後、 反応 液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2) にて精製し、 表題 化合物 327mgを得る。
NMR (CD C 13) d ： 0. 9 1 (9 H， t， J= 7. 3 Hz), 1. 15 - 1. 25 (6 H， m), 1. 25— 1. 4 (6H， m)， 1. 5— 1. 65 ( 6 H, m), 3. 25 - 3. 35 ( 2 H, m)， 3. 7 - 3. 8 (2 H, m), 4. 68 (2 H， d, J = 5. l H z)， 5. 19 (2 H， s), 5. 60 ( 1 H， b r. s)， 5. 85 ( 1 H, b r. s), 7. 32 ( 1 H, s)， 7. 49 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z)， 7. 96 ( 1 H, s)， 8. 1 8 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z)
[合成例 37〕 7—フエ二ルチオ— 2 _ (トリー n—プチルス夕ニル） イミダ V 「 5 , 1 -blチアゾ一ル
a) 7—フエ二ルチオイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル
7—ョ一ドイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 84 Omgの乾燥THF 20m 1溶液にアルゴン雰囲気下、 氷冷温度で 1M—臭化工チルマグネシウム/ THF 溶液を 3. 46ml加える。 同温度で 1時間撹拌し、 フエニルベンゼンチオール スルホネート 939 mgを加え、 同温度で 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 希チォ硫酸ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル =1 ： 1) で精製し、 7—フエ二ルチオイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ ール 385mgを得る。
NMR (CD C 13) (5： 6. 90 ( 1 H, d, J = 4. 3Hz), 7. 1— 7. 2 ( 1 H, m), 7. 2-7. 25 (5H, m)， 7. 45 (1H， d, J = 4. 3Hz)， 8. 09 (1H， s)
b) 7—フエ二ルチオ一 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ル
7—フエ二ルチオイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 66. 5mgの THF3 ml溶液にアルゴン雰囲気下、 — 73°Cで 1. 59 N— n—ブチルリチウム/ n 一へキサン溶液 0. 189mlを滴下した。 続いてトリー n—ブチルス夕ニルク 口ライ ド 0. 098mlを加え、 同温で 15分攪拌した。—40°Cに昇温し、 1. ON-リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド /THF溶液 0. 11mlを加 え、 1時間攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル =5 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 115mgを得る。
NMR (CD C 13) <5： 0. 91 ( 9 H, t , J = 7. 2Hz)， 1. 1— 1. 2 (6H, m), 1. 3— 1. 4 (6H, m), 1. 5— 1. 7 (6H, m)， 7. 05-7. 15 (l H, m)， 7. 15-7. 25 (6H， m), 8. 03 (1 H, s)
[合成例 38 ] 7—ェチルチオ一 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ'一ル
a) ェチルエタンチオールスルホネート
ジェチルジスルフィ ド 3. 69 mlをジクロロメタン 450mlに溶解し、 氷 冷下、 3—クロ口過安息香酸 19. 43 gを加える。 室温で 3時間攪拌し、 不溶 物を濾去した。 濾液をチォ硫酸ナトリゥム水溶液、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェ チル =5 ： 1) にて精製し、 ェチルエタンチォ一ルスルホネート 2. 05 gを得 る。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (3Η, t , J = 7. 4H z), 1. 48 (3 H, t , J = 7. 4 H z), 3. 1 6 ( 2 H, q, J = 7. 4 H z), 3. 33 ( 2 H, q, J = 7. 4 Hz)
b) 7—ェチルチオイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール
7—ョードイミダゾ [5 , l _b] チアゾ一ル 2. 07 gの乾燥 THF 40 m 1溶液にアルゴン雰囲気下、 氷冷温度で 1M—臭化工チルマグネシウム/ THF 溶液を 8. 52ml加える。 同温度で 1時間撹袢し、 ェチルェ夕ンチオールスル ホネ一ト 1. 527 gを加え、 室温で 30分撹袢した。 反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 希チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 7—ェチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ ール 1. 064 gを得る。
匪 R (CD C 13) (5 : 1. 26 ( 3 H, t , J = 7. 4Hz), 2. 83 (2 H， q, J = 7. 4 H z)， 6. 87 ( 1 H, d， J = 4. 2H z), 7. 40
( 1 H, d, J = 4. 2Hz), 8. 0 1 ( 1 H， s)
c) 7—ェチルチオ— 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1一 bl チアゾール
合成例 37— b) と同様にして、 7—ェチルチオイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル 1. 10 gより表題化合物 2. 34 gを得る。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 92 (9 H, t , J = 7. 4Hz)3 1. 1— 1. 2 ( 6H， m), 1. 2 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z), 1. 3— 1. 4 ( 6 H, m)， 1. 5— 1. 6 5 (6 H， m), 2. 8 2 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z), 7. 14 ( 1 H, s)， 7. 95 ( 1 H， s) [合成例 3 9 ] 3ーメチルー 7—メチルチオ一 2— (トリー n—プチルス夕二 ィミダゾ Γ 5 , 1 - blチアゾ一ル
a) 7—ョードー 3—メチルイミダゾ 「 5， 1— b"! チアゾ一ル
合成例 22— a) と同様にして、 3—メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾー ル 505mgより、 7—ョ一ドー 3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 525 mgを得る。
NM (CD C 13) 6 : 2. 40. ( 3 H, s), 6. 4 6 ( 1 H， s), 7. 84 ( 1 H, s)
b) 3—メチル一 7—メチルチオイミダゾ' [ 5， 1— b"! チアゾール
合成例 1 2— a) と同様にして、 7—ョ一ドー 3—メチルイミダゾ [5 , 1— b]チアゾール 3. 0 gより 3—メチルー 7—メチルチオイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 88 gを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 2. 40 (3 H, s), 2. 43 (3 H, s)， 6. 44 ( 1 H， s), 7. 89 ( 1 H, s)
c ) 3—メチルー 7—メチルチオ一 2— （トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダ ゾ 「 5， 1一 b] チアゾール
合成例 4— b) と同様にして、 3—メチルー 7—メチルチオイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾ一ル 2. 1 5 gより、 表題化合物 4. 70 gを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 9 1 ( 9 Η, t， J = 7. 3 H z), 1. 1— 1. 2 (6H, m)， 1. 25— 1. 4 (6H, m), 1. 5— 1. 65 (6H, m)， 2. 36 (3H， s)， 2. 42 (3H， s), 7. 8 1 ( 1 H， s)
[合成例 40 ] 3— t一プチルジメチルシリルォキシメチルー 7—メチルチオ - 2 - (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ Γ 5， 1 -blチアゾール a) 3— t—プチルジメチルシリルォキシメチルー 7—ョ一ドイミダゾ [5 , 1 -blチアゾ一ル
合成例 22— a) と同様にして、 3— t—プチルジメチルシリルォキシメチル イミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 3. 26 より、 3— t—プチルジメチルシ リルォキシメチルー 7—ョ一ドイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 3. 2 1 gを 得る。 NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 0 ( 6 H, s), 0. 9 0 (9 H, s), 4. 75 (2 H， s)， 6. 66 ( 1 H, s), 7. 98 ( 1 H, s)
b) 3— tーブチルジメチルシリルォキシメチルー 7—メチルチオィミダゾ 「 5， 1 -bl チアゾ一ル
合成例 1 2— a) と同様にして、 3— t一プチルジメチルシリルォキシメチル 一 7—ョ一ドイミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 1. 70 gより 3— t一ブチル ジメチルシリルォキシメチルー 7—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ル 1. 06 gを得る。
NMR (CD C 13) d ： 0. 1 1 ( 6 H, s)， 0. 9 1 (9 H， s)， 2. 44 (3 H, s), 4. 76 ( 2 H, s), 6. 64 ( 1 H， s), 8. 02 ( 1 H， s)
c) 3— tーブチルジメチルシリルォキシメチルー 7—メチルチオ一 2— （ト リー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ル
合成例 4一 b) と同様にして、 3— t—プチルジメチルシリルォキシメチルー 7—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 1. 06 gより、 表題化合物 1. 77 gを得る。
NMR (CD C la) (5 : 0. 14 (6H， s), 0. 9 1 (9 H, t , J= 7. 4H z), 0. 9 2 (9H， s), 1. 1— 1. 2 (6 H, m), 1. 3— 1. ( 6H， m)， 1. 5— 1. 65 (6H， m)， 2. 43 (3 H， s)， 4. 66 (2H， s), 7. 99 ( 1 H， s)
[合成例 4 1 ] 3—アジドメチルー 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダ ゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル
a) 3—アジドメチルイミダゾ 「5, 1— b] チアゾ一ル
3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1 54mgのトルェ ン 2ml懸濁液に、 アジ化ジフエニルホスホリル 0. 259mlおよび 1， 8— ジァザビシクロ [5， 4, 0] 一 7—ゥンデセン 0. 1 5 7mlを加え、 室温に て 30時間攪拌した。 反応混合物に食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール =30 : 1) で精 „
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製し、 3—アジドメチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア —ル 1 56mgを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 4. 49 (2 H, s), 6. 8 2 ( 1 H, s), 7. 1 5 ( 1 H， s)， 8. 02 ( 1 H， s)
b) 3—アジドメチル一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾール
合成例 1 6— d) と同様にして、 3—アジドメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チ ァゾ一ル 69. 3 mgより表題化合物 59. 3mgを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 92 (9 H, t， J = 7. 3 H z), 1. 1 5 - 1. 2 5 (6 H, m)， 1. 25 - 1. 4 (6H， m)， 1. 5 - 1. 6 5 (6 H, m)， 4. 4 1 (2H， s)， 7. 07 ( 1 H, s)， 7. 9 6 ( 1 H, s ) [合成例 42 ] 3— t—プチルジメチルシリルォキシメチルー 2— （トリー n ーブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ル
合成例 4一 b) と同様にして、 3— t—プチルジメチルシリルォキシメチルイ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 2. 68 gより表題化合物 3. 9 2 gを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 1 5 (6Η, s)， 0. 9 1 (9 H， t， J = 7. 4 Hz), 0. 93 (9 H， s)， 1. 1— 1. 2 (6 H, m)， 1. 3— 1. 4
( 6 H, m), 1. 5— 1. 6 5 (6 H， m)， 4. 68 (2 H， s), 7. 02
( 1 H, s)， 8. 02 ( 1 H， s)
[合成例 43 ] 3, 7—ビス （メチルチオ） 一 2— (トリー n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 7—メチルチオ一 2—トリメチルシリルイミダゾ 「 5， 1一 b] チアゾー
2k
7—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 2. の丁！！ 。。 m 1溶液にアルゴン雰囲気下、 — 50°Cで 1. 59 N— n—ブチルリチウム/ n 一へキサン溶液 9. 9 l mlを滴下した。 同温で 25分攪拌した後、 塩化トリメ チルシリル 2. 08mlを加え、 30分攪拌した。 一 30°Cに昇温し、 1. 59 N— n—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 5. 72mlを滴下し、 同温で 30 分攪拌した。 反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製 し、 7—メチルチオ— 2—トリメチルシリルイミダゾ [5， l—b] チアゾール 2. 58 gを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 34 (9 H, s), 2. 42 (3 H， s), 7. 27 ( 1 H, s)， 7. 93 ( 1 H, s)
b) 3， 7—ビス （メチルチオ） 一 2—トリメチルシリルイミダゾ 「5 , 1— bl チアゾール
7—メチルチオ一 2—トリメチルシリルイミダゾ [5, l— b]チアゾ一ル 2. 58 gの THF 4 Oml溶液にアルゴン雰囲気下、 一 65。Cで 1. 59N— n— ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 7. 38 mlを滴下した。 同温で 20分攪拌 した後、 メチルメタンチォ一ルスルホネート 1. 32mlを加え、 一 50°Cで 3 0分攪拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 1 : 1) にて精製 し、 3， 7—ビス （メチルチオ） 一 2—トリメチルシリルイミダゾ [5 , l—b] チアゾール 1. 88 gを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 42 ( 9 H, s), 2. 3 9 (3 H, s), 2. 42 (3 H, s)， 8. 02 ( 1 H， s)
c) 3 , 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ 「5， 1一 bl チアゾ一ル
3 , 7—ビス （メチルチオ） 一 2—トリメチルシリルイミダゾ [5, l—b] チアゾール 1. 88 gの THF 5 Oml溶液を氷冷し、 アルゴン雰囲気下、 1M ーテトラー n—プチルアンモニゥムフルオラィ ド /THF溶液 8. 1 6mlを加 える。 同温で 1時間攪拌した後、 反応液に食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 溶媒 を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン ：酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、 3， 7—ビス（メチルチオ）イミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル 1. 30 gを得る。
NMR (CD C 13) δ ： 2. 44 ( 3 H, s)， 2. 4 9 (3 H, s), 6. 82 ( 1 H， s), 8. 04 ( 1 H, s) d) 3， 7—ビス （メチルチオ） 一 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダ ゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ル
合成例 4一 b) と同様にして、 3, 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5, 1 一 b] チアゾ一ル 1. 3 O gより表題化合物 2. 1 0 gを得る。
NMR (CD C 13) (5 ： 0. 92 (9 H, t， J = 7. 3 H z), 1. 2— 1. 3 ( 6 H, m)， 1. 3— 1. 4 (6H, m), 1. 5— 1. 6 (6 H， m)， 2. 37 (3H, s)， 2. 43 (3 H， s), 7. 99 ( 1 H， s)
[合成例 44 ] 7 - ( 1一プロピル） チォー 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「 5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 1一プロピル 1一プロパンチオールスルホネート
合成例 38— a) と同様にして、 ジプロビルジスルフイ ド 1. 57 mlより、 1—プロピル 1一プロパンチォ一ルスルホネート 666mgを得る。
NMR (CD C 13) 5 ： 1. 04 (3 H, t , J = 7. 4 H z), 1. 09 (3
H, t , J = 7. 4 H z), 1. 1- 1. 8 5 (2 H, m)， 1. 9一 2. 05 ( 2 H， m), 3. 05 - 3. 1 5 ( 2 H, m), 3. 25 - 3. 3 5 ( 2 H, m)
b) 7- ( 1—プロピル） チオイミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル
合成例 38— b) と同様にして、 7—ョ一ドイミダゾ [5, 1— b] チア V— ル 3. 33 gおよび 1—プロピル 1一プロパンスルホネート 3. 03 より、 7 — ( 1—プロビル） チオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 74 gを得る。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 99 ( 3 H, t， J = 7. 4 Hz), 1. 55 -
I . 7 ( 2 H, m), 2. 75 - 2. 85 ( 2 H, m)， 6. 86 ( 1 H, d， J = 4. 2 H z), 7. 3 9 ( 1 H, d， J = 4. 2 H z)， 8. 00 ( 1 H, s)
c) 7- ( 1—プロピル） チォ一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ' [5 , 1— b] チアゾ一ル
合成例 37— b) と同様にして、 7— （ 1—プロピル） チオイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾール 882mgより表題化合物 1. 84 gを得る。
NMR (CDC 13) d ： 0. 92 ( 9 H, t , J = 7. 4H z), 0. 99 (3 H, t， J = 7. 4 H z), 1. 1— 1. 2 ( 6 H, m), 1. 3— 1. 4 ( 6 H, m), 1. 5— 1. 7 (8H, m)， 2. 7- 2. 8 (2 H, ra), 7. 1 3 ( 1 H, s)， 7. 94 ( 1 H, s)
[合成例 4 5 ] 7—イソプロピルチオ一 2— （トリー η—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ 「 5 , 1— bl チアゾ一ル
a) 7—イソプロピルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ'一ル
7—ョ一ドイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 1. 50 gの乾燥 THF 30m 1溶液にアルゴン雰囲気下、 氷冷温度で 0. 69M—臭化イソプロピルマグネシ ゥム /THF溶液を 9. 13ml加える。 同温度で 20分撹拌した後、 硫黄 2 1 lmgを加え、 1時間加熱還流した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 チォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 2) で精製し、 7—イソプロビルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 833mg を得る。
NMR (CD C 13) (5 ： 1. 28 ( 6 H, d， J = 6. 7 Hz)， 3. 28 ( 1 H， s e t , J = 6. 7Hz), 6. 87 ( 1 H， d， J = 4. 2Hz), 7. 40 ( 1 H, d， J = 4. 2H z)， 8. 02 ( 1 H， s)
b) 7—イソプロビルチオ— 2— (トリー n—プチルス夕ニル） ィミダゾ 「5, 1 - b] チアゾール
合成例 4— b) と同様にして、 7—イソプロピルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 02 ょり表題化合物1. 38 gを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 92 (9H3 t , J = 7. 3 H z), 1. 1— 1. 2 (6 H， m)， 1. 28 ( 6 H, d, J = 6. 8 H z), 1. 3— 1. 4 ( 6 H， m)， 1. 5— 1. 65 ( 6H， m), 3. 26 ( 1 H， s e t , J = 6. 8 H z), 7. 14 ( 1 H, s), 7. 9 5 ( 1 H， s)
[合成例 46 ] 5—メチルチオ— 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ
[ 5， 1 -b] チアゾール
aj 5—メチルチオイミ夕::ゾ 「5, 1 -bl チアゾール „ _
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合成例 1 2— a) と実質同様にして、 5—ョードイミダゾ [5， 1— b] チア ゾ一ル 2. 07 gより 5—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 1. 0 3 gを得る。
NMR (CDC 13) (5 ： 2. 52 (3H, s)， 6. 84 ( 1 H， d， J = 4. 2 H z), 7. 1 3 ( 1 H， s), 7. 42 ( 1 H， d, J = 4. 2Hz) b) 5—メチルチオ— 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— bl チアゾール
合成例 4一 b) と実質同様にして、 5-メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル 1. 03 gより表題化合物 2. 40 gを得る。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 92 (9 Η, t， J = 7. 2 H z), 1. 1 6 (6 H, m), 1. 30- 1. 40 ( 6 H, m)， 1. 55 - 1. 64 (6 H, m), 2. 5 1 (3 H, s), 7. 07 ( 1 H, s)， 7. 1 5 ( 1 H, s)
[合成例 47 ] 5, 7—ビス （メチルチオ） 一 2— （トリー n—プチルス夕二 ル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール
a) 5 , 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル
5, 7—ジョ一ドイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 0. 77 の乾燥丁！1？ 6ml溶液にアルゴン雰囲気下、 氷冷温度で 1M—臭化工チルマグネシウム/ T HF溶液を 4. 2 ml加える。 同温度で 1時間撹拌し、 メチルメタンチオールス ルホネート 0. 46mlを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、希チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （酢酸ェチル：へキ サン = 1 ： 2) で精製し、 5， 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル 0. 27 gを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 2. 43 (3 H, s)， 2. 5 5 (3 H, s), 6. 86 ( 1 H， d, J = 4. 4H z), 7. 38 ( 1 H, d， J = 4. 4H z) b) 5， 7—ビス （メチルチオ） 一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダ ゾ [ 5 , 1— b] チアゾール
合成例 4一 b) と実質同様にして、 5， 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 66 gより表題化合物 2. 3 1 gを得る。
匪 R (CDC 13) (5 ： 0. 92 (9H, t, J = 7. 2H z), 1. 1 7 (6 H, m), 1. 3 1 - 1. 4 1 (6H, m), 1. 55 - 1. 64 (6 H, m)， 2. 42 (3H， s), 2. 54 (3 H, s)， 7. 1 2 ( 1 H， s)
[合成例 48 ] 3—メチルチオ一 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ'
「 5， 1 -b] チアゾ一ル
a) 2— （トリメチルシリル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル
イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾール 3. 1 7 gの乾燥 T HF 1 20m 1溶液に、 アルゴン雰囲気下— 50。Cで 1. 6 Ν— η—ブチルリチウム/ n—へキサン溶液 を 1 6. 7ml加える。 同温度で 30分間撹拌した後、 トリメチルシリルクロラ イ ド 3. 54mlを加え 20分間撹拌し、 1. 6 N— n—ブチルリチウム/ n— へキサン溶液を 8. Oml加え 20分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製して 2—（トリメチルシリル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 4. 53 gを得る。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 34 ( 9 Η, s)， 7. 04 ( 1 H, s)， 7.
29 ( 1 H, s)， 7. 94 ( 1 H, s)
b) 3—メチルチオ一 2— (トリメチルシリル） イミダゾ 「5 , 1 -bl チア ゾール
2— （トリメチルシリル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 4. 40 gの乾 燥 THF 70ml溶液に、 アルゴン雰囲気下一 55 °Cで 1. 6N— n—プチルリ チウム /n—へキサン溶液を 1 5. 3ml加える。同温度で 30分間撹拌した後、 メチルメタンチォ一ルスルホネート 2. 75mlを加え 2時間かけて一 5 まで 昇温した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加 え、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ル） で精製して 3—メチルチオ一 2— (トリメチルシリル） ィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 3. 87 gを得る。 NMR (CD C 13) (5 : 0. 4 1 (9 H, s), 2. 3 9 (3 H， s)， 7. 1 0 ( 1 H， s), 8. 04 ( 1 H, s)
c) 3—メチルチオイミダゾ 「5， 1一 bl チアゾ一ル
3—メチルチオ一 2— （トリメチルシリル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾー ル 3. 87 gの乾燥 THF 70ml溶液に、 アルゴン雰囲気下室温で 1 M—テト ラ一n—プチルアンモニゥムフルオライ ド/ THF溶液 20. 0ml加え、 同温 度で 1 5分間撹拌した。反応混合物に半飽和食塩水を加えた後酢酸ェチルを加え、 半飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で 精製して 3—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 2. 62 gを得る。
NMR (CD C 13) δ ： 2. 49 ( 3 Η, s)， 6. 8 0 ( 1 H， s), 7. 14 ( 1 H, s)， 8. 05 ( 1 H, s)
d) 3—メチルチオ— 2— (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1— bl チアゾール
合成例 4一 b) と実質同様にして、 3—メチルチオイミダゾ [5， 1一 b] チ ァゾール 2. 62 gより表題化合物 5. 44 gを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 92 (9H， t， J = 7. 3Hz), 1. 24 (6 H, m)， 1. 30- 1. 40 ( 6H, m), 1. 54— 1. 63 ( 6 H， m), 2. 37 (3H， s), 7. 14 ( 1 H, s), 8. 0 1 ( 1 H， s)
[合成例 49 ] 5—ァセチル— 7—メチルチオ一 2— (トリ一n—プチルス夕 ニル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル
a) 5—ョ一ド一 7—メチルチオイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール
7—メチルチオイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾール 2. 28 gのジクロロメ夕 ン溶液に、 氷冷温度で N—ョ一ドこはく酸イミ ド 3. 08 gを加え、 室温で 7時 間撹拌した。 反応混合物に飽和食塩水溶液を加えた後分液し、 有機層を希チォ硫 酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル： ジクロロメ夕ン = 1 ： 1 ) で精製し、 5—ョ一ドー 7—メチルチオィミ ダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 3. 7 8 gを得る。 NMR (CDC 13) δ ： 2. 42 (3 H, s)3 6. 93 ( 1 H, d, J = 4. 4Hz), 7. 25 ( 1 H, d , J = 4. 4Hz)
b) 5—ァセチルー 7—メチルチオイミダゾ 「5 , 1— bl チアゾール
5—ョ一ドー 7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 963mgの 乾燥 THF3 Oml溶液にアルゴン雰囲気下、 一 40 °Cで 1 M—臭化工チルマグ ネシゥム ZTHF溶液を 4. 78ml加える。 同温度で 30分撹袢し、 塩化ァセ チル 0. 35mlを加え、 2時間かけて— 5°Cまで昇温した。 反応混合物に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 希チォ硫酸ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメ タン ：酢酸ェチル：へキサン =2 : 1 : 1) で精製し、 5—ァセチルー 7—メチ ルチオィミダゾ [5 , 1— b]チアゾ一ル 384mgを得る。
NMR (CD C 13) (5 : 2. 52 (3 H, s)， 2. 67 (3H, s), 7.
10 (1H， d, J = 4. 2 H z)3 8. 46 ( 1 H, d， J = 4. 2Hz) c) 5—ァセチル一 7—メチルチオ一 2— (トリー n—ブチルス夕ニル） イミ ダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル
合成例 5— b )と実質同様にして、 5—ァセチル— 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾール 378 mgより表題化合物 283mgを得る。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 92 (9Η, t, J = 7. 3 Hz), 1. 19 (6 H， m)， 1. 33 - 1. 44 ( 6H, m), 1. 55 - 1. 64 (6 H, m)3 2. 52 (3H， s)， 2. 66 (3H, s), 8. 23 ( 1 H, s)
[合成例 50 ] 5—シァノ― 7—メチルチオ一 2— (トリー n—プチルス夕二 ル） イミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル
a) 5—シァノー 7—メチルチオイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル
5—ョ一ドー 7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル 405mgの 乾燥 THF 12ml溶液にアルゴン雰囲気下、 一 40 °Cで 1 M—臭化工チルマグ ネシゥム /THF溶液を 2. 0ml加える。 同温度で 30分撹拌し、 p—トルェ ンスルホニルシアニド 372mgを加え、 1時間かけて— 5°Cまで昇温した。 反 応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後酢酸ェチルを加え、 飽和食塩 水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ：酢酸ェチル： へキサン =3 : 1 : 1) で精製し、 5—シァノー 7—メチルチオィミダゾ [5, 1一 b] チアゾール 13 1 mgを得る。
匪 R ( C D C 13 ) δ ： 2. 5 2 (3 Η, s), 2. 6 7 ( 3 H, s), 7. 1 0 ( 1 H, d， J = 4. 2 H z), 8. 46 ( 1 H, d， J = 4. 2 Hz) b) 5—シァノ一 7—メチルチオ一 2— （トリ一 n—ブチルス夕ニル） イミダ ゾ 「5， 1一 b] チアゾール
合成例 4一 b)と実質同様にして、 5—シァノ一 Ί—メチルチオーィミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル 253mgより表題化合物 262mgを得る。
NMR (CDC 13) ά ： 0. 93 (9H, t , J = 7. 3Hz), 1. 23 ( 6 H, m), 1. 3 1 - 1. 4 1 (6H, m)， 1. 52 - 1. 62 (6 H， m)， 2. 50 (3 H, s), 7. 37 ( 1 H, s)
[合成例 5 1 ] 7 - (4—ニトロペンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチル - 2 - (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル a) 7—（4—二トロべンジルォキシカルボニルァミノ）ァセチルイミダゾ「5, 1 - bl チア ール
7—アジドアセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 1. 7 1 を11 6 0mlに溶解し、 水 30ml、 I N—塩酸 24. 8ml及び 1 0%Pd— C85 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間反応させる。 反応終了後、 触媒をセ ライ ト上で濾去し、 50%THF水溶液で洗浄した。 瀘液に、 氷冷下、 1N—水 酸化ナトリウム水溶液 34. 7 ml及びクロ口炭酸 4—ニトロべンジル 2. 14 gを加え、 同温で 1時間反応させる。 生成する沈殿を瀘取し、 50%THF水溶 液（2 Oml)、 酢酸ェチル （20ml) で順次洗浄し、 減圧下乾燥し、 7— （4 一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5, l—b] チ ァゾール 2. 59 gを得る。
NMR (DMSO-de) 6 : 4. 47 (2H, d), 5. 52 ( 2 H, s), 7. 53 ( 1 H， d)， 7. 65 (2 H， d)， 8. 1 0 ( 1 H, d)， 8. 26
(2H， d)， 8. 35 ( 1 H, s) b) 7— （4—ニトロべンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチルー 2— （ト リー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル
7 - (4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5，
1一 b] チアゾール 2. 52 gを無水 THF 5 Omlに懸濁し、 アルゴン雰囲気 下、 一 70°Cに冷却した。 トリー n—プチルス夕ニルクロライ ド 3mlを加え、 次いで、 1 N—リチウムビス （トリメチルシリル） アミ ド THF溶液 3 1. 5 m 1を 20分かけて滴下した。 更に同温度で 1時間反応させる。 反応液を酢酸ェチ ル 250ml、 1 5%食塩水 150mlの混液中にあけ、 有機層を 1 5 %食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：ジクロロメタン = 1 ： 10) で精製し、 表題化合物 1. 4 1 gを得る。
NM (CD C 13) 6 : 0. 9 2 (9 H, t )， 1. 2 1 ( 6 H, m), 1. 38 (6H， m)， 1. 5 8 ( 6 H, m)， 4. 77 (2 H， d), 5. 26 ( 2 H, s)， 5. 88 ( 1 H, m), 7. 30 ( 1 H， s), 7. 54 ( 2 H, d)， 7. 95 ( 1 H， s), 8. 22 ( 2 H, d)
[合成例 52 ] 7 - (4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ） メチルー
2— (トリー n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ル
a) 7- (4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ） メチルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ル
7—アミノメチルイミダゾ [5 , l—b] チアゾ一ル 1. 53 gを THF 50 ml及び水 30mlに溶解し、 氷冷下、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液 12 m 1 及びクロ口炭酸 4一二トロべンジル 2. 59 gを加え、同温で 30分反応させる。 反応液を酢酸ェチル 200mlで抽出し、 1 5%食塩水で洗浄した。 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥し、約 20 m 1まで減圧濃縮し生成する結晶を瀘取し、 酢酸ェチル （20ml) で洗浄後、 減圧下乾燥し、 7— （4一二トロベンジルォ キシカルボニルァミノ） メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 2. 26 gを 得る。
NMR (DMS O— d6) 0 : 4. 23 ( 2 H, d), 5. 2 1 ( 2 H, s )， 7. 14 ( 1 H, d)， 7. 62 ( 2H， d)， 7. 8 1 ( 1 H， d), 7. 9 6 ( 1 H， m), 8. 10 ( 1 H, s)， 8. 24 (2H, d)
b) 7 - (4—ニトロペンジルォキシカルボニルァミノ） メチル一 2— (トリ —n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル
反応溶媒に無水 THF— HMP Aの混液を用いる他は合成例 5 1— b) と同様 にして、 7—（ 4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ）メチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 59 gより表題化合物 772mgを得る。
NMR (CD C 13) ό ： 0. 9 1 (9 H, t), 1. 1 5 ( 6 H， m), 1. 35 ( 6 H, m), 1. 58 ( 6 H, m)， 4. 47 (2 H, d), 5. 22 ( 2 H, s), 5. 42 ( 1 H， m), 7. 12 ( 1 H， s)， 7. 52 (2H, d), 7. 89 ( 1 H, s)， 8. 20 ( 2 H, d)
[合成例 53 ] 3—フエ二ルー 2—（トリー n—ブチルス夕ニル）ィミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ル
合成例 4一 b) と同様にして 3—フエ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 60 Omgより表題化合物 1. 09 gを得る。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 8 5 (9 H, t)， 0. 9 2 ( 6 H , m), 1. 25 ( 6H， m)， 1. 40 ( 6 H, m), 7. 06 ( 1 H， s)， 7. 50 (5 H, s), 7. 77 ( 1 H， s)
[合成例 54 ] 7- ((E) 一 3—ォキソ一；！ーブテン一 1一ィル） 一 2— (ト リー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ル
a) 7— ((E) 一 3 -ォキソ一 1ーブテン一 1一ィル） イミダゾ [ 5， 1一 bl チアゾール
7—ホルミルーィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルをメ夕ノール 1 5mlに溶 解しメチル （トリフエニルホスホラニリデン） アセテートを 50 Omg加え室温 で 1 5分撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィーで精 製することにより 7— ((E) — 3—ォキソ一 1 -ブテン一 1—ィル） イミダゾ
[5， 1— b] チアゾ一ルを 208mg得る。
NMR (CDC 13) 6 : 2. 3 9 (3 H， s)， 6. 43 ( 1 H， d d， J = 1 6. 3Hz), 7. 04 ( 1 H， d， J = 4. 1 Hz), 7. 52 ( 1 H， d, J= 1 6. 3Hz), 8. 09 ( 1 H, s) b) 7 - ((E) — 3—ォキソ一 1ーブテン一 1一ィル） 一 2— (トリー n— プチルス夕ニル） イミダゾ' 「5， 1一 b] チアゾ一ル
合成例 4— b) と同様にして 7— ((E) — 3—ォキソ一 1ーブテン— 1—ィ ル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 208 mgより表題化合物 408mg得 る。
NMR (CD C 13) ά ： 0. 94 ( 9 Η, t , J = 7. 3 H z), 1. 1 5— 1. 40 ( 1 2 H, m), 1. 55 - 1. 65 (6 H, m), 2. 37 (3 H, s), 6. 3 8 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z), 7. 2 5 ( 1 H, s)， 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 16. 1 H z), 8. 02 ( 1 H, s)
[合成例 5 5 ] 7 - (t—プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 5—メチル - 2 - (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b ] チアゾ一ル a) 7—ホルミル一 5—メチルイミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾール
DMF 8mlをジクロロメタン 40 mlに加え、 アルゴン雰囲気下 0 °Cに冷却 した。 そこへォキシ塩化リン 9mlをジクロロメ夕ン 40mlに溶解した溶液を 滴下した。 更に 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 1. 2 gをジクロ ロメタン 20 m 1に溶解し滴下した後 5時間加熱還流を行う。 この反応液を氷水 にあけ、 水酸化ナトリウム水溶液を加え pH 10に調製し、 ジクロロメタンで抽 出した後、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィ一で精製し、 7—ホルミル一 5—メチルイミダゾ
[5， 1— b] チアゾールを 1. 5 g得る。
NMR (CDC 13) 6 : 2. 26 (3H, s), 7. 13 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 7. 42 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z), 9. 84 ( 1 H, s) b) 7 - (t—プチルジメチルシリルォキシ）メチル一 5—メチルイミダゾ「 5 , 1 -b] チアゾ一ル
7—ホルミル一 5—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 1. 5 gをメタ ノール 20mlに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 2 1 Omgを加え 0。Cで 40 分撹拌した。 飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出し硫酸マグネシゥムで乾燥 後減圧下濃縮した。 得られた残渣を DMFに溶解し、 アルゴン雰囲気下イミダゾ —ル 900mg、 t一プチルジメチルシリルクロライ ド 1. 8 gを加え、 室温で 1 6時間撹袢した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーで精製し、 7— (t—プチルジメチルシリルォキシ） メ チルー 5—メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルを 2. 1 8 g得る。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 3 ( 6 H, s ), 0. 9 8 ( 9 H, s)， 2. 5 4 ( 3 H, s ), 4. 8 4 ( 2 H, s)， 6. 7 3 ( 1 H, d, J = 4. 4 H z)， 7. 1 6 ( 1 H, d, J = 4. 4 H z)， 7. 2 7 ( 1 H， s)
c) 7 - ( t—プチルジメチルシリルォキシ） メチルー 5—メチルー 2— (ト リー n—プチルス夕ニル） イミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ル
合成例 4一 b) と同様にして 7— （ t—プチルジメチルシリルォキシ） メチル 一 5—メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール 9 8 Omgより、 表題化合物を 1. 2 g得る。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 1 3 ( 6 H, s)， 0. 9 3 ( 9 H, t , J = 7. 3 H z), 0. 9 7 (9 H， s), 1. 1 3 ( 6 H， s)， 1. 3 6 ( 6 H, s)， 1. 5 8 ( 6 H, s)， 2. 5 3 ( 3 H， s), 4. 8 2 ( 2 H， s), 6. 8 8
( 1 H, s), 7. 2 7 ( 1 H， s)
[実施例 1 ] ( 1 S , 5 R， 6 S) — 6— （（ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1ーメチルー 2— （ 7—プロピオ二ルイミダソ ' [ 5 , 1— bl チアゾ一ルー 2 一ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— (7—プロピオ二ルイミダゾ 「5， 1—b~] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
( 1 R, 3R， 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 543mgの乾燥ァセトニトリル 1 5m l溶液に、 アルゴン雰囲気下、 — 3 0°C で、 N， N—ジイソプロビルェチルァミン 0. 3 9 2ml、 次いで無水トリフル ォロメ夕ンスルホン酸 0. 2 5 2mlを滴下した。 同温で 3 0分間攪拌した後、 酢酸ェチル 1 5 0mlを加え、 半飽和食塩水、 半飽和食塩水と 1 N—塩酸水の混 合溶液 （PH I . 1 )、 半飽和食塩水と飽和重曹水の混合溶液 （p H 8. 9 )、 半飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 溶媒を減 圧下留去した。 得られた残渣を乾燥 N—メチルビロリジノン 8mlに溶解し、 ト リー 2—フリルホスフィン 42mg、 塩化亜鉛 409mg、 トリス （ジベンジリ デンァセトン） ジパラジウム（0) 42mg、 および 7 _プロピオ二ルー 2— (ト リー n—プチルス夕ニル）イミダゾ [ 5， 1一 b]チアゾ一ル 844mgを加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル 100m 1、 半飽和重曹水 5 Omlを加えて攪袢し、 不溶物を濾去した。 濾液の有機層を 分離し、 半飽和食塩水 10 Omlで 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン ：メタノール =30 ： ：！〜 20 ： 1) で精製することにより、 （ 1 S, 5 , 6 S) —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2 一 （7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） — 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二卜口べンジル 454mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 26 (3H, t, J = 7. 4Hz)， 1. 30
(3H， d， J = 7. 4 H z), 1. 60 (3H, d， J = 6. 3Hz), 3. 06 (2H, q, J = 7. 4 Hz), 3. 39 (1H， dd, J ,= 6. 4Hz, J z= 2. 8Hz), 3. 52 (1H， m), 4. 33 (1H， m)， 4. 41 (1 H, dd, J . = 9. 8Hz, J 2= 2. 8Hz), 5. 28 (1H， d, J= l 3. 5Hz)， 5. 52 ( 1 H, d， J= 13. 5 Hz), 7. 68 (2H, d, J = 8. 9Hz)， 8. 00 (1H, s), 8. 24 (2H， d, J = 8. 9 H z)， 8. 51 ( 1 H, s)
b) (I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2— （7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール—2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
( 1 S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— (7—プロピオ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 350mgを T HF20ml、 1/15 M—リン酸ナトリウムバッファ一 （ p H 6. 6) 20m 1に溶解し、 10%Pd— C35 Omgを加える。 反応容器を水素で置換し、 室 温にて 1. 5時間撹拌した。 セライ ト上で触媒を濾去し、 水で洗浄した。 濾液に 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7. 0とし、 酢酸ェチルで洗浄後、 水層 をダイアイオン HP— 20のカラムクロマトグラフィー （ 1 0%メタノール水） で精製し、 表題化合物 1 98mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋΟϋ = 4. 80 ppm)： 1. 1 8 (3H， t , J = 7. 5 H z), 1. 2 5 (3 H， d, J = 7. 1 H z), 1. 33 (3 H, d， J =
6. 3 Hz), 2. 93 (2H, q， J = 7. 5 H z), 3. 53 ( l H， m), 3. 64 ( 1 H， m)， 4. 3 1 (2H， m)， 8. 04 ( 1 H， s), 8. 1 7 ( 1 H, s)
[実施例 21 ( 1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一2— （ 7—プロピオ二ルイミダゾ 「5 , 1— bl チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 1一力ルバペン一 2一ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル ( 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一2— (7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 75. 8mgを DMF 7 mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 30°Cで炭酸水素ナトリウム 4. 9mg及 びビバロイルォキシメチルョ一ダイ ド 0. 038mlを加え、 1. 5時間撹拌し た。反応液に酢酸ェチル 50mlを加え、半飽和食塩水 30 m 1で 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 5mlまで減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール = 30 : 1) で精製することにより、 表題化合物 62. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) ά ： 1. 20 (9 H， s), 1. 26 (3 H， t， J =
7. 4H z), 1. 28 (3H, d, J = 7. 2 H z), 1. 37 (3 H, d， J = 6. 3 H z), 3. 0 7 (2 H, q, J = 7. 4 H z), 3. 35 ( 1 H, dd, J . = 6. 6 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 50 ( l H， m), 4. 30
( l H, m), 4. 39 ( 1 H, dd, J != 9. 6 H z , J 2= 2. 8 Hz), 5. 87 ( 1 H， d， J = 5. 6 Hz), 5. 99 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz), 8. 03 ( 1 H， s)， 8. 5 1 ( 1 H， s) [実施例 3 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 2 - (7—ヒドロキシイミノメチルイミダゾ 「5, 1— b]チアゾール一2— ィル）一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム（低 極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
a) (I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— [7— （4一二トロベンジルォキシィミノメチル） ィミダゾ 「5， 1 — bl チアゾ一ルー 2—ィル 1 — 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 4 —ニトロべンジル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
実施例 1一 a) と同様にして、 （1R， 3R, 5R, 6 S) —6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3 - カルボン酸 4—二トロべンジル 86 mgおよび 7— (4—二トロべンジルォキシ イミノメチル） 一 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1 -b] チ ァゾ一ル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 169mgよ り、 （1 S， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル一 2— [7 - (4一二トロベンジルォキシィミノメチル） ィミダゾ [5, 1 一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 —ニトロべンジル（低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 77. 3mgを得た。
NM (DMS 0-d6) δ ： 1. 20 ( 6Η, m), 3. 42 (1H, m), 3. 70 (1H， m)， 4. 03 ( 1 H, m), 4. 34 (1H， m), 5. 26 (2 H， s)， 5. 39 (1H, d， J= 13. 5Hz), 5. 53 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz), 7. 71 (4H， m)， 8. 22 (4H， m), 8. 32 ( 2 H, s), 8. 50 ( 1 H, s)
b) (I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7—ヒドロキシィミノメチルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾールー 2—ィル一. 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム （低極性の ォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
精製にダイアイオン HP— 20 (10%メタノール水） とコスモシール 40 C 18— PREP (20%メタノール水） のカラムクロマトグラフィーを用いた以 外は実施例 1一 b) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2— [ 7 - (4一二トロベンジルォキシィ ミノメチル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 1一力ルバペン 一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル （低極性のォキシム異性体であ る原料由来の幾何異性体） 77. 3 mgより表題化合物 2. 4mgを得た。 NMR (D20) δ (旦 0D = 4. 80 ppm)： 1. 22 (3H， d, J = 6. 6 H z), 1. 3 1 (3H, d, J = 6. 3 H z), 3. 50 (2 H, m)， 4. 28 (2 H， m), 7. 84 ( 1 H， s), 8. 04 ( 1 H， s)， 8. 1 7 ( 1 H, s)
[実施例 4 ] ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— ( 7ーメ トキシィミノメチルイミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ル一 3—ィル） 一
1—力ルバペン一 2一ェム— 3—カルボン酸ナトリウム （低極性のォキシム異性 体である原料由来の幾何異性体）
a) ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） 一 1—カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル （低極性のォキシム異性 体である原料由来の幾何異性体）
実施例 1— a) と同様にして、 （3R， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1一 ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二ト 口ペンジル 522mgおよび 7—メ トキシィミノメチルー 3— (トリー n_プチ ルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール （低極性のォキシム異性体であ る原料由来の幾何異性体） 846 mgより、 （ 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) ― 1ーヒドロキシェチル） 一2— ( 7—メ トキシイミノメチルイミダゾ
[5, 1 -b] チアゾ一ル一 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4一二トロべンジル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性 体） 357mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 40 ( 3 Η, d, J = 6. 3 H z ), 3. 39 (3H, m)， 3. 9 6 (3H， s)， 4. 32 ( 1 H, m)， 4. 4 5 ( 1 H, m), 5. 1 7 ( 1 H, d, J= 1 3. 3 H z), 5. 32 ( 1 H, d， J = l 3. 3 Hz), 7. 15 (1H, s), 7. 37 (2H， d, J = 8. 5Hz)， 7. 74 (1 H, s), 8. 15 (1H, s)， 8. 15 (2H, d， J = 8.
5 H z)
b) (5R, 6 S) —6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一2— （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ 「 5 , 1 -blチアゾールー 3—ィル） ― 1一カル バペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム （低極性のォキシム異性体である 原料由来の幾何異性体）
精製にダイアイオン HP— 20 (10%メタノール水） とコスモシール 40 C 18—PREP (10%メタノール水） のカラムクロマトグラフィーを用いた以 外は実施例 1— b) と同様にして、 （5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒド 口キシェチル） 一2— （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾールー 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口べ ンジル （低極性のォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 287mgより 表題化合物 93. 9mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋΟϋ = 4. 80 p pm)： 1. 32 (3H， d, J = 6. 3Hz), 3. 21 ( 1H, m), 3. 48 (1H, m)， 3. 60 (1H， m), 3. 94 (3H， s), 4. 28 (1H, m)， 4. 39 ( 1 H, m)， 7. 20 (1H, s), 7. 94 (1H， s)， 8. 22 ( 1 H, s)
[実施例 5 ] (5R, 6 S) —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル （低極性の ォキシム異性体である原料由来の幾何異性体）
実施例 2と同様にして、 （5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) _ 1ーヒドロキシェ チル） 一 2— （7—メ トキシィミノメチルイミダゾ [5， 1— b]チアゾ一ルー 3—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム （低極性の ォキシム異性体である原料由来の幾何異性体） 40. Omgより表題化合物 22.
6 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 19 ( 9 Η, s), 1. 38 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 37 (3H， m), 3. 96 (3H, s)， 4. 30 (1H， m)， 4. 42 ( 1 H, m), 5. 78 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z), 5. 88 ( 1 H, d， J = 5. 6H z), 7. 25 ( 1 H， s)， 7. 79 ( 1 H， s), 8. 2 1 ( 1 H, s)
[実施例 6 ] ( 1 S, 5R， 6 S) — 6— （（ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2 - ( 7—ビバロイルイミダゾ 「 5， 1 -bl チアゾ一ルー 2 - ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル— 2— （ 7—ビバロイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （ 1 R， 3R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 362 mg及び、 7—ビバロイル— 2— （ト リ一 n—プチルス夕ニル）イミダゾ [ 5 , 1— b ]チアゾール 460 m gより （ 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2 ― ( 7—ビバロイルイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 487mgを得た。
NMR (DMSO-de) δ 1. 22 ( 3 Η, t， J = 7. 4 H z), 1. 3 0 ( 1 2 H, m)， 3. 38 - 3. 43 ( 1 H， m), 3. 60 - 3. 70 ( 1 H， m), 3. 9 5 -4. 05 ( 1 H， m), 4. 27 -4. 32 ( 1 H， m)， 5. 38 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z), 5. 50 ( 1 H， d, J = 1 3. 5 H z), 7. 7 1 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z), 8. 20 - 8. 30 ( 3 H, m)， 8. 35 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2— （7—ビバロイルイミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 1 8 -PREP ( 1 0%ァセトニトリル水） で行つ た以外は実施例 1— b) と実質同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1—ヒドロキシェチル）— 1—メチル— 2— ( 7—ビバロイルイミダゾ [5, 1 -b] チア V—ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 487mgより表題化合物 99mgを得た。 .
NMR (D20) δ (H.OD = 4. 80 ppm)： 1. 24 (3H， d， J = 7.
1 H z), 1. 28 - 1. 32 ( 12H, m), 3. 46 -4. 54 (2H, m), 4. 23— 4. 32 (2H, m)， 7. 8 1 ( 1 H, s), 8. 02 ( 1 H， s)
[実施例 7 ] ( I S , 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） - 1一メチル— 2— (7—ビバロイルイミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル— 2— ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル 実施例 2と実質同様にして （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチル— 2— (7—ビバロイルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾール一 2—ィル） — 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 4 Omgより表題化合物 3 lmgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 22 (9 Η, s), 1. 28 (3H， d, J = 7. 3 H z)， 1. 35 - 1. 40 ( 12H, m), 3. 3 1 ( 1 H, dd, J i= 6. 7 H z, J 2= 2. 8 Hz), 3. 40 - 3. 56 ( l H, m)， 5. 88 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z), 5. 9 8 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z), 7. 89 ( 1 H， s)， 8. 25 ( 1 H, s)
[実施例 81 ( 5 , 6 S) —2— （ 7—ァセチル一 3—メチルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
a) (5R， 6 S) - 2 - ( 7—ァセチル一 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1一カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロペンジル
( 3R， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2—ォキ ソー 1一力ルバペナムー 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 453 mgおよび 7 一ァセチルー 3—メチルー 2— (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 745 mgより、 実施例 1一 a) と同様にして （5R, 6 S) - 2 - (7—ァセチル _ 3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 303mgを得た。 匪 R (CDC 13) δ ： 1. 40 ( 3 H, d, J = 6. 3 Hz), 2. 27 (3H, s), 2. 61 (3H, s)， 3. 21 (1H, dd, J != 18. 5H z, J2=9. 4Hz), 3. 23 ( 1 H, dd， J>= 18. 5Hz， J2 = 9. 5Hz)， 3. 38 ( 1H, dd， J >= 6. 4Hz, J 2 = 3. 0Hz)， 4. 26-4. 41 ( 1 H, m), 4. 42 ( 1 H, td, J != 9. 5Hz, J 2 = 3. 0 H z), 5. 23 ( 1 H, d, J= 13. 5 Hz), 5. 41 (1H, d， J = 13. 5 Hz), 7. 55 ( 2 H, dm, J = 8. 8 H z ), 7. 82 (1 H, s), 8. 16 (2H, dm, J = 8. 8 H z)
b) ( 5 R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチル一 3—メチルイミダゾ 「5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
(5R, 6 S) 一 2— (7—ァセチル _ 3—メチルイミダゾ [5， 1— b]チア ゾール—2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—カルバぺ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 303mgより実施例 1― b) と同様にして表題化合物 125mgを得た。
NMR (D20) δ (i£OD = 4. 80 p pm)： 1. 30 (3H， d， J = 6. 5Hz), 2. 35 (3H， s), 2. 54 (3H， s)， 3. 14 ( 1 H, dd, J,= 17. 3 H z , J2=9. 9 H z), 3. 33 ( 1 H, dd, J：= 17. 3Hz， J2=8. 4Hz), 3. 57 ( 1 H, dd， J ,= 5. 8Hz， J 2 = 3. 1Hz), 4. 27 ( 1 H, q d, J .= 6. 5Hz, J2= 5. 8 H z), 4. 36 ( 1 H, ddd， J 1 = 9. 9Hz, J2= 8. 4 H z, J3= 3. 1 Hz)， 8. 19 (1H， s)
[実施例 9 ] ( 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
(5R, 6 S) 一 2— （7—ァセチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 35 mgより実施例 2と同様にして 表題化合物 19mgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 0 (9 H, s), 1. 3 7 (3 H， d， J = 6. 3 H z), 1. 99 ( 1 H, b r o ad), 2. 3 7 ( 1 H, s)， 2. 6 1
( 1 H， s)， 3. 20 ( 1 H, dd, J 18. 5H z, J2= 7. 5Hz), 3. 22 ( 1 H, d d, J .= 1 8. 5H z, J2= 7. 5 H z), 3. 35 ( 1 H, dd, J := 6. 5H z， J2= 3. 0H z), 4. 33〜4. 35 ( 1 H, m)， 4. 3 9 ( 1 H, t d, J 9. 5 H z , J 3. 0H z)， 5. 78
( 1 H， d， J = 5. 5 H z), 5. 88 ( 1 H， d， J = 5. 5 H z), 7. 90 ( 1 H, s)
[実施例 1 01 ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - [7— ( 2—ホルミルアミノプロピ ォニル） イミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル： I - 6 - (( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ナトリウム （高極性異性体）
実施例 1一 a) と実質同様にして、 （ 1 R， 3R， 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル一 2—ォキソ一 1一力ルバべナム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 9 1 mg及び、 7— ( 2—ホルミルアミノプロピ ォニル） —2— （トリ一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾー ル 96mgより （ I S, 5R, 6 S) — 2— [7— （ 2—ホルミルアミノプロピ ォニル） イミダゾ [5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) - 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマー混合物） の粗生成物 68mgを得た。 この粗生成物を用い、 実施例 6— b) と実質同様にして、 表題化合物 3. 2mg を得た。
NMR (D20) δ (H0D = 4. 80 ppm)： 1. 23 (3H， d， J = 7. 1 H z), 1. 32 (3 H, d, J = 6. 3 H z)， 1. 5 0 (3 H, d， J = 7. 4 H z), 3. 5 2 ( 1 H， d d, J , = 6. 1 H z , J 2= 2. 1 H z ), 3. 55 - 3. 6 5 ( 1 H, m)， 4. 2 2 - 4. 3 5 ( 2 H, m)， 5. 35 ( 1 H， q, J = 7. 4Hz), 8. 0 ( 1 H, s), 8. 1 2 (2H， m)
[実施例 1 1 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 2— 「7— （ 2—ホルミルアミノブロピ ォニル) _ィミダゾ 「5， 1 - bl チアゾ一ルー 2一ィル] — 6— (( 1 R)_ - 1 -ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ナトリウム （低極性異性体）
実施例 1 0の （ I S, 5R, 6 S) - 2- [7- ( 2—ホルミルアミノプロピオ ニル） ィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル （ジァステレオマ一混合物） の粗生成物 68 mgを用い、 実 施例 6— b) と実質同様にして、 表題化合物 3. 4mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋ0ϋ = 4. 80 p pm) ： 1. 2 3 ( 3 H， d, J = 7. 1 Η ζ)， 1. 32 (3 H， d, J = 6. 3 H z ), 1. 47 ( 3H， d， J = 7. 4 H z), 3. 50 ( 1 H, d d, J ,= 6. 0 H z, J2= 2. 4Hz), 3. 55 - 3. 65 ( l H， m), 4. 23— 4. 3 5 ( 2 H， m), 5. 32 ( 1 H, d, J = 7. 4H z)， 8. 03 ( 1 H， s)， 8. 13 ( 1 H, s), 8. 1 8 ( 1 H， s)
[実施例 1 2 ] ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチ - 2 - ( 7—イソブチリルイミダゾ J" 5 , 1— b 1チアゾ一ルー 2 - 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1R) - 1ーヒドロキシェチル） —2— (7 一イソブチリルイミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1 R， 3R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3 - カルボン酸 4—ニトロペンジル 725mgおよび 7—イソプチリル— 2— (トリ —n—ブチルス夕ニル） イミダゾ ' [5， 1一 b] チアゾ一ル 1. 03 ょり、 （ 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7—イソ ブチリルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1一メチル— 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 440 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 3 ( 6 Η, d, J = 6. 6 H z), 1. 2 0 (3 H, d， J = 7. 4H z), 1. 29 (3 H， d， J = 6. 0Hz), 3. 30 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m), 3. 58 ( 1 H, m)， 4. 1 9 ( 1 H， m), 4. 3 6 ( 1 H, d d, J , = 9. 6 H z, J 2 = 2. 7 H z)， 5. 1 5 ( 1 H, d, J= 1 3. 7Hz), 5. 39 ( 1 H, d, J= 1 3. 7H z), 7. 54 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z), 7. 9 8 ( 1 H， s), 8. 0 5 (2 H, d， J = 8. 6H z), 8. 37 ( 1 H， s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 ) 一 1ーヒドロキシェチル） _ 2— ( 7—イソプチリルイミダゾ 「 5 , 1— b 1チア、 J一ルー 2—ィル） 一 1ーメチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製にダイアイオン HP— 20 ( 1 0%メタノール水） とコスモシール 40 C 1 8 -PRE P ( 1 0%ァセトニトリル水） のカラムクロマトグラフィ一を用いた 以外は実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒド口キシェチル） — 2— （ 7—イソブチリルイミダゾ [ 5 , 1 _ b ] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸
4一二ト口べンジル 44 Omgより表題化合物 133mgを得た。
NMR (D20) δ (JHOD = 4. 8 Oppm)： 1. 18 (9 H, m)， 1. 3 2 (3 H， d, J = 6. 5 H z), 3. 44 ( l H, m), 3. 49 ( 1 H, d d, J . = 6. 3 H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 5 7 ( 1 H, m), 4. 27 ( 1 H, m), 4. 3 2 ( 1 H， d d， J . = 9. 2 H z , J 2= 2. 7 H ), 7. 94 ( 1 H, s), 8. 07 ( 1 H, s)
[実施例 13 ] ( I S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） - 2 - (7—イソブチリルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 —メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） — 2— (7—イソプチリルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール—2— ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 5 2 mgより表題化合物 48mgを得た。
NMR (CD C 13) d ： 1. 1 7 (9 H, s), 1. 26 (9H, m), 1. 3
5 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z)， 3. 35 ( 1 H, d d, J ,= 6. 6 H z, J2= 2. 8H z), 3. 49 ( 1 H, m), 3. 70 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H， m), 4. 39 ( 1 H, d d, J > = 9. 8 H z, J 2 - 2. 8 H z), 5. 8 5 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z), 5. 9 7 ( 1 H， d, J = 5. 6 Hz), 8. 05 ( 1 H， s), 8. 49 ( 1 H， s)
[実施例 14 ] ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7—プロピオ二ルイミダゾ [ 5， 1—b"! チアゾール— 3—ィル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—プ 口ピオ二ルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル—3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 3R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二ト口 ベンジル 1 68 mgおよび 7—プロピオニル— 3—(トリー n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 272mgより、 （5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—プロピオ二ルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 3—ィル） ― 1—力ルバペン— 2一ェムー 3 - カルボン酸 4一二トロべンジル 5 1. 8mgを得た。
NM (CD C 13) δ ： 1. 24 (3Η, t , J = 7. 4 Hz), 1. 4 1 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 03 ( 2 H, q5 J = 7. 4H z), 3. 39
( 3 H， m)， 4. 33 ( 1 H， m), 4. 4 7 ( 1 H， m)， 5. 22 ( 1 H， d， J = 1 3. 6 H z)， 5. 3 8 ( 1 H, d, J = 1 3. 6 H z), 7. 22
( 1 H， s), 7. 49 ( 2 H, d, J = 8. 8H z), 7. 64 ( 1 H, s), 8. 1 8 (2 H, d， J = 8. 8Hz)
b) ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— (7—プ 口ピオ二ルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル—3—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
実施例 1一 b) と同様にして、 （ 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） — 2— ( 7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—3 —ィル）一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 5 1. 8mgより表題化合物 1 7. 4mgを得た。
NMR (D20) δ (一 H0D = 4. 80 p pm) ： 1. 1 9 (3 H, t， J = 7. 4Hz), 1. 33 (3H, d, J = 6. 2 Hz), 2. 97 (2H, q, J = 7. 4Hz)， 3. 25 (1H， dd， J, = 17. 4Hz, J2= 10. 0 Hz), 3. 50 (1H， dd, J 17. 4Hz, J2=8. 7 H z), 3. 62 ( 1 H, dd, J != 5. 9 Hz, J2= 2. 8 Hz), 4. 30 (lH， m), 4. 42 (lH, m)， 7. 30 ( 1 H, s), 7. 92 (1H， s)
[実施例 15 ] (5R, 6 S) - 2- (7—ァセチルイミダゾ 「 5 , 1— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） — 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) — 2— （ 7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— blチアゾ一ル— 2—ィル） ー6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン— 2— ェムー 3—カルボン酸 4—二トロべンジル
( 3 R, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2—ォキ ソー 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 2. 68gと、 7— ァセチルー 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一 ル 3. 86 gより、 実施例 1— a) と同様にして、 （5R, 6 S) —2— (7— ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1 一ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸
4一二トロべンジル 0. 79 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 37 (3Η, t , J = 6. 4Hz), 2. 61 (3H， s), 3. 30— 3. 42 (3H， m), 4. 21 (1H, m), 4. 3
5 (1H， m)， 5. 35 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz), 5. 54 (1H， d, J= 14. 1 H z)5 7. 68 (2H, d, J = 1 . lHz)， 7. 71
( 2 H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 05 (.1H, s)， 8. 24 (2H, d, J = 8. 8 H z), 8. 39 (1H， s)
MS (T SP) : 497 (M+ + H)
b) (5R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ ' [ 5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
(5R, 6 S) —2— （7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール—2— ィル） 一6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム — 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 368 mgから、 実施例 1— b) と同様に して、 表題化合物 157mgを得た。
NMR (D20) δ (110D = 4. 80 pm)： 1. 31 ( 3 H, d， J = 6. 4 H z), 2. 49 (3H， s), 3. 30 (2H， m), 3. 51 (1H， dd, J, = 5. 8Hz, J2 = 3. 0Hz)， 4. 25 (2H, m)， 7. 85 (1H, s), 8. 1 1 ( 1H, s)
[実施例 16 ] ( 5 R, 6 S) - 2 - (7—ァセチルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾール一2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
( 5 R, 6 S) —2— (7—ァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2— ィル） 一6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—力ルバペン一 2—ェム — 3—力ルボン酸ナトリウム 22. Omgと、 ビバロイルォキシメチルョーダイ ド 0. 014mlから、 実施例 2と同様にして、表題化合物 18. 6mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 17 (9Η, s), 1. 31 (3H， d, J = 6. 3Hz)， 2. 55 ( 3 H, S)， 3. 22 - 3. 32 (3H, m), 4. 1 9— 4. 31 (2H, m), 5. 83 (1 H， d, J = 5. 6Hz), 5. 95
( 1 H, d， J = 5. 6 Hz), 7. 95 (1H, s)， 8. 46 (1H, s) MS (T SP) : 476 (M+ + H)
[実施例 17 ] (5R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 — ( 7—ィソブチリルイミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) (5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7—ィ ソブチリルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2—ィル） — 1一力ルバペン— 2一ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3R, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 ) 一 1— ヒドロキシェチル） ― 2—ォキソー 1—カルバぺナム— 3 _カルボン酸 4一二ト 口べンジル 350 m gおよび 7—イソブチリル— 2— (トリ一 n—プチルス夕二 ル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 450mgより、 （5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—ィソブチリルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—力ルバベン一 2—ェムー 3—
カルボン酸 4—二トロべンジル 36 Omgを得た。
NMR (CD C ls) δ ： 1. 2 1 (6Η, d， J = 6. 9 H z)， 1. 36 (3 H， d, J = 6. 2H z)， 3. 35 (3 H, m)， 3. 64 ( 1 H， m), 4. 3 2 (2H, m), 5. 23 ( 1 H, d, J= 1 3. 8H z), 5. 45 ( 1 H, d， J= 13. 8 Hz), 7. 60 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 98 ( 1 H, s)， 8. 1 1 (2H, d, J = 8. 8 H z), 8. 25 ( 1 H, s) b) ( 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—ィ ソブチリルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にダイアイオン HP— 20 ( 1 0%メタノール水） とコスモシール 40 C 1 8 -PRE P ( 10 %ァセトニトリル水） のカラムクロマトグラフィ一を用い た以外は実施例 1一 b) と同様にして、 （ 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1一 ヒドロキシェチル） 一 2— （7—イソブチリルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一 ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジ ル 35 Omgより表題化合物 1 78mgを得た。
NMR (D20) δ (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 1 6 (6 H， m)， 1. 3 1 (3 H， d， J = 6. 5 H z)， 3. 24 (2 H, m), 3. 42 (2 H, m)， 4. 25 (2H, m)， 7. 75 ( 1 H, s)， 8. 0 1 ( 1 H, s)
[実施例 1 8 ] ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 一 （7—イソプチリルイミダゾ [5， 1—b] チアゾール— 2—ィル） — 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチ ル） — 2— （7—イソプチリルイミダゾ [5, 1 _b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム 62mgより表題化合 物 60. 8mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 ( 9 Η, s)， 1. 26 (6H， d, J = 6. 9 H z), 1. 37 ( 3 H， d， J = 6. 3Hz)， 3. 34 (3 H, m)， 3. 70 ( 1 H, m), 4. 31 ( 2 H, m)， 5. 89 (1 H， d, J = 5. 6 H z)， 6. 01 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz), 8. 04 (1H, s), 8. 54 (1H， s)
[実施例 19 ] (I S, 5 R, 6 S) - 2 - (7—ァセチルー 5—メチルイミ夕" ゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム a) (I S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチル— 5—メチルイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1R, 3R, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—力 ルボン酸 4一二ト口べンジル 455mgおよび 7—ァセチルー 5—メチル— 2—
(トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b ]チアゾ一ル 707 m gよ り、 （1 S, 5 R, 6 S) 一 2— (7—ァセチル— 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシ
ェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4 _二ト口 ベンジル 301 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 ( 3 Η, d, J = 7. 4Hz)， 1. 40 (3 H， d， J = 6. 2 Hz), 2. 58 (3H， s)， 2. 66 (3H， s), 3. 38 (1H, d d, J i= 6. 5Hz, J2=2. 9 Hz), 3. 51 (lH， m)， 4 - 32 (l H, m), 4. 40 ( 1 H, dd, J i= 9. 5Hz, J2= 2. 9 Hz), 5. 28 ( 1H, d, J = 13. 5Hz), 5. 54 (1H， d， J = 13. 5 H z ), 7. 68 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 8. 24 (2H， d, J = 8. 8Hz)， 8. 38 (1H, s)
b) (I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ァセチル— 5—メチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) - 2 - (7—ァセチルー 5 ーメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1 ―ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸 4—ニトロべンジル 155mgより表題化合物 109mgを得た。
NMR (D20) ό· (H0D = 4. 80 p pm)： 1. 17 (3H, d， J = 7. lHz)， 1. 33 (3H， d， J = 6. 3 Hz), 2. 38 (3 H, s)，
2. 46 ( 3 H, s), 3. 46 (1H， m)， 3. 54 ( 1 H, m), 4. 29 (2H, m)， 7. 69 (1H, s)
[実施例 201 (I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7ーァセチル一 5—メチルイミダ ゾ 「 5， 1 -bl チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォ キシメチル
実施例 2と同様にして、 （1 S, 5 R, 6 S) — 2— (7—ァセチル— 5—メチ ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナト リウム 49. 1 mgより表題化合物 37. 2mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 20 (9H, s), 1. 28 (3H, d, J = 7. 1 Hz), 1. 37 (3H， d, J = 6. 3Hz), 2. 58 (3 H, s)， 2. 70 (3 H, s), 3. 35 (1H， dd， J ,= 6. 6 H z , J2= 2. 8 Hz),
3. 49 ( 1 H, m), 4. 29 (1H， m)， 4. 38 (1H, dd, J：= 9. 8Hz， J2= 2. 8 Hz), 5. 86 (1H, d, J = 5. 6 H z)3 6. 00 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz), 8. 35 (1H, s)
[実施例 21 ] (I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7—ァセチル一 3—メチルイミダ ゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム a) (I S, 5 R, 6 S) -2- ( 7—ァセチル— 3—メチルイミダゾ [5, 1 - blチアゾ一ル—2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジ 実施例 l—a) と同様にして、 （ 1R, 3R, 5 R, 6 S) —6— (( 1 R) ― 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 343mgおよび 7—ァセチル— 3—メチルー 2— (トリ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル 533mgよ り、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 2- (7—ァセチル -3—メチルイミダゾ [5， 1 一 b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシ
ェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 23 7mgを得た。
匪 R (CD C 13) 6 : 1. 1 9 (3 H, d， J = 7. 2 H z), 1. 39 (3 H， d， J = 6. 3 H z), 2. 28 (3 H, s), 2. 62 (3 H, s)， 3. 44 ( 2 H, m), 4. 33 ( 1 H， m), 4. 48 ( 1 H, d d， J ,= 1 0. 2 H z , J2= 3. 2H z)， 5. 20 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z)， 5. 4 0 ( 1 H, d, J= 1 3. 5 H z), 7. 53 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z), 7. 82 ( 1 H, s)， 8. 16 (2H, d， J = 8. 9 H z)
b) ( I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルー 3—メチルイミダゾ 「5, 1 — b チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1 —メチルー 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 2— （ 7—ァセチル— 3 ーメチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸 4—ニトロべンジル 237mgより表題化合物 13 Omgを得た。
NMR (D20) δ (PIOD = 4. 80 ppm)： 1. 1 6 (3H, d， J = 7. 1 H z), 1. 30 (3H, d， J = 6. 3 H z)， 2. 37 (3 H， s), 2. 53 (3 H, s), 3. 37 ( 1 H， m), 3. 56 ( 1 H, dd， J 5. 8 H z , J 2 = 2. 9 H z), 4. 28 ( 1 H， m)， 4. 37 ( 1 H， d d, J ,
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9Hz)， 8. 20 ( 1 H, s)
[実施例 22 ] ( 1 S, 5R, 6 S) -2 - ( 7—ァセチルー 3—メチルイミダ ゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ビバロイルォ キシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 2— (7—ァセチルー 3—メチ ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア V—ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2一ェムー 3—カルボン酸ナト リウム 48. 4mgより表題化合物 41. 2mgを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 08 ( 9 H, s)， 1. 18 (3H， d, J = 7. 4Hz), 1. 37 (3H, d， J = 6. 3Hz)， 2. 39 (3H, s), 2. 6 1 (3H， s), 3. 42 (2H, m), 4. 30 ( 1 H, m)3 4. 46 ( 1 H, dd, J != 10. 1 Hz, J2= 3. 0 Hz), 5. 73 ( 1 H, d, J = 5. 5 Hz), 5. 88 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z), 7. 93 ( 1 H， s) [実施例 23 ] (5 , 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2_ (7—メ 夕ンスルホニルイミダゾ 「5, 1— b， チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—カルバぺ ンー 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （3R, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1 一ヒドロキシェチル） 一 2一才キソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二 トロべンジル 209 mg及び、 7—メタンスルホ二ルー 2— (トリ— n—プチル ス夕ニル） イミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 251mgより （5R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 453mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (3Η, d, J = 6, 3 Hz), 3. 22 (3 H, s)， 3. 32 ( 2 H, dd， J 7. 0 H z , J2=3. 1 H z), 3. 36 - 3. 40 ( 1 H, m)， 4. 20-4. 28 ( 1 H, m), 4. 30-4. 38 ( 1 H, m), 5. 34 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz), 5, 52 ( 1 H, d, J= 13. 5 H z), 7. 70 (2H， d, J = 8. 9Hz)， 8. 13 ( 1 H, s)， 8. 26 (2H, d, J = 8. 9 Hz), 8. 30 ( 1 H, s) b) (5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メ タンスルホ二ルイミダゾ し^ 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバべ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 18— PREP (5%メ夕ノ一ル水） で行った以外 は実施例 1— b) と実質同様にして、 （5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ —ル— 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二ト口ベン ジル 282mgより表題化合物 69. 7mgを得た。
NMR (D2〇） δ (1L0D = 4. 80 ppm)： 1. 30 (3H， d, J = 6. 3Hz), 3. 29 (3H, s)， 3. 29— 3. 36 (2H, m), 3. 50- 3. 55 (lH, m)， 4. 25 -4. 35 (2H, m), 7. 90 (1H， s)， 8. 25 ( 1 H, s)
[実施例 24 ] (5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） ― 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾールー 3—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メ タンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ'一ルー 3—ィル） — 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1一 a) と実質同様にして、 （3R, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一 ニトロべンジル 87 mg及び、 7—メタンスルホ二ルー 3— （トリー n—ブチル ス夕ニル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 11 Omgより （5R， 6 S) - 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダ ゾ' [ 5 , 1— b]チアゾールー 3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェ
ム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 84mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 40 (3H, d, J = 6. 3Hz)， 3. 20 (3H， s), 3. 35- 3. 45 (3H, m)， 4. 25 -4. 33 ( 1 H ， m)， 4. 45 - 4. 52 (l H, m), 5. 22 (1H, d, J = 13. 5 Hz), 5. 38 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz), 7. 20 (1H， s)， 7. 54 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ), 7. 80 ( 1 H, s), 8. 20 (2H, d, J = 8. 8 H z) C
158
b) ( 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7—メ 夕ンスルホニルイミダゾ 「5, 1 -b]チアゾ一ル—3—ィル） — 1—カルバぺ ン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製をコスモシール 40 C 18 -PREP ( 5%メタノール水） で行った以外 は実施例 1一 b) と実質同様にして、 （5R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, l—b] チアゾ —ルー 3—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロペン ジル 84 mgより表題化合物 30. lmgを得た。
NMR (D 20) δ (ϋΟϋ = 4. 80 p pm)： 1. 30 (3H, d, J = 6. 3 Hz), 3. 22 (1H, dd, J,= 17. 3 H z , J 2= 9. 7 Hz),
3. 30 ( 3 H, s)， 3. 48 ( 1 H, dd, J != 17. 3Hz, J2=8. 2Hz), 3. 59 - 3. 62 (lH， m), 4. 23 -4. 30 (lH, m),
4. 35 -4. 43 (1H， m)， 7. 25 (1H， s), 8. 05 (1H， s) [実施例 25 ] (I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1— blチアゾ一ル一 3—ィル） - 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
a) (I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— （ 7—メチルチオイミダ V Γ 5 , 1— b]チアゾ一ルー 3—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口ペンジル
実施例 1一 a) と実質同様にして、 （1R, 3R, 5R, 6 S) —6— ((1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナム— 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 797mg及び、 7—メチルチオ— 3— （トリ— n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [5， l—b]チアゾ一ル 919mgより （1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R)一 1—ヒドロキシェチル） 一1—メチルー 2— ( 7 —メチルチオイミダゾ [5， l— b] チアゾ一ル—3—ィル
) - 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 817 mg を得た。
NMR (DMSO-de) δ ： 1. 06 ( 3 Η, d, J = 7. 2 H z), 1. 17 (3H， d, J = 6. 3 H z ), 3. 32 ( 3 H, s)， 3. 53— 3. 5 7 ( 1 H, m), 3. 63 - 3. 70 (1H， m), 4. 00— 4. 08 ( 1 H, m), 4. 41 ( 1 H, d d, J .= 10. 3Hz, J2=3. lHz)， 5. 2 0 (1H, d， J= 13. 5Hz), 5. 30 (1H, d， J = 13. 5 Hz), 7. 40 ( 1 H, s), 7. 45 (2H, d， J = 8. 3Hz), 8. 15 (2 H， d， J = 8. 3Hz)， 8. 19 (1H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） — 1一 メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
(I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル —2— (7—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 51. 4mgの TH F 0. 5ml、 水 0. 5 mlの混合溶液に氷冷下 0X0 NE (デュポン社製） 1 23mgを加える。 同温度で 40分間撹拌した後飽和重曹水を加え、 ジクロロメ タンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を
溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメ夕ン ：メタノール =20 : 1) で精製し （I S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） —2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b]チ ァゾールー 3—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸 4一二トロべンジル 23. 5mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3Η, d， J = 7. 3Hz), 1. 39 (3 H, d, J = 6. 3Hz)， 3. 20 (3H, s)， 3. 50 ( 1 H， dd， J！ =6. 0Hz， J2=3. 2 Hz), 3. 58 -3. 68 ( 1 H, m), 4. 30 -4. 40 ( 1 H, m)， 4. 56 ( 1 H， dd, J I O. 7HZ, J2=3. 2 H z), 5. 18 (1H, d， J = 13. 5Hz), 5. 37 (1H， d， J = 13. 5HZ), 7. 13 (1 H, s), 7. 49 (2H, d, J = 8. 6 H z), 7. 82 ( 1 H， s), 8. 20 (2H， d,
J = 8. 6 H z)
c) (I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 —メタンスルホ二ルイミダ V 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル) 一 1ーメチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製をコスモシール 40 C 1 8 -PREP (5%メタノール水） で行った以外 は実施例 1— b) と実質同様にして、 （ 1 S， 5 3 6 S) 一 6— (( 1 R) 一
1ーヒドロキシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール一 3—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 62. 4mgより表題化合物 29. 8mgを得た。 NMR (D20) ό- (IiOD = 4. 80 ppm)： 1. 1 5 (3H, d， J = 7. O H z), 1. 3 1 (3H, d, J = 6. 3 H z), 3. 3 1 (3 H, s), 3. 5 1— 3. 6 5 ( 2 H, m)， 4. 25 - 4. 35 ( 1 H, m), 4. 43 ( 1 H, d， J= 1 0. 4Hz), 7. 30 ( 1 H, s)， 8. 1 6 ( 1 H， s)
[実施例 26 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルフィニルイミダゾ [ 5， 1一 blチアゾール一 2—ィル） - 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥム （ジァス テレオマ一混合物）
a) ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一： [ーメ チルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） ―
1一力ルバペン一 2一ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1一 a) と実質同様にして、 （ 1R， 3R， 5R, 6 S) 一 6— (( 1R)
— 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 399 mg及び、 7—メチルチオ一 2— (トリ— n一プチルス夕ニル）イミダゾ [ 5 , 1— b ]チアゾール 442 m gより （ 1 S，
5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— (7
—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル
) 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 453mg を得た。
匪 R (CD C 13) δ ： 1. 30 (3 Η, d， J = 7. 4 H z), 1. 40 (3H， d， J = 6. 3 Hz), 2. 42 (3H， s), 3. 36 ( 1 H, dd, J ,= 6. 3 H z , J 2= 2. 5 H z), 3. 40 - 3. 5 0 ( 1 H, m), 4. 29 - 4. 3 5 ( 1 H, m，）， 4. 38 ( 1 H， d d, J , = 9. 4 H z , J 2 PC画讓 02S
161
= 2. 8 H z), 5. 27 ( 1 H， d， J = 1 3. 5 H z)， 5. 52 ( 1 H， d, J= 13. 5 H z), 7. 68 (2H， d， J = 8. 5H z)， 8. 07 ( 1
H, s)， 8. 23 (2H, d, J = 8. 5H z)3 8. 44 ( 1 H, s) b) ( I S, 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2— (7 —メタンスルフィ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一 1ーメ チルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル （ジァス テレオマー混合物）
( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル— 2— （7—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 1 90mg、 OX ONE (デュポン社製） 227mgを用い、 実施例 25— b) と同様にして （ 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （7—メタ ンスルフィニルイミダゾ [5, 1—b] チアゾールー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオ マ一混合物） 6 1 mgを得た。
NM ( CD C 13) 6 : 1 . 2 8， 1. 29 ( 3 H, d, J = 7. 4H z),
I . 39 (3H, d, J = 6. 3H z), 3. 35— 3. 39 ( 1 H, m)， 3. 40 - 3. 50 ( 1 H， m)， 4. 25-4. 35 ( 1 H, m), 4. 38-4. 40 ( 1 H， m)， 5. 27 ( 1 H, d， J= 13. 5Hz), 5. 52 ( 1 H， d, J= 13. 5 Hz), 7. 68 (2H， d, J = 8. 5 H z), 8. 07 ( 1 H， s), 8. 23 (2H, d， J = 8. 5 H z), 8. 44 ( 1 H, s) c) ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 —メタンスルフィニルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メ チル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム （ジァステレオマ 一混合物））
精製をコスモシール 40 C 1 8-PREP ( 5%メタノール水） で行った以外 は実施例 1一 b) と実質同様にして、 （ 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 3—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸 4—二トロべンジル 6 1 mgより表題化合物 23. 8mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋΟϋ = 4. 80 ppm)： 1. 2 1 (3H, d， J = 7. 2 H z), 1. 3 1 (3H, d， J = 6. 3H z)， 3. 06 (3H， d)， 3. 45 - 3. 60 (2H， m), 7. 94, 7. 96 ( 1 H, s), 8. 2 1， 8. 22 ( 1 H， s)
[実施例 271 ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） - 2 一 （ 7—プロピオ二ルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—プ 口ピオ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 3R， 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二ト口 ベンジル 522mgおよび 7—プロピオ二ルー 2—（トリ—n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 844mgより、 （5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア V—ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—
カルボン酸 4一二トロべンジル 362mgを得た。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 10 (3 H, t , J = 7. 5 H z)， 1. 1 7 (3H， d， J = 6. 2Hz), 2. 9 1 (2H, q, J = 7. 5Hz), 3. 49 (3H, m), 4. 0 1 ( 1 H, m), 4. 26 ( 1 H, m)， 5. 43 ( 1 H， d， J = 1 3. 9 H z ), 5. 56 ( 1 H, d, J = 1 3. 9 H z)， 7. 7 7 ( 2 H, d， J = 8. 8 Hz), 8. 24 (2 H， d, J = 8. 8 H z), 8. 32 ( 1 H， s), 8. 47 ( 1 H, s)
b) (5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—プ 口ピオ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ'一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 2— （ 7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2— ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 1 62 mgより表題化合物 9 1. 2mgを得た。
NMR (D20) δ (Η0Ό = 4. 80 p pm) ： 1. 1 1 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z), 1. 32 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 2. 77 ( 2 H, q, J = 6. 9 H z)5 3. 20 (2H, m), 3. 48 ( 1 H， dd， J i= 5. 7 H z , J 2= 2. 5 H z ), 4. 25 (2 H, m), 7. 65 ( 1 H, s), 7. 93 ( 1 H， s)
[実施例 28 ] ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2― ( 7—プロピオ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチ ル） 一 2— （7—プロピオ二ルイミダゾ [5， 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム 50. 2mgより表題 化合物 28. 6mgを得た。
NMR (CD C la) (5 : 1. 22 (9 H3 s)， 1. 26 (3H, t， J = 7. 4 H z), 1. 3 8 (3 H, d， J = 6. 3 H z), 3. 0 6 (2 H， q, J = 7. 4 Hz)， 3. 32 (3 H， m)， 4. 3 1 (2H， m)， 5. 90 ( 1 H, d， J = 5. 6H z), 6. 02 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 8. 02 ( 1 H， s), 8. 55 ( 1 H, s)
[実施例 29 ] (5R， 6 S) 一 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 3—ィル） 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ビバロイルォキシメチル
a) (5R, 6 S) — 2— （ 7—ァセチルイミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン— 2— ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口ペンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 3 R， 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 396mgおよび 7—ァセチル— 3— (卜リ—n—プチルス夕ニル） ィ ミダゾ [ 5， 1— b ] チアゾ一ル 62 1 m gより、 （ 5 R , 6 S) 一 2— ( 7 - ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 3—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン
酸 4 _二トロべンジル 312mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 40 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 2. 58 (3H, s)， 3. 42 (3H, m)， 4. 33 (1H, m), 4. 48 (1H, m), 5. 20 ( 1 H, d, J = 13. 5Hz)， 5. 37 (1H， d, J = 1 3. 5 Hz), 7. 22 ( 1 H, s)， 7. 47 (2H, d， J = 8. 6 Hz), 7. 67 (1H, s)， 8. 17 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z)
b) (5R， 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ 「5, 1— b] チアゾ一ル —3—ィル） 一6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2 一ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1一 b)と同様にして、 （5R, 6 S) -2- (7—ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル—3—ィル） —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 216mgより ( 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ルー 3— ィル） 一6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム 一 3—力ルボン酸ナトリウム 109mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋΟΌ = 4. 80 p pm)： 1. 32 (3H， t， J = 6. 3 Hz), 2. 50 (3H, s), 3. 23 (1H, dd, J 17. 1 H z, J2= 9. 9 H z), 3. 48 (1H, dd, J,= 17. 1 H z , J2= 8. 5Hz), 3. 60 ( 1H, dd， J t= 5. 8Hz, J2=2. 7 Hz), 4. 28 (1H, m), 4. 41 ( 1H, m)， 7. 27 ( 1 H, s), 7. 83 (1 H, s )
c) (5R， 6 S) — 2— （ 7—ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン— 2— ェムー 3—力ルボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （（5R, 6 S) -2- (7—ァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ― 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 69. 4mgより表題化 合物 6 1. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 9 (9 Η, s), 1. 39 (3Η, d， J = 6. 2 H z), 2. 6 1 (3H， s)， 3. 37 (3 H, m)， 4. 30 ( 1 H， m), 4. 44 ( 1 H， m), 5. 7 7 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 5. 89 ( 1 H， d, J = 5. 6Hz), 7. 26 ( 1 H, s)， 7. 73 ( 1 H, s)
[実施例 30 ] ( 1 S， 5R, 6 S) - 2- (7一ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 - bl チアゾ一ルー 2—ィル） _ 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5R, 6 S) -2- ( 7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） — 1ーメチ ル一 1—力ルバペン一 2ーェム一 3—カルボン酸 4一二トロペンジル
( 1 R, 3R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2ーォキソ一 1一力ルバペナム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 2 62mgと、 7—ェ夕ンスルホ二ルー 2— (トリ一n—プチルス夕ニル） ィミ ダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 4 13 m gより、 実施例 1 _ a ) と同様にして、 ( 1 S, 5R， 6 S) 一 2— (7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一
1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 7 6 5mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 3 1 (3 H, t , J = 7. 4H z)， 1. 34 ( 3 H, d， J = 7. 4 H z)3 1. 39 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 3 1 (2H, q, J = 7. 4 H z), 3. 38 ( 1 H， d d， J i = 6. 6 H z , J 2 = 2. 7 H z), 3. 50 ( 1 H， m)， 4. 3 1 ( 1 H, m)， 4. 40 ( 1 H, dd， J 9. 6 H z, J2= 2. 7 H z), 5. 27 ( 1 H, d, J = 1 3. 7Hz), 5. 5 1 ( 1 H, d, J= 1 3. 7Hz), 7. 67 (2 H, d, J = 8. 8 H z)， 8. 0 8 ( 1 H, s)， 8. 22 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 8. 42 ( 1 H, s)
b) ( 1 S, 5R, 6 S) -2 - (7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1— b] チアゾールー 2—ィル)— - 6 - し（ 1 R)_— 1—ヒドロキシェチル — 1—メチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
( I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル 一 1—力ルバペン _ 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロペンジル 232mgか ら、 実施例 l—b) と同様にして、 表題化合物 139mgを得た。
NMR (D20) δ (iiOD = 4. 80 p pm)： 1. 22 (3H， t , J = 7. 4 H z), 1. 2 5 (3 H， d， J - 7. 4 H z), 1. 3 1 (3 H， d, J = 6. 3 H z)， 3. 37 ( 2 H, q， J = 7. 4H z), 3. 48 ( l H， m), 3. 56 ( l H, m)， 4. 23 -4. 30 (2H, m)， 7. 97 ( 1 H， s)， 8. 1 9 ( 1 H, s)
[実施例 3 1 ] ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— ( 7—N—メチルスルファモイルイミダゾ 「 5 , 1— b] チ ァゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム a) ( I S , 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— (7— N—メチルスルファモイルイミダゾ 「5， 1— b"1 チアゾ一ル — 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 実施例 1一 a) と実質同様にして、 （ 1R, 3R, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2ーォキソ一 1—カルバぺナム一 3— カルボン酸 4一二ト口べンジル 362mg及び、 7— N—メチルスルファモイル — 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， l— b] チアゾール 327 mgより （ 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— (7— N—メチルスルファモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ —ル一 2—^ Tル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロベン ジル 307mgを得た。
NMR (DMSO-de) δ ： 1. 1 8 (3 Η, d， J = 6. 1 Η ζ)， 1. 2 2 (3 H， d, J = 7. 2Hz), 2. 43 (3H, d， J = 5. l Hz)， 3. 4 2 ( 1 H, dd， J 5. 7 Hz, J2= 2. 8 H z), 3. 70— 3. 76 ( 1 H, m), 4. 00— 4. 06 ( 1 H, m), 4. 43 ( 1 H, d d, 9. 9 H z, J2= 2. 8 H z), 5. 1 6 ( 1 H, d , J = 5. 0 H z), 5. /JP
167
39 ( 1 H, d, J = 13. 6 Hz), 5. 53 (IH, d, J= 13. 6 Hz),
7. 50 (IH, q, J = 5. lHz)， 7. 73 (2H, d， J = 8. 5Hz),
8. 22 (2H， d, J = 8. 5Hz), 8. 38 ( 1 H, s)， 8. 53 (1 H, s)
b) (I S, 5R, 6 S) —6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— ( 7—N—メチルスルファモイルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾール 一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 18— PREP (5%メタノール水） で行った以外は 実施例 1一 b) と実質同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) - 1 —ヒドロキシェチル） 一1一メチル一2— ( 7—N—メチルスルファモイルイミ ダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3— カルボン酸 4—二ト口ペンジル 307mgより表題化合物 182mgを得た。
NMR (D2〇） δ (iiOD = 4. 80 p pm)： 1. 26 (3H， d， J = 7. 4Hz), 1. 32 (3H, d, J = 6. 3Hz)， 2. 60 (3H， s), 3. 52 - 3. 56 (lH， m)， 3. 60 - 3. 70 ( lH, m), 4. 25 —4. 35 (2H, m), 8. 05 ( 1 H, s), 8. 26 (IH, s)
[実施例 32 ] ( 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2 - ( 7—N—メチルスルファモイルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル—2— ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 -N ーメチルスルファモイルイミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1— 力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （3R， 5R, 6 S) -6- (( 1 ) — 1 -ヒドロキシェチル） ― 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 139 mg及び、 7—N—メチルスルファモイル一 2— (トリー n —プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 164mgより （5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） —2— (7—N—メチルスル ファモイルイミダゾ [5， 1—b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 104mgを得た。 M (DMSO- d e) δ ： 1. 1 6 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z)， 2. 4 1 ( 3 H, d， J = 4. 9 H z), 3. 43 - 3. 55 ( 3 H， m)， 3. 9 6 - 4. 0 5 ( 1 H, m)， 4. 20 -4. 30 ( 1 H, m), 5. 1 8 ( 1 H, d, J = 1 3. 8 H z), 5. 5 6 ( 1 H, d.， J = 1 3. 8 H z)， 7. 5 1 ( 1 H， q, J = 4. 9 H z)， 7. 76 ( 2 H, d， J = 8. 4 H z), 8. 2 5 (2 H, d， J = 8. 4H z), 8. 39 ( 1 H, s)， 8. 44 ( 1 H, s)
b) ( 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 -N —メチルスルファモイルイミダゾ [ 5 , 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 1 8-PREP (5%メタノール水） で行った以外 は実施例 1— b) と実質同様にして、 （ 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル）一 2— ( 7— N—メチルスルファモイルイミダゾ [5， 1— b] チア —ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4—二ト 口べンジル 1 0 Omgより表題化合物 54. 3mgを得た。
NMR (D20) δ (ii〇D = 4. 80 p pm) ： 1. 3 0 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 2. 50 (3H， s)， 3. 30— 3. 40 ( 2 H， m), 3. 5 1 - 3. 55 ( l H， m)， 4. 23 -4. 35 (2H, m)， 7. 90 ( 1 H， s), 8. 24 ( 1 H, s)
[実施例 33 ] (5R， 6 S) -2- ( 7—ァセチル _ 5—メチルイミダゾ [ 5， 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R, 6 S) — 2— （ 7—ァセチル一 5—メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール—2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—カル バペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 3R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1一力ルバべナム— 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 48 Omgおよび 7—ァセチルー 5—メチルー 2— (トリ— n—ブチル スタニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 7 76 mgより、 （5R, 6 S) 一 2— （ 7—ァセチルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン
- 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 38 Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 40 (3 Η, d3 J = 6. 3 Hz), 2. 58 (3 H， s)， 2. 6 6 (3H， m), 3. 36 (3H， m)， 4. 35 (2H， m), 5. 32 ( 1 H, d, J = 1 3. 3 H z)， 5. 56 ( 1 H, d, J = 1 3. 3 H z), 7. 70 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z), 8. 25 (2 H, d, J = 8. 9 Hz), 8. 30 ( 1 H， s)
b) ( 5 R, 6 S) — 2— （ 7—ァセチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1一カル バペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 l—b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) - 2- (7—ァセチルー 5—メチ ルイミダゾ [ 5， l— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロベン ジル 1 73mgより表題化合物 1 1 Omgを得た。
NMR (D20) δ (ii〇D = 4. 80 ppm)： 1. 32 (3H， t， J = 6. 3 H z), 2. 3 5 (3H, s), 2. 36 (3 H, s)， 3. 1 1 (2 H， m), 3. 48 ( 1 H， d d, J ! = 5. 3H z, J 2= 2. 6Hz), 4. 23 (2H， m), 7. 40 ( 1 H， s)
[実施例 34 ] ( 5R, 6 S) - 2 - (7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) - 2 - ( 7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1一 bl チア ゾ一ル— 2—ィル） _ 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—カルバぺ ンー 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 _二ト口べンジル
( 3R, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ 一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 253mgと、 7—ェ 夕ンスルホニルー 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， l—b] チ ァゾ一ル 39 6 m gより、 実施例 1— a ) と同様にして、 （ 5 R , 6 S) 一 2— (7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） — 6—
(( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム
一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 74. 2mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 20 (3 Η, t , J = 7. 0 H z), 1. 39
(3 H, d, J = 6. 2 Hz), 3. 26 - 3. 40 (4H， m), 3. 48 (2 H, q, J = 7. 0 H z)5 4. 32 ( 1 H, m)， 5. 2 9 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 5. 52 ( 1 H， d， J = 1 3. 7H z), 7. 68 (2 H, d, J = 8. 8 H z), 7. 8 5 ( 1 H, s)， 8. 1 5 ( 1 H, s), 8. 2 1
( 2 H, d， J = 8. 9 Hz)
b) ( 5R， 6 S) - 2 - ( 7一ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ 「 5 , 1— bl チア ゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—カルバぺ ン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム
( 1 S, 5R, 6 S) - 2- ( 7—ェ夕ンスルホ二ルイミダゾ [5, l— b] チ ァゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1一メチル - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロペンジル 74. 2mg から、 実施例 l—b) と同様にして、 表題化合物 10. 5mgを得た。
NMR (D20) δ (jlOD = 4. 80 ppm)： 1. 24 (3H， t , J = 7. 4 H z), 1. 30 (3 H， d, J = 6. 6 H z)， 3. 27 (2 H, m), 3. 3 9 ( 2 H, q， J = 7. 4H z), 3. 50 ( 1 H， m)， 4. 25 (2 H, m), 7. 84 ( 1 H， s)， 8. 20 ( 1 H， s)
[実施例 35 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— ( 7 -P-トルエンスルホニルイミダゾ [ 5 , l—b] チア ゾールー 2一ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナト リウム
a) ( I S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— (7— p—トルエンスルホニルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロベン ジル
( 1 R, 3R, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 2—ォキソ— 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 3 50mgと、 7—p—トルエンスルホニルー 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 59 Omgより、 実施例 1— a) と同様にし て、 （ 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— ( 7— p—トルエンスルホニルイミダゾ [5, 1— b]
チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 1 76mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 29 (3 Η, t , J = 7. 1 H z), 1. 39
(3 H， d， J = 6. 3 Hz), 2. 40 (3H， s), 3. 37 ( 1 H, d d， J i= 6. 6 H z , J 2= 2. 8 H z)， 3. 52 ( 1 H, m), 4. 30 ( 1 H, m), 4. 40 ( 1 H, d d, J ! = 9. 6H z , J 2= 2. 8H z), 5. 2 6
( 1 H， d， J = 1 3. 7 H z)， 5. 50 ( 1 H, d， J= 1 3. 7H z), 7. 29 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7. 29 (2H， d, J = 8. 4Hz), 7. 66 (2H， d, J = 8. 9 H z), 7. 9 1 (
2 H， d , J = 8. 4H z), 7. 9 9 ( 1 H, s), 8. 20 ( 2 H, d， J =8. 9 Hz), 8. 35 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 623 (M+ + H)
b) ( I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー 1ーメ チルー 2— （ 7— p—トルエンスルホニルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル —2— (7-p-トルエンスルホニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2 - ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 76 mgから、 実施例 1— b) と同様にして、 表題化合物 53. Omgを得た。
NMR (D20) 6 (HOD = 4. 8 Oppm)： 1. 1 7 (3H3 15 J = 7. 1 H z), 1. 3 1 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z)， 2. 34 (3 H, s)， 3. 4 7 (2 H， m), 4. 2 5 ( 2 H, m), 7. 3 5 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z), 7. 7 7 (2 H, d， J = 8. 3H z)， 7. 94 ( 1 H, s), 8. 1 2
( 1 H, s) [実施例 3 6 ] ( 5R， 6 S) 一 2— (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5 , 1一 b] チアゾ'一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5 R, 6 S) — 2— （ 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチルイミ ダゾ 「5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシ ェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 実施例 1一 a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 325mgおよび 7— tーブチルジメチルシリルォキシァセチルー 2 -
(トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1一 b ] チアゾ一ル 655 m gよ り、 （ 5R, 6 S) 一 2— （ 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチルイミ ダゾ [5 , 1 -b] チアゾール— 2—ィル） —6— (( 1 R) - 1
一ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 255mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 5 ( 6 H, s), 0. 9 6 (9 H, s), 1. 4 1 (3H， d， J = 6. 3H z)， 3. 35 (3H, m)， 4. 34 (2 H, m), 5. 08 ( 2 H, s), 5. 3 1 ( 1 H， d, J = 13. 4 Hz), 5. 53 ( 1 H, d, J = 1 3. 4H z), 7. 69 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z), 7. 9 7 ( 1 H， s), 8. 23 ( 2 H, d, J = 8. 9Hz), 8. 42 ( 1 H， s) b) (5R， 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
( 5R, 6 S) —2— ( 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 255m gの THF 8ml溶液に、 酢酸 345mlおよび 1M—テトラ— n—ブチル アンモニゥムフルオライ ド/ THF溶液 2. 04mlを加え、 室温にて 3時間攪 拌した。 反応液に食塩水を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
えて pH8. 1とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を合わせて食塩水で 2 回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣にジェチルェ一テル 5mlを加え、 不溶物を濾取して （5R, 6 S) - 2- ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 6 ― (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸 4一二ト口べンジル 1 96mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 7 (3H, d， J = 6. 5 Hz), 3. 50 (3 H， m), 4. 0 1 ( 1 H， m)， 4. 27 ( 1 H， m)， 4. 69 (2 H, s), 5. 44 ( 1 H， d, J = 1 3. 8 H z), 5. 58 ( 1 H, d, J = 1 3. 8 H z), 7. 77 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z), 8. 25 (2H, d， J = 8. 9 H z)， 8. 34 ( 1 H, s)， 8. 50 ( 1 H, s)
c) ( 5 , 6 S) - 2 - (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) - 2- (7—ヒドロキシァセチル イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 9 6mgより表題化合物 95. 9mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 ppm)： 1. 33 (3H, d, J = 6. 1 Hz), 3. 24 (2H, m), 3. 50 ( 1 H, m)， 4. 27 (2 H， m), 4. 77 (2 H, s), 7. 75 ( 1 H， s)， 8. 02 ( 1 H， s)
[実施例 3 71 ( 1 S， 5R， 6 S) — 2— (7—ペンゾィルイミダゾ 「5 , 1 —b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ
—メチル— 1—力ルバペン- - 2ーェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5 R, 6 S) - 2一 （7—ベンゾィルイミダゾ [5, l—b] チア ゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー
1—力ルバペン一 2—ェムー - 3 —カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R， 3 R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) ― 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 543 mgおよび 7—ベンゾィルー 2— （トリ— n —ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 9 3 lmgより、 （ 1 S,
5R, 6 S) — 2— （7—ベンゾィルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2— ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル
一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 288mgを 得た。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 1 9 ( 3 H, d， J = 6. 2 H z)5 1. 2 5 (3 H， d, J = 7. 1 H z), 3. 45 ( 1 H, d d， J J= 5. 7 H z , J 7 H z), 3. 77 ( 1 H, m), 4. 04 ( 1 H, m), 4. 37 ( 1 H, d d， J i = 1 0. 1 H z , J 2= 2. 7 Hz)， 5. 4 1 ( 1 H， d， J = 1 4. 0 H z), 5. 5 5 ( 1 H， d, J = 14. 0 H z), 7. 58 (3 H, m), 7. 75 ( 2 H5 d, J = 8. 8 H z), 8. 22 ( 2H， d, J = 8. 8 H z), 8. 44 ( 1 H， s)， 8. 49 (2H， m), 8. 62 ( 1 H， s) b) ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— （7—べンゾィルイミダゾ 「5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にダイアイオン HP— 20 (30%メタノール水） とコスモシール 40 C 1 8 -PREP (30%メタノール水） のカラムクロマトグラフィーを用いた以 外は実施例 1一 b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 2— （7—ベンゾィ ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4 - 二トロべンジル 44 Omgより表題化合物 1 2 Omgを得た。
NMR (D20) ό· (旦〇D = 4. 80 ppm)： 1. 1 0 (3H， d， J = 7. 1 Η ζ)， 1. 32 (3H， d, J = 6. 3Hz)， 3. 44 ( 2 H, m), 4. 2 3 ( 2 H, m), 7. 42 ( 2 H, m), 7. 57 ( 1 H， m), 7. 87 ( 3 H, m), 8. 0 1 ( 1 H, s)
[実施例 38 ] ( 5R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ 「5， 1 - b] チアゾ一ル— 3—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
a) (5 R， 6 S) - 2 - ( 7 - t一プチルジメチルシリルォキシァセチルイミ W
175
ダゾ [5 , 1 - b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 実施例 1一 a) と同様にして、 （ 3R， 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） ― 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 29 3 mgおよび 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチル— 3 -
(トリ— n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 59 1 m gよ り、 （5R, 6 S) — 2— ( 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチルイミ ダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 6— (( 1 R) - 1
一ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ペンジル 1 67mgを得た。
NMR (CD C 13) ά ： 0. 1 5 (6Η, s), 0. 9 6 (9 H, s), 1. 4 0 (3H, d, J = 6. 3H z), 3. 4 1 (3 H, m), 4. 3 1 ( l H, m),
4. 48 ( 1 H， m), 5. 05 (2H, s)， 5. 2 1 ( 1 H, d， J= 1 3. 5 H z), 5. 38 ( 1 H, d, J = 1 3. 5H z), 7. 24 ( 1 H, s), 7. 5 0 (2 H, d, J = 8. 9 H z), 7. 66 ( 1 H, s), 8. 1 8 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z)
b) (5R， 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル— 3—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 3 6 -b) と同様にして、 （5R， 6 S) -2 - (7— t—ブチルジメチ ルシリルォキシァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 3—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 167mgより （5R, 6 S) - 2 - (7—ヒドロキシ ァセチルイミダゾ [ 5， 1 - b] チアゾール— 3—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン
酸 4一二トロべンジル 56. 5mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 4 1 (3 Η, d， J = 6. 3 H z), 3. 40 (3 H, m), 4. 34 ( 1 H, m), 4. 48 ( 1 H, m), 4. 88 (2H, s)，
5. 22 ( 1 H， d, J = 1 3. 4H z), 5. 39 ( 1 H， d, J = 1 3. 4 H z), 7. 52 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z), 7. 6 7 ( 1 H, s), 8. 2 0 (3H， m)
c) ( 5 R， 6 S) 一 2— （7—ヒ ドロキシァセチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル— 3—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製にダイアイオン HP— 20 ( 1 0%メタノール水） とコスモシール 40 C 1 8— PREP (5%メタノール水） のカラムクロマトグラフィ一を用いた以外 は実施例 1— b) と同様にして、 （5R， 6 S) —2— (7—ヒ ドロキシァセチ ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒド 口キシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジ ル 56. 5mgより表題化合物 27. 7mgを得た。
NMR (D20) δ (HOD = 4. 80 ppm)： 1. 3 1 (3H, d， J = 6. 5 H z), 3. 23 ( 1 H, d d, J i = 1 7. 5H z , J2= 1 0. 1 Hz), 3. 48 ( 1 H, dd, J ,= 1 7. 5H z, J 2 = 8. 8 H z), 3. 60 ( 1 H, d d, J i = 5. 8 Hz， J 2= 2. 9 H z), 4. 28 ( 1 H， m), 4. 40 ( l H， m)， 4. 89 (2 H, s), 7. 3 1 ( 1 H, s), 7. 93 ( 1 H， s)
[実施例 39 ] ( 5R, 6 S) 一 2— (7—べンゾィルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2
-ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( 5 R, 6 S) -一 2— （ 7—べンゾィルイミダゾ 「5， 1 - -b] チアゾール 一 2—ィル） - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 - -力ルバペン一 2 一ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 3R， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 522mgおよび 7—ベンゾィル— 2— (トリ—n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5, 1 -b] チアゾール 9 3 1mgより、 （5 R, 6 S) — 2— (7 —ベンゾィルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル 5
177
ボン酸 4—ニトロべンジル 574 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 4 1 (3 Η, d, J = 6. 4Hz)， 3. 37 (3 H, m), 4. 25 (2H, m)， 5. 33 ( 1 H， d, J= 13. 5H z), 5. 5 6 ( 1 H， d， J= 1 3. 5 H z), 7. 54 (3 H, m)， 7. 7 1 (2 H， d， J = 8. 8 H z), 8. 08 ( 1 H, s), 8. 2 5 ( 2 H， d, J = 8. 8 Hz), 8. 52 ( 1 H, s), 8. 54 (2H, m)
b) (5R, 6 S) — 2— ( 7—べンゾィルイミダゾ 「5， 1— bl チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2 —ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製にダイアイオン HP— 20 (30%メタノール水） とコスモシール 40 C 1 8 -PREP (20%メタノール水） のカラムクロマトグラフィーを用いた以外 は実施例 1一 b) と同様にして、 （5R， 6 S) —2— （ 7—べンゾィルイミダ ゾ [ 5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 504 m gより表題化合物 1 78 m gを得た。
NMR (D20) δ (H.OD = 4. 80 ppm)： 1. 26 (3H, d, J = 6. 3 H z), 2. 90 (2H, m)， 3. 25 ( 1 H, dd, J .= 5. 8 H z, J 2= 2. 8 H z), 4. 00 ( l H， m)， 4. 1 7 ( l H, m), 7. 38 ( 2 H, m)， 7. 53 (2H, m), 7. 83 (3H， m)
[実施例 40 ] ( 1 S, 5R, 6 S) -2- [7- [N- (4ーァミノベンジル） スルファモイル"！ イミダゾ 「5, 1— b] チアゾールー 2—ィル] — 6— （（ 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一 2— 「7— 「N— (4—ニト口ベンジル） スルファモイル]ィミダゾ「5 , 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （ 1 R, 3R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3 - カルボン酸 4一二ト口べンジル 507 mg及び、 7— N— (4—ニト口ベンジル） スルファモイル一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チ ァゾ一ル 39 2 mgより （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチル— 2— [7— [N— （4—ニトロベン
ジル） スルファモイル] イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 337 mgを得た。 NMR (DMSO-de) 6 : 1. 1 5- 1. 22 (6H， m), 3. 4 1 -3. 44 ( 1 H, m)， 3. 6 5 - 3. 74 ( 1 H, m), 4. 00 - 4. 05 ( 1 H， m)， 4. 1 7 (2H， d, J = 6. 3 H z), 4. 30 -4. 36 ( 1 H, m), 5. 1 7 ( 1 H, d, J = 5. 1 HZ), 5. 40 ( 1 H, d, J= 13. 5 H z), 5. 53 ( 1 H, d, J= 1 3. 5 H z), 7. 45 ( 2 H, d， J = 8. 6 Hz), 7. 74 (2H, d, J = 8. 6H z)， 8. 03 (2H， d, J = 8. 8 H z)， 8. 22 (2 H, d, J = 8. 8 H z), 8. 29 ( 1 H, s)， 8. 43 ( 1 H, s)， 8. 50 ( 1 H, t， J = 6. 3 H z)
b) ( I S, 5 R, 6 S) -2- 「7— 「N— (4—ァミノベンジル） スルファ モイル"！ ィミダゾ 「 5 , 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル， 一 6— (( 1 R) - 1 ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 18— PREP (5%メタノール水） で行った以外 は実施例 1— b) と実質同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2— [7— [N— （4一二ト口ベンジル） スルファモイル] イミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 2—ィル] — 1—力ルバ ペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロペンジル 337 mgより表題化合物 1 65mgを得た。
NMR (D20) δ (Ή_0Ώ = 4. 80 ppm)： 1. 26 (3H， d, J = 7. 3Hz), 1. 32 (3H， d, J = 6. 4HZ), 3. 52 - 3. 64 (2H, m)， 4. 1 0 ( 2 H, s), 4. 25 -4. 35 (2 H， m)， 6. 46 (2H, d， J = 8. 5 H z)， 6. 86 ( 2 H, d, J = 8. 6 HZ), 7。 9 0 ( 1 H， s)， 7. 9 6 ( 1H, s) [実施例 4 1 ] ( 1 S , 5 R, 6 S) — 2— （ 7—フルォロイミダゾ [5 , 1— bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1― メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5 R, 6 S) — 2— （ 7—フルォロイミダゾ [5 , 1— bl チアゾ —ル一2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1 —力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして （ 1 R， 3 R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 -ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソー 1一力ルバペナム一 3—カル ボン酸 4一二ト口ペンジル 32 Omg及び 7—フルオロー 2 - (トリー n—ブチ ルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル 40 Omgより、 （ 1 S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—フルォロイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） ― 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 4 Omgを得た。
NMR (CD C 1 δ ： 1. 3 1 (3 H， d， J = 7. 4H z), 1. 39
( 3 H, d， J = 6. 3 Hz), 3. 39 ( 1 H, dd, J J = 6. 4 H z, J 2 =2. 8 Hz)， 3. 46 ( l H, m), 4. 27 ( l H, m)， 4. 40 ( 1 H, d d， J != 9. 7H z, J 2 = 2. 8 H z), 5. 27 ( 1 H, d， J = 13. 6 Hz), 5. 5 1 ( 1 H, d, J= 1 3. 6 H z), 7. 62 ( 1 H, s)， 7. 6 8 (2 H, d， J = 8. 9 H z), 8. 2 1 ( 1 H, s)， 8. 2 6 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - (7—フルォロイミダゾ 「 5， 1一 b~| チア ゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして （ I S, 5R, 6 S) 一 2— (7—フルォロイミダ ゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべ ンジル 4 Omgより、 表題化合物 3. 8mgを得た。
匪 R (D20) δ (HOD = 4. 80 p pm)： 1. 24 (3H， d, J = 7. 4 H z), 1. 3 2 (3H, d， J = 6. 3 H z), 3. 5 1 ( 1 H, dd， J , P
180
= 6. 3H z, J 2= 2. 7Hz)， 3. 53 ( l H, m), 4. 27 ( l H, m)， 4. 30 ( 1 H, dd, J
Figure imgf000182_0001
2. 7H z), 7. 72 ( 1 H， s), 7. 79 ( 1 H， d, J= l . 9 H z)
[実施例 42 ] ( I S, 5R， 6 S) -6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 2— 「7— CN- (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルスルファモイル"！ ィ ミダゾ [5, 1— b， チアゾ一ルー 2—ィル] — 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5 R, 6 S) — 2— 「7— 「N— ( 2— t—プチルジメチルシリル ォキシェチル） 一N—メチルスルファモイル] イミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （ 1R, 3R， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル— 2一才キソ一 1一力ルバペナム— 3 - カルボン酸 4—ニトロべンジル 2 1 7mg及び、 7— [N— ( 1— t—プチルジ メチルシリルォキシェチル） 一 N—メチルスルファモイル] 一 2— (トリ— n— プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1—b] チアゾール 362mgより （ 1 S， 5 R, 6 S) - 2 - [7 - [N- ( 2— t—プチルジメチルシリル
ォキシェチル） 一N—メチルスルファモイル] イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一 ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1ーメチルー 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 273mgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 0. 07 (6 Η, s)， 0. 89 (9 H， s), 1 , 3 2 ( 3 H, d， J = 7. 2 H z), 1. 4 1 ( 3 H, d, J = 6. 2H z), 2. 9 9 ( 3 H， s), 3. 33 ( 2 H, t， J = 6. 1 H z), 3. 38 ( 1 H, d d， J i = 6. 4Hz, J2=3. 3 H z), 3. 45- 3. 53 ( 1 H3 m)， 3. 84 ( 1 H， t , J = 6. 1 Hz), 4. 30— 4. 37 ( 1 H, m), 4. 40 ( 1 H， dd, J i= 9. 6H z, J2= 3. 3 H z), 5. 30 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z), 5. 54 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z), 7. 6 9 ( 2 H, d, J = 8. 5 HZ), 8. 05 ( 1 H， s)， 8. 2 6 ( 2 H， d, J = 8. 5 HZ), 8. 46 ( 1 H, s) b) ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 「7— [N- (2—ヒドロキシェチル） —N—メチルスルファモイル Ί イミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 1一メチル一 1—力ルバペン— 2—ェ ム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
( 1 S， 5R， 6 S) - 2- [7 - [N— （ 2— t—プチルジメチルシリルォキ シェチル） 一 N—メチルスルファモイル] イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1—カル バペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 273mgの THF 8m 1溶液に氷冷下、 酢酸 0. 36ml、 1M—テトラー n—プチルアンモニゥムフ ルォライ ド /THF溶液 2. 0mlを加え室温で 6時間撹拌した。 反応混合物を 希重曹水に加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を溜去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン ：メタノール = 1 0 : 1) で精製して （ 1 S， 5R, 6 S) 一 6—
(( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 - [N— （2—ヒドロキシェチ ル） —N—メチルスルファモイル] イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル—2—ィ ル] ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロベン ジル 1 Ί 5mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 ( 3 Η, d， J = 7. 2Hz), 1. 39 (3 H, d， J = 6. 3 H z), 2. 87 (3 H, s), 3. 38 ( 1 H, dd， J i = 6. 6 Hz, J 2 = 2. 7 H z), 3. 48 - 3. 53 ( 1 H, m)， 3. 54 ( 2 H, t， J = 4. 8 H z), 3. 82 ( 2 H, t， J = 4. 8 H z), 4, 2 7 -4. 3 7 ( 1 H, m)， 4. 40 ( 1 H, dd, J i = 9. 7 Hz , J 2 = 2. 7 H z), 5. 28 ( 1 H， d， J= 1 3. 7Hz), 5. 52 ( 1 H, d， J= 1 3. 7 H z), 7. 67 (2H, d, J = 8. 8 H z), 8. 05 ( 1 H， s)， 8. 23 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 8. 42 ( 1 H， s)
c) ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 「7— 「N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N—メチルスルファモイル 1 イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1一メチル— 1—力ルバペン一 2—ェ ムニ 3—カルボン酸ナトリウム 精製をコスモシール 40 C 1 8—PREP (2. 5 %メタノール水） で行った以 外は実施例 1— b) と実質同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [7— [N- (2—ヒドロキシェチル） — N— メチルスルファモイル] イミダゾ [5， 1— b] チアゾール—2—ィル] 一 1— メチル一 1 _力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 75 mgより表題化合物 90, 9mgを得た。
NMR (D20) δ (IiOD = 4. 80 p pm)： 1. 24 (3H, d, J = 7. 2 H z ), 1. 3 1 (3H, d， J = 6. 3 H z), 2. 83 (3 H， s)， 3. 2 7 ( 2 H, t , J = 4. 9 H z)， 3. 5 1 ( 1 H, m)， 3. 5 6 - 3. 6 7 ( 1 H, m)， 3. 72 ( 2 H, t , J = 4. 9 H z), 4. 2 3 -4. 35 ( 2 H, m)， 8. 04 ( 1 H， s)， 8. 22 ( 1 H， s )
[実施例 43 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— （ 7—ァセチルアミノアセチルイ ミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキ シェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナ卜リウ
A
a) ( I S, 5 R， 6 S) — 2— （ 7—ァセチルアミノアセチルイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) ― 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1一力ルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4—二ト口べンジル 1 23mgおよび 7—ァセチルアミノアセチル— 2 ― (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル 207mg より、 （ I S, 5R， 6 S) —2— ( 7—ァセチルアミノアセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 23. 8mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 30 (3H, d , J = 7. 1 H z), 1. 40 (3 H， d， J = 6. 2 H z), 2. 1 0 (3 H, s), 3. 39 ( 1 H, d d, J . = 6. 7 Hz, J 2= 2. 9 H z)， 3. 52 ( l H, m), 4. 32 ( l H, m), 4. 42 ( 1 H， d d, J ,二 9. 8 H z , J2= 2. 9 H z), 4. 7 9 (2 H, d, J = 4. 7 H z), 5. 2 8 ( 1 H， d， J = 1 3. 4 H z)， 5. 5 2 ( 1 H， d, J = 1 3. 4 H z ), 6. 5 1 ( 1 H, b r ), 7. 6 8 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z)， 8. 0 1 ( 1 H, s)， 8. 2 4 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z), 8. 4 6 ( 1 H， s)
b) ( I S , 5 R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチルアミノアセチルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
精製にダイアイオン HP— 2 0 ( 1 0%メタノール水） とコスモシール 4 0 C 1 8 -PREP ( 5 %メ夕ノール水） のカラムクロマトグラフィーを用いた以外は 実施例 1一 b) と同様にして、 （ 1 S， 5 R， 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルアミ ノァセチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) - 1一ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 23. 8mgより表題化合物 9. Omgを
得た。
NMR (D20) δ (iiOD = 4. 8 0 ppm)： 1. 2 3 (3 H, d, J = 6. 9 H z), 1. 3 3 ( 3 H, d， J= 6. 3 H z)， 2. 1 4 (3 H， s), 3. 5 2 ( 2 H, m), 4. 2 9 ( 2 H, m)， 4. 4 9 ( 1 H, d , J = 1 8. 9 H z), 4. 63 ( 1 H, d， J = 1 8. 9 H z), 7. 9 2 ( 1 H, s)， 8. 0 7 ( 1 H, s)
[実施例 44 ] ( 1 3 , 51 ， 63) — 6— (( 110 — 1—ヒドロキシェチル） - 2 - ( 7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール 一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリ ゥム '
a) ( I S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メ チルー 2— （ 5—メチル— 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1一ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 1. 8 1 gおよび 5—メチルー 7ーメチルチオ— 2 一 （トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b ] チアゾール 2. 84 g より、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチル一2— ( 5—メチル— 7—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 1. 4 1 gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 (3 Η, d, J = 7. 3 Hz), 1. 40 (3 H， d， J = 6. 3H z), 2. 40 (3 H, s), 2. 58 (3 H, s)， 3. 36 ( 1 H， dd, J >= 6. 6H z, J2=3. 0 H z), 3. 46 ( l H， m)， 4. 34 (2 H, m)， 5. 27 ( 1 H, d, J= 1 3. 7 H z), 5. 54 ( 1 H， d, J = 1 3. 7 H z ), 7. 68 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z), 8. 1 6 ( 1 H， s), 8. 25 (2H， d， J = 8. 9 H z)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7 一メタンスルホニル— 5—メチルイミダゾ「 5 , 1 -blチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル ( 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル一 2— （5—メチル— 7—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル— 2 一ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 3 1 5mgを THF 6ml、水 6mlに溶解し、氷冷下、 OXONE (デュポン社製） 368mgを加える。 同温で 1. 5時間攪拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジ クロロメタン ：メタノール = 20 ： 1〜 10 ： 1) で精製し、 主なる 2成分のう ち先に溶出する画分を減圧濃縮して （ 1 S， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル）一 2— (7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダ V [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3 一力ルボン酸 4一二ト口べンジル 145mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 ( 3 Η, d, J = 1. 4 H z), 1. 40 ( 3 H， d, J = 6. 4 H z), 2. 64 ( 3 H, s), 3. 1 9 (3 H， s)， 3. 38 ( 1 H， dd, J
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9 Hz), 3. 48 ( 1 H, m), 4. 32 ( 1 H, m), 4. 40 ( 1 H, d d, J： = 9. 7Hz, J2= 2. 9 H z), 5. 28 ( 1 H, d, J = 14. 0 Hz)， 5. 54 ( 1 H, d, J = 14. 0Hz), 7. 69 (2H, d, J = 8. 5Hz), 8. 25 (2H, d, J = 8. 5Hz), 8. 32 ( 1 H， s)
c) ( I S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） —2— (7 一メタンスルホニルー 5—メチルイミダゾ「5, 1—b]チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ル—2—ィル） — 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸 4—二トロべンジル 172 mgより表題化合物 104mgを得た。 匪 R (D20) δ (IiOD = 4. 80 ppm)： 1. 22 (3H, d, J = 7. 2 H z)， 1. 32 (3H, d, J = 6. 2 Hz), 2. 57 (3 H, s), 3. 25 ( 3 H, s), 3. 50 ( 1 H, m)， 3. 61 ( 1 H, m), 4. 29 ( 2 H, m)， 7. 84 ( 1 H， s)
[実施例 45 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） -2 - (7—メタンスルフィニル一5—メチルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾー ルー 2—ィル） 一 1一メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナト リウム （ジァステレオマー混合物）
a) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (7 一メタンスルフィニルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口ベン ジル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 44 -b) のシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて主なる 2成分のう ち後から溶出する画分を減圧濃縮して （ 1 S， 5R, 6 S) -6 - (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルフィニル一 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸 4—二トロべンジル （ジァステレオマ一混合物） 139 mg を得た。
NM (CD C 13) δ ： 1. 29 (3 H, m), 1. 39 (3H, d, J = 6.
4 H z), 2. 6 2 (3H， s), 2. 9 2， 2. 94 ( t o t a 13 H, s e a c h), 3. 36 ( 1 H, m), 3. 45 ( 1 H, m)， 4. 32 (2H, m),
5. 2 7 ( 1 H, d， J = 1 3. 4 H z)5 5. 54 ( 1 H, d, J = 1 3. 4 H z), 7. 68 (2H, d， J = 8. 8 H z)3 8. 25 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z)， 8. 3 1 ( 1 H， s)
b) ( I S, 5R， 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 —メタンスルフィニル一 5—メチルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィ ル） _ 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム （ジ ァステレオマ一混合物）
実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルフィニル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸 4一二トロべンジル （ジァステレオマ一混合物） 204mgより表 題化合物 127mgを得た。
NMR (D20) δ (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 23 ( 3 H, d, J = 6. 9 H z), 1. 32 (3 H， d, J = 6. 3 H z), 2. 56 (3 H, s), 3. 03 (3H, s), 3. 50 ( 1 H， m), 3. 59 ( 1 H, m), 4. 29 (2 H， m)， 7. 82， 7. 85 (t o t a l l H, s e a ch)
[実施例 46 ] ( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7一ァセチルイミダゾ 「5， 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1― メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (ェトキシカルボニル ォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
a) ( I S, 5R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ —ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ー 1一メチル _ 1 一力ルバペン一 2一ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソー 1一力ルバペナム一 3—力 P
187
ルボン酸 4—ニトロべンジル 5. 80 gおよび 7—ァセチルー 2— (トリー n_ プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 8. 80 ょり、 （ 13, 5R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル— 2—ィ ル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチルー 1
—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 5.93 gを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 (3 H， d， J二 7. 4 H z), 1. 40 (3 H， d, J = 6. 2 H z), 2. 6 1 (3 H, s), 3. 40 ( 1 H, d d， J！ = 6. 6 H z, J 2= 2. 9 H z), 3. 52 ( l H， m), 4. 32 ( l H， m), 4. 42 ( 1 H， d d， J , = 9. 7 H z, J2= 2. 9 H z), 5. 27 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z), 5. 52 ( 1 H， d, J = 1 3. 5 H z), 7. 67 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z), 8. 0 1 ( 1 H, s)， 8. 22 ( 2 H, d， J = 8. 5H z), 8. 50 ( 1 H， s)
b) ( I S, 5 , 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ —ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1一 b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) -2 - (7—ァセチルイミ ダゾ [5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシ ェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロ ベンジル 1. 53 gより、 （ I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム 95 4mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋ0ϋ = 4. 80 ppm)： 1. 20 (3H, d, J = 7. 2 H z), 1. 33 (3H, d， J = 6. 4H z)， 2. 45 (3 H， s)， 3. 50 ( 1 H, dd， J .- 6. 1 H z, J2= 2. 5H z), 3. 57 ( 1 H, m)5 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 33 ( 1 H， d d， J i = 9. 3 H z , J2= 2. 5 Hz), 7. 92 ( 1 H, s), 8. 05 ( 1 H， s)
c) ( I S, 5 , 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ —ルー 2—ィル) _— 6 - (U R)—— 1—ヒドロキシェチル) _― 1—メチル一 _ —力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (エトキシカルボニルォキシ） ェ チル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5R， 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， l—b] チア V—ル ー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1ーメチルー 1—力 ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 7 1. 9mgを DMF2. 0 m 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 20°Cで 1— (ェトキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 66. 3mgを加え、 — 1 0°Cまで昇温しながら 2時間撹拌し た。 反応液に酢酸ェチル 20 m 1を加えて 2回抽出し、 半飽和食塩水 10 m 1で 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過し、 2mlまで減圧 濃縮して得られた残渣をシリカゲル （クロ口ホルム ：メタノール = 1 5 ： 1) と セフアデックス LH— 20 (ジクロロメ夕ン ：メタノール = 1 ： 1 ) のカラムク 口マトグラフィ一で順次精製することにより、 表題化合物 57. 4mgを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 1. 28 (3 H， d， J = 7. 2 H z), 1. 32 - 1. 4 1 (6 H, m), 1. 60, 1. 65 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 5. 4 H z), 2. 62 (3 H， s)， 3. 34 ( 1 H, m), 3. 49 ( 1 H, m)， 4. 2 1 ( 1 H, m)， 4. 29 ( 2 H, m)， 4. 39 ( 1 H, m), 6. 94 ( l H, m)， 8. 02 ( 1 H, s)， 8. 6 1 , 8. 6 3 ( t o t a 1 1 H , s e a c h)
MS (T SP) : 492 (M+ + H)
[実施例 47 ] ( 1 S， 5R， 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1— bl チアゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1一 メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (ィソプロポキシカル ボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， l—b] チアゾ一ル — 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 54. 8mgと 1— (イソプロ ポキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 1 00. Omgより、 実施例 46と 同様にして、 表題化合物 4 1. 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 2 5 - 1. 40 ( 1 2 H， m)， 1. 59 , 1. 66 (t o t a l 3H， d e ach, J = 5. 5Hz), 2. 62 (3H, s), 3. 34 (1H， m), 3. 49 (1H, m)， 4. 29 ( 1 H, m)， 4. 38 ( 1 H, m)， 4. 90 ( 1 H, m)5 6. 93 (1H, m), 8. 03 (1 H， m)， 8. 03 (1H, s)， 8. 43 (1H， s)， 8. 63， 8. 64 ( t o t a 1 1 H , s each)
MS (T S P) : 506 (M+ + H)
[実施例 48 ] ( 1 S, 5 R, 6 S ) - 2 - (7—ァセチルイミダゾ 「5, 1 - bl チアゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1— メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (シクロへキシルォキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) —2— （7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル —2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 58. 1111 と 1— (シクロへ キシルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 65. 2mgより、 実施例 4 6と同様にして、 表題化合物 59. 4mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 (3H, m)， 1. 38 (3H， m), 1. 2 5— 1. 82 (8H， m)， 1. 59, 1. 65 (t ot al 3H, d e a c h, J = 5. 4 Hz), 1. 85 - 2. 02 (2H， m), 2. 62 (3 H, s), 3. 32 (1H， m)， 3. 48 (1H, m)， 4. 29 (1H， m)， 4. 38 (lH, m)， 4. 65 (lH， m), 6. 95 (lH, m), 8. 01, 8. 02 (t ot al 1H, s each), 8. 61, 8. 63 (t ot al 1 H , s each)
MS (T SP) : 546 (M+ + H)
[実施例 49 ] (1 S, 5R, 6 S) -2- (7—ァセチルイミダゾ [5, 1— blチアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1― メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシルォキシカル ボニルォキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール —2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 56. 4mgとシクロへキシル ォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 60. 5mgより、 実施例 46と同様 にして、 表題化合物 68. 7mgを得た。
NMR (CD C la) δ ： 1. 28 (3H， d， J = 7. 1 Η ζ)， 1. 37, (3 H， d， J = 6. 2 H z), 1. 25 - 1. 5 5 ( 6 H， m), 1. 68- 1. 78 (2H， m)， 1. 83 - 1. 96 (2H, m)， 2. 62 (3H, s)， 3. 35 ( 1 H， d d, J .= 6. 6 H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 50 ( l H， m), 4. 30 ( 1 H， m), 4. 39 ( 1 H, dd, J , = 9. 7 H z , J2= 2. 7 H z), 4. 64 ( 1 H， m), 5. 87, 5. 9 6 ( 2 H, AB q, J = 5. 8H z), 8. 04 ( 1 H, s)， 8. 5 7 ( 1 H， s)
MS (T S P) : 532 (M+ + H)
[実施例 50 ] ( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ 「5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1― メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フタリジル （ジ ァステレオマ一混合物）
( 1 S , 5R, 6 S) — 2— (7—ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力 ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム 56. 2mgと 3—フ夕リジル ブロマイ ド 60. 3mgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 39. 7m gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 2 (3 H， m)， 1. 22 (3 H， m), 2. 4 6 (3H， s), 3. 42 ( 1 H, m), 3. 75 ( 1 H， m), 3. 97 ( 1 H, m), 4. 30, ( l H, m), 5. 1 0， 5. 1 2 (t o t a l l H， s e a ch), 7. 65 ( 1 H, s), 7. 74 ( 1 H， m), 7. 83 ( 1 H, m),
7. 93 ( l H, m), 8. 33, 8. 56 (t o t a l l H, s e a ch),
8. 39， 8. 60 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (TSP) : 508 (M+ + H) [実施例 5 1 ] ( I S, 5R, 6 S) -2 - ( 7—ァセチルイミダゾ 「5 , 1— bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一
1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （ァセトキシ） ェ チル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 2— （7—ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル） ー 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 93. 1111 と 1— (ァセトキ シ） ェチルョ一ダイ ド 1 18. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合 物 79. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) δ : 1. 20 (3H, d, J = 7. 2 H z), 1. 3 1 (3 H, m)， 1. 49, 1. 54 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 5 H z), 1. 99， 2. 07 (t o t a l 3H， s e a ch), 2. 55 (3 H， s), 3. 28 ( 1 H, m)， 3. 42 ( 1 H, m), 4. 22 ( 1 H, m), 4. 3 1 ( l H, m), 6. 98 ( l H， m), 7. 9 5， 7. 9 6 (t o t a 1 1 H, s e a c h), 8. 53， 8. 54 (t o t a l 1 H， s e a c h)
MS (T SP) : 462 (M+ + H)
[実施例 521 ( 1 S, 5R, 6 S) -2 - ( 7—ァセチルイミダゾ 「5 , 1— bl チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1一 メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （5—メチルー 2—ォキソ - 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル
( I S, 5R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール 一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1—力 ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 84. 6mgと （ 5—メチル一
2—ォキソ一 1 , 3 _ジォキソレン一 4一ィル） メチルブロマイ ド 8 1. 3mg より、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 94. lmgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 28 (3 H, d， J = 7. 2 Hz), 1. 37 (3 H， d , J = 6. 3 H z), 2. 22 (3 H, s), 2. 6 1 (3 H, s)， 3. 45 ( 1 H, dd， J ! = 6. 5 H z , J2=2. 8 H z), 3. 54 ( l H， m), 4. 29 ( 1 H, m), 4. 39 ( 1 H, d d, J i = 9. 8 H z , J 2= 2. 8 H z), 5. 0 1， 5. 09 (2H, AB q, J = 1 3. 8 H z), 8. 05 ( 1 H, s)， 8. 40 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 488 (M+ + H)
[実施例 53 ] ( I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ a) ( I S, 5R, 6 S) — 2— (7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5, 1 - bl チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 _二トロべンジル 実施例 l _a) と実質同様にして、 （ 1R, 3 , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2ーォキソ一 1—カルバぺナム一 3 - カルボン酸 4一二トロべンジル 0. 9 1 g及び、 7—N—ァセチルァミノメチル — 2— （トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 1. 0 9 gより （ 1 S， 5R, 6 S) - 2- (7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口ベン ジル 1. 1 1 gを得た。
NME (DMS 0- de) 6 ： 1. 1 5— 1. 20 ( 6 H, m)， 1. 86 (3 H, s)， 3. 4 1 ( 1 H， d d, J . = 6. 0 H z， J 2= 2. 7 H z), 3. 0 7 -3. 1 7 ( 1 H, m), 3. 62 ( 1 H， dd， J != 8. 8 H z , J2 = 2. 7 H z)5 4. 00 - 4. 05 ( 1 H, m), 4. 1 6 ( 2 H, d， J = 5. 8 H z), 5. 1 3 ( 1 H， d, J = 4. 9 H z), 5. 39 ( 1 H， d， J = 1 3. 8 H z)， 5. 48 ( 1 H， d, J = 1 3. 8 H z), 7. 7 1 (2 H, d, J = 8. 5 H z), 8. 2 2 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z), 8. 2 1 ( 1 H， s), 8. 36 ( 1 H， s), 8. 43 ( 1 H， t， J = 5. 8H z) b) ( l S， 5R, 6 S) — 2— ( 7—N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5 , 1 - b] チアゾールー 2—ィル - 6 - R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバベン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 1 8—PREP (5%メタノール水） で行った以外は 実施例 1一 b) と実質同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) —2— （7— N—ァセ チルアミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 1 75mgより表題化合物 0. 52 gを得た。 NMR (D20) 6 (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 22 (3H, d, J = 7. 1 H z), 1. 3 1 (3H, d, J二 6. 3 H z), 2. 08 (3 H， s), 4. 3 7 ( 2 H, s)， 7. 82 ( 1 H， s)， 8. 04 ( 1 H, s)
[実施例 54 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ビバロイ ルォキシメチル
実施例 2と実質同様にして （ 1 S, 5R， 6 S) —2— （7— N—ァセチルアミ ノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1 ―ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ナトリウム 8 lmgより表題化合物 75mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 1 (9H， s), 1. 26 (3H, d, J = 7. 4 H z)， 1. 36 (3H, d, J = 6. 3 Hz)， 3. 02 (3 H, s), 3. 32 ( 1 H, d， J 6. 6 H z, J 2= 2. 8 H z ), 3. 40 - 3. 50 ( 1 H, m), 4. 25- 4. 35 ( 2 H, m)， 4. 39 - 4. 56 (2 H， m),
5. 87 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z), 5. 98 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz)，
6. 30 ( 1 H, s)， 7. 98 ( 1 H， s)， 8. 35 ( 1 H, s)
[実施例 55 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （ァ セトキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( I S, 5R, 6 S) 一 2— ( 7—N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 45. 2mg と 1— (ァセトキシ） ェチルョーダイ ド 90. 8mgより、 実施例 46と同様に して、 表題化合物 14. 4mgを得た。
NMR (CD C 13) ά ： 1. 26 (3H, m), 1. 37 (3H, m)， 1. 5 6， 1. 6 1 (t o t a l 3H， d e a ch， J = 5. 5H z), 2. 02 ( 3H， s), 2. 0 6， 2. 1 4 (t o t a l 3 H, s e a ch), 2. 1 0 ( 1 H, s), 3. 32 ( 1 H, m), 3. 42 ( 1 H, m), 4. 26-4. 35 (2 H, m), 4. 40 -4. 55 (2 H, m), 6. 25 ( 1 H, m)， 7.
03 ( 1 H, m), 7. 96, 7. 9 7 (t o t a 1 1 H, s e a ch), 8.
43, 8. 44 (t o t a l 1 H, s ea ch)
MS (T SP) : 49 1 (M+ + H)
[実施例 56 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— ( 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキ シェチル） — 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 2— (7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 45. lmg と 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 63. 0 m より、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 46. 5mgを得た。
NMR (CD C 13) d ： 1. 26 (3H， m), 1. 37 (3H， m), 1. 3 8 -2. 00 ( l l H, m), 1. 59, 1. 65 (t o t a l 3H, d e a c h, J = 5. 5H z), 2. 03 (3 H， s), 3. 33 ( l H， m), 3. 4 2 ( 1 H, m), 4. 26 -4. 38 ( 2 H, m), 4. 40 - 4. 5 5 ( 2 H, m)， 4. 65 ( l H, m), 6. 22 ( 1 H, b r . s)， 6. 94 ( 1 H， m)， 7. 95 ( 1 H， s), 8. 43, 8. 44 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 575 (M+ + H) [実施例 5 7 ] ( I S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキ シェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フ夕 リジル （ジァステレオマ一混合物）
( I S, 5R, 6 S) — 2— ( 7—N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 33. 2mg と 3—フ夕リジルブ口マイ ド 33. 8mgより、 実施例 46と同様にして、 表題 化合物 27. 7mgを得た。
NMR ( CD C 13) δ ： 1. 2 6 - 1. 46 ( 6 Η, m)， 1. 70 ( 1 H, m), 2. 03， （3 H， s), 3. 33 ( 1 H， m), 3. 48 ( l H， m)， 4. 1 5 - 4. 3 5 (2 H， m), 4. 38 - 4. 68 (2 H, m)， 6. 22 ( 1 H, m), 7. 45 , 7. 46 (t o t a l 1 H, s e a c h), 7. 64 一 7. 8 1 (3 H, m), 7. 9 1 - 7. 9 8 ( l H, m)， 8. 1 6, 8. 4 9 (t o t a l l H， s e a ch)
MS (T SP) : 537 (M+ + H)
[実施例 58 ] ( I S, 5R, 6 S) — 2— （ 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 （5—メ チルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル
( I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7—N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1 — b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 4 1. 7mg と （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルブロマ イ ド 40. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 25. Omgを得 た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 27 ( 3 H, d， J = 7. 1 H z), 1. 36 (3 H, d， J = 6. 2 H z), 1. 80 ( 1 H, b r . s)， 2. 03 (3H， s), 2. 2 1 (3 H, s), 3. 33 ( 1 H, d d, J , = 6. 5 H z, J2= 2. 9 H z), 3. 47 ( l H， m)， 4. 25 - 4. 5 5 (2H, m)， 5. 0 1 , 5. 0 7 (2H， AB q, J = 14. 0 H z), 6. 32 ( l H， m)， 7. 98 ( 1 H， s), 8. 20 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 5 1 7 (M+ + H)
[実施例 59 ] (I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキ シェチル）一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1―「（シ クロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( I S, 5R， 6 S) 一 2— ( 7—N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [ 5， 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 24. 3mg と、 1— [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド 7 1. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 1 2. 8mg
を得た。
NMR (CDCla) δ ： 0. 92— 1. 05 (3 Η, m), 1. 16— 1. 2 5 (2H, m)， 1. 26 (3 H, m), 1. 37 (3 H, m), 1. 60 - 1. 7 8 (9H, m)， 2. 03 (3 H， s)， 3. 3 1 ( 1 H， m)， 3. 43 ( 1 H, m), 3. 93 - 4. 05 ( 2 H， m)， 4. 25 - 4. 35 (2 H, m)， 4. 40-4. 56 (2H, m), 6. 20 ( l H， m), 6. 92 ( l H， m), 7. 96 ( 1 H, s), 8. 44, 8. 45 (t o t a l l H， s e a ch) MS (T SP) : 589 (M+ + H)
[実施例 60 ] ( I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダ V 「5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキ シェチル） 一- 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 （ 1 R, 2 S, 5R) - ( 1) 一メンチルォキシカルボニルォキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) 一 2— (7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5, 1 一 b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1 一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 33. 3mg と （1R, 2 S, 5 R) - (1) 一メンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョー ダイ ド 39. 8mgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 38. l mgを 得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 77 (3 H, d, J = 7. 6 Hz), 0. 89 (3 H， d, J = 7. l Hz)， 0. 9 5 - 1. 1 5 (2H, m), 1. 26 (3H， d， J = 7. 2 Hz), 1. 36 (3H， d， J = 6. l Hz)， 1. 37— 1. 5 2 (2 H, m)， 1. 64 - 1. 72 ( 2 H, m), 1. 80— 2. 1 0 (3 H， m), 2. 03 ( 3H， s)， 3. 32 ( 1 H, dd, J 6. 6H z, J 2= 2. 8Hz), 3. 44 ( 1H, m)， 4. 25 -4. 35 (2 H, m), 4. 4 5 -4. 60 ( 3 H, m), 5. 9 1 , 5. 94 ( 2 H, AB q, J = 5. 5 H z), 6. 4 1 ( l H， m), 7. 97 ( 1 H, s), 8. 40 ( 1 H, s) MS (T S P) : 6 1 7 (M+ + H)
[実施例 6 1 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— ( 7— N—ァセチルアミノメチルイ ミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シェチル） — 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 n—プロピル （ジァステレオマー混合 物）
( 1 S, 5R， 6 S) — 2— (7— N—ァセチルアミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール一 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 30. 4mg と 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一n—プロピルョ一ダイ ド 3 3. 3mgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 1 5. 9mgを得た。 NMR (CD C 13) δ 0. 99， 1. 07 ( t o t a 13 Η, t e a c h, J = 7. 7 H z), 1. 25 (3H, m), 1. 36 (3H， m), 1. 30- 1. 80 (8 H， m), 1. 85 - 2. 05 (4H, m), 2. 03 (3H, s)， 3. 3 1 ( l H， m)， 3. 43 ( l H， m)， 4. 26-4. 35 ( 1 H, m)， 4. 4 5 -4. 5 0 ( l H, m)， 4. 5 6 - 4. 72 ( l H, m), 6. 27 ( 1 H， m)， 6. 8 0 ( l H, m)， 7. 94 , 7. 9 5 (t o t a l l H, s e a ch), 8. 45, 8. 47 (t o t a l l H, s e a c h)
MS ( T S P ) : 589 (M+ + H) [実施例 62 ] ( I S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 2 - (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） - 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム a) ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタ ンスルホニルイミダゾ 「5, 1—b， チアゾ一ルー 2—ィル） — 1一メチル一 1 —力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （ 1R, 3R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2一才キソー 1—カルバぺナム一 3― カルボン酸 4一二トロべンジル 109mg及び、 7—メタンスルホニル一 2— (ト リ— n—ブチルス夕ニル）イミダゾ [ 5， 1— b ]チアゾ一ル 141 m gより （1 S， 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタ ンスルホニルイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチルー 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 123 mgを得 た。
NM (CD C 13) δ ： 1. 30 (3Η, d， J = 7. 2 H z), 1. 37 (3 H， d， J = 6. 3 Hz), 3. 21 (3 H, s), 3. 36 ( 1 H， dd， J,
Figure imgf000200_0001
8 H z), 3. 45— 3. 55 ( 1 H, m)， 4. 20 —4. 30 ( 1 H, m), 4. 39 ( 1 H, dd， J i= 9. 6H z, J2=2. 8 H z)， 5. 30 ( 1 H, d, J= 13. 5H z), 5. 52 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz), 7. 69 (2H， d, J = 8. 9 H z)， 8. 10 ( 1 H, s), 8. 24 (2H， d, J = 8. 9 H z), 8. 43 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5R， 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 一メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 18— PREP (5%メタノール水） で行った以外は 実施例 1— b) と実質同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) - 1 —ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン 酸 4一二トロべンジル 123 mgより表題化合物 83. 4mgを得た。 NMR (D2O) δ (ϋΟΌ = 4. 80 ppm)： 1. 25 (3H, d, J = 7. 0Hz), 1. 32 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 30 (3 H, s)， 3. 52— 3. 55 (1H, m), 3. 55— 3. 66 (lH， m), 4. 24-4. 35 ( 2 H, m)， 8. 03 (1H, s), 8. 28 (1H, s )
[実施例 63 ] (I S, 5R, 6 S) —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b， チアゾ一ルー 2—ィル） - 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキシメ チル
実施例 2と実質同様にして （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール — 2—ィル） — 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム 54. 7 mgより表題化合物 68. 5mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 21 (9Η, s)， 1. 28 (3H， d, J = 7. 3Hz)， 1. 34 ( 3 H, d， J = 6. 3 Hz), 3. 23 (3H， s), 3. 40 (1H, dd, J .= 5. 8Hz, J2=2. 7 Hz), 3. 50-3. 61 ( 1 H, m), 4. 23-4. 31 ( 1H, m)， 4. 40 (1H， dd, J != 9. 7 H z , J z= 2. 7 H z ), 5. 87 ( 1 H, d, J = 5. 7 Hz), 5. 98 (1 H， d, J = 5. 7Hz)， 8. 25 ( 1 H, s), 8. 51 (1 H， s)
[実施例 64 ] ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— （（1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1— blチアゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 (ァセトキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7— メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチル - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 55.8mgと 1—(ァ セトキシ） ェチルョ一ダイ ド 50. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題 化合物 22. 2mgを得た。
NMR (CD C 13) d： 1. 21 ( 3 H, d, J = 7. 4H z), 1. 30 (3 H， m)， 1. 50, 1. 54 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z), 2. 02, 2. 10 (t o t a l 3H, s e a ch), 3. 28 ( 1 H, m), 3. 40 ( 1 H, m)， 4. 22 ( 1 H， m), 4. 30 ( 1 H, m), 6. 95 ( l H， m)， 8. 03， 8. 04 (t o t a l
1 H， s e a ch), 8. 48 ( 1 H5 s)
MS (T SP) : 498 (M+ + H)
[実施例 65 ] ( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 ) 一 1ーヒドロキシェチル） — 2— （ 7—メ夕ンスルホニルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― (シクロへキシ ルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 - メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一メチル - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 24.8 mgと 1一（シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 52. 9mgより、 実 施例 46と同様にして、 表題化合物 1 9. Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 20 (3 Η, d, J = 7. 2Hz)， 1. 30 (3 H, m), 1. 35 - 1. 7 0 ( 8 H, m), 1. 52, 1. 58 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 8 0 - 2. 00 ( 2 H， m), 3. 1 5 ( 3 H, s), 3. 27 ( l H， m)， 3. 38 ( 1 H, m), 4. 20
( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 58 ( 1 H， m), 6. 87 ( 1 H, m), 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 49 , 8. 50 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 582 (M+ + H)
[実施例 66 ] ( I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 3—フタリジル （ジ ァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7— メ夕ンスルホニルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル NMR (CD C 13) d : 1. 29 (3H， m)， 1. 32 ( 3H， m), 2. 1 0 ( 1 H, b r. s), 3. 2 1 , 3. 22 (t o t a l l H， s e a ch),
3. 3 6 ( l H， m)， 3. 50 ( l H, m)， 4. 24 ( 1 H, m), 4. 38 ( 1 H, m), 7. 44 , 7. 45 (t o t a l 1 H, s e a c h), 7. 63 - 7. 80 (3H, m), 7. 8 1 , 7. 9 1 (t o t a l l H， s e a c h), 8. 07, 8. 12 (t o t a l 1 H， s
e a c h), 8. 32， 8. 60 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (TSP) : 544 (M+ + H)
[実施例 67 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 （ 5—メチル— 2 - ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル
( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7— メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 23. 6mgと （5— メチル一2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルプロマイ ド 34. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 1 7. 9mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 29 (3H, d， J = 7. 4 H z), 1. 37 (3 H, d， J = 6. 3 H z), 2. 22 (3 H, s), 3. 23 (3 H, s)， 3. 36 ( 1 H, d d, J, = 6. 5Hz， J2= 2. 8 H z)， 3. 49 ( l H, m)，
4. 29 ( 1 H, m), 4. 38 ( 1 H, dd, J i = 9. 6 H z , J2= 2. 8 Hz), 5. 02， 5. 09 (2H, ABq, J = 14. 0 H z)， 8. 1 2 ( 1 H， s)， 8. 34 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 524 (M+ + H)
[実施例 681 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） - 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1― 「（シクロへキ シルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 - メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 32. 2mgと、 1一 [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド 52. 5m より、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 28. 6mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 86 - 1. 06 (3 H， m)， 1. 10- 1. 5 5 (3H， m)， 1. 27 (3H， d, J = 7. 1 Hz), 1. 37 (3H， m), 1. 60 ( 3 H, d， J = 5. 5 H z), 1. 58 ( 3 H, d， J = 5. 5 Hz), 1. 60- 1. 8 1 (8H， m), 3. 21 (3H, s)， 3. 45 ( l H, m)， 3. 92 -4. 05 (2H, m)， 4. 28 ( l H, m), . 35 ( l H, m)， 6. 93 ( l H, m)5 8. 08, 8. 09 (t o t a l 3H, s e ach), 8. 56, 8. 57 (t ot a l 3H, s e a ch)
MS (T SP) : 596 (M+ + H)
[実施例 69 ] ( I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （ 1—メチルシクロ へキサン一 1—ィル） カルボニルォキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7— メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 1—メチル 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 26. 3mgと （ 1— メチルシクロへキサン一 1一ィル） カルボニルォキシメチルョーダイ ド 45. 0 mgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 28. 6mgを得た。
NMR (CDC 13) δ： 1. 15 (3 Η, s), 1. 27 (3H, d, J =l . 2Hz), 1. 37 (3H， d， J = 6. 3Hz), 1. 28 - 1. 70 ( 8 H， m), 1. 96 - 2. 05 ( l H， m)， 3. 22 (3 H, s)， 3. 35 ( 1 H, d d， J , = 6. 6 H z , J 2 = 2. 8 H z), 3. 46 ( 1 H， m)， 4. 29
( 1 H, m), 4. 36 ( 1 H， dd, J i = 9. 8 Hz, J 2 = 2. 8 Hz), 5. 9 1, 5. 97 (2H, AB q, J = 5. 6Hz)， 8. 1 1 ( 1 H, s), 8. 46 (1 H, s)
MS (T SP) : 566 (M+ + H) [実施例 70 ] ( I S, 5 , 6 S) ー6— (( 1 ) ー 1ーヒドロキシェチル） —2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1一 b"! チアゾール— 2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （シクロへキシ ルォキシカルボニルォキシ） — n—プロピル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 - メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1—b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 25. Omgと 1一（シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） —n—プロビルョ一ダイ ド 36. Omg より、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 17. 2mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 ： 1. 02， 1. 09 ( t o t a 13 H, t e ach, J = 7. 4 H z), 1. 20 - 2. 05 ( 1 1 H, m), 1. 27 (3H, m), 1. 36 (3H, m)， 3. 22 (3H, s)， 3. 34 ( 1 H, m), 3. 48
( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H， m)， 4. 36 ( 1 H, m), 4. 65 ( 1 H, m)， 6. 80 ( l H, m), 8. 07 ( 1 H， s)， 8. 59, 8. 60 (t o t a 1 1 H , s e ach)
MS (TSP) : 596 (M+ + H)
[実施例 Ί 11 ( I S, 5 R, 6 S) - 2- (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ 「5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— ( ( 1 R ) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム a) ( I S, 5R, 6 S) — 2— (7— t一プチルジメチルシリルォキシァセチ ルイミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4— 二ト口ペンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1R, 3 R， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4—二トロべンジル 567mgおよび 7— t—プチルジメチルシリルォ キシァセチルー 2— (トリ—n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チア ゾ一ル 1. 10 gより、 （ 1 S， 5 R, 6 S) — 2— (7— t—プチルジメチル シリルォキシァセチルイミダゾ [ 5， 1— b，チア V—ルー 2—ィル）一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4—二ト口べンジル 397mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 1 5 ( 6 Η, s), 0. 9 6 ( 9 H, s)， 1. 3 0 (3 H， d, J = 7. 4Hz), 1. 40 (3 H, d， J = 6. 3H z), 3. 38 ( 1 H， m)， 3. 50 ( 1 H, m)， 4. 32 ( 1 H， m)， 4. 40 ( 1 H, d d, J , = 9. 5 H z, J2= 2. 9 H z), 5. 08 ( 2 E, s)， 5. 28 ( 1 H， d， J= 14. 1 Hz), 5. 52 ( 1 H， d, J= 14. 1 Hz), 7. 68 (2 H， d， J = 8. 8 H z)， 7. 9 8 ( 1 H, s), 8. 25 (2 H， d, J = 8. 8 H z)， 8. 5 1 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ 「 5 , 1— bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1一 メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 実施例 36— b) と同様にして、 （ 1 S, 5R， 6 S) - 2- ( 7— t—ブチル ジメチルシリルォキシァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2 ーェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 39 7mgより （ 1 S, 5R， 6 S) 一 2— ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾールー 2—ィル） - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 —ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 193mgを得た。
NMR (CD C la) d ： 1. 32 (3H， d, J = 7. 2 H z), 1. 40 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 40 ( 1 H， dd， J i = 6. 3Hz， J2= 2. 8H z), 3. 5 1 (2H， m), 4. 33 ( l H, m)， 4. 42 ( 1 H, dd, J .= 9. 6H z, J 2 = 2. 8 Hz), 4. 9 1 (2 H, d, J = 4. 4Hz), 5. 28 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 5. 53 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 7. 68 (2 H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 02 ( 1 H, s), 8. 2 4 ( 2 H, d， J = 8. 8Hz), 8. 5 1 ( 1 H, s)
c) ( I S, 5 , 6 S) 一 2— （7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5 , 1— bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1一 メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム 実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 2— （ 7—ヒドロキシァ セチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ― 1—メチルー 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニト口べンジル 407mgより表題化合物 259 mgを得た。
匪 R (D20) δ (H0D = 4. 8 Oppm)： 1. 20 (3H， d， J = 6. 7 H z), 1. 3 3 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 50 ( 2 H, m)， 4. 30 (2 H, m), 4. 75 ( 2 H, m), 7. 88 ( 1 H, s)， 8. 02 ( 1 H, s)
[実施例 Ί 2 ] ( I S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ビバロイルォキ シメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) - 2- (7—ヒドロキシァセチル イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム 60. 4mgより表題ィ匕合物 56. 2mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 ( 9 Η, s)， 1. 30 (3H， d， J = 7. 4 Hz), 1. 38 (3 H, d, J = 6. 2 H z), 3. 36 ( 1 H， dd, J i = 6. 7 H z, J
Figure imgf000207_0001
9Hz), 3. 50 (2H， m), 4. 30 ( l H， m), 4. 40 ( 1 H, d d, J . = 9. 9 H z, J2= 2. 9 H z), 4. 92 (2H， d, J = 3. 8 H z), 5. 8 7 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z)， 6. 00 ( 1 H， d, J = 5. 5 H z), 8. 06 ( 1 H, s), 8. 5 1 ( 1 H, s)
[実施例 Ί 31 ( I S, 5 R, 6 S) — 2— （ 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (ァセトキ シ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 2— ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 25. Omgと、 1 — (ァセトキシ） ェチルョ一ダイ ド 30. Omgより、 表題化合物 1 6. 6mg を得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 2 1 ( 3 H, d, J = 7. 4 H z), 1. 3 1 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 2 H z), 1. 4 9 , 1. 54 (t o t a 1 3H, d e a ch, J = 5. 5H z), 1. 65 ( 1 H, b r . s),
2. 00, 2. 07 (t o t a l 3H， s e a c h), 3. 28 ( 1 H, m),
3. 37 - 3. 50 (2 H, m), 4. 22 ( 1 H, m)， 4. 32 ( 1 H， m), 4. 84 ( 1 H， s)， 4. 85 ( 1 H, s), 6. 9 7 ( l H， m)， 7. 97, 7. 98 (t o t a l 1 H, s e a ch), 8. 53 ( 1 H, s)
MS (FAB + ) : 478 (M++H)
[実施例 74 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ
「 5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） ー 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （シクロへ キシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7— ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナトリウム 22. Omgと 1一
(シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 45. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 22. 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 0- 1. 40 (7 H， m), 1. 53, 1. 5 8 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 5. 5 H z), 1. 42 - 1. 75
(4H， m), 1. 78 - 2. 00 ( 6 H, m)， 2. 1 2 ( 1 H， b r . s),
3. 28 ( l H， m)， 3. 38— 3. 50 (2H, m)， 4. 23 ( 1 H, m)，
4. 3 1 ( 1 H, m), 4. 59 ( 1 H, m)， . 84 ( 1 H, s)， 4. 85 ( 1 H， s)， 6. 87 ( 1 H, m)， 7. 9 7 ( 1 H, s), 8. 53, 8. 5
4 (t o t a l 1 H , s e a ch)
MS (FAB + ) : 562 (M+ + H)
[実施例 75 ] ( 1 S， 5R， 6 S) — 2— ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ J 5 1 -blチアゾ一ル— 2—ィル)— 一 6— (1.1 R) — 1ーヒドロキシェチ 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 3—フタリジル (ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 2— ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 9 , Omgと 3— フ夕リジルブロマイ ド 2 9. 9mgより、 実施例 4 6と同様にして、 表題化合物 24. 8mgを得た。
NMR ( CD C 13) ά ： 1. 2 5 - 1. 3 8 ( 6 H， m)， 1. 6 8— 1. 7 5 ( 2 H, m)， 3. 3 8 ( 1 H, m)， 3. 5 2 ( 1 H, m), 4. 2 5 ( 1 H， m), 4. 3 8 ( 1 H, m), 4. 9 1 ( 1 H, s)， 4. 9 3 ( 1 H, s)， 7. 4 5 , 7. 4 6 ( t o t a l l H， s e a c h), 7. 6 5 - 7. 8 2 ( 3 H， m), 7. 9 2 - 7. 9 5 ( l H， m), 8. 04， 8. 0 8 ( t o t a l 1 H， s e a c h), 8. 4 1 , 8. 7 0 ( t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (F AB + ) : 5 24 (M+ + H)
[実施例 7 61 ( I S , 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 ( 5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一4—ィル） メチル
( I S, 5R, 6 S) — 2— （ 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 7. 2mgと （5 —メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルブロマイ ド 3 0. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 2 3. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 ( 3 H， d, J = 7. 2 H z), 1. 3 8 ( 3 H， d, J = 6. 2 H z), 1. 9 2 ( 1 H, b r . s)， 2. 23 (3 H， s), 3. 3 8 ( 1 H, d d, J i= 6. 6 H z, J 2= 2. 9 H z), 3. 4 9 ( 1 H, b r , s), 4. 3 1 ( 1 H, m), 4. 4 0 ( 1 H， d d， J . = 9. 8 H z , J 2= 2. 9 H z), 4. 9 1 ( 1 H， s ), 4. 9 3 ( 1 H, s )， 5. 0 0 , 5. 0 6 ( 2 H, AB q, J = 1 4. 0 H z), 8. 0 7 ( 1 H, s), 8. 4 1 ( 1 H, s)
MS (FAB + ) : 504 (M + + H)
[実施例 7 7 ] ( I S, 5R, 6 S) — 2— (7—ヒ ドロキシァセチルイミダゾ 「5 , 1 - b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （ 1ーメチルシ クロへキサン一 1一ィル） カルボニルォキシメチル
( 1 S, 5 , 6 S) — 2— (7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル一2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 20. 7mgと （ 1 ーメチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 30. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 26. 4mgを得た。
NMR (CD C 13) ^： 1. 1 4 (3 H, s)， 1. 20— 1. 60 ( 9 H, m)， 1. 30 (3 H， d， J = 7. 4H z), 1. 37 (3H， d， J = 6. 3 H z)， 1. 9 5 - 2. 05 (2H， m)， 3. 36 ( 1 H, d d， J . = 6. 5 H z , J 2= 2. 8 H z), 4. 30 ( 1 H, m), 4. 40 ( 1 H, d d, J .= 9. 7 H z， J2= 2. 8 H z)， 4. 9 2 ( 2 H, s), 5. 92， 5. 9 8 ( 2 H, ABq， J = 5. 6 H z), 8. 07 ( 1 H, s), 8. 50 ( 1 H, s)
MS ( T S P ) : 546. (M+ + H)
[実施例 78 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1— [(シクロ へキシルメトキシ） カルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物） ( 1 S, 5R, 6 S) -2- ( 7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチ ル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 1. 2mgと、 1 ― [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド 3 3. 0 mgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 6. 12mgを得た。 NMR (CD C 13) (5 : 0. 88- 1. 10 (2H, m), 1. 15— 1. 3 0 (1H, m)， 1. 29 (3H， m), 1. 38 (3H, m)， l. 60, 1. 66 ( t o t a 13 H, d each, J = 5. 5 Hz), 1. 65- 1. 90 (9H， m), 3. 35 ( 1 H, m), 3. 50 ( 1 H, m)3 3. 92 - 4. 0
5 (2H， m), 4. 29 (1H, m)， 4. 38 (1H, m)， 4. 91 (1H, s), 4. 92 ( 1 H, s), 6. 94 (1H, m), 8. 03 (1H, s), 8. 60, 8. 62 ( t o t a 11 H, s each) MS (TSP) : 576 (M + + H)
[実施例 79 ] (I S, 5 R, 6 S) 一 2— （7—ヒドロキシァセチルイミダゾ
「5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (シクロへ キシルォキシカルボニルォキシ） — n—プロピル （ジァステレオマ一混合物）
(I S, 5R， 6 S) — 2— （7—ヒドロキシァセチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) —1ーヒドロキシェチル） — 1ーメチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 21. 7 mgと 1—
(シクロへキジルォキシカルボニルォキシ） 一n—プロピルョ一ダイ ド 22. 0 mgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 18. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 00， 1. 08 ( t o t a 13 Η, t each, J = 7. 6Hz)， 1. 26 - 1. 80 (13H, m), 1. 85 - 2. 05 (6 H， m)， 3. 35 (1H, m), 3. 50 (2H, m)， 4. 30 (1H， b r . m)， 4. 39 (lH, m)， 4. 65 ( 1 H, m), 4. 91 ( 1 H, s)， 4. 92 (1H， s)， 6. 80， 6. 82 ( t o t a 11 H, d each, J =
6. 0Hz), 8. 02, 8. 03 (t o t al l H, s each), 8. 6 2, 8. 64 (t ot al lH, s each)
MS (TSP) : 576 (M+ + H)
[実施例 80 ] (1 S, 5R， 6 S) — 2— 「7— （N, N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾールー 2—ィル]—6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム
a) (I S, 5 R, 6 S) — 2— [7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァセ チルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル: 1 - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 —二ト口べンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （1R, 3R, 5 , 6 S) 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3― カルボン酸 4—ニトロべンジル 254mg及び、 7— （N, N—ジメチルカルバ モイルァセチル） 一 2— （トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 290 mgより （1 S， 5 R, 6 S) - 2- [7 - (N, N—ジメチ ルカルバモイル） ァセチルイミダゾ [5, 1— b]チアゾール—2—ィル] 一 6 一 (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェ ム一 3—力ルボン酸 4—二トロべンジル 245mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 30 (3H, d， J = 7. 2 Hz), 1. 37 (3 H, d, J = 6. 2Hz), 3. 07 (3 H, s)， 3. 25 (3H, s)， 3. 35-3. 41 (1H， m), 3. 43 (2H, s), 4. 18-4. 25 (1 H， m)， 4. 35 - 4. 42 (lH， m), 5. 31 (1H, d, J = 13. 5Hz)， 5. 52 (1H， d, J= 13. 5Hz), 7. 30 (1H, s)， 7. 70 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 55 ( 1 H, s)
b) (I S, 5R， 6 S) - 2 - [7 - (N, N _ジメチルカルバモイル） ァセ チルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナ トリウム
精製をコスモシール 40C18-PREP ( 5%メタノール水） で行った以外は 実施例 1— b) と実質同様にして、 （1 S, 5 R, 6 S) —2— [7— （N， N 一ジメチルカルバモイル） ァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィ ル] 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1—力ルバペン - 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 245mgより表題化合物 14 3. 2mgを得た。 NMR (D2O) δ (ΕΟΏ = 4. 80 p pm)： 1. 24 (3H， d, J = 7. 1 H z), 1. 32 (3 H, d， J = 6. 3 H z), 2. 98 (3 H， s)， 3. 1 0 (3H, s), 3. 52 ( 1 H, dd， J 1= 6. 1 H z, J2= 2. 4 H z),
3. 55— 3. 6 6 ( 1 H, m), 4. 0 7 ( 1 H, d, J = 1 6. 5 H z)，
4. 20 ( 1 H， d， J = 1 6. 5 H z), 4. 24 - 4. 35 ( 2 H, m), 8. 05 ( 1 H， s), 8. 1 7 ( 1 H, s)
[実施例 8 11 ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - 「7— (N, N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ 「 5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ビバロイルォキシメチル
実施例 2と実質同様にして （ 1 S, 5R, 6 S) 一 2— [7 - (N, N—ジメチ ルカルバモイル） ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ'一ル— 2—ィル] 一 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン— 2—ェ ム— 3—カルボン酸ナトリウム 48. 5 mgより表題化合物 34. lmgを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 1. 2 1 (9H, s), 1. 27 (3H， d, J = 7. 1 Hz), 1. 3 5 (3H， d, J = 6. 3 H z), 3. 0 1 (3 H, s)， 3. 1 0 (3 H， s)， 3. 27 ( 1 H， dd, J ,= 7. 5 H z， J2= 2. 5Hz), 3. 42 - 3. 53 ( l H, m)， 4. 1 6 ( 2 H, s), 4. 1 6— 4. 2 5 ( 1 H, m)， 4. 27-4. 33 ( l H, m), 5. 89 ( 1 H, d, J = 5. 5 H z), 5. 98 ( 1 H, d, J = 5. 5H z), 8. 04 ( 1 H, s)， 8. 55 ( 1 H, s)
[実施例 8 2 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 2— [ 7 - (N, N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ 「 5， 1 -b] チア V—ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 （ 1—メチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボニルォキシメ
チル
( 1 S, 5 , 6 S) 一 2— [7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァセチル イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル] 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリ ゥム 25. 7mgと （ 1—メチルシクロへキサン一 1一ィル） カルボニルォキシ メチルョ一ダイ ド 3 1. 5mgより、実施例 46と同様にして、表題化合物 25. 5 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 5 (3 Η, s), 1. 22 - 1. 30 ( 2 H, m), 1. 2 5 ( 3 H, d， J = . 4 H z), 1. 36 (3 H, d， J = 6. 2 H z), 1. 42 - 1. 75 (4H， m)， 1. 97 - 2. 08 ( 2 H, m)， 3. 0 1 (3 H， s)， 3. 09 (3 H, s), 3. 3 1 ( 1 H, dd, J i= 7. 2 H z, J 2= 2. 8 Hz), 3. 48 ( 1 H, m), 4. 1 7 ( 1 H， s)， 4. 1 8 ( 1 H， s)， 4. 23 ( 1 H， m), 4. 33 ( 1 H， dd， J , = 9. 7 H z， J 2= 2. 8 H z), 5. 9 2, 5. 9 7 ( 2 H, AB q, J = 5. 5 H z), 8. 05 ( 1 H, s), 8. 53 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 60 1 (M+ + H)
[実施例 8 3 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 2— 「7— (N, N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル 1 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ 一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— [7— (N, N—ジメチルカルバモイル） ァセチル イミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリ ゥム 28. 2111 と 1ー （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一 ダイ ド 30. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 1 2. 8mgを 得た。
匪 R (CDC 13) δ ： 1. 2 2 (3 Η, d, J = 7. 4 H z), 1. 35 (3 H, m), 1. 2 5— 1. 80 ( 9 H, m)， 1. 60, 1. 65 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z), 1. 9 5 - 2. 04 ( 2 H， m)， 3. 0 1 (3H, s), 3. 09, 3. 1 0 (t o t a l 3H, s e a ch), 3. 30 ( l H， m), 3. 47 ( 1 H, m), 4. 1 6 , 4. 1 8 (t o t a 1 2 H， s e a c h), 4. 25 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H， m), 4. 68 ( 1 H, m)， 6. 94 (l H, m), 8. 01, 8. 02 (t o t a l lH， s each), 8. 63, 8. 65 (t o t al 1 H, s each) MS (T SP) : 617 (M+ + H)
[実施例 84 ] (I S, 5R， 6 S) -2- 「7— (N, N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ 「5, 1— b]チアゾール—2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 3—フタリジル （ジァステレオマー混合物）
(I S, 5R, 6 S) - 2 - [7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァセチル イミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム 26. Omgと 3—フタリジルブロマイ ド 24. 4mgより、 実施例 46と 同様にして、 表題化合物 21. 6mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 24 (3 Η, m)， 1. 32 (3H, d, J = 6. 2 H z), 3. 01 (3H, s), 3. 10 (3H, s)， 3. 31 (1H, m), 3. 41 (lH， m)， 4. 14-4. 24 (3H， m)， 4. 36 (lH, m), 7. 44, 7. 46 (t ot al 1 H, s each), 7. 65-7. 80 (3H, m)， 7. 92 ( 1 H, m)， 7. 99， 8. 03 (t otal 1H, s each), 8. 40, 8. 67 (t ot a l 1 H, s each) MS (T SP) : 579 (M+ + H)
[実施例 85 ] (I S, 5R, 6 S) - 2- [7 - (N, N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ [5, 1— b チアゾール—2—ィル] —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル
( 1 S, 5R, 6 S) —2— [7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァセチル イミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナトリ ゥム 36. lmgと （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィ ル） メチルプロマイ ド 24. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 26. lmgを得た。 NMR (CD C la) δ ： 1. 27 (3 H， d, J二 7. 1 Hz), 1. 3 7 (3 H, d， J = 6. 2 Hz), 2. 22 (3H， s), 2. 70 ( 1 H, b r . s), 3. 0 1 (3 H， s)， 3. 1 0 (3H, s), 3. 32 ( 1 H, dd， J , = 7. 1 H z, J 2= 2. 8 H z)， 3. 50 ( l H, m)， 4. 1 7 (2 H， m), 4. 2 6 ( 1 H, m), 4. 38 ( 1 H， dd， J , = 9. 8 H z, J2=2. 8H z)， 5. 00， 5. 1 0 (2 H, ABq, J = l 4. 2 H z), 8. 04 ( 1 H, s), 8. 40 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 559 (M+ + H)
[実施例 8 6 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— 「7— (N, N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カル ボン酸 1— [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ 1 ェチル （ジァステ レオマー混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) - 2 - [7 - (N, N—ジメチルカルバモイル） ァセチル ィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム 30. 2mgと、 1— [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェ チルョ一ダイ ド 45. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 22. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 9 2 - 1. 02 (2 H, m)， 1. 1 0 - 1. 3 0 (2H, m), 1. 23 (3 H, m), 1. 37 (3 H， m), 1. 60 - 1. 80 (7 H, m)， 1. 60, 1. 6 6 ( t o t a 13 H, d e a c h, J = 5. 5H z), 3. 0 1 (3H， s)， 3. 09， 3. 10 (t o t a l 3 H, s e a ch), 3. 30 ( 1 H， m), 3. 47 ( 1 H, m)， 3. 47 ( 1 H, m), 3. 95- 4. 04 (2 H, m), 4. 1 6-4. 35 (4 H, m)， 6. 94 ( 1 H, m), 8. 0 1 , 8. 0 2 (t o t a l l H， s e a c h), 8. 63 , 8. 65 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS (TSP) : 63 1 (M+ + H)
[実施例 8 7]_I1 SL 5R，- 6 S) -2- [7 - (N， N—ジメチルカルバモ ィル） ァセチルイミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 n—プロピル （ジァス テレオマー混合物）
( 1 S, 5 R， 6 S) - 2 - [7 - (N， N—ジメチルカルバモイル） ァセチル カルボ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム 2 5. 1111 と 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） —n—プロピルョ一ダイ ド 4 5. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化 合物 1 7. 9mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 0 - 1. 4 0 ( 3 H, m), 1. 2 1 ( 3 H, m), 1. 3 6 ( 3 H, m), 1. 4 5 - 1. 6 0 (4 H, m), 1. 8 5 - 2. 0 1 ( 5 H， m)， 3. 0 1 ( 1 H， s), 3. 0 9 ( 1 H， s)， 3. 3 1 ( 1 H， m)， 3. 4 9 ( l H, m), 3. 6 2 ( l H, m), 4. 1 5 -4. 3 8 (3 H， m)， 4. 6 6 ( l H， m), 6. 8 0 ( 1 H, m)， 8. 0 1， 8. 0 2 (t o t a 1 1 H, s e a c h), 8. 64 , 8. 6 6 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 6 3 1 (M+ + H)
[実施例 8 8 ] ( I S , 5 R， 6 S) 一 2— 「7— （N, N—ジメチルスルファ モイル） ィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1 -ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸ナトリゥム
a) ( I S , 5 R, 6 S) - 2 - [7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） ィ ミダゾ [5 , 1 - b] チアゾールー 2—ィル] — 6— (( 1 ) — 1—ヒ ドロキ シェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト 口べンジル
実施例 1— a) と実質同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3一 カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 0 9 mg及び、 7— (N, N—ジメチルスルフ ァモィル） 一 2— （トリ—n—プチルス夕ニル） ィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ —ル 143mgより （ I S, 5R， 6 S) - 2 - [7— （N， N—ジメチルスル ファモイル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カル ボン酸 4一二トロべンジル 1 1 5mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 (3H， d， J = 7. 2 H z), 1. 37 (3 H, d， J = 6. 1 H z), 2. 84 (6 H, m), 3. 36 ( 1 H, dd, J . = 6. 9 H z , J 2 = 2. 5 H z), 3. 50 - 3. 60 ( l H, m)， . 20 一 4. 30 ( 1 H, m), 4. 38 ( 1 H, dd， J ,= 9. 6H z, J 2= 2. 5 H z), 5. 29 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z ), 5. 5 1 ( 1 H, d , J = 1 3. 7 H z), 7. 68 (2 H, d， J = 8. 5 H z), 8. 23 ( 1 H， s), 8. 23 ( 2 H, d , J = 8. 5Hz), 8. 40 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) — 2— 「7— (N, N—ジメチルスルファモイル） ィ ミダゾ Γ 5 , 1 -bl チアゾ'一ル— 2—ィル] _ 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ Λ.
精製をコスモシール 40 C 1 8 -PREP ( 1 0%メタノール水） で行った以外 は実施例 l—b) と実質同様にして、 （ 1 S, 5R, 6 S) — 2— [7— （N, N—ジメチルスルファモイル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル _ 1一力ルバペン一 2 —ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 1 5mgより表題化合物 5 1. 7 mgを得た。
NMR (D2〇） δ (ϋΟϋ = 4. 80 ppm)： 1. 25 (3H， d， J = 7. 1 Hz), 1. 3 1 (3 H， d， J= 6. 0H z), 2. 77 ( 6 H, s), 3. 50- 3. 55 ( 1 H, m), 3. 58— 3. 66 ( l H， m), 4. 23 -4. 36 (2H, m)， 8. 06 ( 1 H， s)， 8. 26 ( 1 H, s)
[実施例 89 ] ( I S, 5R, 6 S) - 2 - [7— (N, N—ジメチルスルファ モイル） ィミダゾ [5 , l— b] チアゾールー 2—ィル] _ 6— (( 1 R) - 1 —ヒドロキシェチル) _ - 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン ( I S, 5R， 6 S) - 2 - [ 7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダ ゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 5 2. 2 m と、 ビバロイルォキシメチルョーダイ ド 45mgより実施例 46と同 様にして、 表題化合物 33. 7mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 2 1 (9H, s), 1. 29 (3H, d, J = 7. 4 Hz), 1. 37 (3H， d, J = 6. 3Hz)， 2. 88 (6H， s), 3. 35 ( 1 H, dd， J i = 6. 5Hz, J 2 = 2. 8Hz), 3. 45 ( 1 H, m)5 4. 29 ( l H, m)， 4. 37 ( 1 H, dd, J 1 = 9. 8Hz， J 2 = 2. 8 H z), 5. 87, 5. 99 (2 H， AB q, J= 5. 2 H z), 8. 08 ( 1 H， s)， 8. 46 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 555 (M+ + H)
[実施例 901 ( I S, 5R, 6 S) 一 2— [7— （N, N—ジメチルスルファ モイル） イミダゾ 「5 , 1 - b] チアゾ一ル— 2—ィル] - 6 - (( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸 （ 1—メチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボニルォキシメチル
( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— [7— （N, N—ジメチルスルファモイル） イミダ ゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 3 2. 6mgと （ 1ーメチルシクロへキサン一 1一ィル） カルボニルォキシメチル ョ一ダイ ド 39. 8mgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 34. lm gを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 1. 1 5 ( 3 H, s)， 1. 20 - 1. 30 (4 H, m), 1. 27 (3 H， d， J = 7. 2 H z), 1. 36 (3H， d, J = 6. 3Hz)， 1. 4 1 - 1. 58 (3H， m)， 1. 97— 2. 06 (3H, m)， 2. 87 ( 6 H, s), 3. 34 ( 1 H， dd， J ! = 6. 8 H z , J 2 = 2. 7 Hz), 3. 48 ( 1 H， m)， 4. 27 ( 1 H， m), 4. 36 ( 1 H, dd, J 4 H z , J 2 = 2. 7 Hz), 5. 92, 5. 97 ( 2 H, ABq, J =5. 6Hz), 8. 11 ( 1 H, s), 8. 43 (1H, s) MS (TSP) : 595 (M+ + H)
[実施例 91 ] (I S, 5R, 6 S) — 2— 「7— (N, N—ジメチルスルファ モイル） ィミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸 1一 （シグロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混 合物）
( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - [7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダ ゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 1 9. 9111 と 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 30 m gより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 17. lmgを得た。
NMR (CD C 13) d： 1. 28 - 1. 45 (8H, m), 1. 48- 1. 9 8 (9H, m), 1. 58， 1. 65 (t ot al 3H, d each, J = 5. 5Hz), 2. 87 (6H, s), 3. 34 (1H, m), 3. 44 (1H, m), 3. 62 (1H， m)， 4. 29 (1H, m)， 4. 36 ( 1 H, m)， 4. 66 (1 H, m), 6. 95 (1H, m), 8. 05， 8. 06 (t o t a l 1 H , s each), 8. 55, 8. 56 (t ot al 1H, s each) MS (T SP) : 611 (M + + H)
[実施例 92 ] (I S, 5R, 6 S) - 2 - [7— （N, N—ジメチルスルファ モイル） ィミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール—2—ィル 1 一 6— (( 1 R) - 1 一ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸 3—フタリジル （ジァステレオマ一混合物）
(I S, 5R， 6 S) 一 2— [7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダ ゾ [5， 1— b] チアゾ一ル一2—ィル] 一 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリウム 3 2. lmgと 3—フタリジルブロマイ ド 30. 9 mgより実施例 46と同様にし て、 表題化合物 30. 7mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 25 - 1. 36 (6H, m), 2. 20-2. 4 0 ( 1 H, b r . s)， 2. 85 (3H， s)， 2. 87 (3 H, s), 3. 36 ( 1 H, m), 3. 54 ( 1 H, m)， 4. 23 ( 1 H， m), 4. 38 ( 1H, m)， 7. 45， 7. 46 (t o t a l 1 H， s e a ch), 7. 65- 7.
82 (3 H, m), 7. 90, 7. 93 (t o t a l 1 H, s e a c h),
8. 05， 8. 09 (t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 30, 8. 55 (t o t a l 1 H , s e ach)
MS (T SP) : 573 (M + + H)
[実施例 93 ] ( I S, 5 R, 6 S) — 2— 「7— (N, N—ジメチルスルファ モイル） ィミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン 酸 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル
( 1 S， 5R, 6 S) — 2— [7- (N, N—ジメチルスルファモイル） ィミダ ゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) _ 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチル— 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 3 2. Omgと （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メ チルブロマイ ド 26. Omgより、 実施例 46と同様にして、 表題化合物 38. 1 mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 ( 3 Η, d, J = 7. 1 Hz), 1. 37 (3 H, d, J = 6. 1 Hz), 2. 22 (3H， s)， 2. 30 ( 1 H, b r . s)， 2. 07 (6H， s)， 3. 35 ( 1 H, dd， J i = 6. 6 H z , J2= 2. 8 H z), 3. 50 ( 1 H, m), 4. 26 -4. 33 ( 1 H， m), 4. 37 ( 1 H, dd， J ,= 9. 6H z, J2=2. 8 Hz), 5. 02， 5. 10 ( 2 H, ABq, J= 14. 0Hz)， 8. 10 ( 1 H, s), 8. 34 ( 1H, s) MS (T SP) : 553 (M+ + H)
[実施例 94 ] ( I S, 5 R, 6 S) —2— 「7— (N, N—ジメチルスルファ モイル） イミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1 一ヒドロキシェチル _) - 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン 酸 1— 「（シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ Ίェチル （ジァステレオ マ一混合物）
( 1 S, 5 R， 6 S) - 2 - [ 7— (N， N—ジメチルスルファモイル） イミダ ゾ [ 5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1 —ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 3 2. Omgと、 1— [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] ェチルョ —ダイ ド 4 5. Omgより、 実施例 4 6と同様にして、 表題化合物 1 4. 5mg を得た。
NMR ( CD C 13) 6 : 0. 9 5 - 1. 0 8 ( 2 H， m)， 1. 1 5 - 1 . 3 0 ( 2 H， m)， 1. 2 7 ( 3 H, d, J = 7. 4 H z)， 1. 3 7 , 1. 3 9 ( t o t a 1 3 H, d e a c h, J = 6. 1 H z), 1. 6 0 , 1. 6 6 ( t o t a 1 3 H, d e a c h, J = 5 , 5 H z), 1. 6 0 - 1. 8 0 ( 9 H, m), 2. 8 7 ( 6 H, s)， 3. 33 ( 1 H, m), 3. 4 5 ( 1 H, m), 3. 9 6 ( 1 H, m), 4. 0 2 ( 1 H， d， J = 2. 1 H z), 4. 2 8 ( 1 H, m)， . 3 6 ( l H, m)， 6. 9 3 ( l H, m), 8. 0 5， 8. 0 6 (t o t a 1 1 H , s e a c h), 8. 54， 8. 5 7 ( t o t a l 1 H , s e a c h)
MS (T S P) : 6 2 5 (M+ + H)
[実施例 9 5 ] ( I S , 5 R, 6 S) 一 2— 「7— （N, N—ジメチルスルファ モイル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1 一ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） —n—プロピル （ジァステレ ォマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) 一 2— [7 - (N, N—ジメチルスルファモイル） イミダ ゾ [ 5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 3 1. 5mgと 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 n—プロピルョ —ダイ ド 4 5. Omgより、 実施例 4 6と同様にして、 表題化合物 3 2. 8mg を得た。 NM (CD C 13) δ ： 1. 00， 1. 08 (t o t a l 3 H, t e a c h, J = 7. 4 H z), 1. 2 6 - 1. 40 ( 7 H, m)， 1. 45 - 1. 65 (3 H, m), 1. 70 - 1. 82 (3H， m), 1. 85— 2. 05 ( 6 H， m)， 2. 88 ( 6 H, s), 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 45 ( 1 H， m)， 3. 6 1 ( 1 H, m)， 4. 27 ( 1 H, m), 4. 3 6 ( 1 H, m), 4. 65 ( 1 H, m)5 6. 79 , 6. 8 1 (t o t a l l H, t e a ch, J = 5. 7 H z), 8. 05， 8. 06 (t o t a l l H, s e a ch), 8. 55, 8. 57 ( t o t a 1 1 H , s e a ch)
MS (T SP) : 625 (M+ + H)
[実施例 96 ] ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— （7—メ トキシカルボ二ルイミダゾ「5， 1— blチアゾ一ルー 2—ィル） - 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ a) ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 ーメ トキシカルボ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール— 2—ィル） — 1—メ チルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 _カルボン酸 4—二ト口べンジル
( 1 , 3R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一 2—ォキソ— 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル 4 67mgと 2— (トリー]!—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チア、 J— ル一 7—力ルボン酸メチルエステル 729mgより、 実施例 1— a) と同様にし て （ 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一2— ( 7 —メ トキシカルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1ーメ チルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 303m gを得た。
NMR (CDC 13) δ： 1. 32 (3Η, d, J = l . 3H z)， 1. 40 (3 H， d , J = 7. 6 H z ), 2. 00 - 2. 1 2 ( 1 H, b r o a d), 3. 3 9 ( 1 H， d d, J 6. 6Hz, J2= 2. 9 Hz), 3. 5 1 ( 1 H, d q5 J , = 9. 5H z, J2= 7. 3 H z), 3. 9 6 ( 3 H， s)， 4. 29 -4. 37 ( l H， m)， 4. 4 1 ( 1 H, dd, J 9. 7 H z , J 2= 2. 9 H z), 5. 28 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 5. 52 ( 1 H, d, J= 1 3. 7 H z), 7. 68 (2 H, dm, J = 8. 8 H z)5 8. 02 ( 1 H, s)， 8. 24 (2 H, dm, J = 8. 8 Hz), 8. 44 ( 1 H， s)
b) ( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7 ーメ トキシカルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） ー 1ーメ チル— 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
( 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 - メ トキシカルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一 2—ィル） — 1—メチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 303mg より実施例 1一 b) と同様にして、 表題化合物 1 88mgを得た。
NM (D20) δ (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 2 1 (3H, d, J = 7. 1 Η ζ)， 1. 3 2 (3H， d, J = 6. 2H z), 3. 50 ( 1 H， d d， J！ = 6. 0 H z， J 2= 2. 6H z), 3. 58 ( 1 H， q d, J .= 7. 1 H z, J 2 = 6. 0H z), 4. 28 ( 1 H, p, J = 6. 2 H z), 4. 34 ( 1 H， d d， J . = 9. 2 H z , J 2= 2. 6 H z), 7. 8 7 ( 1 H, s)， 8. 07
( 1 H, s)
[実施例 97 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） - 2 - 「7— （N—メ トキシ— N—メチルスルファモイル） ィミダゾ [5， 1一 bl チアゾール一 2—ィル] 一 1ーメチル一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力 ルボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [7 - (N—メ トキシー N—メチルスルファモイル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ 一ルー 2—ィル] 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4 一二トロべンジル
実施例 1一 a) と実質同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1—メチル一 2—ォキソ一 1一力ルバべナム一 3一 カルボン酸 4—ニトロべンジル 2 1 7mg及び、 7— （N—メ トキシ一 N—メチ ルスルファモイル） — 2— (トリ—n—プチルス夕ニル）イミダゾ [ 5 , 1 -b] チア V—ル 292 mgより （ 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 2— [7— （N—メ トキシ— N—メチルスルファモイル） イミダ ゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2 - ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 6 Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 (3 Η, d， J = 7. 2 H z)3 1. 39 (3 H, d, J = 6. 2 Hz), 3. 05 (3 H， s)， 3. 35 - 3. 45 ( 1 H, m)， 3. 37 - 3. 44 ( l H， m), 3. 82 ( 1 H， s), 4. 25 -4. 3 5 ( l H， m), 4. 42 ( 1 H， d d, J .= 9. 8 H z, J2= 2. 9 Hz), 5. 30 ( 1 H, d, J = 1 3. 7H z), 5. 52 ( 1 H, d， J = 1 3. 7 H z), 7. 68 (2 H， d， J = 8. 9 Hz), 8. 09 ( 1 H, s), 8. 2 4 (2 H， d, J = 8. 9Hz), 8. 43 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 - (N—メ トキシー N—メチルスルファモイル） イミダゾ 「5, 1— b] チアゾ ール— 2—ィル] 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナ トリウム
精製をコスモシール 40 C 18 -PREP ( 1 0%メタノール水） で行った以外 は実施例 1— b) と実質同様にして、 （ 1 S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [7 - (N—メ トキシ一 N—メチルスルファモイ ル） ィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2—ィル] ― 1ーメチル— 1—力ルバ ペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 6 Omgより表題化合物 9 8mgを得た。
NMR (D2〇） δ (ΕΟΏ = 4. 80 p pm)： 1. 25 (3H， d, J = 7. 3 H z)， 1. 3 1 ( 3H, d， J = 6. 4 H z), 2. 95 (3 H, s), 3. 5 2 ( 1 H， d d, J .= 6. 8 H z， J 2= 2. 4H z)， 3. 58 - 3. 68 ( 1 H, s)， 3. 78 (3 H, s)， 4. 24 -4. 33 ( 2H, m), 8. 1 0 ( 1 H, s), 8. 28 ( 1 H， s)
[実施例 98 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） - 1—メチル一 2— ( 7—トリフルォロアセチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ —ルー 2—ィル） - 1—力ルバペン— _2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム a) ( I S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— ( 7—トリフルォロアセチルイミダゾ 「 5， 1 -bl チアゾ一ル— 2 一ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 実施例 1一 a) と実質同様にして、 （ 1R, 3R, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソー 1一力ルバペナム一 3— カルボン酸 4一二トロペンジル 1 09 mg及び、 7—トリフルォロアセチル— 2 - (トリ一n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 136mg より （ 1 S， 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル— 2— ( 7—トリフルォロアセチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2 一ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 68 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 32 (3Η, d， J = 7. 3 H z), 1. 40 (3 H， d, J = 6. 2 H z), 3. 38 - 3. 42 ( 1 H, m), 3. 50- 3. 6 0 ( 1 H， m), 4. 30 - 4. 40 ( 1 H， m)， 4. 43 ( 1 H， d d, J ,= 9. 7 H z , J 2= 2. 8 H z), 5. 23 - 5. 3 8 ( 1 H, m)， 5. 53 ( 1 H, d， J = 13. 5Hz), 7. 70 (2H， d, J = 8. 9 Hz), 8. 1 3 ( 1 H, s), 8. 25 (2H， d， J = 8. 9 H z), 8. 53 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2— ( 7—トリフルォロアセチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2 —ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥム
精製をコスモシール 40 C 18— PREP ( 1 5%メタノール水） で行った以 外は実施例 1一 b) と実質同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2— ( 7—トリフルォロアセチルイミ ダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール— 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3— カルボン酸 4—二トロべンジル 68mgより表題化合物 20. 6mgを得た。 NMR (D2〇） δ (Ή_0Ώ = 4. 8 Oppm)： 1. 23 (3H， d, J = 7. 1 H z), 1. 32 (3 H, d, J = 6. 4 H z), 3. 53 ( 1 H， d d, J i = 6. 1 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 60 - 3. 70 ( l H， m), 4. 2 5 —4. 40 ( 2 H， m)， 8. 1 2 ( 1 H, s)， 8. 26 ( 1 H， s)
[実施例 99 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— （ 7—スルファモイルイミダゾ 「 5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— （ 7— t—ブチルジメチルシリルスルファモイ ルイミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一 二トロべンジル
実施例 l— a) と実質同様にして、 （ 1 R, 3R, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3 - カルボン酸 4一二トロべンジル 2 1 7 mg及び、 7— （t一ブチルジメチルシリ ルスルファモイル） 一 2— (トリー n—ブチルス夕ニル）ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 303 mgより （ I S, 5R， 6 S) — 2— (7— t—プチルジメチ ルシリルスルファモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル—2—ィル） — 6—
(( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム - 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 197mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 0. 24 (3 H, s), 0. 26 (3H, s)， 0. 9 3 (9 H， s)， 1. 3 1 (3H, d, J = 7. 1 H z), 1. 4 1 (3H， d, J = 6. 3H z), 3. 40 ( 1 H, dd， J i= 6. 3H z, J 2= 2. 7 H z), 3. 45 - 3. 52 ( l H， m), 4. 30 -4. 36 ( 1 H, m)， 4. 40
( 1 H, d d， J i = 9. 7 H z, J2= 2. 7 H z), 4. 57 ( 1 H, s)， 5. 30 ( 1 H， d, J = 1 3. 7 H z), 5. 55 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 7. 70 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z)， 8. 03 ( 1 H, s)， 8. 2 6 (2 H, d， J = 8. 3Hz), 8. 4 7 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2—（7—スルファモイルイミダゾ [5, 1 - b]チアゾール—2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
( 1 S, 5R, 6 S) — 2— (7— t—ブチルジメチルシリルスルファモイルイ ミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキ シェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2一ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル 1 9 7mgの THF 6ml溶液に氷冷下、 酢酸 0. 2 6ml、 1 M- テトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオラィ ド /THF溶液 1. 5mlを加え室 温で 3時間撹拌した。反応混合物を希重曹水に加え、ジクロロメ夕ンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を溜去して得られる残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ：メタノール = 1 0： 1) で精 製して、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1 ーメチルー 2— （ 7—スルファモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2— ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一 トロベンジルの粗生 成物を得た。これを THF 5ml , 1/1 5 M—リン酸ナトリウムバッファ一（p H 6. 6) 5mlに溶解し， 1 0 %P d— C 50 m gを加える。 反応容器を水素 で置換し， 室温にて 30分間撹拌した。 セライ ト上で触媒を濾去し， 水で洗浄し た。 濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて pH 7. 0とし， 酢酸ェチルで洗 浄後， コスモシール 40 C 18— PRE P (30%メタノール水）、 ダウエック ス 50 (ナトリウム型） で順次精製して表題化合物 40. 7mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋΟΌ = 4. 80 ppm)： 1. 26 (3H， d， J = 7. 4 H z), 1. 32 (3H, d， J = 6. 3 H z), 3. 53 ( 1 H, d d, J i = 6. 0Hz， J 2= 2. 7 H z), 3. 56— 3. 68 ( 1 H, m), 4. 25 -4. 35 (2H， m), 8. 04 ( 1 H， s), 8. 23 ( 1 H, s)
[実施例 100 ] ( I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチ ル） — 2— [7— (2- (E) —メトキシカルボ二ルビニル） イミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] ― 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3 - カルボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 - (2— (E) —メ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ 「5, l _b] チアゾー ルー 2—ィル] ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一 二トロべンジル及び （ 1 S, 5 R, 6 S) _ 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 2— [7 - (2— (Z) —メ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ 「5 , 1 -bj チアゾ一ル一2—ィル， — 1—メチル _ 1—力ルバペン一 2—ェムー 3 —カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして （ 1 R， 3 R, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1 一ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カル ボン酸 4—二トロべンジル 32 Omg及び 7— (2—メ トキシカルボ二ルビニル） 2 - (トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル （幾何異 性体混合物） 400 mgより、 （ I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 2— [7 - (2— (E) ーメ トキシカルボ二ルビニル） イミ ダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1一メチル— 1一力ルバペン— 2 一ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 88 mg、 ( I S, 5R, 6 S) ― 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7— （2— (Z) —メ トキシ カルボ二ルビニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—メチ ルー 1—力ルバペンー2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 28mgを 得た。
( 1 S , 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7— ( 2 - (E) —メ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル] — 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二 ト口べンジル
NMR (CDC 13) 6 : 1. 32 (3H， d， J = 7. 3 H z), 1. 4 1 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 39 ( 1 H， dd， J != 6. 3 Hz, J 2=2. 7Hz), 3. 5 1 ( 1H, m), 3. 8 1 (3H， s), 4. 33 ( l H， m)、 4. 40 ( 1 H, dd， J ! = 9. 7H z， J 2= 2. 9 Hz), 5. 29 ( 1 H, d， J= 1 3. 6 H z), 5. 53 ( 1 H， d, J = 1 3. 6 H z), 6. 1 8 ( 1 H, d， J= 1 5. 9 H z), 7. 69 (2 H, d, J = 8. 7 H z), 7. 73 ( 1 H， d， J= 1 5. 9H z), 8. 06 ( 1 H, s), 8. 25 (2H， d, J = 8. 7H z), 8. 36 ( 1 H， s)
( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 - (2— (Z) ーメ 卜キシカルボ二ルビニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル] — 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 ( 3 H, d， J = 7. 3 H z)3 1. 40 (3 H, d， J = 6. 3 H z), 3. 37 ( 1 H, d d , J >= 6. 3H z, J2= 2. 7 H z), 3. 58 ( 1 H， m), 3. 8 1 (3H, s), 4. 32 ( 1 H, m)， 4. 38 ( 1 H, d d, J 1
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9H z), 5. 27 ( 1 H, d, J = 1 3. 6 H z)5 5. 52 ( 1 H , d， J = 1 3. 6 H z), 5. 84 ( 1 H， d, J = 1 2. 4 H z)， 7. 1 2 ( 1 H, d, J= l 2. 4 H z), 7. 6 7 ( 2 H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 07 ( 1 H， s), 8. 24 (2 H, d, J = 8. 8 H z), 8. 42 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 一 （ 2— (E) ーメ トキシカルボ二ルビニル） イミダゾ 「5， 1 -bl チア、 J— ル— 2—ィル Ί 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナト リウム
実施例 1一 b) と同様にして （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1一メチル— 2— [7- (2- (E) —メ トキシカルボ二ルビ ニル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 1一力ルバペン— 2— ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジルより、 表題化合物 37mgを得た。 NMR (D20) δ (ϋ0ϋ = 4. 80 ppm)： 1. 25 (3H， d, 3 =1. 3 H z), 1. 35 (3H， d, J= 6. 3 H z), 3. 52 ( 1 H, dd， J , = 6. 3Hz, J2= 2. 4Hz), 3. 60 ( l H, m)， 3. 8 1 (3H， s), 4. 30 ( 1 H, m)， 4. 33 ( 1 H, d d, J ! = 9. 5 H z , J2= 2. 4 H z), 5. 8 5 ( 1 H, d， J = 1 5. 8 H z), 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 1 5. 8Hz)， 7. 92 ( 1 H， s)， 8. 1 1 ( 1 H, s)
[実施例 1 0 11 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチ ル） —2— [7- (2- (Z) ーメ トキシカルボ二ルビニル） ィミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム— 3— カルボン酸ナトリウム
実施例 1— b) と同様にして （ 1 S， 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒド 口キシェチル） 一2— [7- (2— (Z) ーメ トキシカルボ二ルビニル） イミダ ゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル Ί ― 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2― ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジルより、 表題化合物 9· 8mgを得た。 NMR (D20) δ (H0D = 4. 80 ppm)： 1. 25 (3H, d， J = 7. 3 H z), 1. 33 (3H， d, J = 6. 3 H z), 3. 52 ( 1 H, d d, J！ = 6. 3 H z, J 2= 2. 4H z)， 3. 57 ( l H， m)， 3. 87 (3H， s)，
4. 29 ( 1 H， m), 4. 32 ( 1 H, dd, J i = 9. 3 Hz, J2= 2. 4 H z), 5. 8 8 ( 1 H， d， J = 1 2. 5 H z)， 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 1 2. 5Hz), 7. 97 ( 1 H， s)， 8. 1 8 ( 1 H, s)
[実施例 1 0 21 ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一； [ーヒ ドロキシェチ ル） 一 1ーメチル— 2— 「7— （チアゾールー 4一ィル）イミダゾ 「 5， 1一 b] チアゾ一ル— 2一ィル， - 1一力ルバペン— 2—ェム— 3 _カルボン酸ナトリゥ a) ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— [7 - (チアゾ一ルー 4—ィル） イミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール — 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二ト口べ ンジル
( 1 , 3 R, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一 メチル一 2—ォキソ— 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 2 24mgと、 7— （チアゾール一 4一ィル）一 2—（トリ—n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 289mgより、 実施例 1一 a) と同様にし て、 （ 1 S， 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル— 2— [7— (チアゾ一ル—4一ィル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 一 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 1 7mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (3 Η, d， J = 7. 4H z), 1. 4 1 (3 H, d, J = 6. 1 H z), 3. 38 ( 1 H， dd， J i = 6. 5 H z, J2= 2. 8H z), 3. 50 ( l H， m), 4. 32 ( l H， m), 4. 36 ( 1 H, dd, J . = 9. 4H z， J 2 = 2. 8 Hz), 5. 28 ( 1 H, d, J = 1 3. 5H z),
5. 53 ( 1 H， d， J = 1 3. 5 H z), 7. 65 (2 H, d, J = 2. 1 H z), 7. 68 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 8. 0 7 ( 1 H, s) 8. 24 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ), 8. 4 8 ( 1 H, s)， 8. 8 8 ( 2 H, d， J = 2. 1 H z)
MS (FAB + ) : 5 5 2 (M+ + H)
b) ( I S , 5 , 6 S) 一 6— (( 1 - 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チル— 2— 「7— (チアゾール— 4 - ィミダゾ し 1— b 1チアゾール
— 2—ィル， 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
( I S, 5 R, 6 S) — 6— （（ 1 R)—— 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル — 2— [ 7 - (チアゾ一ルー 4—ィル） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール— 2 —ィル]一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 6. 5mgから、 実施例 1— b) と同様にして、 表題化合物 7. Omgを得た。
NMR (Γ)2〇） δ (iiOD = 4. 8 0 ppm)： 1. 2 0 (3H， t , J = 6. 9 H z ), 1. 3 4 ( 3 H, d, J = 6. 4 H z), 3. 4 5 ( 1 H, m), 3. 4 8 ( 1 H, m), 4. 2 6 ( 1 H, m), 4. 3 0 ( 1 H, m), 7. 3 5 ( 1 H, s), 7. 7 6 ( 1 H， s)， 7. 9 1 ( 1 H， s ), 8. 9 1 ( 1 H, s ) [実施例 1 0 31 ( I S, 5 R， 6 S) — 2— （ 7—ヒドロキシァセチル一 5— メチルイミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ'一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 ) — 1一 ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2一ェム— 3—力ルボン酸 ナトリウム
a) ( I S , 5 R, 6 S) — 2— ( 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチ ルー 5—メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1 — a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R， 6 S ) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 204mgおよび 7— t—プチルジメチルシリルォ キシァセチルー 5—メチル一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1一 b] チアゾール 4 0 5mgより、 （ I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7— t—ブ チルジメチルシリルォキシァセチル— 5—メチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ ール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 1 一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 9 3 mgを得 た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 1 5 (6 H, s), 0. 9 6 ( 9 H, s), 1. 3 0 (3 H, d, J = 7. 4H z), 1. 40 ( 3 H, d, J = 6. 2H z), 2. 64 (3 H， s), 3. 38 ( 1 H, dd， J != 6. 5 H z, J2= 2. 8 H z), 3. 49 ( 1 H, m), 4. 3 1 ( 1 H, m), 4. 40 ( 1 H, d d, J 9. 5 H z , J 2= 2. 8 H z ), 5. 03 (2 H, s), 5. 27 ( 1 H, d， J = 1 3. 7 H z), 5. 53 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 7. 6 8 (2 H， d, J = 8. 5 H z ), 8. 24 ( 2 H, d， J二 8. 5 H z), 8. 3 7 ( 1 H, s )
b) ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— （ 7—ヒドロキシァセチルー 5—メチルイミダ ゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべ ンジル
実施例 3 6— b ) と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) — 2— （ 7— t—ブチル ジメチルシリルォキシァセチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール — 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 193mgより（ 1 S， 5R, 6 S) - 2 - (7—ヒドロキシァセチル— 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ー 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 1 22 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 (3 Η, d， J = 7. 2 H z), 1. 40 (3 H, d， J = 6. 3 H z)， 2. 65 (3 H, s), 3. 39 ( 1 H, d d, J i = 6. 4Hz, J 2= 2. 7 H z), 3. 52 (2H， m)， 4. 33 ( l H, m), 4. 42 ( 1 H, dd, J ! = 9. 6 H z, J2= 2. 7H z), 4. 85 (2H， s), 5. 2 8 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 5. 54 ( 1 H, d, J = l 3. 7 H z), 7. 68 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z), 8. 24 ( 2 H, d, J = 8. 5Hz), 8. 3 6 ( 1 H， s) c ) ( I S, 5 R, 6 S) — 2— （7—ヒドロキシァセチルー 5—メチルイミダ ゾ 「 5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェ チル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム 実施例 1— b) と同様にして、 （ 1 S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7—ヒドロキシァ セチルー 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3— カルボン酸 4一二卜口べンジル 1 22 mgより表題化合物 75. 9mgを得た。 NMR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 p pm)： 1. 1 9 ( 3 H, d, J = 7. 2 H z), 1. 3 3 ( 3 H, d, J二 6. 3 H z), 2. 48 (3 H, s)， 3. 48 ( 1 H, d d, J 6. 1 H z , J2二 2. 5H z), 3. 55 ( l H， m), 4. 30 (2 H， m), 4. 70 (2H, s)， 7. 73 ( 1 H, s)
[実施例 1 041 ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5R, 6 S) 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5— メチルー 7—メチルチオイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1一 ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム— 3—カルボン酸 4—二 トロべンジル 1. 04 gおよび 5—メチル一 7—メチルチオ一 2— （トリー n ーブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール 1. 70 より、 （5 R, 6 S) — 6— (( 1R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2— (5—メチル一 7—メチルチオイミダ V [5, 1— b] チアゾ一ルー 2 _ィル） — 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 866 mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 40 (3H， d， J = 6. 3 Hz), 2. 40 (3 H， s)， 2. 58 (3H, s)， 3. 33 (3H， m), 4. 3 1 (2 H， m)， 5. 3 1 ( 1 H, d, J = 14. 0H z)， 5. 56 ( 1 H, d, J= 14. 0 H z), 7. 70 (2 H, d, J = 8. 9 H z), 8. 04 ( 1 H, s), 8. 2 5 ( 2H, d, J = 8. 9 H z) b) ( 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—メ タンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 44— b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) - 6- (( 1 ) — 1—ヒ ドロ キシェチル） 一 2— ( 5—メチルー 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべ ンジル 279 mgより反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジク ロロメタン ：メタノール =20 ： 1〜10 ： 1) で精製し、 主なる 2成分のうち 先に溶出する画分を減圧濃縮して （ 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル 9 lmgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 (3 Η, d， J = 6. 4 H z), 2. 63 (3 H, s)， 3. 1 8 (3H， s), 3. 35 (3H, m), 4. 34 (2H, m), 5. 32 ( 1 H, d, J = 1 3. 6 H z), 5. 56 ( 1 H, d， J= 1 3. 6 H z), 7. 70 (2 H, d, J = 9. l Hz)， 8. 1 7 ( 1 H， s)， 8. 2 5 (2H, d, J = 9. 1 H z)
c) ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (7—メ タンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ 「5, 1— b， チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ル ぺンー 2一ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1一 b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキ シェチル） 一2— （ 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト 口べンジル 9 lmgより表題化合物 45. 6mgを得た。
NMR (D20) δ (ii〇D = 4. 80 p pm)： 1. 3 1 (3H, d, J = 6. 3 H z), 2. 54 (3H, s), 3. 24 (3H， s)， 3. 26 (2H， m), 3. 5 1 (2H, m), 4. 26 (2H， m), 7. 66 ( 1 H, s)
[実施例 1 0 51 ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (_7—メタンスルフィ二ルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム （ジァス テレオマー混合物）
a) ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— ( 7—メ 夕ンスルフィ二ルー 5—メチルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル （ジァステレ ォマー混合物）
実施例 1 04— b) のシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて主なる 2成分の うち後から溶出する画分を減圧濃縮して （5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル）一 2— ( 7—メタンスルフィニル一 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2 fル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマ一混合物） 1 36mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 39 (3 Η, d, J = 6. 2 H z), 2. 60 (3 H, s), 2. 94 ( 3 H5 s)， 3. 3 1 (3 H, m)， 4. 30 (2H, m), 5. 29 ( 1 H, d, J = 1 3. 7H z), 5. 53 ( 1 H, d， J = 1 3. 7 H z), 7. 68 (2 H， d, J = 8. 6 H z ), 8. 1 0 ( 1 H, m), 8. 2 3 (2H, d, J = 8. 6H z)
b) ( 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7—メ 夕ンスルフィニル一 5—メチルイミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム （ジァステレオマ一混 合物）
実施例 1— b) と同様にして、 （ 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル）一 2— (7—メタンスルフィニル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二ト 口べンジル （ジァステレオマー混合物） 136mgより表題化合物 7 1. 8mg を得た。
NMR (D20) δ (i!0D = 4. 80 ppm)： 1. 3 1 (3H, d, J = 6. 5 H z), 2. 57 (3H, s)， 3. 0 5 (3 H, s), 3. 3 1 (2H, m)， 3. 52 ( 1 H, m)， 4. 26 (2H, m), 7. 74 ( 1 H， s)
[実施例 1 061 ( 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ヒ ドロキシァセチルー 5—メチル T/JP99 025
235
イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナ卜リゥム
a) ( 5 R, 6 S ) —2— ( 7— t—プチルジメチルシリルォキシァセチル一 5 —メチルイミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1 ——ヒ J1口きシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口 ベンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （3R， 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1一力ルバペナム一 3—カルボン酸 4一二トロ ベンジル 196 mgおよび 7— t一プチルジメチルシリルォキシァセチルー 5— メチル— 2— (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 405mgより、 （5R, 6 S) -2 - ( 7— t—プチルジメチルシリルォキシ ァセチル— 5—メチルイミダゾ [5, 1— b]チア V—ルー 2—ィル）— 6—（（ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4 —二トロべンジル 19 Omgを得た。
NMR ( CD C 13) (5 : 0. 1 5 ( 6 H, s), 0. 96 ( 9 H, s), 1. 4
0 ( 3 H, d, J = 6. 1Hz), 2, 63 (3H, s)， 3. 35 (3H, m)， 4. 34 ( 2 H, m)， 5. 03 ( 2 H, s), 5. 31 ( 1H, d， J = 13. 5Hz), 5. 55 ( 1 H, d, J = 1 3. 5 H z), 7. 69 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z), 8. 24 (2 H, d, J = 8. 3 Hz), 8. 28 ( 1 H, s) b) (5R, 6 S) 一 2— (7—ヒドロキシァセチルー 5—メチルイミダゾ [ 5 ,
1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 36— b) と同様にして、 （5R, 6 S) 一 2— (7- t—ブチルジメチ ルシリルォキシァセチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2— ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 19 Omgより （5R, 6 S) 一 2— ( 7 —ヒドロキシァセチル— 5—メチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チア V—ルー 2—ィ ル） 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロペンジル 75. 9mgを得た。 C謂画 25
236
NMR (CD C la) (5 : 1. 40 (3 H， d, J = 6. 3 H z), 2. 65 (3 H, s), 3. 3 5 (3 H, m)， 3. 57 ( 1 H, t , J = 5. 0 H z), 4. 3 5 (2 H， m), 4. 8 5 (2 H, d， J = 5. 0 H z), 5. 33 ( 1 H, d， J = 1 3. 7 H z), 5. 5 6 ( 1 H, d, J - 1 3. 7 H z), 7. 70 ( 2H, d, J = 8. 5 H z), 8. 25 ( 1 H, s), 8. 25 (2 H, d, J = 8. 5 H z)
c) (5R, 6 S) — 2— (7—ヒドロキシァセチルー 5—メチルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ― 1一力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1一 b) と同様にして、 （5R, 6 S) — 2— (7—ヒドロキシァセチル 一 5ーメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 75. 9 mgより表題化合物 34. Omgを得た。
NMR (D2〇） δ (H_OD = 4. 80 ppm)： 1. 33 (3H, d, J = 6. 3H z), 2. 4 1 (3H, s), 3. 1 6 (2H, m)， 3. 49 ( 1 H, dd, J ,= 5. 6H z, J 2= 2. 5 Hz), 4. 23 (2H, m), 4. 68 ( 2 H, s)， 7。 52 ( 1 H, s)
[実施例 1 0 7 Ί ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ピ バロィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム 30. 2mgより表題化合物 26. 5mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 1 (9Η, s), 1. 27 (3H, t , J = 7. 1 Η ζ)， 1. 37 ( 3 H, d, J二 6. 3H z), 2. 68 (3 H, s), 3. 2 0 (3 H， s), 3. 34 ( 1 H, d d， J , = 6. 6 H z , J2二 2. 8 H z)， 3. 45 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, ra), 4. 36 ( 1 H, dd, J ,= 9. CTJP9 0
237
9 Hz, J 2= 2. 8 H z), 5. 86 ( 1 H, d， J = 5. 5 H z), 6. 00 ( 1 H, d, J = 5. 5Hz), 8. 29 ( 1 H, s)
[実施例 1 08 ] ( I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチ ル） — 2— ( 7—メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナ卜リウム
a) ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （7 —メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロベン ジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4—二トロべンジル 1 59mgおよび 7—メタンスルホニルアミノアセ チルー 2— (トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 2 64mgより、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 2— (7—メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一 ルー 2—ィル） ― 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一 ニトロべンジル 1 06mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 3 1 ( 3 H, d, J = 7. 1 Hz), 1. 40 (3 H, d, J = 6. 3 H z)， 3. 0 1 (3 H, s), 3. 40 ( 1 H， d d， J i = 6. 5 H z, J 2= 2. 9 Hz), 3. 52 ( l H， m)， 4. 33 ( l H, m), 4. 43 ( 1 H， d d, J i = 9. 7 H z, J2= 2. 9 Hz), 4. 69 (2H， d， J = 5. 2 H z ), 5. 29 ( 1 H, d, J= 1 3. 6Hz), 5. 38 ( 1 H, b r ), 5. 5 3 ( 1 H, d， J= 1 3. 6 H z), 7. 68 (2 H, d， J = 8. 8 H z), 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 25 (2 H， d， J = 8. 8 H z), 8. 49 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— ( 7 —メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ [5 , 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィ ΆΛ - \ ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 実施例 l—b) と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホニルアミノアセチルイミダゾ [5, l—b] チアゾール— 2—ィル） — 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 一力ルボン酸 4—二トロべンジル 1 06 mgより表題化合物 65. Omgを得た。 NMR (D2〇） δ (H.OD = 4. 80 p pm)： 1. 24 (3H, d, J = 6. 9 H z), 1. 3 5 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 3. 1 9 (3 H， s)， 3. 5 5 ( 2 H, m), 4. 32 ( 2 H, m)， 4. 59 ( 2 H, s), 7. 96 ( 1 H， s), 8. 1 1 ( 1 H, s)
[実施例 1 0 9 Ί ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1ーヒ ドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 2— (5—メチルー 7—メチルチオィミダゾ 「5， l— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウ 実施例 l—b) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル一 2— （ 5—メチル一 7—メチルチオイミダゾ [ 5, l—b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4一二トロべンジル 42. 9 mgより表題化合物 24. 3mgを得た。
NMR (D2〇） δ (ϋΟϋ = 4. 80 ppm)： 1. 24 (3H, d, J = 6.
9 H z)， 1. 33 (3 H， d, J = 5. 9 H z), 2. 33 (3 H， s)， 2.
4 9 ( 3 H, s)， 3. 54 ( 2 H, m), 4. 29 (2 H， m), 7. 70 ( 1
H， s)
[実施例 1 1 01 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 2— [ 7 - (メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5 , l—b] チ ァゾールー 2—ィル Ί一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン 酸ナトリウム
a) ( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 「7 一 （メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2— ィル Ί一 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべ ンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 1 24mgと、 7—メタンスルホニルァミノメチル 一 2— （トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 196 mgより、 （ 1 S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一
2- [7 - (メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾー ルー 2—ィル] ― 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 4— ニトロべンジル 69. 4mgを黄橙色オイルとして得た。
NMR ( CD C 13) 6 : 1. 30 (3 H, d, J = 7. 3 H z), 1. 39 (3 H, d, J = 6. 3 H z)， 2. 9 1 , 2. 94 ( t o t a 13 H, s e a c h), 3. 35— 3. 40 ( 2 H, m), . 25 - 4. 45 (4 H, m), 5. 1 5 ( 1 H, b r . t )， 5. 2 7 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z), 5. 52 ( 1 H, d, J= 1 3. 5Hz), 6. 87 ( 1/5 H, d, J = 4. 2 H z), 7. 40 ( 1/5 H, d， J = 4. 2 H z), 7. 68 (2H， d, J = 8. 8 Hz), 7. 98 (4/5H, s)， 8. 24 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 8.
32 (4/5 H, s)
MS (T S P) : 576 (M+ + H)
b) ( I S, 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [7 一 （メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5, l _b] チアゾール一 2— ィル] - 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナト リウム
( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 2— [7— (メタンスルホニルアミノメチル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィ ル] ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口ベン ジル 68mgを用い、 精製でコスモシール 40 C 1 8— PREPのカラムクロマ トグラフィーを用いた以外は、 実施例 1一 b) と同様にして、 表題化合物 18. 2mgを微黄色綿状体として得た。
NMR (D20) ό· (HLOD = 4. 80 ppm)： 1. 25 (3H， d， J = 7. 4H z), 1. 32 ( 3 H, d, J = 6. 3H z)， 2. 99 (3 H, s), 3.
4 9 - 3. 6 2 ( 2 H, m), 4. 24 - 4. 35 ( 2 H, m), 4. 34 ( 2 H， s)， 7. 8 8 ( 1 H, s ), 8. 0 9 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 4 8 5 (M + + 2 N a), 4 6 3 (M+ + N a), 44 1 (M+ + H)
[実施例 1 1 11 ( I S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 2一 ( 7—メチルチオィミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾールー
2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( I S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル）
一 1—メチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾールー 2一 ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸一 4—二卜口ペンジル 実施例 1— a) と同様にして （ 1 R, 3 , 5 R, 6 S) — 6— (( 1
R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 2—ォキソ _ 1一力ルバペナム一
3—カルボン酸 4一二トロペンジル 1 1. 7 g及び、 7—メチルチオ— 2— (ト リ一n—ブチルス夕ニル）イミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ル 1 4. 0 ょり （ 1 S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2 一 （7—メチルチオイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2 _ィル） — 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 1 4. 0 gを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 1. 3 1 ( 3 H, d, J = 7. 3 H z), 1
. 4 0 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z), 2. 4 3 ( 3 H， s), 3. 3 5 - 3. 4 0 ( 1 H, s)， 3. 4 1 - 3. 5 2 ( 1 H, m)， . 3 0 - 4. 4 2 ( 2 H, m), 5. 2 9 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z ), 5. 5 3 ( 1 H， d , J = 1 3. 7 H z ), 7. 6 7 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z ), 8. 0 2 ( 1 H， s), 8. 2 3 ( 2 H， d, J = 8. 9 H z), 8. 2 9 ( 1 H， s)
b) ( I S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メ チル— 2一 ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
精製をコスモシール 40 C 1 8 -PRE P ( 1 0%メタノール水） で行った以外 は実施例 1一 b) と同様にして、 （ 1 S , 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4一二ト 口べンジル 1 03mgより、 表題化合物 5 lmgを得た。
NMR (D20) δ· (H[0D = 4. 80 ppm)： 1. 25 (3H, d
, J = 7. 2 H z), 1. 32 (3H, d， J二 6. 4H z)， 2. 37 (3 H, s), 3. 5 0 - 3. 60 (2 H， m)， 4. 25 -4. 35 (2 H， m)， 7.
90 ( 1 H, s)， 8. 1 2 ( 1 H, s)
[実施例 1 1 21 (5 R, 6 S) — 2— ( 7—ジメチルアミノスルホニルイミダ ゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェ チル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) ( 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ジメチルアミノスルホニルイミダゾ [5 , 1— bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1一 a) と同様にして （3R， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） ― 2—ォキソー 1一力ルバペナムー 3—カルボン酸 4一二ト口べ ンジル 0. 35 g及び、 7—ジメチルアミノスルホニル— 2— (トリー n—プチ ルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 0. 52 gより （5R, 6 S) - 2 - ( 7—ジメチルアミノスルホニルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2 —ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—力ルバペン一 2—ェ ムー 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 0. 29 gを得た。
NMR (DMSO-de) δ ： 1. 1 7 ( 3 Η, d， J = 6. O H z), 2. 6 7 (6 H, s), 3. 40- 3. 55 (3H, m)， 3. 9 5 -4. 05 ( 1 H， m), 4. 20— 4. 30 ( l H， m)， 5. 1 8 ( 1 H， d， J = 4. 9 Hz), 5. 42 ( 1 H, d, J = 14. O H z), 5. 57 ( 1 H, d, J = 14. 0 Hz), 7. 7 5 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z), 8. 24 (2H, d, J = 8. 5H z), 8. 42 ( 1 H, s), 8. 23 ( 1 H, s)
b) ( 5 R, 6 S) - 2- (7—ジメチルアミノスルホニルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1一 力ルバペン一 2ーェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製をコスモシール 40 C 18— PREP (5%メタノール水） で行った以外は 実施例 1— b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) - 2- ( 7—ジメチルアミノスル ホニルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1一 ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべ ンジル 1 5 Omgより表題化合物 84mgを得た。
NMR (D20) δ (ϋΟϋ = 4. 80 ppm)： 1. 32 ( 3 H, d, J = 6. 2 H z), 3. 3 0 - 3. 40 (2 H, s)， 3. 50— 3. 55 ( l H， m)， 4. 25 -4. 3 5 (2H, m)， 7. 90 ( 1 H, s), 8. 23 ( 1 H, s) [実施例 1 131 (5R, 6 S) - 2 - ( 7—アミノスルホニルイミダゾ [5 , 1 - bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1—力ルバペン一 2一ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( 5R， 6 S) — 2— （ 7— t—プチルジメチルシリルアミノスルホニルイ ミダゾ [ 5 , 1— b] チア —ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 実施例 1— a) と同様にして （3R， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） ― 2ーォキソ— 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4—二ト口べ ンジル 0. 28 g及び、 7— t—ブチルジメチルシリルアミノスルホニル— 2—
(トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 0. 44 gよ り （ 5R, 6 S) - 2 - (7— t—プチルジメチルシリルアミノスルホニルイミ ダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル 0. 36 gを得た。
NMR (DMSO-de) δ 0. 11 ( 6 Η, s)， 0. 86 (9 H, s), 1. 1 7 (3H， d， J = 6. 0H z)， 3. 40 - 3. 55 (3 H， m), 3. 95 - 4. 05 ( 1 H, m), 4. 2 0— 4. 30 ( l H， m), 5. 42 ( 1 H， d, J = 1 . 0 H z), 5. 5 7 ( 1 H, d, J= 1 4. 0 H z), 7. 6 5 ( 1 H, s), 7. 7 6 (2 H, d, J = 8. 5 H z ), 8. 23 (2 H， d, J = 8. 5 H z), 8. 35 ( 1 H, s)， 8. 42 ( 1 H, s) b) ( 5 R, 6 S) 一 2— （ 7—アミノスルホニルイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 1一力ルバべ ン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 実施例 9 9— b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) 一 2— （7— t一プチルジメチ ルシリルアミノスルホニルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 6 ― (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4—ニトロべンジル 83mgより表題化合物 29mgを得た。
NMR (D20) δ (iIOD = 4. 80 p pm)： 1. 32 ( 3 H, d, J = 6.
3 H z), 3. 2 5— 3. 4 0 ( 2 H, m), 3. 50— 3. 5 5 ( l H, m)， 4. 20 -4. 3 5 ( 2 H, m), 7. 84 ( 1 H， s), 8. 1 9 ( 1 H, s) [実施例 1 1 41 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 2— [7 - ((E) — 3—ォキソ一 1—ブテン一 1—ィル） イミダゾ [5， 1— b， チアゾ一ル— 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チルー 2— [7— ((E) 一 3—ォキソ一 1—ブテン— 1—ィル） ィミダゾ 「5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸
4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R， 3 R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1―ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 32 Omgおよび 7— （（E) — 3—ォキソ一 1一 ブテン一 1一ィル） — 2— (トリ—n—プチルス夕ニル）ィミダゾ' [5 , 1 -b] チアゾール 2 08 mgより、 （ 1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 ) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1一メチル— 2— [ 7 - ((E) 一 3—ォキソ一 1ーブテン— 1一ィル） イミダゾ [5， 1— b] チアゾール— 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口ベンジルを 89mg得た。
NMR (CDCls) δ 1. 33 (3Η, d, J = 7. 3H z), 1. 4 1 (3 H, d, J = 6. 4 H z), 2. 38 (3 H, s)， 3. 38 ( 1 H, d d, J： = 6. 4 H z , J 2= 2. 7Hz), 3. 50 ( l H， m)， 4. 33 ( l H, m)， 4. 1 ( 1 H, dd， J , = 9. 6 Hz, J 2= 2. 7Hz), 5. 29 ( 1 H, d , J = 1 3. 6 H z ), 5. 53 ( 1 H, d, J二 1 3. 6 H z ), 6. 42 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 Hz), 7. 63 ( 1 H， d, J = 1 6. 1 H z), 7. 6 9 ( 2 H, d , J = 9. 0 H z)， 8. 0 9 ( 1 H, s), 8. 2 5 ( 2 H, d， J = 9. 0 H z), 8. 3 9 ( 1 H, s)
b) ( I S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— 「7— ((E) 一 3—ォキソ一 1—ブテン一 1一ィル） ィミダゾ [ 5 , 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィル， — 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム
実施例 1 — b) と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1 —ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル— 2— [ 7— ((E) ー 3—ォキソ一 1—ブテン — 1—ィル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン ― 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 8 5mgより、 表題化合物 3 7 mgを得た。
NMR (D20) ό- (ji〇D = 4. 8 0 ppm)： 1. 0 8 ( 3 H, d, J = 7. 0 H z ), 1. 2 0 ( 3 H, d， J = 6. 4 H z), 2. 2 1 ( 3 H, s)， 3. 3 5 ( 1 H， d d, J ,= 6. 4 H z , J 2= 2. 7 H z ), 3. 4 2 ( l H, m), 4. 1 5 ( 1 H， m), 4. 1 7 ( 1 H, d d， J ,= 8. 6 H z , J 2 = 2. 2 H z ), 5. 8 7 ( 1 H, d, J = 1 5. 8 H z), 7. 3 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 8 H z), 7. 74 ( 1 H, s)， 7. 9 6 ( 1 H, s)
[実施例 1 1 51 ( I S , 5 R, 6 S) — 2— （ 7—ホルミル一 5—メチルイミ ダゾ' 「 5 , 1 -bl チアゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシ ェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム a) ( I S , 5 R, 6 S) — 2— [7— （t一プチルジメチルシリルォキシ） メ チル— 5—メチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— （（ 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1 — a) と同様にして、 （ 1 R， 3 R, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4—二卜口べンジル 7 3 Omgおよび 7— ( t—プチルジメチルシリル ォキシ）メチル— 5—メチルー 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 1 . 2 gより、 （ 1 S， 5 R, 6 S) — 2— [7 - ( tーブ チルジメチルシリルォキシ） メチル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ ール— 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 3 1 3mgを得 た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 13 ( 6 H, sx 2), 0. 96 (9 H， s), 1. 3 1 ( 3 H, d, J = 7. 3 H z), 1. 39 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 2. 55 (3 H, s), 3. 35 ( 1 H, d d, J != 6. 6 H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 45 ( 1 H, m)， 4. 30 ( 1 H, m)， 4. 35 ( 1 H, dd， J , = 9. 5 H z, J 2= 2. 7 H z), 4. 8 1 (2H, s), 5. 26 ( 1 H, d, J = 1 3. 6 H z), 5. 5 3 ( 1 H, d, J = 1 3. 6 H z ), 7. 67 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ), 8. 1 8 ( 1 H， s), 8. 23 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z)
b) ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7 —ヒドロキシメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— blチアゾール一 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル ( 1 S , 5R， 6 S) — 2— [7— (t—プチルジメチルシリルォキシ） メチル 一 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 6— （（ 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸 4—ニトロべンジル 3 13 mgに酢酸 0. 28ml、 および 1M—テトラ プチルアンモニゥムフルオライ ド/ THF溶液 1. 6mlを加え室温で 3. 5時 間撹拌する。 反応液に飽和重曹水を加え pH 7とした後、 酢酸ェチルで抽出、 飽 和食塩水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後反応液を減圧下濃縮する。 得られた 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—ヒドロキシメチルー 5—メチルイミ ダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 ーェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロベンジルを 279mg得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 (3 Η, d， J = 7. 3 H z), 1. 37 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 2. 56 (3 H, s), 3. 33 ( 1 H, dd, J！ = 6. 3 H z， J 2= 2. 7 H z), 3. 44 ( 1 H, s), 4. 23 ( l H, m), 4. 32 (1H, d d3 J i= 9. 5Hz, J2= 2. 7 H z ) , 4. 64 ( 2 H5 s)， 5. 28 (1H， d, J= 13. 8 Hz), 5. 52 (1H, d, J = 1
3. 7 H z), 7. 67 ( 2 H, d， J = 9. 0Hz)， 8. 15 ( 1 H, s), 8. 23 ( 2 H, d, J = 9. 0Hz)
c) (l S， 5R, 6 S) - 2 - (7—ホルミル— 5—メチルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ― 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
(1 S， 5R， 6 S) —6— (( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一2— ( 7 - ヒドロキシメチルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b]チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
279mgをジクロロメタン 30mlに溶解し、 二酸化マンガン 50 Omgを加 え室温で 14時間撹拌する。 反応液をろ過した後、 溶媒を減圧下濃縮する。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 （1 S, 5 R, 6 S) 一 2— ( 7—ホルミル一 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィ ル） 一6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル一 1—力ルバペン 一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口ペンジルを 89mg得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 32 ( 3 Η, d， J = 7. 3Hz), 1. 40 (3 H， d， J = 6. 3 Hz), 2. 67 (3H, s), 3. 38 ( 1 H, dd, J i =6. 3Hz, J z= 2. 9 Hz), 3. 52 ( 1 H, s)， 4. 33 ( 1 H, m),
4. 42 (1H, dd, J > = 9. 7 H z , J2= 2. 9Hz)， 5. 27 (1H, d, J = 13. 6Hz), 5. 55 ( 1 H, d, J = 13. 6Hz), 7. 68
(2H， d, J = 9. 0 H z ), 8. 25 (2H， d， J = 9. 0Hz), 8.
37 ( 1 H, s)， 9. 85 ( 1 H， s)
d) (I S, 5 R, 6 S) 一 2— （7—ホルミル— 5—メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) ー2— （7—ホルミル— 5 —メチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) - 1 ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン 酸 4一二トロべンジル 89mgより、 表題化合物 29mgを得た。
NMR (D20) δ (Ji〇D = 4. 80 p pm)： 1. 09 (3H, d, J = 7. 1 Hz), 1. 20 (3 H， d， J = 6. 3 H z), 2. 43 (3 H, s)， 3. 37 ( 1 H, d d， J ,= 6. 3 H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 49 ( 1 H, m), 4. 1 4 ( 1 H, q, J = 6. 3 H z), 4. 2 0 ( 1 H, d d, J i = 9. 3 Hz, J 2= 2. 7H z)3 7. 75 ( 1 H, s)， 9. 25 ( 1 H, s)
[実施例 1 1 6 Ί ( 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2 - ( 7ーメチルチオィミダゾ [ 5 , l—b] チアゾール— 2—ィル） ― 1一力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （ 7—メ チルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2 一ェムー 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 3 R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) ー 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二ト口 ペンジル 2. 30 gおよび 7—メチルチオ一 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 3. 48 gより、 （5R, 6 S) — 6— （（ 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一2— (7—メチルチオィミダゾ [5， l—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二ト 口べンジル 1. 79 gを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 (3 Η, d, J = 6. 3 H z), 2. 42 (3 H, s), 3. 3 2 (3H, m), 4. 32 (2H, m)， 5. 32 ( 1 H， d, J = 1 3. 2 H z), 5. 55 ( 1 H, d, J= 1 3. 2 H z), 7. 69 (2 H, d, J = 9. 1 H z), 8. 0 1 ( 1 H， s), 8. 18 ( 1 H, s), 8. 25 ( 2 H, d， J = 9. 1 Hz)
b) ( 5R, 6 S) ー 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—メ チルチオイミダゾ [5 , l—b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン— 2 一ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 l—b) と同様にして、 （ 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） — 2— (7—メチルチオイミダゾ [5， 1 _b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 98 mg より、 表題化合物 54mgを得た。
NMR (D20) δ (Ε Ώ = 4. 65 pm)： 1. 1 9 (3H， d， J = 6. 3 H z), 2. 24 (3H, s), 3. 1 6 (2H, m), 3. 39 ( 1 H， dd, J , = 6. O H z, J 2= 2. 9 H z), 4. 14 ( 2 H, m)， 7. 60 ( 1 H, s)， 7. 9 8 ( 1 H， s)
[実施例 1 1 71 ( 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 - (7—メタンスルフィニルイミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム （ジァステレオマ一混 合物）
a) ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 ) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7—メ 夕ンスルフィニルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル（ジァステレオマ一混合物） 実施例 44— b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） 一2— (7—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール—2— ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 639 mg、 ォキソン 1. 57 gより反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1 - 1 0 ： 1) で精製し、 （5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （7—メタンスルフィニ ルイミダゾ [5, 1—b] チアゾールー 2—ィル） — 1—力ルバペン _ 2—ェム — 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマー混合物） 267 mgを 得た。
NMR ( CD C 13) (5 : 1. 40 ( 3 H, d， J = 6. 1 H z ), 2. 9 5， 2. 9 5 (t o t a l 3 H, s e c h), 3. 33 ( 3 H, m), 4. 3 2 (2 H, m)， 5. 3 1 ( 1 H， d, J = 1 3. 6 H z)， 5. 53 ( 1 H, d, J= 1 3. 6H z)， 7. 68 (2H， d， J = 8. 8 H z), 8. 06 ( 1 H, s)， 8. 24 (2H, d, J = 8. 8 H z), 8. 38 ( 1 H， s) b) ( 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メ 夕ンスルフィニルイミダゾ ^丄 1一 b1_チアゾ一ル一 2—ィル — 1—力ルバ ペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム （ジァステレオマー混合物） 実施例 1一 b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキ シェチル） 一 2— （7—メ夕ンスルフィニルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール — 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二卜口べンジル
(ジァステレオマー混合物） 74mgより、 表題化合物 1 6mgを得た。
NMR (DMSO-de) 6 : 1. 1 5 (3 H, d, J = 6. 4H z),
2. 83 ( 3 H, s), 3. 1 2 (2 H， m), 3. 2 1 ( 1 H, m)， 3. 9 1
( 1 H, m), 4. 0 1 ( 1 H, m)， 5. 0 5 ( 1 H， s)， 7. 95 ( 1 H, s), 8. 23 ( 1 H， s )
[実施例 1 1 8 ] (5 R, 6 S) -2 - [7- (N, N—ジメチルアミノスルホ ニルァミノ）ァセチルイミダゾ [5 , 1— blチアゾ一ル— 2—ィル 1— 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナ トリウム
a) (5 R, 6 S) - 2- [7- (N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロ ベンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 3R， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1一力ルバペナム— 3—力ルボン酸 4一二ト口 ベンジル 244mgおよび 7— (N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァ セチル— 2— (トリ— n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 222 mgより、 （ 5 R, 6 S) - 2 - [7- (N, N-ジメチルアミノスルホ ニルァミノ）ァセチルイミダゾ [5, 1—b]チアゾ一ルー 2—ィル]一 6—（（ 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4 —ニトロべンジル 1 62mgを得た。
NMR (DMS O-de) δ 1. 1 8 ( 3 Η, d, J = 6. 1 H z), 2. 6 7 ( 6 H, s)， 3. 4 -3. 6 (3 H, m), 4. 0-4. 1 ( 1 H， m), 4. 2 -4. 3 5 ( l H, m), 4. 43 (2 H, s)， 5. 44 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z)5 5. 58 ( 1 H， d, J = 1 3. 7 H z), 7. 77 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z )5 8. 2 5 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z), 8. 3 7 ( 1 H, s)， 8. 5 1 ( 1 H, s)
b) ( 5R, 6 S) 一 2— [7— (N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル 1 一 6— (( 1 R) - 1 —ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム 精製にコスモシール 40 C 1 8 -PREP ( 1 0%メタノール水） のカラムクロ マトグラフィ一を用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5R, 6 S) 一 2— [7— (N, N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5， 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 6 Omgより 表題化合物 49. 5m を得た。
NMR (D2〇） δ (H.OD = 4. 80 p pm)： 1. 33 (3H, d， J = 6. 3H z), 2. 83 (6H, s)， 3. 2 - 3. 4 (2 H, m), 3. 52 ( 1 H， d d, J i= 5. 7 H z, J 2= 2. 3 H z), 4. 2— 4. 3 5 ( 2 H, m), 4. 4-4. 6 (2H, m), 7. 8 1 ( 1 H, s), 8. 08 ( 1 H, s) [実施例 1 1 9 ] ( I S, 5 , 6 S) — 2— [7- (N, N—ジメチルァミノ スルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ 「5, 1—b] チアゾール— 2—ィル] 一 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2— ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - [7— (N, N—ジメチルアミノスルホニルァ ミノ） ァセチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール— 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 1 27mg及び、 7— （N, N—ジメチルアミノス ルホニルァミノ） ァセチル— 2— (トリー n_プチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1—b] チアゾ一ル 222mgより （ 1 S， 5R, 6 S) — 2— [7 - (N, N —ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾー ル— 2—ィル] — 6— (( 1 ) ー 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル— 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 65. Omgを得た。 NM (CD C 13) (5 : 1. 3 1 (3H， d, J = 7. 1 H z), 1. 40 (3 H， d, J = 6. 3 H z)， 2. 83 ( 6 H, s)， 3. 39 ( 1 H5 d d， J , = 6. 6H z, J2二 2. 7 Hz), 3. 45- 3. 6 ( l H， m)， 4. 3-4. 4 ( 1 H, m)， 4. 43 ( 1 H, dd, J . = 9. 5H z, J2= 2. 7Hz), 4. 57 (2H, d, J = 5. 0 Hz), 5. 28 ( 1 H, d, J= 1 3. 5 H z)， 5. 42 ( 1 H, b r. s), 5. 53 ( 1 H, d， J = 1 3. 5 H z), 7. 68 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z)， 8. 0 1 ( 1 H, s)， 8. 24 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z ), 8. 48 ( 1 H, s )
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - 「7— (N， N—ジメチルアミノスルホニルァ ミノ） ァセチルイミダゾ [ 5 , 1 -bl チアゾール— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カル ボン酸ナトリウム
精製にコスモシ一ル 40 C 18 -PREP ( 10%メタノール水） のカラムクロ マトグラフィーを用いた以外は実施例 1一 b) と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) - 2 - [7 - (N， N—ジメチルアミノスルホニルァミノ） ァセチルイミダ ゾ [5, 1一 b] チアゾールー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべ ンジル 65. Omgより表題化合物 34. 4mgを得た。
MR (D2〇） δ (HOD = 4. 80 ppm)： 1. 22 (3H, d, J =
6. 9 H z), 1. 33 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 2. 83 ( 6 H, s)， 3. 45 - 3. 6 ( 2 H, m)， 4. 2 - 4. 3 5 ( 2 H, m), 4. 43 ( 1 H， d， J= 1 8. 5 H z), 4. 54 ( 1 H, d， J= 1 8. 5Hz),
7. 90 ( 1 H, s)， 8. 06 ( 1 H, s )
[実施例 1 20 ] ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 5—メチル一 7—メチルチオ—イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2— ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
実施例 1一 b) と同様にして、 （ 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） — 2— ( 5—メチル一 7—メチルチオイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ —ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロベン ジル 72 m gより、 表題化合物 43 m gを得た。
NMR (D20) δ (JiOD = 4. 65 p pm)： 1. 1 8 ( 3 H, d, J = 5. 9 H z), 2. 20 (3H， s), 2. 3 6 (3H, s)3 3. 1 2 (2H， m), 3. 37 ( 1 H, m)， 4. 13 (2H, m)， 7. 44 ( 1 H, s)
[実施例 12 1 ] ( 1 S, 5R， 6 S) — 2— ( 7—アミノアセチルイ ミダゾ [ 5， 1 - b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキ シェチル） ― 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ Λ
a) ( I S , 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一 2— [ 7 - (4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチルイミ ダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 - カルボン酸 4—二ト口べンジル
実施例 l _a) と同様にして、 （ 1 R， 3 R, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 362mgおよび 7― ( 4—ニトロべンジルォキシ カルボニルァミノ）ァセチルー 2— (トリ—n—プチルス夕ニル）ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール 7 14mgより、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル一 2— [7 - (4一二トロべンジルォキシ カルボニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4—二ト口べンジル 468mgを得 た。
NMR (DMS O-de) δ ： 1. 2 1 (3Η, d), 1. 24 (3H, d), 3. 42 ( 1 H, d d), 3. 74 ( 1 H, m), 4. 06 ( l H, m), 4. 36 ( 1 H, dd), 4. 47, (2H, d), 5. 1 6( 1 H, d), 5. 2 1( 2 H, s)， 5. 48 ( 1 H, d), 5. 54 ( 1 H， d), 7. 65 (2 H, d)， 7. 75 (2H, d)， 8. 2 1 (2H, d), 8. 2 6 ( 2H， d), 8. 34 ( 1 H, s), 8. 60 ( 1 H, s) b) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - (7—アミノアセチルイミダゾ 「5 , l—b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチ ル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 1 8 -PREP (20%メタノール水） のカラムクロ マトグラフィ一を用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [7 - (4 —ニトロべンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5, l— b] チ ァゾ一ル— 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 140mgより、 表題化合物 25mgを得た。
NMR (D20) δ (ji〇D = 4. 80 p pm)： 1. 2 1 (3H, d)，
1. 33 (3 H, d), 3. 50 (2 H, m), 4. 30 (2 H， m), 4. 42 (2H, ABq), 7. 9 1 ( 1 H, s), 8. 1 2 ( 1 H, s)
[実施例 1 22 ] ( 1 S, 5R, 6 S) -2- ( 7—アミノメチルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾール— 2—ィル） — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— 「7— （4—ニトロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） イミダ ゾ 「5 , l—b] チアゾールー 2—ィル] 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R， 3 R， 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 1 8 lmgおよび 7— (4—ニトロべンジルォキシ カルボニルァミノ） メチル一2— (トリ _n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, l—b] チアゾ一ル 3 73 mgより、 （ 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 ) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— [7— （4一二トロべンジルォキシ カルボニルアミノメチル） イミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 1 —力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 2 2 8 mgを得 た。
NMR(DMS O-de) δ ： 1. 20 (6Η, d)， 3. 39 ( 1 H, d d), 3. 6 2 ( 1 H, m)， 4. 0 5 ( 1 H, m)3 4. 2 4 ( 2 H, d)， 4. 3 2 , ( 1 H, d d), 5. 1 2 ( 1 H, d), 5. 2 0 ( 2 H, s)5 5. 3 4 ( 1 H, d), 5. 4 8 ( 1 H, d), 7. 6 1 (2 H, d)， 7. 7 1 ( 2 H, d), 8. 0 0 ( 1 H, m)， 8. 1 2 ( 1 H, s)， 8. 1 8 (4 H， d)， 8. 3 5 ( 1 H, s )
b) ( I S, 5 R , 6 S ) — 2— （ 7—アミノメチルイミダゾ [ 5 , 1— b 1 チ ァゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1一メチル 一- 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 1 8 -PRE P ( 3 0 %メタノール水） のカラムクロ マトグラフィ一を用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （ 1 S， 5 R, 6
S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— [7 - ( 4 一二トロべンジルォキシカルボニルアミノメチル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾール一 2—ィル] 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口べ ンジル 8 1 mgより、 表題化合物 24mgを得た。
MR (D20) δ (1L0D = 4. 8 0 p pm) ： 1. 2 0 ( 3 H, d)，
1. 3 1 ( 3 H, d), 3. 4 9 ( 2 H, m), 4. 1 3 ( 1 H, d d), 4 , 2
2 ( 2 H, s), 4. 2 7 ( l H， m), 7. 8 5 ( 1 H, s)， 8. 1 3 ( 1 H， s)
[実施例 1 2 31 ( I S , 5 R, 6 S) — 2— 「7— ( 2—アミノエタンスルホ ニルァミノ）ァセチルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル— 2—ィル]一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ナトリウム
a) ( I S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— [7— [ 2 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノエタン スルホニルァミノ] ァセチルイミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾール— 2—ィル Ί - 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1 — a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S ) - 6 - (( 1 R) - 1―ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 1 2 Omg及び、 7— [2— (4—二トロべンジル ォキシカルボニル） アミノエ夕ンスルホニルァミノ] ァセチルー 2— (トリー n —プチルス夕ニル） ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール 1 92mgより （ 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( l R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— [7 一 [2 - (4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノエ夕ンスルホニルアミ ノ] ァセチルイミダゾ [5， 1—b] チアゾールー 2—ィル] 一 1一力ルバベン — 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 57. 2mgを得た。
NMR (DMS 0-d6) 6 ： 1. 1 9 (3H, d， J = 6. 5H z)，
1. 2 2 (3H， d， J = 7. 3Hz), 3. 2— 3. 3 ( 2 H, m),
3. 4— 3. 5 ( 3 H, m), 3. 7 - 3. 8 ( 1 H, m)， 4. 0-4. 1 ( 1 H, m)， 4. 3 -4. 4 ( 1 H， m), 4. 49 (2H， s)， 5. 1 7 ( 2 H, s), 5. 39 ( 1 H, d, J = 1 4. 3 H z), 5. 53 ( 1 H, d， J = 1
4. 3 H z), 7. 58 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z )3 7. 74 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z)3 8. 1 8 ( 2 H, d, J = 8. 6 Hz)，
8. 2 1 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ), 8. 36 ( 1 H, s), 8. 59 ( 1 H, s )
b) ( I S, 5 , 6 S) - 2 - 「7— （ 2—アミノエタンスルホニルァミノ） ァセチルイミダゾ 「5 , 1一 b] チアゾ一ル—2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン 酸ナトリウム
精製にコスモシ一ル 40 C 1 8 -PREP ( 1 0%メタノール水） のカラムクロ マトグラフィ一を用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— [7 - [2 - ( 4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノエタンスルホニルァミノ] ァ セチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 1—力ルバペン— 2— ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 55. 4mgより表題化合物 20 , 1 mgを得た。
NMR (D2〇） δ (ϋ0ϋ = 4. 80 ppm)： 1. 20 (3H, d， J = 7. 1 H z ), 1. 33 ( 3 H, d, J = 6. 4 H z), 3. 4— 3. 5 5 (4 H, m)， 3. 5 5 - 3. 7 ( 2 H, m), 4. 2 -4. 3 5 (2 H， m)， 4. 7 8 (2 H， s)， 7. 83 ( 1 H, s)， 7. 99 ( 1 H, s)
[実施例 1 24 ] (5R, 6 S) — 2— 「7— ( 2—アミノエタンスルホニルァ ミノ） ァセチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル] — 6 _ (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリ ゥム
a) ( 5R， 6 S) - 6- (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7- [2 - ( 4—ニトロべンジルォキシカルボニル） アミノエタンスルホニルァミノ] ァ セチルイミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル: 1 - 1—力ルバペン一 2— ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 3R， 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） ― 2—ォキソ— 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル 99 mg及び、 7— [2— （4—ニトロべンジルォキシカルボニル） ァ ミノェ夕ンスルホニルァミノ] ァセチル一 2— (トリ一 n—ブチルス夕ニル） ィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 2 1 5mgより （5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7 - [2— (4—二トロべンジルォキシカル ボニル） アミノエタンスルホニルァミノ] ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口べ ンジル 80. 6mgを得た。
NMR ( CD C 13) 6 : 1. 4 1 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 2 5 - 3. 4 ( 5 H, m), 3. 7— 3. 8 ( 2 H, m), . 3— 4. 45 ( 2 H, m)， 4. 68 (2H, d， J = 5. 0H z), 5. 1 9 (2H, s)，
5. 33 ( 1 H， d, J = 1 3. 3 H z), 5. 55 ( 1 H, d, J = 1 3. 3 H z), 7. 49 (2H, d， J = 8. 8 H z)， 7. 70 (2H, d， J = 8. 8 Hz), 7. 9 9 ( 1 H, s)， 8. 1 7 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 8. 25 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 33 ( 1 H, s)
b) (5R, 6 S) - 2 - [ 7 - ( 2—アミノエタンスルホニルァミノ） ァセチ ルイミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾール— 2—ィル Ί - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒド 口キシェチル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム 精製にコスモシール 40 C 1 8-PREP (20%メタノール水） のカラムクロ マトグラフィ一を用いた以外は実施例 l—b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) - 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— [7 - [2— （4一二トロベン ジルォキシカルボニル）アミノエ夕ンスルホニルァミノ]ァセチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 80. 6mgより表題化合物 2 1. 4mgを得た。
NMR (D2〇） δ (ϋΟϋ = 4. 80 ppm) ： 1. 33 ( 3 H, d, J = 6. 6 H z ), 3. 0— 3. 25 (2 H, m)， 3. 5 - 3. 75 (5 H, m)，
4. 2— 4. 35 (2 H, m), 4. 5 1 (2H, s), 7. 59 ( 1 H, s)， 7. 94 ( 1 H， s)
[実施例 1 2 51 ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチ ル） 一 2— ( 5—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, l—b] チアゾ一ル一 2—ィ ル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム a) ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメ チルー 2— (5—メチルチオイミダゾ 「5， l—b] チアゾ一ル—2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R， 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2ーォキソ一 1一力ルバペナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 847 mgおよび 5—メチルチオ— 2— (トリー n —ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， l—b] チアゾ一ル 1. 1 3 g 、 （ l S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— (5 ーメチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1—力ルバペン — 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 643mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 32 (3 H, d， J = 7. 3 Hz), 1. 39 (3 H， d， J = 6. 3 H z), 2. 55 (3 H, s)， 3. 36 ( 1 H, m), 3. 49 ( 1 H， m), 4. 3 1 ( 1 H, m)， 4. 3 6， ( 1 H, d d, J > = 9. 5 H z, J
Figure imgf000259_0001
1 3. 6H z),
5. 53( 1 H, d， J= 1 3. 6 H z), 7. 1 1 ( 1 H, s), 7. 67 ( 2 H, d， J - 8. 7 H z), 8. 1 8 ( 1 H, s), 8. 23 ( 2 H, d， J = 8. 7 H z) b) ( I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (5 —メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチ ルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 44一 b) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル）― 1—メチルー 2— (5—メチルチオィミダゾ [5, l—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4—二ト 口べンジル 1 1 2mg、 ォキソン 268mgより反応を行い、 シリカゲルカラム クロマトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール =20 ： 1— 1 0 ： 1) で精 製し、 （ 1 S， 5 , 6 S) - 6 - (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 5一メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , l—b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1一 メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 75m gを得た。
NMR (CDC 13) <5 : 1. 34 (3H, d, J = 7. 3 H z), 1. 39 (3 H， d, J = 6. 3 H z), 3. 33 ( 3 H, s), 3. 38 ( 1 H, m), 3. 5 9 ( 1 H, m)， 4. 3 1 ( 1 H, m), 4. 3 8， （ 1 H， d d, J 9. 6 H z, J 2 = 2. 8 H z), 5. 30 ( 1 H, d， J= 1 3. 7 Hz), 5. 53 ( 1 H, d, J= 1 3. 7 Hz), 7. 2 9 ( 1 H, s), 7. 6 6 (2 H， d， J = 8. 8 H z), 8. 23 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z)， 8. 54 ( 1 H， s)
c) ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 5 —メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , l—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチ ル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
実施例 l—b) と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） — 2— ( 5—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, l—b] チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4 —二ト口べンジル 75mgより、 表題化合物 32mgを得た。
NMR (D20) δ (H.0D = 4. 65 ppm)： 1. l l (3H， d, J = 7. 3 H z), 1. 1 8 ( 3 H, d, J= 6. 5 H z ), 3. 23 (3 H， s), 3. 40 , ( 1 H, d d, J 6. l H z， J 2= 2. 6 H z), 3. 50 ( 1 H, m)， 4. 1 3 ( 1 H, m)， 4. 1 9 , ( 1 H, d d, J . = 9. 3 H z , J 2= 2. 5 H z)5 7. 2 1 ( 1 H, s)， 8. 02 ( 1 H， s)
[実施例 1 2 61 ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） — 1ーメチルー 2— （5—メチルチオイミダゾ [5, l—b] チア V—ルー
2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2一ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
実施例 l—b) と同様にして、 （ 1 S， 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 R) ー 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— (5—メチルチオイミダゾ [5, l—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル 1 07 mgより、 表題化合物 44mgを得た。
NMR (D2〇） δ (ϋΟΌ = 4. 65 ppm)： 1. 1 2 (3H, d, J = l .
1 H z), 1. 1 9 ( 3 E, d， J = 6. 6 H z), 2. 32 (3 H, s), 3. 38 , ( 1 H, d d, J , = 5. 4 H z , J 2 = 2. l H z)， 3. 46 ( 1 H， m)， 4. 1 5 (2H, m), 6. 89 ( 1 H， s)， 7. 0 1 ( 1 H， s)
[実施例 1 271 ( I S, 5R, 6 S) — 2— 「 5, 7—ビス （メチルチオ） ィ ミダゾ 「5 , l—b] チアゾ一ル一2—ィル 1 - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキ シェチル） ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ Λ .
a) ( I S, 5 R, 6 S) — 2— 「5 , 7—ビス （メチルチオ） ィミダゾ [5 , 1一 bl チアゾールー 2—ィル] —6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2一ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力 ルボン酸 4一二トロべンジル 762 mgおよび 5， 7—ビス （メチルチオ） 一 2 一 （トリ一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5 , l—b] チアゾール
I . 1 0 gより、 （ 1 S， 5 R, 6 S) 一 2— [5, 7—ビス （メチルチオ） ィ ミダゾ [ 5 , l— b] チアゾール— 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル 720 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 ( 3 Η, d, J = 7. 3 H z), 1. 39 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z), 2. 43 ( 3 H, s), 2. 58 ( 3 H, s), 3. 3 6 ( 1 H, m), 3. 49 ( 1 H, m), 4. 33 ( 2 H, m)， 5. 28( 1 H, d, J= 1 3. 7 H z), 5. 53( 1 H, d, J = 1 3. 4 H z)， 7. 6 7 (2 H, d， J = 9. OH z), 8. 1 3 ( 1 H, s), 8. 23 (2H, d, J = 9. 0 H z)
b) ( I S, 5R, 6 S) - 2- [5 , 7 _ビス （メチルチオ） ィミダゾ [5 , 1 -bl チアゾール— 2—ィル] —6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3 _カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) — 2— [5, 7—ビス （メ チルチオ） ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 89mgより、 表題化合物 42mgを得た。
NMR (D20) δ (JiOD = 4. 65 p pm)： 1. 09 (3H, d, J = 7. 3 Hz), 1. 1 8 (3H, d, J = 6. 3H z)， 2. 20 (3 H， s), 2. 34 (3 H， s), 3. 36， （ 1 H, d d, J ! = 6. 0 H z, J2= 2. 6 H z), 3. 45 ( l H, m)， 4. 1 5 (2H， m), 7. 66 ( 1 H, s)
[実施例 1 2 8 ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 ) 一 1ーヒ ドロキシェチ ル） 一 1—メチルー 2— (7—フエ二ルチオイミダゾ 「5 , l _b"| チアゾ一ル — 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム a) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— (7—フエ二ルチオイミダゾ 「5, 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口ペンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1 R， 3 R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1一力ルバペナム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 146 mg及び、 7—フエ二ルチオ— 2— (トリ— n—ブチルス夕ニル）イミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル 23 1 mgより （ 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— ( 7 一フエ二ルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 2 _ィル） — 1—カルバぺ ン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 92. 5mgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 30 (3 H, d, J二 7. 3 Hz), 1. 39 (3H, d, J = 6. 2 H z), 3. 36 ( 1 H, d d， J 1 = 6. 5 H z , J 2 = 2. 8 H z), 3. 4— 3. 5 ( 1 H, m), 4. 25 -4. 35 ( 1 H, m), 4. 36 ( 1 H, dd， J 1 = 9. 7Hz, J2= 2. 8H z), 5. 27 ( 1 H, d, J= 1 3. 5 H z), 5. 5 2 ( 1 H， d， J = 1 3. 5 H z), 7. 1 - 7. 25 (5H, m), 7. 67 (2 H， d, J = 8. 7 H z),
8. 1 0 ( 1 H, s ), 8. 24 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z), 8. 35 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル— 2— (7—フエ二ルチオィミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシ一ル 40 C 18 -PRE P (20%メタノール水） のカラムクロ マトグラフィ一を用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— （7—フエ 二ルチオイミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2 ーェム _ 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 42. 8 mgより表題化合物 23. 9mgを得た。
NMR (D2〇） δ (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 1 7 (3H, d， J = 6. 9 H z)， 1. 3 1 ( 3 H， d， J = 6. 3 H z ), 3. 35 - 3. 5 (2 H, m), 4. 2— 4. 3 (2 H, m), 7. 1— 7. 3 (5H, m)， 7. 87 ( 1 H， s), 8. 1 5 ( 1 H, s)
[実施例 1 2 9 ] ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2- (7ーメチルチオィミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ'一ル一 3—ィル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メ チルチオイミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ル— 3—ィル） 一 1—力ルバペン— 2 —ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 3 R, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—力ルボン酸 4—二ト口 ベンジル 348mgおよび 7—メチルチオ一 3— (トリ—n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル 535mgより、 （5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾール一 3—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル 23 Omgを得た。
NMR(DMS 0-d6) δ ： 1. 18 (3Η, d), 2. 3 1 (3 H, s)， 3. 27 ( 1 H， m), 3. 56 (2H， m), 4. 02 ( 1 H, m), 4. 42 ( 1 H， m), 5. 27 ( 1 H, d), 5. 3 1 ( 2 H, AB q), 7. 43 ( 1 H, s)， 7. 50 (2H， d)， 8. 16 ( 2 H, d)， 8. 30 ( 1 H, s) b) ( 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （7—メ チルチオイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾール一3—ィル） 一 1一力ルバペン— 2 一ェム— 3—力ルボン酸ナトリウム
精製にコスモシール 40 C 18-PREP ( 10-20%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1— b) と同様にして、 （5R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— （7—メチルチオイミダ ゾ [5, 1 -b] チアゾール—3—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4一二ト口べンジル 10 Omgより、 表題化合物 28mgを得た。 NMR (D2〇） δ (ii〇D = 4. 80 pm)： 1. 21 ( 3 H, d),
2. 37 (3H， s)， 3. 18 ( 1 H, dd), 3. 44 ( 1 H, dd),
3. 58 ( 1 H, dd), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 87 ( 1H, m),
7. 08 ( 1 H, s), 7. 92 ( 1 H, s)
[実施例 1 30 ] ( 5R, 6 S) ー 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2 - ( 7—フエ二ルチオィミダゾ 「5 , 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
a) ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一：！一ヒドロキシェチル） 一 2— (7—フ ェニルチオイミダゾ 「5, 1 - b] チアゾール—2—ィル） — 1—力ルバペン一 2一ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 l—a) と同様にして、 （ 3R, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4一二ト口 ベンジル 14 Omg及び、 7—フエ二ルチオ一 2— (トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 232mgより （ 5R, 6 S) — 6— （（ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—フエ二ルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二ト 口べンジル 105. 3mgを得た。
NMR (DMS 0-d6) δ ： 1. 1 7 (3H， d, J = 6. 2H z),
3. 35— 3. 5 5 (3 H, m), 3. 9 5 - 4. 0 5 ( l H, m)， 4. 2—
4. 3 ( l H， m), 5. 39 ( 1 H, d， J = 1 3. 8 H z), 5. 5 1 ( 1 H， d, J= 1 3. 8 H z), 7. 0— 7. 3 ( 5 H, m)， 7. 74 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z ), 8. 22 (2 H, d , J = 8. 7 H z), 8. 40 ( 1 H, s), 8. 43 ( 1 H, s)
b) ( 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (7—フ ェニルチオイミダゾ [5, 1— bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製にコスモシール 40 C 1 8 -PREP ( 1 0%メタノール水） のカラムクロ マトグラフィ一を用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) ― 6—（（ 1 R)— 1—ヒドロキシェチル）— 2— (7—フエ二ルチオィミダゾ [5， 1—b] チアゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 47. 1 mgより表題化合物 2 1. 9mgを得た。
NMR (D20) δ (1L〇D = 4. 80 pm)： 1. 3 1 (3H, d, J = 6. 3 H z), 3. 0 5 - 3. 25 ( 2 H, m)5 3. 47 ( 1 H， d d, J = 5. 8 H z , J 2= 2. 8 H z ), 4. 2 - 4. 3 ( 2 H, m), 7. 1— 7. 3 ( 5 H, m)， 7. 62 ( 1 H, s)， 8. 08 ( 1 H, s)
[実施例 1 3 1 ] ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチ ル） ― 1ーメチルー 2— (3—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル）
― 1一メチル一 2— (3—メチルチオィミダゾ [5， 1—b] チアゾ一ル— 2— ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 1. 56 gおよび 3—メチルチオ— 2— （トリ _n —プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ル 2. 05 ょり、 （ 13, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— （3 —メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1—力ルバペン ― 2一ェム— 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 287mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 1 (3H， d, J = 7. 3 H z), 1
. 38 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z ), 2. 2 7 (3H， s)， 3. 38 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 43 ( l H, m), 4. 4 7 , ( 1 H, d d, J 1 0. 5 H z , J 2= 3. 1 H z ), 5. 1 9 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 5. 3 9 ( 1 H, d， J= 1 3. 7 H z ), 7. 1 4 ( 1 H, s), 7. 5
0 (2H, d, J = 9. 0H z), 8. 05 ( 1 H, s), 8, 14 (2H5 d, J = 9. 0Hz)
b) ( I S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メ チル一 2 - ( 3—メチルチオィミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) -6- (( 1 R)
— 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2一 （3—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 83mgより、 表題化合物 37mgを得た。
NMR (D20) ό· QiOD = 4. 65 ppm)： 1. 02 (3H, d
, J = 7. 3 H z)， 1. 1 5 ( 3 H, d, J = 6. 3H z), 2. 2 1 (3 H， s)， 3. 3 1 , ( l H， m), 3. 40 ( l H， m)， 4. 1 3 ( 1 H, m)， 4. 22 ( 1 H, d d， J i= 1 0. 0 H z , J2 = 3. 0 H z), 6. 9 6 ( 1 H, s), 8. 1 5 ( 1 H, s)
[実施例 1 32 ] ( I S, 5R, 6 S) - 2 - (7—ェチルチオイミダゾ 「5 ,
1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム a) ( I S, 5 , 6 S) - 2- (7—ェチルチオイミダゾ [5 , 1—
bl チアゾ一ルー 2—ィル） ー6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1— メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二トロべンジル 実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1 R， 3R， 5R， 6 S) — 6— ((
1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム - 3—カルボン酸 4一二トロペンジル 724mg及び、 7—ェチルチオ一 2— (ト リ一n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5， 1一 b]チアゾ一ル 1. 04 ょり （ 1 S, 5 R， 6 S) — 2— （7—ェチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 73 1 mgを得た。 NMR (CD C la) δ ： 1. 26 (3 H, t , J二 7. 3 Hz), 1
. 3 1 (3H, d, J = 7. 2 H z), 1. 0 (3 H, d， J = 6. 1 Hz), 2. 84 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z), 3. 37 ( 1 H, d d, J 6. 5 H z, J 2= 2. 8 Hz), 3. 4— 3. 5 ( 1 H， m)， 4. 25 -4. 35 ( 1 H， m)， 4. 3 8 ( 1 H, d d, J■ = 9. 4 H z , J z= 2. 8 H z), 5. 28 ( 1 H， d， J= 1 3. 7 H z), 5. 53 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 7. 68 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z)5 8. 03 ( 1 H, s), 8. 24 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z), 8. 30 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 7ーェチルチオィミダゾ 「5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 18 -PREP (5%メタノール水） のカラムクロマ 卜グラフィ一を用いた以外は実施例 1一 b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S)
— 2— (7—ェチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム
— 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 1 74 mgより表題化合物 87. 5mgを 得た。
NMR (D2〇） δ QiOD = 4. 80 p pm)： 1. 1 5 (3H, t， J = 7. 3 H z), 1. 24 ( 3 H, d， J = 7. 4 H z), 1. 3 2 (3 H, d, J = 6. 2H z), 2 , 7 6 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z), 3. 45— 3. 6 ( 2 H, m), 4. 2 -4. 35 ( 2 H, m)， 7. 88 ( 1 H， s), 8. 12 ( 1 H, s)
[実施例 1331 ( 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一
2 - (3—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1一力 ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( 5R， 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
( 3—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3R， 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R)
— 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ— 1一力ルバペナムー 3—カルボン酸 4 —ニトロべンジル 743 mgおよび 3—メチルチオ一 2— (トリ— n—プチルス 夕ニル） イミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル 1. 02 gより、 （5R, 6 S) ― 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 2— (3—メチルチオィミダゾ [5,
1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—二トロべンジル 37mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 39 ( 3 H, d, J = 6. 3 Hz), 2
. 31 ( 3 H, s), 3. 28 (2H， m)， 3. 39 ( l H， m), 4. 30 ( 1 H, m)， 4. 42 ( 1 H， m)， 5. 24 ( 1 H， d, J= 13. 7Hz), 5. 38 ( 1 H, d, J= 13. 7 Hz), 7. 13 ( 1 H， s)， 7. 50 (2H, d, J = 9. 1 H z), 8. 04 ( 1 H, s), 8. 14 ( 2 H, d， J = 9. 1 H z)
b) ( 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2—
( 3—メチルチオイミダゾ [ 5 , 1—b] チアゾールー 2—ィル） — 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （5R， 6 S) -6- (( 1R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 2— (3—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
35mgより、 表題化合物 15mgを得た。 NMR (D2O) ό· (11〇D = 4. 65 p pm)： 1. 1 5 (3H, d ， J = 6. 3Hz)， 2. 22 (3H, s)， 3. 03 ( 1 H3 m), 3. 26 ( 1 H, m)， 3. 42 ( 1 H， m), 4. 1 2 ( 1 H, m), 4. 22 ( 1 H, m), 6. 96 ( 1 H， s), 8. 1 6 ( 1 H, s)
[実施例 1 34 ] (5R, 6 S) - 2- (7—ェチルチオイミダゾ [5
丄 1— b] チアゾ一ルー 2—イリレ _) - 6 - ϋ.1 R) 一 1—ヒド
- 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5R, 6 S) — 2— （7—ェチルチオィミダゾ 「5 , 1—b~| チ
ァゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—力ルバ ペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) -6- (( 1 R)
— 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4
—ニトロべンジル 869mg及び、 7—ェチルチオ一 2— (卜リー n—ブチルス 夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 1. 30 gより （ 5R, 6 S) - 2
― ( 7—ェチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1
R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4
—ニトロべンジル 69 1 mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 25 (3 H, t , J = 7. 3 H z), 1
. 40 (3 H， d, J = 6. 4 H z), 2. 83 (2 H, q, J = 7. 3 Hz), 3. 3— 3. 4 (3H, m), 4. 25-4. 4 (2 H, m)， 5. 32 ( 1 H, d， J= 1 3. 6 H z ), 5. 5 5 ( 1 H, d， J = 1 3. 6 H z ), 7. 69 ( 2 H, d, J = 9. 0 H z), 8. 02 ( 1 H, s)， 8. 20 ( 1 H, s), 8. 25 (2 H, d, J = 9. 0Hz)
b) ( 5R, 6 S) — 2— （7—ェチルチオィミダゾ [5, 1— b] チ
ァゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—力ルバ ペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 1 8 -PRE P (5%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1— b) と同様にして、 （5R， 6
S) - 2 - ( 7—ェチルチオィミダゾ [ 5， 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 115mgより表題化合物 60. 7mgを得た。 NMR (D2〇） δ Qi〇D = 4. 80 ppm)： 1. 16 (3H， t
, J = 7. 4 H z), 1. 32 (3H, d， J = 6. 4H z), 2. 77 (2H， q, J = 7. 4Hz), 3. 2 - 3. 4 ( 2 H, m), 3. 45 - 3. 55 (1 H, m), 4. 2 - 4. 35 ( 2 H, m)， 7. 72 (1H, s), 8. 10 (1 H, s)
[実施例 1351 (5R， 6 S) -6- (( 1 R) —1—ヒドロキシェ
チル） —2— （3—メチル—7—メチルチオイミダゾ 「5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) (5R, 6 S) -6- (( 1 R) —1—ヒドロキシェチル） 一 2—
(3—メチル一 7—メチルチオイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 4一二トロペンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S) —6— ((1R)
一 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1一力ルバペナム— 3—力ルボン酸 4 一二トロべンジル 1. 044 g及び、 3—メチルー 7—メチルチオ— 2— （トリ —n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル 1. 56gより （5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— （3—メチルー 7 ーメチルチオイミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1_力ルバペン 一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 927mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 (3H， d， J = 6. 3 Hz), 2
. 19 (3H, s)， 2. 43 (3H, s), 3. 1— 3. 3 (2 H, m), 3. 36 ( 1 H3 d d, J 6. 4Hz, J 2= 3. 1Hz), 4. 25-4. 45
(2H， m)， 5. 24 (1H， d, J=13. 7 Hz), 5. 43 (1H, d， J= 13. 7Hz), 7. 57 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7. 85 ( 1 H, s), 8. 18 (2H, d， J = 8. 7 H z)
b) (5R, 6 S) -6- (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一2—
(3—メチル一 7—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール—2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム 精製にコスモシール 40 C 1 8 -PREP (5%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1— b) と同様にして、 （5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— (3—メチルー 7—メチ ルチオイミダゾ [5， 1—b] チアゾールー 2—ィル） — 1—力ルバペン— 2— ェム— 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 89. 8mgより表題化合物 43. 6 mgを得た。
NMR (D2〇） δ (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 3 1 (3H, d
, J = 6. 3 H z), 2. 26 ( 3 H, s), 2. 36 ( 3 H, s)， 3. 05 - 3. 35 ( 2 H, m)， 3. 55 ( 1 H, d d, J . = 5. 7 H z , J2= 3. 0 H z), 4. 2-4. 4 (2 H， m), 8. 1 1 ( 1 H, s)
[実施例 136 ] ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( lR) - 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— (7—メタンスルフィニル一 5—メチルチオイミダゾ 「5,
1— b] チアゾール一2—ィル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸ナトリウム （ジァステレオマ一混合物）
a) ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル）
一 2— ( 7—メタンスルフィニルー 5—メチルチオィミダゾ 「 5 , 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 2— [5, 7—ビス （メチルチオ） ィミダゾ [
5 , 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 14 Omgをジクロロメタン 2. 5mlに溶解し、 m—クロ口過安息香酸 56 m gを加え、 室温で 1 5分間攪拌する。 チォ硫酸ナトリウム水溶液 5 mlを加えた 後分液し、 有機層を半飽和重曹水、 半飽和食塩水各 1 0mlで洗浄する。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン ：メタノール =20 : 1) で精製する ことにより （ 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一
2 - ( 7—メ夕ンスルフィ二ルー 5—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1—b] チアゾ ール一 2—ィル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 —ニトロべンジル （ジァステレオマー混合物） 9 7mgを得た。
NMR (CDC ls) δ ： 1. 3 0, 1. 3 1 (t o t a l 3 H, d
e a c h, J = 7. 3 H z e a c h), 1. 3 9 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z ), 2. 6 2 , 2. 6 3 ( t o t a 1 3 H, s e a c h), 2. 9 5 , 2. 9 6 (t o t a l 3 H, s e a c h), 3. 3 6 ( l H, m), 3. 4 7 ( 1 H, m)， 4. 3 0 ( 1 H, m), 4. 3 6 ( l H, m)， 5. 2 7 ( 1 H, d, J - 1 3. 7 H z ), 5. 5 3 ( l H， d , J = 1 3. 7 H z ), 7. 6 6 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z), 8. 2 3 (t o t a l 3 H, m)
b) ( I S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル）
- 2 - ( 7—メタンスルフィ二ルー 5—メチルチオィミダゾ 「 5 , 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ナトリウム （ジァステレオマ一混合物）
実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R)
— 1—ヒドロキシェチル） _ 2— （ 7—メタンスルフィニル一 5—メチルチオィ ミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロペンジル 9 7mgより、 表題化合物 3 7 m gを得た。
NMR (D20) δ (Ή_0Ό = 4. 6 5 ppm)： 1. 1 1 ( 3 H, d
， J = 7. 0 H z ), 1. 1 7 ( 3 H, d , J = 6. 3 H z ), 2. 3 7 , 2. 3 8 (t o t a l 3 H, s e a c h), 2. 9 2 , 2. 9 3 (t o t a l 3 H, s e a c h), 3. 3 7 ( 1 H, m), 3. 5 0 ( 1 H, m), 4. 1 6 ( 2 H, m)， 7. 8 2, 7. 84 (t o t a l 1 H, s e a c h)
[実施例 1 3 71 ( 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェ
チル） 一 2— ( 3—ヒドロキシメチルー 7—メチルチオイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ a) ( 5 R, 6 S) 一 2— （ 3— t一プチルジメチルシリルォキシメチ
ル— 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1
R) — 1ーヒドロキシェチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4 一二ト口ペンジ;^
実施例 1一 a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R)
一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1一力ルバペナム一 3—力ルボン酸 4 一二卜口べンジル 522mg及び、 3— tーブチルジメチルシリルォキシメチル 一 7—メチルチオ一 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 995 mgより （5R， 6 S) —2— （ 3— t—ブチルジメチルシリ ルォキシメチルー Ί—メチルチオィミダゾ [ 5， 1—b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 56 1 mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 0. 0 1 (6Η, s)， 0. 83 (9H, s
)， 1. 39 ( 3H， d, J = 6. 3 Hz), 2. 43 (3H, s), 3. 1— 3.
2 (2 H, m), 3. 34 ( 1 H， dd, J . = 6. 5 H z , J2=3. O E z),
4. 25 -4. 45 ( 2 H, m)， 4. 49 ( 2 H, s), 5. 2 1 ( 1 H, d,
J = 1 3. 7 H z)， 5. 4 1 ( 1 H， d, J = l 3. 7 H z), 7. 5 6 (2
H, d, J = 8. 8 H z), 8. 0 7 ( 1 H, s), 8. 1 7 ( 2 H, d， J =
8. 8 H z)
b) ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一2—
(3—ヒドロキシメチル— 7—メチルチオィミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =
20 : 1 ) で精製を行った他は実施例 3 6— b) と同様にして、 （5R, 6 S) 一 2— ( 3— t—プチルジメチルシリルォキシメチルー 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） ― 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 56 1m より （ 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （3— ヒドロキシメチルー 7—メチルチオイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾ一ルー 2—ィ ル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 3 1 5 m gを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 39 (3 Η, d, J = 6. 3 H z), 2 . 43 ( 3 H, s), 3. 1 - 3. 25 ( 2 H, m), 3. 3 6 ( 1 H, d d, J .= 6. 4 H z , J2= 3. 1 H z ), 4. 25 - 4. 4 5 ( 2 H5 m)， 4.
4 5 -4. 6 (2 H， m), 5. 26 ( 1 H, d, J = 1 3. 6 H z), 5. 4 7 ( 1 H, d， J = 1 3. 6 H z), 7. 63 ( 2 H, d， J = 8. 9 H z), 8. 1 8 ( 1 H， s)， 8. 23 ( 2 H, d, J = 8. 9 H z )
c) (5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
(3—ヒドロキシメチルー 7—メチルチオィミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 1 8— PREP (5%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— (3—ヒドロキシメチル — 7—メチルチオイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1—力ルバ ペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4—ニトロペンジル 1 1 3 mgより表題化合物
59. 4mgを得た。
NMR (D20) δ (ΕΟΏ = 4. 80 ppm)： 1. 35 (3H, d
, J = 6. 4 H z), 2. 4 1 (3H, s), 3. 1— 3. 35 (2H， m), 3. 6 0 ( 1 H, d d, J i = 5. 8 H z , J2= 3. 0 H z), 4. 25— 4. 45 (2 H, m), 4. 69 (2 H， s)， 8. 29 ( 1 H, s)
[実施例 1381 (5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェ
チル） — 2— （ 3—フエ二ルイミダゾ [ 5 , 1—b] チアゾールー 2—^ Tル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一2—
( 3—フエ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1一力ルバべ ンー 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S) —6— (( 1 R)
一 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—力ルバべナム一 3—カルボン酸 4 一二トロべンジル 348 mgおよび 3 _フエニル— 2— (トリ—n—ブチルス夕 ニル） イミダゾ [5, 1—b] チアゾール 5 1 3mgより、 （ 5R， 6 S) - 6 一 (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 3—フエ二ルイミダゾ 「 5 , 1 — b] チアゾ一ルー 2—ィル） 1一力ルバペン 2 ェムー 3 カルボン酸 4 —二ト口べンジル 1 1 0 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 2 1 (3H， d)， 2. 90 (2H， m
)， 3. 1 8 ( 1 H, dd), 4. 22 ( 2H, m)， 5. 1 6 ( 1 H, d)， 5. 32 ( 1 H， d), 7. 1 2 ( 1 H, s), 7. 50 (7 H, m)， 7. 92 ( 1 H， s)， 8. 1 5 (2H, d)
b) ( 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 2—
( 3 フエ二ルイミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2 ィル） 1—カルバぺ ン一 2 ェム一 3 カルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 18-PREP (30%メタノール水） の力 ラムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5R,
6 S) 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 2— ( 3 フエ二ルイミダ ゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 1一力ルバペン 2 ェム— 3—力 ルボン酸 4—二トロべンジル 10 Omgより、 表題化合物 1 lmgを得た。
NMR (D20) δ (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 23 (3H， d
), 2. 85 ( 2 H， m), 3. 37 ( 1 H, m), 4. 1 8 ( 2 H, m), 7.
12 ( 1 H， s), 7. 56 (5H, s), 8. 1 1 ( 1 H, s)
[実施例- 139] ( 5 R, 6 SJ — 2— 〔7 アミノアセチルイミダゾ ル） - 1一力ルバペン 2—ェム 3—カルボン酸ナトリゥム
a) (5R, 6 S) - 6- (( 1 R) 1ーヒドロキシェチル） — 2
[7一 （4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチルイミダゾ [ 5，
1 b] チアゾ一ルー 2—ィル， 1 力ルバペン— 2 ェムー 3一力ルボン酸
4—二
実施例 1 a) と同様にして、 （3R， 5R, 6 S) —6— (( 1 R)
1 ヒドロキシェチル） 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4 一二ト口べンジル 348mgおよび 7— （4一二卜口べンジルォキシカルボニル ァミノ） ァセチルー 2 （トリ _n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 6 50mgより、 （5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシ ェチル） — 2— [7— （4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチル イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル] — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 195mgを得た。
NMR(DMS O-de) δ 1. 18 (3Η, d), 3. 51 (3H, m), 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 47 (3H, m)， 5. 17 ( 1 H, d), 5. 21(2H, s), 5. 51 ( 2 H, AB q), 7. 65 (2H, d), 7. 77 ( 2 H, d), 8. 24 (2H, d), 8. 26 (2H， d), 8. 37 ( 1 H， s), 8. 52 ( 1 H, s)
b) (5R, 6 S) 一 2— (7—アミノアセチルイミダゾ [5, 1 -b
1 チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力 ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製にコスモシール 40 C 18— PREP ( 10%メタノール水） の力 ラムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5R,
6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2— [7 - (4—ニトロべ ンジルォキシカルボニルァミノ） ァセチルイミダゾ [5, 1—b] チアゾールー
2—ィル] ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口ペンジル 1
40mgより、 表題化合物 34mgを得た。
NMR (D20) δ QiOD = 4. 80 pm)： 1. 3 1 (3H， d
), 3. 08 ( 2 H, m), 3. 50 ( 1 H, dd), 4. 23 (2H， m), 4. 39 (2H, s), 7. 57 (1H， s)， 7. 99 (1H， s)
[実施例 1401 ( 1 S, 5R, 6 S) —6— (( 1R) — 1ーヒドロ
\ ^ z
ル— 2—ィル） 一 1 —メチル一 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸ナト リウム （ジァステレ 'ォ 混合物）
a) (I S, 5 R, 6 S) —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル）
—2— (5—メタンスルフィニルイミダゾ [ 5 , 1—b]チアゾー -ルー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1一 -カルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二ト口べンジル
(ジァステレオマ一 -混合物）
実施例 136— a) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —6— ((1 R)— 1—ヒドロキシェチル）一 1ーメチルー 2— ( 5—メチルチオィミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 1 2mg、m—クロ口過安息香酸 49mgより反応を行い、 ( 1 S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 5— メタンスルフィ二ルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2一ィル） 一 1ーメチ ルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル （ジァステ レオマー混合物） 9 5mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 32 (3 Η, d, J = 7. 3Hz)， 1
. 39 (3 H, d, J= 6. 3 H z), 3. 1 2 ( 3 H5 s), 3. 38 ( 1 H, m), 3. 5 6 ( 1 H, m), 4. 3 6 ( 2 H, m)， 5. 29 ( 1 H， d, J = 1 3. 6 H z ), 5. 5 3 ( 1 H， d, J = 1 3. 6 H z ), 7. 67 ( 2 H， d, J = 8. 8 H z)， 8. 23 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz), 8. 58, 8. 59 (t o t a l 1 H, s e a ch)
b) ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル）
- 2 - ( 5—メタンスルフィニルイミダゾ「 5， 1 -blチアゾ一ルー 2—ィル） - 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥム （ジァス テレオマー混合物）
実施例 1— b) と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) -6- (( 1 R)
一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 5—メタンスルフィニルイミダゾ [5 1一 b] チアゾ一ル一2—ィル） _ 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力 ルボン酸 4—ニトロべンジル 9 5mgより、 表題化合物 44 mgを得た。
NMR (D20) δ (Ji〇D = 4. 65 ppm)： 1. 1 6 (3H, m
)， 1. 22 (3 H, d， J = 6. 5 H z), 3. 1 1 (3H， s), 3. 44 ( 1 H， m), 3. 54 ( l H, m), 4. 20 (2 H， m), 7. 20, 7. 2 1 ( t o t a 1 1 H, s e a ch), 8. 08 ( 1 H， s)
[実施例 14 1 ] ( I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 5， 7—ジメタンスル
フィニルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) - 1 -ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ナトリウム (ジァステレオマー混合物） a) ( I S, 5R, 6 S) — 2— (5 , 7—ジメタンスルフィニルイミ ダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 136— a) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 2- [5,
7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル] — 6—
(( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム - 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 1 29mg、 m—クロ口過安息香酸 99 m gより反応を行い、 （ 1 S， 5 , 6 S) —2— (5 , 7—ジメタンスルフィニ ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒド 口キシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一 ニトロべンジル （ジァステレオマー混合物） 9 5mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 1 ( 3 Η, d， J = 7. 3 H z), 1
. 38 (3H， d， J = 6. 4 H z), 2. 9 6(3H, m)， 3. 1 5 (3 H, m), 3. 38 ( 1 H， m), 3. 54 ( 1 H， m)， 4. 3 1 ( 1 H, m)， 4. 39 ( 1 H， dd, J != 9. 7 H z , J 2= 2. 7 H z), 5. 29 ( 1 H, d， J = 1 3. 4 H z), 5. 43 ( 1 H, d， J= 1 3. 4 H z), 7. 67 (2 H, d， J = 9. 1 H z), 8. 23 ( 2 H， d, J = 9. 1 H z ), 8. 6 6
( 1 H， m)
b) ( I S, 5R， 6 S) — 2— (5, 7—ジメタンスルフィニルイミ
ダゾ [ 5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシ ェチル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム (ジァステレオマー混合物）
実施例 1— b) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) -2- (5, 7- ジメタンスルフィ二ルイミダゾ [ 5， 1一 b]チアゾ一ル一 2—ィル）一 6—（（ 1
R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 59mgより、 表題化合物 3 Omgを得た。
NMR (D20) (5 (旦 OD = 4. 65 ppm)： 1. 1 6 (3H, m
), 1. 2 1 (3 H, d, J = 6. 3Hz)， 3. 0 1 (3 H， m), 3. 14 (3 H, s)， 3. 44 ( 1 H, m), 3. 58 ( 1 H, m)， 4. 19 (2H， m), 8. 20 ( 1 H, m)
[実施例 142 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （5—メタンスルフィニル一7—メタンスルホ二ルイミダゾ
「5 , 1 -bl チアゾ一ル—2—ィル） — 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸ナトリウム （ジァステレオマ一混合物）
a) ( I S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル）
- 2 - ( 5—メタンスルフィニル一 7—メタンスルホ二ルイミダゾ' [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 1 36— a) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 2— [5,
7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一2—ィル] —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム 一 3—力ルボン酸 4—二トロべンジル 130 m s m—クロ口過安息香酸 135 mgより反応を行い、 （ 1 S， 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシ ェチル）一 2— (5—メタンスルフィニル一 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸 4一二トロべンジル （ジァステレオマ一混合物） 53mgを得た。 NMR (CDC 13) (5 : 1. 32 (3H, d, J = 7. 4Hz), 1
. 39 ( 3 H, d， J = 6. 3Hz)， 3. 18, 3. 19 (t o t a l 3H, s e a ch), 3. 21， 3. 21 (t o t a l 3H， s e ach), 3. 39 ( 1 H, dd, J 6. 3 H z , J 2 = 2. 9 Hz), 3. 56 ( 1 H, m), 4. 32 ( 1 H, m)， 4. 40 ( 1 H, dd, J! = 9. 3Hz, J2=2. 7 H z), 5. 29 ( 1 H, d， J = 13. 6 H z), 5. 53 ( 1 H, d, J = 13. 6 Hz), 7. 67 (2H, d, J = 8. 5 Hz), 8. 24 (2H, d, J = 8. 5Hz), 8. 65, 8. 67 (t o t a l 1 H, s e a ch) b) ( I S, 5R， 6 S) - 6- (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル）
- 2 - ( 5—メタンスルフィニル一 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ルー 2——ィル 一 1—メチルー— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム （ジァステレオマ一混合物）
実施例 1— b) と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) —6— ((1R)
— 1—ヒドロキシェチル） 一 2— (5—メタンスルフィニルー 7—メタンスルホ 二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 1—メチル— 1一力ルバ ペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 53mgより、 表題化合物
23mgを得た。
NMR (D20) δ (jiOD = 4. 65 p pm)： 1. 15, 1. 16
(t ot a l 3H， d each, J = 7. 2 H z ), 1. 21 (3H, d, J = 6. 3Hz), 3. 14 ( 3 H, s), 3. 23, 3. 24 (t ot a l
3 H, s each), 3. 44 (1H, dd, J 5. 8Hz， J2= 2. 0 Hz), 3. 57 (1H, m), 4. 16 ( 1 H, m)， 4. 23 (1H, m)， 8. 20, 8. 21 (t ot al 1H, s each)
[実施例 1431 (1 S, 5R, 6S) — 2— 「5, 7—ビス （メタン
スルホニル） イミダゾ 「 5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム
a) (I S, 5 , 6 S) —2— 「5， 7—ビス （メタンスルホニル）
イミダゾ 「5， 1 -b] チアゾール—2—ィル] —6— (( 1 R) — 1ーヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二 ト口べンジル
実施例 44一 b) と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —2— [5, 7
—ビス （メチルチオ）ィミダゾ [5, 1—b]チアゾ一ル— 2—ィル]—6—（（1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 102111 、ォキソン448 mgより反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメ夕ン：メタノール =20 ： 1 - 10 : 1) で精製し、 （1 S, 5 R, 6 S) -2- [5, 7—ビス （メタンス ルホニル） ィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル 107 mgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 33 (3H, d， J = 7. 3Hz)， 1
. 35 ( 3 H, d, J = 6. 3 Hz), 3. 25 (3H, s), 3. 38 ( 1 H, m), 3. 4 1 (3H, s), 3. 59 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H, m)， 4.
43 ( 1 H, dd, J!=9. 7 Hz, J 2 = 2. 9 H z), 5. 30 ( 1 H, d， J = 13. 8 H z), 5. 54 ( 1 H, d， J = 1 3. 8 H z), 7. 69 (2 H, d, J = 9. 3 Hz), 8. 22 ( 2 H, d, J = 9. 3H z), 8. 56
( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) -2- 「5, 7—ビス （メタンスルホニル） イミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリ ゥム
実施例 1一 b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) -2- [5, 7- ビス （メタンスルホニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一 2—ィル] —6
- (( 1 ) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 67mgより、 表題化合物 2 Omgを得 た。
NMR (D2〇） δ (ii〇D = 4. 65 p pm)： 1. 14 (3H, d
, J = 7. 3 H z), 1. 20 ( 3 H, d, J = 6. 6Hz)， 3. 25 (3H, s), 3. 35 ( 3 H, s), 3. 44 ( 1 H, d d, J 1 = 6. l H z， J 2 = 2. 7 Hz), 3. 59 ( 1 H, m), 4. 16 ( 1 H, m), 4. 23 ( 1 H, dd， J ,= 9. 5 Hz, J 2=2. 7 H z), 818 ( 1 H, s)
[実施例 144 Ί (5R, 6 S) -2- (3—アミノメチルイミダゾ [
5 , 1 -bl チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
a) (5R， 6 S) 一 2— (3—アジドメチルイミダゾ 「5， 1 -bl
チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3H, 5 , 6 S) —6— (( 1 R)
— 1—ヒドロキシェチル） 一 2一ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4 —ニトロべンジル 348 mg及び、 3—アジドメチルー 2— （トリ— n_ブチル ス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 515mgより （5R, 6 S) -
2 - ( 3—アジドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4—ニトロべンジル 268. 2mgを得た。
NM (CDC 13) δ ： 1. 38 (3Η, d, J = 6. 3Hz)， 3
. 1-3. 3 (2H, m), 3. 40 (1H, dd， J 6. lHz， J 2 = 3.
0Hz), 4. 25— 4. 35 (lH， m), 4. 36 (2H, s)， 4. 4-4.
5 ( 1 H, m), 5. 21 ( 1 H, d， J= 13. 5Hz), 5. 41 ( 1 H, d， J二 13. 5 Hz), 7. 12 ( 1 H, s), 7. 53 (2H, d， J = 8. 5Hz), 8. 03 ( 1 H, s), 8. 15 ( 2 H, d, J = 8. 5Hz) b) (5R, 6 S) — 2— （3—アミノメチルイミダゾ [5, 1— b]
チアゾール—2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） —1—カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
精製にコスモシール 40 C 18 -PRE P ( 10%メ夕ノ一ル水） の力 ラムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5R,
6 S) - 2 - (3—アジドメチルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル） —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 97.4 mgより表題化合物 22. lmgを得た。 NMR (D2〇） ό- (iiOD = 4. 80 ppm)： 1. 29 (3H, d
, J = 6. 1Hz), 3. 1-3. 4 (2H， m), 3. 5— 3. 6 (1H, m), 4. 2-4. 4 (2H， m), 4. 34 (2H， s), 7. 12 (1H, s), 8.
32 ( 1 H, s)
[実施例 145 ] (5R, 6 S) -6- (( 1 R) —1—ヒドロキシェ
チル） 一2— （3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1— bl チアゾ一ル— 2— ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム ルイミダゾ 「 5 , 1 - b]チアヅ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル) _一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジ Jl
実施例 1— a) と同様にして、 （3 R, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R)
— 1ーヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—力ルボン酸 4 一二トロべンジル 1. 4 2 g及び、 3— t—ブチルジメチルシリルォキシメチル 一 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル 2. 2 8 gより （5 R, 6 S) — 2— (3— t—プチルジメチルシリルォキシメチルイ ミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル）一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1. 3 9 6 gを得た。
NMR (CD C 13) δ : 0. 0 0 ( 6 H, s)， 0. 84 ( 9 H, s
)， 1. 4 0 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z)， 3. 1— 3. 3 ( 2 H, m), 3. 3 3 ( 1 H, d d， J .= 6. 3 H z , J 2= 2. 9 H z), 4. 2 5 -4. 4 5 ( 2 H, m), 4. 5 2 (2 H, s), 5. 2 3 ( 1 H， d , J= 1 3. 4 H z)5 5. 42 ( 1 H, d， J= 1 3. 4 H z)， 7. 0 8 ( 1 H, s)， 7. 5 5 (2 H, d, J = 8. 9 H z)， 8. 1 0 ( 1 H, s ), 8. 1 7 ( 2 H， d， J = 8. 9 H z)
b) ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
( 3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一 力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル
セフアデヅクス LH— 2 0 (クロ口ホルム：メタノール = 1 ： 1 ) で精 製を行った他は実施例 3 6— b) と同様にして、 （5 R， 6 S) - 2 - ( 3— t ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム — 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1. 3 9 6 g ( 5 R, 6 S)— 6— (( l R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3 _カルボン酸 4 一二トロべンジル 50 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 3 9 ( 3 Η, d, J= 6. 3 H z), 3
. 1 - 3. 3 ( 2 H, m), 3. 3 6 ( 1 H, d d, J > = 6. 5 H z， J2= 2. 9 H z), 4. 2 5 - 4. 4 5 ( 2 H, m), 4. 5— 4. 6 5 ( 2 H, m), 5. 2 7 ( 1 H， d, J = 1 3. 4 H z), 5. 47 ( 1 H， d, J= 1 3. 4H z), 7. 1 0 ( 1 H, s)， 7. 6 3 ( 2 H5 d, J = 8. 8 H z)， 8. 2 0 ( 1 H, s), 8. 2 3 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z)
c) ( 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
( 3—ヒドロキシメチルイミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 1一 力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 1 8 -PRE P ( 5 %メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— ( 3—ヒドロキシメチル イミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） _ 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 1 4 5. 5mgより表題化合物 5 8. 4mg を得た。
NMR (D2〇） δ (ϋΟΌ = 4. 8 0 p pm) ： 1. 2 9 (3 H, d
, J = 6. 4 H z), 3. 1 3 ( 1 H, d d， J ,= 1 7. 4 H z , J 2= 1 0.
1 H z), 3. 2 8 ( 1 H, d d, J 1 7. 4 H z , J2= 8. 5H z)， 3. 5 5 ( 1 H, d d, J 5. 8 H z , J = . 9 H z), 4. 2 - 4. 4 ( 2 H， m), 4. 6 6 ( 2 H, s ), 7. 0 8 ( 1 H, s)， 8. 2 5 ( 1 H, s )
[実施例 1 4 61 ( 5 R, 6 S) - 2- [ 5 , 7—ビス （メチルチオ）
イミダゾ [ 5， 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ キシェチル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5R, 6 S) — 2— 「5 , 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5
, 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル 1 - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3 R， 5 , 6 S) — 6— (( 1 R)
一 1ーヒドロキシェチル） 一 2—才キソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4 一二トロべンジル 8 0 3 mgおよび 5 , 7—ビス （メチルチオ） — 2— (トリー n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1 —b] チアゾ一ル 1. 1 8 gより、 （ 5 R, 6 S ) - 2 - [5， 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5 , 1—b] チアゾ —ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） — 1—力ルバペン 一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 8 1 Omgを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 ( 3 H, d, J = 6. 3 Hz), 2
. 42 ( 3 H， s)， 2. 58 (3 H， s)， 3. 30 - 3. 40 (t o t a l 3 H, m), 4. 29 -4. 37 (t o t a l 2 H, m), 5. 33 ( 1 H, d, J二 1 3. 6 H z), 5. 5 6 ( 1 H， d, J = 1 3. 6 H z), 7. 69 ( 2 H, d, J = 9. 0 H z ), 7. 9 6 ( 1 H, s), 8. 25 ( 2 H, d， J = 9. 0Hz)
b) ( 5R， 6 S) — 2— 「5 , 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ 「5
, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 ) 一；！ーヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （5R， 6 S) —2— [5， 7—ビス （ メチルチオ） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾールー 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロペンジル 78 mgより、 表題化合物 33 mgを得た。
NMR (D20) δ (iiOD二 4. 65 ppm)： 1. 20 (3H， d
， J = 6. 3 H z ), 2. 24 ( 3 H, s)， 2. 35 (3 H, s), 3. 18 ( 2
H， m), 3. 42 ( 1 H, d d, J , = 6. 1 H z , J 2 = 1. 9 H z), 4.
14-4. 2 1 (2 H, m), 7. 55 ( 1 H, s)
[実施例 147 ] ( I S, 5R， 6 S) —2— （5—ァセチル— 7—メ
チルチオィミダゾ 「5 , 1— bl チアゾ一ル—2—ィル） — 6— (( 1 R) - 1 ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン 酸ナトリゥム
a) ( I S, 5R， 6 S) - 2 - ( 5—ァセチルー 7—メチルチオイミ ダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ル— 2 _ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシ ェチル） - 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口 ベンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （ 1 R， 3R, 5R, 6 S) — 6— ((
1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム - 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 2 1 1 mgおよび 5—ァセチルー 7—メチ ルチオ一 2— （トリ— n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 280mgより、 （ I S, 5R, 6 S) 一 2— ( 5—ァセチル— 7—メチルチオ イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二 ト口べンジル 1 68 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 34 ( 3 Η, d, J = 7. 3 H z), 1
. 40 ( 3 H, d, J = 6. l Hz)， 2. 5 1 ( 3 H, s)， 2. 66 ( 3 H, s), 3. 39 ( 1 H, m), 3. 66 ( 1 H, m), 4. 33 ( 1 H, m)， 4. 39 ( 1 H, d d， J ! = 9. 5 H z , J 2= 2. 7 Hz)， 5. 3 1 ( 1 H, d, J = 13. 6 H z), 5. 55 ( 1 H, d, J = 13. 6H z), 7. 68 (2H， d, J = 8. 7 H z ), 8. 24 (2 H, d, J = 8. 7 H z)3 8. 8 1 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5R, 6 S) - 2 - (5—ァセチル— 7—メチルチオイミ ダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシ ェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 実施例 1一 b) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) -2- (5—ァセ
チル一 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル）— 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2 _ェム一 3— カルボン酸 4一二トロべンジル 54mgより、 表題化合物 29mgを得た。 NMR (D20) ό· (ϋΟΌ = 4. 65 ppm)： 1. 14 (3H， d
, = 7. 3 H z), 1. 23 ( 3 H, d, J = 6. 3H z), 2. 35 (3 H, s), 2. 47 (3 H, s), 3. 42， （ 1 H, m)， 3. 55 ( 1 H, m)， 4. 1 8 ( 1 H， m), 4. 25 ( 1 H， m), 8. 30 ( 1 H, s)
[実施例 1 81 ( 1 S, 5R, 6 S) — 2— 「3 , 7—ビス （メチル
チォ） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム
a) ( 1 S ,_ 5 , 6 S) -2 - 「 丄 7—ビス （メチルチオ） ィミダ ゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル] - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロべ ンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （1R, 3 5 5R, 6 S) —6— ((
1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム
— 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 724mg及び、 3， 7—ビス （メチルチ ォ） 一 2— (トリ—n—ブチルス夕ニル） ィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ル 1. l l gより （I S, 5R, 6 S) -2- [3, 7—ビス （メチルチオ） ィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ、一ル— 2—ィル] —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 4一二トロベン ジル 489mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 22 (3H， d, J = 7. 4 Hz), 1
. 39 (3H, d, J=6. 2 Hz), 2. 28 (3 H, s), 2. 46 ( 3 H, s)， 3. 4 - 3. 5 (2H, m), 4. 3-4. 4 ( 1 H, m)， 4. 48 (1 H, dd, J 10. 4Hz, J 2= 3. 3 H z ), 5. 21 ( 1 H, d, J = 13. 4 H z ), 5. 41 ( 1 H, d , J = 13. 4 Hz), 7. 53 ( 2 H, d， J = 8. 8Hz), 8. 03 (1H， s), 8. 16 (2H, d， J = 8. 8 H z)
b) (I S, 5R, 6S) — 2— 「3, 7—ビス （メチルチオ） ィミダ
ゾ [ 5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム 精製にコスモシール 40 C 18 -PRE P (10%メタノール水） の力 ラムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （1 S,
5R, 6 S) — 2— [3, 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5 , 1— b]チア ゾ一ル一2—ィル] —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一
1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 157mgより 表題化合物 70. 6mgを得た。
NMR (D20) δ (旦 0D = 4. 80 p m)： 1. 13 ( 3 H, d
, J = . 2 H z), 1. 31 (3H, d, J = 6. 4H z), 2. 34 (3H, s), 2. 36 (3H, s), 3. 35— 3. 5 ( 1 H, m), 3. 54 ( 1 H, dd， J != 5. 9 H z, J2= 3. 0H z), 4. 2 -4. 35 ( l H, m)， 4. 37 ( 1 H, dd, J i= 9. 9 H z, J2=2. 9H z)， 8. 30 ( 1 H, s)
[実施例 149 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— (5—ァセチル一 7—メ タンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾール—2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カル ボン酸ナトリウム
a) ( I S, 5 R, 6 S) — 2— ( 5—ァセチルー 7—メタンスルホ二
ルイミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4— 二トロべンジル
実施例 44— b) と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 2— (5—ァ
セチルー 7—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム —3—カルボン酸 4一二トロべンジル 52mg、 ォキソン 1 15mgより反応を 行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノ一ル= 2 0 : 1 - 10 : 1) で精製し、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 2— (5—ァセチル— 7 —メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸 4一二ト口べンジル 54mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 34 (3H, d， J = 7. 3 Hz), 1
. 40 (3H, d, J = 6. 1 Ηζ)， 2. 71 (3H, s), 3. 26 (3H， s)， 3. 40 ( 1 H, m), 3. 64 ( 1 H, m), 4. 33 (1 H， m), 4. 43 ( 1 H， dd, J .= 9. 7 H z , J 2= 1. 9 Hz), 5. 3 1( 1 H， d, J= 13. 4Hz), 5. 54( 1 H, d, J= 13. 4H z), 7. 68 (2H, d， J = 9. 1 H z ), 8. 24 ( 2 H, d, J = 9. 1 H z)3 8. 80 ( 1 H， s)
b) ( 1 S,_ 5 R,_ 6 S )_ - 2 - し 5—ァセチル一 7一メタンスルホ二 ルイミダゾ 「 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナト リウム
実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) —2— （ 5—ァセ
チル一 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2— ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 53mgより、 表題化合物 1 5mgを 得た。
NMR (D2〇） δ (iiOD = 4. 65 p pm)： 1. 1 2 ( 3 H, d
, J = 7. 3 H z), 1. 20 ( 3 H, d, J = 6. 4 H z), 2. 54 ( 3 H, s)， 3. 24 ( 3 H, s), 3. 42 ( 1 H, dd， J 6. 2 H z , J 2 = 2. 8 H z), 3. 60 ( 1 H, m)， 4. 1 5 ( 1 H， m), 4. 22 ( 1 H, dd, J ,= 9. 3Hz, J 2= 2. 7 H z), 8. 43 ( 1 H, s)
[実施例 1 501 ( I S, 5R, 6 S) 一 2_ (5—ブロモ一 7—メチ
ルチオィミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム
a) ( I S, 5 , 6 S) -2- ( 5—ブロモ— 7—メチルチオイミダ
ゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェ チル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべ ンジル
( 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 77 mgを室 温下ベンゼン 5mlに溶解させた後、 N—ブロモこはく酸イミ ド 33mg、 2， 2， 一ァゾビス （イソプチロニトリル） 5mgを加え、 1 0分間攪拌する。 ジク ロロメタン、 半飽和食塩水各 10mlを加え、 分液し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール = 20 : 1) で精製することによ り （ 1 S， 5R, 6 S) — 2— （ 5 _ブロモ— 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 一 b] チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 70 mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 1. 3 1 (3 H, d, J = 7. 3 H z), 1. 40 (3 H， d， J = 6. 3 H z), 2. 43 (3 H, s)， 3. 38 ( 1 H, m), 3. 48 ( 1 H, m), 4. 32 ( 1 H， m), 4. 38 ( 1 H, dd, J i= 9. 8 H z, J 2= 2. 7 Hz), 5. 29 ( 1 H, d, J = 13. 4H z), 5. 55( 1 H, d， J = 1 3. 4H z), 7. 68 (2 H， d， J = 8. 5 H z), 8. 0 3 ( 1 H, s), 8. 25 (2H, d， J = 8. 5 H z)
b) ( I S, 5 R, 6 S) 一 2— （ 5—プロモー 7—メチルチオイミダ
ゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 ) 一 1ーヒドロキシェ チル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) -2 - (5—プロ モ一 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— （（ 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸 4—二トロべンジル 68mgより、 表題化合物 14mgを得た。 NMR (D20) ό· (HOD = 4. 65 ppm)： 1. 12 (3 H, d
, J = 7. 3 H z), 1. 19 (3 H, d， J = 6. 4Hz), 2. 23 (3H， s)， 3. 40 ( 1 H, d d, J i = 9. 8H z， J2= 2. 7 H z), 3. 48 ( 1 H, m)， 4. 1 3-4. 22 ( 1 H， m), 7. 60 ( 1 H, s)
[実施例 1 5 1 ] (5R， 6 S) — 2— （ 5—ァセチル— 7—メチルチ
オイミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒド 口キシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム a) ( 5R, 6 S) - 2- ( 5—ァセチル一 7—メチルチオイミダゾ 「
5 , 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 4—二卜口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3 R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R)
一 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1一力ルバペナムー 3—力ルボン酸 4 一二トロべンジル 174mgおよび 5—ァセチル— 7—メチルチオ一 2— （トリ —n—プチルス夕ニル） イミダゾ [5 , 1— b]チアゾ一ル 25 Omgより、 （5 R， 6 S) — 2— （ 5—ァセチル— 7—メチルチオイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） — 1—力ルバべ ンー 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 147 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 40 (3H， d， J = 6. 3 Hz), 2
. 5 1 (3H, s), 2. 66 ( 3 H, s)， 3. 33— 3. 52 (t o t a l 3H， m), . 29 -4. 40 (t o t a l 2H， m)， 5. 34 ( 1 H， d, J = 13. 4 H z), 5. 57 ( 1 H, d, J = 13. 4H z), 7. 70 ( 2H， d, J = 8. 7 H z), 8. 25 (2H， d, J = 8. 7 H z), 8.
67 ( 1 H, s)
b) ( 5 R, 6 S) — 2— ( 5—ァセチルー 7—メチルチオィミダゾ [
5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル）
― 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （5R, 6 S) 一 2— (5—ァセチルー
7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二 トロべンジル 80m より、 表題化合物 21 mgを得た。
NMR (D20) δ (iI0D = 4. 65 p pm)： 1. 21 (3H, d
， J = 6. 4 H z ), 2. 29 (3H， s)， 2. 35 ( 3 H, s)， 2. 95— 3. 14 ( 2 H, m), 3. 46 ( 1 H, d d, J i = 6. 1 H z 5 J2= 2. 9 Hz), 4. 10-4. 18 (2H, m), 7. 52 ( 1 H, s)
[実施例 152 ] ( I S, 5R, 6 S) — 2— （5—シァノ一 7—メチ
ルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 ) 一 1— ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム
a) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 5—シァノ _ 7—メチルチオイミダ
ゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェ チル) _ - 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べ ンジル
実施例 l—a) と同様にして、 （ 1R, 3R， 5R， 6 S) — 6— ((
1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1—力ルバべナム — 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 1 8 1 mgおよび 5—シァノー 7—メチル チォー 2— （トリ一 n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b ] チアゾ一ル 2 38mgより、 （ 1 S， 5R， 6 S) — 2— ( 5—シァノ一 7—メチルチオイミ ダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 ) 一 1ーヒドロキシ ェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4—ニトロ ベンジル 9 1 mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 34 ( 3 H, d, J = 7. 3 H z), 1
. 40 (3H， d, J = 6. 1 H z), 2. 5 1 (3 H, s), 3. 40 ( 1 H, m)， 3. 54 ( 1 H, m)， 4. 32 ( 1 H, m), 4. 42 ( 1 H, dd， J ,= 9. 5 H z , J 2 = 2. 8 H z)， 5. 3 1 ( 1 H， d， J= 1 3. 7 H z), 5. 54 ( 1 H3 d， J = 1 3. 7 H z), 7. 69 ( 2 H, d, J = 8. 2 H z), 8. 26 (t o t a l 3 H, m)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - (5—シァノ一7—メチルチオイミダ ゾ 「 5 , 1 -bl チアゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェ チル） ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム 実施例 1一 b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 2— (5—シァノー 7— メチルチオイミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4一二ト口べンジル 6 1 mgより、 表題化合物 1 9mgを得た。
匪 R (DMSO-de) δ ： 1. 1 0 (3 Η, d, J = 7. 1 H z)
， 1. 1 6 (3H, d， J = 6. 4Hz), 2. 4 1 (3H, s), 3. 1 1 , ( 1 H, d d, J i = 6. 8 H z， J 2= 2. 6 H z ), 3. 5 6 ( l H, m), 3. 92 ( l H, m)， 4. 03 ( 1 H， dd, J >= 9. 2 H z , J2= 2. 7 H z), 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z), 8. 3 1 ( 1 H, s)
[実施例 1 531 ( 5R, 6 S) - 2 - [3, 7—ビス （メチルチオ）
イミダゾ _[ 5 , 1— bュ チアゾ一ルー 2—ィル 1 — 6— し（ 1 R)_— 1——ヒドロ キシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5 , 6 S) -2- 「3, 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ 「5
， 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） - 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 4—二トロべンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3R， 5 , 6 S) - 6- (( 1 R)
一 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソー 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4 一二トロべンジル 645mg及び、 3, 7—ビス （メチルチオ） 一 2— （トリ— n—ブチルス夕ニル）イミダゾ [5 , 1— b]チアゾ一ル 990mgより （5R, 6 S) - 2 - [3 , 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール — 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2 一ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 36 Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 40 (3 Η, d, J = 6. 3H z), 2. 3 1 (3 H， s)， 2. 44 (3 H, s)， 3. 2 - 3. 4 (2H, m), 3. 4 1 ( 1 H, d d, J 6. 5 H z , J2=3. l H z)， 4. 25 -4. 4 ( 1 H， m), 4. 4— 4. 5 ( 1 H, m), 5. 25 ( 1 H, d， J = 1 3. 3 H z), 5. 40 ( 1 H, d， J = 13. 3H z), 7. 53 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 02 ( 1 H, s), 8. 1 5 ( 2E, d, J = 8. 8 H z)
b) ( 5R, 6 S) —2— 「3, 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ 「5
, 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 1 8 -PRE P (5%メタノール水） のカラムクロマ トグラフィ一を用いた以外は実施例 1一 b) と同様にして、 （5R， 6 S) - 2 — [3， 7—ビス （メチルチオ） イミダゾ [5， 1—b] チアゾールー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） _ 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸 4—ニトロべンジル 145. 7 mgより表題化合物 74. lmgを得 た。
NMR (D2〇） δ (旦 OD = 4. 80 p pm)： 1. 30 ( 3 H, d
, J = 6. 5 H z ), 2. 3 5 ( 6 H, 2 s), 3. 1 6 ( 1 H, d d, J ,= l
7. 1 H z, J2= 1 0. 2 H z), 3. 4 1 ( 1 H, dd， J i = 1 7. 1 H z, J 2 = 8. 3 H z), 3. 5 7 ( 1 H, d d, J i = 5. 8 H z , J2= 2. 8 H z), 4. 2 -4. 4 (2H， m)， 8. 28 ( 1 H, s)
[実施例 1 54 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - ( 5—クロ口一 7—メチルチオィ ミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2 _ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ a) ( I S, 5 R, 6 S) — 2— ( 5—クロ口一 7—メチルチオィミダゾ 「5， 1— bl チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル 一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル 1 09 mgを室温下 ベンゼン 10mlに溶解させた後、 N—クロ口こはく酸イミ ド 30mg、 2, 2
'—ァゾビス （イソプチロニトリル） 5mgを加え、 10分間攪拌する。 ジクロ ロメタン、 半飽和食塩水各 1 0mlを加え、 分液し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ジクロロメタン ：メタノール = 20 : 1) で精製することにより
( I S, 5 , 6 S) 一 2— （5—クロロー 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1— メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 32m gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 34 (3 Η, d， J = 7. 3 H z), 1. 40 (3 H, d, J = 6. 1 H z), 2. 5 1 ( 3 H, s), 3. 40 ( 1 H, m), 3. 54 ( 1 H, m)， 4. 32 ( 1 H， m)， 4. 42 ( 1 H, dd, J i = 9. 5 Hz， J
Figure imgf000294_0001
13. 7 H z)3 5. 54( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z ), 7. 69 ( 2 H, d, J = 8. 2H z), 8. 2 6 (3 H， m)
b) ( I S, 5 R， 6 S) - 2 - ( 5—クロロー 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -bj チアゾ一ル一 2一ィル) — 6— HI R) 一 1一 _ヒドロキシェチル _) 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム
実施例 1— b) と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 2 - ( 5—クロロー 7— メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1 -ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸 4一二トロべンジル 3 Omgより、 表題化合物 2 mgを得た。
NMR (D2〇） δ (旦 OD = 4. 65 ppm)： 1. 1 0 ( 3 H, d， J = 7. 3 H z ), 1 , 1 8 (3 H, d, J = 6. 3 H z), 2. 2 1 (3 H， s), 3. 3 6 - 3. 48 (2 H, m), 4. 1 0 - 4. 20 ( 2 H， m)， 7. 6 0 ( 1 H, s )
[実施例 1 55 ] (5R, 6 S) —2— （ 5—シァノー 7—メチルチオイミダゾ 「 5 , 1 - bl チアゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
a) (5R, 6 S) — 2— (5—シァノー 7—メチルチオィミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ'一ル— 2—ィル） —6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1一カル バペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1— a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R)
— 1—ヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1—カルバぺナム一 3—カルボン酸 4 一二トロペンジル 1 88mgおよび 5—シァノ一 7—メチルチオ一 2— （トリ一 n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル 262mgより、 （5 R, 6 S) — 2— ( 5—シァノー 7—メチルチオイミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾ —ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) _ 1—ヒドロキシェチル） — 1一力ルバペン - 2一ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 1 89mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 40 (3Η, d, J = 6. 3 H z), 2
. 5 1 ( 3 H, s), 3. 34- 3. 42 (3 H， m)， 4. 29 -4. 42 (2 H, m), 5. 34 ( 1 H， d， J = 1 3. 5H z), 5. 56 ( 1 H, d, J = 1 3. 5 H z), 7. 7 1 ( 2 H, d, J = 8. 0 H z)， 8. 1 0 ( 1 H, s), 8. 26 ( 2 H, d, J = 8. OH z)
b) ( 5R， 6 S) - 2 - ( 5—シァノ一 7—メチルチオイミダゾ 「5
丄 1 -bl チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル)— 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥム
実施例 1— b) と同様にして、 （ 5R, 6 S) - 2- (5—シァノ— 7 ーメチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール— 2—ィル） — 6— (( 1 R)
— 1—ヒドロキシェチル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二 トロべンジル 94mgより、 表題化合物 36mgを得た。
NMR (D2〇） ό" Qi〇D二 4. 65 ppm)： 1. 1 8 (3H, d
, J = 6. 6 H z), 2. 3 1 (3 H, s), 3. 17 (2H, m), 3. 4 1 ( 1
H, dd, J i = 6. 0H z， J 2 = 3. 0H z), 4. 1 0- . 20 ( 2 H, m), 7. 77 ( 1 H, s)
[実施例 1 56 ] ( I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— 「7— ( 1一プロピル） チオイミダゾ 「5 , 1 一 bl チアゾ一ルー 2—ィル] — 1—力ルバペン— 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナ トリウム
a) ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル）
一 1—メチル一 2— 「7— ( 1一プロピル） チオイミダゾ 「5 , 1 -b] チア V
—ル一 2—ィル] ― 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロベン ジル
実施例 1— a) と同様にして、 （ 1 R， 3R, 5R, 6 S) — 6— ((
1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1—カルバぺナム 一 3—力ルボン酸 4—ニトロべンジル 724mg及び、 7— ( 1—プロピル） チ ォー 2— (トリー n—ブチルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 1. 07 gより （ I S, 5R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 2— [7- ( 1一プロピル） チオイミダゾ [5， 1— b] チアゾー ル一 2—ィル] — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4一二トロべンジ ル 369mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 0. 9 9 (3Η, t , J = 7. 4 H z), 1
. 3 1 (3H， d, J = 7. 1 H z), 1. 40 (3 H, d， J = 6. 3 Hz),
I . 5— 1. 7 ( 2 H, m), 2. 75 - 2. 8 5 ( 2 H， m), 3. 37 ( 1 H, dd， J .= 6. 3 H z， J2 = 2. 7H z), 3. 4— 3. 55 ( 1 H3 m), 4. 3 - 4. 4 (2 H, m), 5. 28 ( 1 H, d, J= 1 3. 7 H z), 5. 53 ( 1 H, d, J= 1 3. 7 H z), 7. 68 (2H, d, J = 8. 5 Hz), 8. 02 ( 1 H， s), 8. 2 5 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z), 8. 3 1 ( 1 H, s)
b) ( I S, 5 R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル）
- 1—メチル一 2— [7— ( 1—プロビル） チオイミダゾ 「5 , 1 -bl チア、 J
—ルー 2—ィル Ί ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 精製にコスモシール 40 C 1 8 -PRE P ( 1 0%メ夕ノール水） の力 ラムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （ 1 S，
5 R, 6 S) - 6 - (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— [7 ― ( 1一プロピル） チオイミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ル— 2—ィル] 一 1— 力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 4一二トロべンジル 132mgより表題 化合物 58. 2mgを得た。
NMR (D20) ό· (H0D = 4. 80 ppm)： 0. 93 ( 3 H, t
， J = 7. 2 H z), 1. 23 (3 H, d， J = 7. 3 H z), 1. 2 1 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m), 2. 65 - 2. 7 5 (2 H, m)， 3. 4 5- 3. 6 (2 H， m)， 4. 2— 4. 35 ( 2 H, m), 7. 8 6 ( 1 H, s)， 8. 09 ( 1 H, s)
[実施例 1 571 (5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェ
チル） 一 2— ( 7— （ 1—プロピル） チオイミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥム
a) ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2—
( 7 - ( 1—プロピル） チオイミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一
1一力ルバペン一 2一ェム一 3—力ルボン酸 4一二ト口べンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （3 R, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R)
— 1ーヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ— 1—カルバぺナム _ 3—力ルボン酸 4
—ニトロべンジル 524mg及び、 7— ( 1—プロピル） チォ一 2— （トリ— n
—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾール 77 Omgより （5R,
6 S — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— ( 7 - ( 1一プロピル） チオイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン— 2—ェ ム一 3—カルボン酸 4—ニトロべンジル 396 mgを得た。
NMR (CDC 1 6 : 0. 98 (3H, t , J = 7. 4 Hz), 1
. 40 (3H, d, J = 6. 2 H z), 1. 55— 1. 7 (2H, m)， 2. 7
5— 2. 85 (2H， m), 3. 3-3. 4 (3H， m)， 4. 25-4. 4 (2 H, m), 5. 32 ( 1 H, d, J= 1 3. 5 H z ), 5. 55 ( 1 H, d， J = 13. 5H z)， 7. 70 (2 H， d, J = 8. 9 Hz), 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 21 ( 1 H, s)， 8. 25 (2H, d， J = 8. 5 H z)
b) (5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） —2—
( 7 - ( 1—プロピル） チオイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾ一ルー 2一ィル） 一
1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 18 -PRE P ( 10%メタノール水） の力 ラムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5R,
6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 2— ( 7 - ( 1一プロピル） チオイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェ ム— 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 16 1 mgより表題化合物 72. 3 mg を得た。
NMR (D20) δ (IiOD = 4. 80 p pm)： 0. 92 ( 3 H, t
, J = 7. 4 H z), 1. 31 ( 3 H, d, J = 6. 3H z)， 1. 4— 1. 5 5 (2H， m), 2. 72 (2H， t, J = 7. 2 Hz), 3. 15-3. 3 (2 H， m), 3. 49 ( 1 H, dd， J ! = 6. l H z， J 2 = 3. 0 H z), 4.
2- 4. 3 (2H， m)， 7. 66 ( 1 H， s), 8. 04 ( 1 H, s)
[実施例 1581 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一— 2——（7—イソプロビルチオイミダゾ [5, _1— bl_チアゾ一ル
— 2—ィル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリ ゥム
a) ( l S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1ーヒドロキシェチル）
- 2 - (7—イソプロピルチオイヽダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2 —ェム一 3 —カルボン酸 4一二ト口べンジル 実施例 1— a) と同様にして、 （1R， 3R, 5R, 6 S) —6— ((
1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ一 1一力ルバペナム
― 3—カルボン酸 4一二ト口べンジル 629 mg及び、 7—イソプロピルチオ一
2— (トリ—n—プチルス夕ニル） イミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール 890m より （I S, 5R, 6 S) —6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一2—
( 7—イソプロピルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2—ィル） —1— メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4—二トロべンジル 557 mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 28 ( 6 H, d, J = 6. 7 H z), 1
. 31 ( 3 H, d， J = 7. 2Hz), 1. 40 (3H， d， J = 6. 3 Hz),
3. 28 ( 1 H, s ept, J = 6. 7 H z), 3. 37 (1H， d d , J,= 6. 6Hz, J2= 2. 9 H z), 3. 4— 3. 5 ( 1 H, m)， 4. 3— 4. 4 ( 2 H, m)， 5. 28 (1H, d， J= 13. 7 H z), 5. 53 (1H， d，
J= 13. 7 H z), 7. 68 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz), 8. 03 (1H， s), 8. 25 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz), 8. 31 ( 1 H, s)
b) (I S, 5 R, 6 S) -6- (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル）
—2— ( 7—イソプロピルチオイミダゾ [ 5 , 1—b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥム
精製にコスモシール 40 C 18 -PRE P (5%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （1 S, 5
R, 6 S) — 6— (( 1 R) —1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— （7—イソプロピ ルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1—メチル— 1一カル バペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一二トロべンジル 163mgより表題化合 物 85. lmgを得た。
NMR (D20) δ (il〇D = 4. 80 ppm)： 1. 18 ( 6 H, d
， J = 6. 8Hz), 1. 22 (3H, d, J = 7. 2Hz), 1. 31 (3H, d, J = 6. 3Hz), 3. 21 (1 H， s e t, J = 6. 8Hz), 3. 4 5-3. 6 (2H， m)， 4. 2-4. 35 (2H， m)， 7. 86 ( 1 H, s), 8. 10 ( 1 H, s) [実施例 1 59 ] ( 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェ
チル） —2— ( 7—イソプロピルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル—2— ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム
a) ( 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
( 7—イソプロピルチオイミダゾ 「5 , 1—b] チアゾール— 2—ィル） 一 1— 力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4—二トロべンジル
実施例 1一 a) と同様にして、 （3R, 5R, 6 S) — 6— (( 1 )
一 1ーヒドロキシェチル） 一 2—ォキソ一 1一力ルバペナム— 3—力ルボン酸 4 —ニトロべンジル 348 mg及び、 7—イソプロピルチオ— 2— (トリ— n—ブ チルス夕ニル） イミダゾ [5, 1— b]チアゾール 506mgより （5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—イソプロピルチオイミ ダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3— カルボン酸 4—二トロペンジル 26 1 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 27 (6Η, d， J = 6. 7 Hz), 1
. 40 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 3. 2 - 3. 4 (4 H, m), 4. 25 -4. 4 (2H, m), 5. 32 ( 1 H, d, J= 1 3. 7 H z), 5. 55 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z), 7. 69 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z), 8. 0 2 ( 1 H, s)， 8. 2 1 ( 1 H， s)， 8. 25 (2 H， d, J = 8. 8Hz) b) ( 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
(7—イソプロピルチオイミダゾ [5, 1—b] チアゾール— 2—ィル） — 1— 力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム
精製にコスモシール 40 C 1 8 -PREP (5%メタノール水） のカラ ムクロマトグラフィーを用いた以外は実施例 1—b) と同様にして、 （5R, 6 S) — 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—イソプロピルチオ イミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 1一力ルバペン _ 2—ェム一 3一力ルボン酸 4—二卜口べンジル 1 1 Omgより表題化合物 55. 1 mgを得 た。
NMR (D20) δ (旦 OD = 4. 80 p pm)： 1. 1 8 ( 6 H, d
， J = 6. 8 H z), 1. 3 1 ( 3 H, d, J = 6. 5H z), 3. 1 5 - 3. 35 ( 3 H, m), 3. 49 ( 1 H, dd, J 6. 0Hz， J2= 3. 0 H z), 4. 2-4. 3 ( 2 H5 m)， 7. 66 ( 1 H, s), 8. 06 ( 1 H3 s) [実施例 1601 ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一2— ( 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ「5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボ ン酸 1—メチルシクロへキシルカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1- ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸ナトリウム 21mgと 1—メチルシクロへキシルカルボニルォキシ メチルョーダイ ド 27 mgより表題化合物 24mgを得た。
NMR (CDC 13) (5 ： 1. 15 (3H, s), 1. 27 (3 H, d
， J = 7. 2 H z), 1. 37 (3H, d, J = 6. 2 H z), 1. 25- 1. 70 (8 H, m)， 1. 95 - 2. 03 (2H, m)， 2. 69 (3H, s), 3. 19 ( 3 H, s)， 3. 34 ( 1 H， dd, J i= 7. 5 H z , J2=2. 8 H z), 3. 44 ( 1 H, m)， 4. 29 ( 1 H, m)， 4. 36 ( 1 H, dd, J i= 9. 8Hz, J 2= 2. 8 H z), 5. 90, 5. 98 ( 2 H, ABq， J = 5. 6 Hz), 8. 27 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 580 (M+ + H)
[実施例 16 1 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル）一 2— ( 7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [ 5 , 1— b] チァゾ：ル一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一 混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) -6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一2— （ 7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2 _ェム— 3 —カルボン酸ナトリウム 23mgと 1— (シクロへキシルォキシカルボ二ルォキ シ） ェチルョ一ダイ ド 0. 025mlより表題化合物 21 mgを得た。 NMR (CD C 13) δ : 1. 25 - 1. 40 (8H, s), 1. 50
- 1. 9 5 (8 H, m), 1. 60, 1. 65 (t o t a l 3 H, d e a c h, J二 5. 5 H z), 2. 6 5 (3 H, s), 3. 20 (3 H, s), 3. 34 ( 1 H， m), 3. 44 ( 1 H， m), 3. 6 2 ( 1 H, m)， 4. 2 7 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H, m)， . 65 ( 1 H, m), 6. 94 ( 1 H， m), 8. 38 , 8. 43 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (T SP) : 596 (M+ + H)
[実施例 1621 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ「5， 1 - b 1 チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 —カルボン酸ナトリウム 2 Omgとシクロへキシルォキシカルボ二ルォキシメチ ルョーダイ ド 0. 026mlより表題化合物 24mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3H， d, J = 7. 2 H z), 1
. 3 6 ( 3 H, d， J = 6. 2 H z), 1. 42 - 1. 48 (4H, m), 1. 68 - 1. 98 (6 H， m), 2. 67 (3H, s)， 3. 20 (3H， s), 3. 34 ( 1 H, dd, J != 6. 8 H z , J2=2. 9 Hz)， 3. 45 ( l H, m)， 4. 30 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H, d d, J 1 = 9. 7 H z , J2= 2. 9 H z), 4. 6 6 ( 1 H, m), 5. 8 8 , 5. 9 7 (2 H， AB q, J = 5. 8 H z ), 8. 37 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 582 (M+ + H)
[実施例 1 631 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル）一 2— ( 7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チア V—ル— 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボ ン酸 3—フタリジル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） — 2— (7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3 —カルボン酸ナトリウム 22mgと 3—フ夕リジルプロミ ド 22 mgより表題化 合物 17mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 26 (3 Η, m), 1. 35 (3H, m
), 2. 60, 2. 67 (t o t a l 3 H, s e a c h)3 3. 18, 3. 20 (t o t a l 3H, s e a ch), 3. 35 ( lH， m), 3. 49 ( 1 H, m)， 4. 23 ( 1 H, m)， 4. 37 ( 1 H, m), 7. 45， 7. 47 ( t o t a l l H， s e a c h), 7. 65- 7. 80 (3H3 m), 7. 92 ( 1H, m)， 8. 14, 8. 43 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (T SP) : 558 (M+ + H)
[実施例 1641 ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル）一2— (7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ「5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2ーェム一 3—カルボ ン酸 5—メチルー 2—ォキソー 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチル
実施例 2と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) -6- (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルー 5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3 —カルボン酸ナトリウム 22 mgと 5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソ レン— 4—ィルメチルブロミ ド 19mgより表題化合物 18mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 29 (3H, d， J = 7. 2 Hz), 1
. 37 ( 3 H, d, J = 6. 3Hz), 2. 22 (3H， s), 2. 66 ( 3 H, s)， 3. 20 (3 H， s)， 3. 35 ( 1 H, dd, J i = 6. 6H z, J 2 = 2. 8 H z), 3. 48 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H, m)， 4. 37 ( 1 H， dd, J ,= 9. 7H z, J 2 = 2. 8 H z), 5. 02, 5. 10 ( 2 H, AB q， J= 14. 0 H z), 8. 18 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 538 (M+ + H)
[実施例 165 Ί ( I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル) _— 2—【7 _メ_夕ンスルホニル— 5— チルイミダゾ m 1 -bL チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸 （Z) — 2— (3—フタリジリデン） ェチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホニル一 5—メチルイミダゾ [5，
1一 b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一メチル— 1—力ルバペン一 2—ェムー 3
—カルボン酸ナトリウム 24 mgと （Z) — 2— (3—フタリジリデン） ェチル ブロミ ド 26 m gより表題化合物 25 m gを得た。
NMR (CD C la) δ ： 1. 28 (3 H, d， J= . 4Hz), 1
. 37 (3H, d， J二 6. 2 Hz)， 2. 65 (3 H， s), 3. 19 (3H， s), 3. 34 ( 1 H, d d , J .= 6. 5 H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 45
( 1 H, m), 4. 30 ( 1 H, m)， 4. 36 ( 1 H, dd, J , = 9. 6 H z, J 2= 2. 7 H z), 5. 23 (2 H, m), 5. 84 ( 1 H, m)， 7. 60 ( 1 H， m), 7. 72 (2H, m), 7. 90 ( 1 H， m)， 8. 33 ( 1 H, s) MS (T SP) : 584 (M+ + H)
[実施例 1 66 ] ( I S, 5R， 6 S) - 2 - (7—ァセチル一 5—メ チルイミダゾ 「 5 , 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1 - (エトキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) -2- (7—ァセチル—
5ーメチルイミダゾ [ 5， 1一 b] チア V—ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボ ン酸ナトリウム 23mgと 1— (エトキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 0. 030mlより表題化合物 24mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 7 (3 H, m)， 1. 37 (6H, m
), 1. 60 ( 3 H, m)， 2. 58 ( 3 H, s), 2. 67 ( 3 H, s)， 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 48 ( 1 H， m)， 4. 20-4. 30 (4H， m), 4. 3 7 ( 1 H, m), 6. 94 ( l H, m), 8. 44 , 8. 48 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (T S P) : 506 (M+ + H) [実施例 1 67 Ί ( I S, 5R, 6 S) - 2- (7—ァセチルー 5—メ チルイミダゾ 「 5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1 ― (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物） 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) —2— （7—ァセチルー
5—メチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) ―
1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペンー2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム 23 mgと 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチ ルョ一ダイ ド 0. 034mlより表題化合物 1 9 m gを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 27 (3 Η, m), 1. 30- 1. 95
( 1 0 H, m), 1. 37 (3H, m), 1. 65 (3H， m), 2. 58 (3H， s), 2. 67 (3 H, s), 3. 34 ( 1 H, m), 3. 50 ( 1 H, m)， 4. 28 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H, m), 4. 64 ( 1 H, m)， 6. 94 ( 1 H, m), 8. 45, 8. 48 (t o t a l 1 H， s e a ch)
MS (T SP) : 560 (M+ + H)
[実施例 1681 ( I S, 5 R, 6 S) — 2— (7—ァセチル一 5—メ
チルイミダゾ 「 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸シ クロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) 一 2— （7—ァセチルー
5—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一
1ーヒドロキシェチル） ― 1ーメチル— 1一力ルバペン一 2一ェムー 3—カルボ ン酸ナトリウム 2 lmgとシクロへキシルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダ イ ド 29mgより表題化合物 25mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 27 (3H, d， J = 7. 2 Hz), 1
. 37 (3H， d， J = 6. 3Hz), 1. 35— 2. 00 ( 1 0 H, m)5 2.
58 ( 3 H, s)， 2. 68 (3 H， s), 3. 34 ( 1 H, dd, J!二 6. 5
H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 47 ( l H， m), 4. 3 0 ( l H， m), 4.
37 ( 1 H, d d, J 9. 8 Hz, J 2= 2. 7 H z), 4. 65 ( l H, m), 5. 88 , 5. 9 7 ( 2 H, AB q, J = 5. 9 H z)， 8. 42 ( 1 H， s) MS (T SP) : 546 (M+ + H)
[実施例 1 69 ] ( I S, 5R, 6 S) - 2- (7—ァセチルー 5—メ チルイミダゾ 「 5 , 1 - bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 3 一フタリジル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) —2— (7—ァセチルー
5—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) ― 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム 20 m gと 3—フ夕リジルブロミ ド 22 m gより表題化合物 22 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 ( 3 Η, m), 1. 33 (3H, m
), 2. 1 2 ( Ι Η, πι), 2. 57 , 2. 59 (t o t a l 3 H， s e a c h), 2. 64， 2. 69 (t o t a l 3H, s e a ch), 3. 36 ( 1 H, m), 3. 5 1 ( 1 H, m), 4. 24 ( 1 H, m), 4. 37 ( l H, m), 7. 46 , 7. 48 (t o t a l 1 H, s e a c h), 7. 23 -7. 70 (3 H， m)， 7. 93 ( 1 H, m)， 8 - 25, 8. 54 (t o t a l 1 H， s e a ch)
MS (T SP) : 5 22 (M+ + H)
[実施例 1 70 ( I S, 5R, 6 S) — 2— （7—ァセチル一 5—メ
チルイミダゾ 「 5， 1— b チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 5 ーメチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4ーィルメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 2— （7—ァセチルー
5ーメチルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) ― 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム 22mgと 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 —ィルメチルブロミ ド 2 Omgより表題化合物 26mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 29 (3H, d， J = 7. 1 Hz), 1 . 38 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z), 1. 9 1 ( 1 H, b r . m), 2. 22 (3H, s), 2. 58 (3H, s), 2. 68 (3H, s), 3. 3 5 ( 1 H， dd, J . = 6. 5 H z , J 2 = 2. 7 H z), 3. 50 ( 1 H, m)， 4. 30 ( 1 H, m)， 4. 3 7 ( 1 H, d d, J i = 9. 5 H z , J 2= 2. 7 H z),
4. 99， 5. 09 (2H， ABq, J = 1 3. 7 H z), 8. 26 ( 1 H， s) MS (T SP) : 502 (M+ + H)
[実施例 1 Ί 1 ] ( I S, 5 , 6 S) - 2- (7—ァセチル一 5—メ チルイミダゾ 「 5 , 1 - bl チアゾールー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸シ クロペンチルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 2- (7—ァセチルー
5—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) -
1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボ ン酸ナトリウム 23 mgとシクロペンチルォキシカルボニルォキシメチルョーダ イ ド 3 Omgより表題化合物 28mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 (3 Η, d， J = 7. 2 Hz), 1
. 37 ( 3 H， d， J = 6. 3 H z), 1. 60 - 1. 9 5 (8 H, m), 2.
58 ( 3 H, s)， 2. 68 ( 3 H, s), 3. 40 ( 1 H, d d， J i = 6. 6
H z , J 2 = 2. 8 H z ), 3. 49 ( 1 H, m), . 30 ( l H， m), 4.
39 ( 1 H, dd， J i = 9. 9 H z， J2= 2. 8 Hz), 5. 1 2 ( l H， m),
5. 87， 5. 9 6 ( 2 H, ABq, J = 5. 8Hz), 8. 43 ( 1 H， s ) MS (T SP) : 532 (M+ + H)
[実施例 1 72]
( I S, 5 , 6 S) - 2- (7—ァセチルイミダゾ [5， 1—b] チ ァゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1一メチル — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (ビバロイルォキシ） ェチル
オマ一渥合物) _
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) 一 2— （7—ァセチルイ
ミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2一ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキ シェチル） ― 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 396mgと 1 _ (ビバロイルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 495mgより表題 化合物 33 lmgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 11, 1. 17 (t o t a l 9H, s
each), 1. 22 (3H, m), 1. 34 (3H, m)， 1. 50, 1. 5 5 (t ot al 3H, d each, J = 5. 5Hz), 2. 56 (3H, s),
3. 32 (1H， m)， 3. 45 (1H， m)， . 24 (1H, m)， 4. 37 ( 1H, m), 6. 98 (lH, m), 8. 01 (1H， s), 8. 49, 8. 5 1 (t otal 1 H , s each)
MS ( T S P ) : 504 (M+ + H)
[実施例 173 ] (I S, 5 R, 6 S) 一 2— （7—ァセチルイミダゾ
「5, 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチ ル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1—メチルシク 口へキシルカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) -2- (7—ァセチルイ ミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一6— (( 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 229mgと 1—メチルシクロへキシルカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 2 53 m gより表題化合物 301 m gを得た。
NMR (CD C 13) (5： 0. 90- 1. 54 (8H, m)， 1. 20
(3H， s)， 1 , 27 (3H, d, J = 7. 4 H z), 1. 35 (3H， d, J = 6. 1Hz), 1. 95-2. 01 (2H, m), 2. 60 (3H, s)， 3. 35 ( 1 H, dd， J
Figure imgf000308_0001
7Hz), 3. 49 (lH, m),
4. 28 (1H, m)， 4. 39 ( 1 H, dd, J】 = 9. 7Hz, J2=2. 7 Hz), 5. 89, 5. 96 ( 2 H3 ABq, J= 5. 5 Hz), 8. 05 (1 H， s), 8. 48 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 530 (M+ + H)
[実施例 1 Ί 4 Ί (I S, 5R, 6 S) -2- (7—ァセチルイミダゾ
C 5， 1 -bj チアゾ一ル二 2—ィル） 一 6— HI RJ_- 1ーヒドロキシェチ 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシル カルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) 一 2— (7—ァセチルイ ミダゾ [ 5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） ― 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 2 28 mgとシクロへキシルカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 236mgよ り表題化合物 288mgを得た。
NMR (CD C 13) 5 ： 1. 1 5- 1. 7 5 (8 H, m), 1. 28
( 3 H, d, J = 7. 1 Η ζ)， 1. 3 7 (3 H, d， J = 6. 0 H z), 1. 80 - 1. 95 ( 2 H, m), 2. 35 ( l H， m), 2. 62 (3H， s), 3. 3 5 ( 1 H, d d, J != 6. 5Hz, J 2= 2. 8 H z), 3. 49 ( 1 H, m), 4. 30 ( 1 H, m), 4. 39 ( 1 H, d d, J i = 9. 6 Hz, J 2 = 2. 8 H ), 5. 8 8 , 5. 9 6 ( 2 H, AB q, J = 5. 8 H z), 8. 05 ( 1 H, s)， 8. 5 1 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 5 1 6 (M+ + H)
[実施例 1 751 ( 1 S, 5R, 6 S) - 2 - (7—ァセチルイミダゾ
[ 5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— (シクロへ キシルカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) -2 - (7—ァセチルイ
ミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウ ム 29 Omgと 1— (シクロへキシルカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 33 8mgより表題化合物 286mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 1. 25 (3 Η, m)， 1. 20- 1. 95
( 8H, m), 1. 36 (3H， m), 1. 53, 1. 58 (t o t a l 3H, d e a c h, J = 5. 5 H z), 2. 2 5 - 2. 38 ( 3 H, s)， 3. 1 0 ( 3 H, s), 3. 34 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1 H, m)， 4. 27 ( 1 H, m), 4. 39 ( 1 H, m)， 7. 0 1 ( 1 H, m)， 8. 05 ( 1 H, s), 8. 3 0 , 8 , 5 7 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 5 3 0 (M+ + H)
[実施例 1 Ί 6 ] ( I S, 5 R， 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルイミダゾ
「 5， 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸へキサノィルォ キシメチル
( 1 S, 5R， 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルイミダゾ [5， 1— b] チ ァゾール一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 94mgと、 へキサノ ィルォキシメチルョ一ダイ ド 1 09 mgから、 実施例 2と同様にして、 表題化合 物 9 5. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 8 7 ( 3 H, t , J = 6. 7 H z), 1
. 2— 1. 3 5 ( 7 H, m)， 1. 3 8 ( 3 H, d , J = 6. 3 H z), 1. 5 5— 1. 7 ( 2 H, m), 2. 3 7 ( 2 H, t , J = . 7 H z), 2. 6 2 ( 3 H， s), 3. 3 6 ( 1 H, d d, J i = 6. 6 H z , J 2 = 2. 8 H z), 3.
4 5 - 3. 6 ( l H， m), 4. 2 5 -4. 3 5 ( l H， m)， 4. 3 9 ( 1 H, d d， J 1 = 9. 8 H z , J 2 = 2. 8 H z), 5. 9 0 ( 1 H, d, J = 5. 7 H z), 5. 9 7 ( 1 H， d, J = 5. 7 H z), 8. 0 4 ( 1 H， s ), 8. 5 4 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 5 04 (M+ + H)
[実施例 1 7 71 ( I S , 5 R, 6 S) 一 2— ( 7 -ァセチルイミダゾ
[ 5， 1— b] チア V—ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチ ル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 2—ェチルブチ リルォキシメチル
( 1 S， 5R， 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チ ァゾールー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） — 1—メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 6 5 mgと、 2—ェ チルブチリルォキシメチルョ一ダイ ド 3 9 0mgから、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 2 2 9mgを得た。 NMR (CD C 13) (5 : 0. 8 - 0. 9 (6H, m), 1. 28 (3
H， d, J = 7. 4 Hz), 1. 36 (3 H， d, J = 6. 3 Hz), 1. 45 - 1. 7 (4H, m)， 2. 2— 2. 3 ( 1 H, m)， 2. 62 (3H， s)， 3. 36 ( 1 H, dd， J != 6. 8Hz， J 2 = 2. 9 H z), 3. 45— 3. 55 ( 1 H, m), 4. 25 -4. 35 ( 1 H， m)， 4. 39 ( 1 H, dd， J ,= 9. 8H z, J 2 = 2. 9 Hz), 5. 95 ( 2 H, s)， 8. 05 ( 1 H， s)， 8. 52 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 504 (M+ + H)
[実施例 178 ] ( 1 S, 5R， 6 S) - 2 - (7—ァセチルイミダゾ
「5， 1 -bl チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロペンチル ォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 2— （7—ァセチルイ
ミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウ ム 235 mgとシクロペンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 249 m gより表題化合物 297 m gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 27 ( 3 H, d, J = 7. 1 Hz), 1
. 35 ( 3 H, d, J = 6. 1 H z), 1. 55 - 1. 85 (8H, m)， 2. 60 (3 H, s), 3. 35 ( 1 H, dd, J,= 6. 3 H z , J2= 2. 5 H z), 3. 49 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H, m), 4. 39 ( 1 H, dd， J 9. 7Hz, J 2 = 2. 5 Hz), 5. 10 ( 1 H, m), 5. 87, 5. 94 (2H， ABq, J = 5. 8Hz)， 8. 04 ( 1 H, s)， 8. 55 (1 H, s) MS (T SP) : 518 (M+ + H)
[実施例 179 Ί ( I S, 5R， 6 S) — 2— （7—ァセチルイミダゾ
[ 5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (3—ペン チルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) —2— (7—ァセチルイ ミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 246mgと 1— ( 3—ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 30 Omgより表題化合物 243mgを得た。
NMR (CDC 13) δ 0. 82 - 0. 95 ( 6 Η, m), 1. 26
( 3 H, m), 1. 36 ( 3 H, m), 1. 55 - 1. 6 6 ( 7 H, m)， 2. 6 1 ( 3 H, s)， 3. 34 ( 1 H, m), 3. 48 ( 1 H, m), 4. 3 1 ( 1 H, m)， 4. 35 ( 1 H, m)， 4. 58 ( 1 H, m)， 6. 93 ( 1 H， ra)3 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 58, 8. 62 (t o t a l 1 H, s e a ch) MS (T S P) : 534 (M+ + H)
[実施例 180 ] ( I S, 5R, 6 S) -2- (7—ァセチルイミダゾ
「 5 , 1 -b] チア V—ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 3—ペンチルォ キシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 2- (7—ァセチルイ
ミダゾ [ 5， 1一 b] チアゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキ シェチル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウ ム 2 1 8mgと 3—ペンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 309m gより表題化合物 265mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 84 (6H5 m), 1. 25 (3H, d
， J = 7. 4H z), 1. 33 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z), 1. 56 (4 H, m), 2. 5 7 ( 3 H, s)， 3. 33 ( 1 H， dd, J ,= 6. 8 H z, J 2 = 2. 7 H z), 3. 47 ( 1 H, m)， 4. 2 5 ( 1 H, m), 4. 37 ( 1 H， d d, J , = 9. 6H z, J 2= 2. 7 H z), 4, 56 ( 1 H, m), 5. 87, 5. 9 3 (2 H， AB q, J = 5. 8 H z), 8. 03 ( 1 H, s)， 8. 52 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 520 (M+ + H)
[実施例 18 1 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 2— ( 7—ァセチルイミダゾ
[ 5 ,_ 1— blチアゾ一ル一 2—ィル） ー 6— ({1 RJ — 1— bドロキシェチ 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシル メ トキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) - 2- (7—ァセチルイ ミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキ シェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 23 7 mgとシクロへキシルメ トキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 36 9 mgより表題化合物 3 17mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 90 - 1. 30 (4H, m)， 1. 28
( 3 H, d, J = 7. 1 H z), 1. 3 7 (3 H, d, J = 6. 2 H z), 1.
6 5 - 1. 7 5 ( 6 H, m)3 2. 1 5 ( 1 H, b r . s), 2. 62 (3 H， s), 3. 3 6 ( 1 H, d d, J . = 6. 4 H z , J2= 2. 8 H z), 3. 50 ( 1 H, m), 3. 98 ( 2 H, d, J = 6. 3 H z), 4. 30 ( 1 H， m)，
4. 39 ( 1 H, d d， J i= 9. 6 H z , J 2= 2. 8 H z), 5. 90, 5.
9 6 ( 2 H3 AB q, J = 5. 8 H z ), 8. 03 ( 1 H， s)， 8. 5 7 ( 1
H, s )
MS (T SP) : 546 (M+ + H)
[実施例 1821 ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル）一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (ィ ソブチリルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5， 1 -b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 289mgと 1一 （ィソブチリルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 323m gより表題化合物 1 98mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 14 (3 Η, m)， 1. 1 9 (3H, m
), 1. 26 (3 H， m), 1. 36 (3 H, m), 1. 55 , 1. 60 (t o t a 1 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z ), 2. 32 ( 1 H, b r . s ), 2. 6 8 ( 1 H, m), 3. 2 1 (3H， s), 3. 33 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 27 ( 1 H, m)， 4. 35 ( 1 H, m), 7. 03 ( 1 H, m)， 8. 09 ( 1 H, s)， 8. 5 1 , 8. 53 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 526 (M+ + H)
[実施例 183 ] ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 ) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル — 2—ィル）一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (ビ バロィルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル— 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2一ェム— 3—力ルボン酸 ナトリウム 36 1 mgと 1一 （ビバロイルォキシ） ェチルョーダイ ド 43 Omg より表題化合物 234mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 52， 1. 21 (t o t a l 9H, s
e a ch), 1. 25 (3H, m)， 1. 35 (3H， m), 1. 53， 1. 5
8 (t o t a l 3H, d e ach, J = 3. 6Hz), 3. 19 (3H, s), 3. 33 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 25 ( l H， m), 4. 34 ( 1 H, m)， 7. 00 ( 1 H, m), 8. 10 ( 1 H, s)， 8. 46, 8. 4
9 (t o t a l 1 H , s e a ch)
MS (T S P) : 540 (M+ + H)
[実施例 184 ] ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6— (( 1R) _ 1—ヒドロ
キシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル — 2 _ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸へキサ ノィルォキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） ー2
- (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 14mg と、 へキサノィルォキシメチルョーダイ ド 265mgから、 実施例 2と同様にし て、 表題化合物 2 17mgを得た。 NMR (CDCI3) 6 : 0. 87 (3H， t , J = 7. 0Hz)， 1
. 2— 1. 3 (7 H, m), 1. 37 (3 H， d, J = 6. 3 H z), 1. 55 - 1. 7 (2 H， m), 2. 38 ( 2 H, t , J = 7. 7 H z), 3. 24 (3 H, s)， 3. 3 5 ( 1 H, d d, J t= 6. 6 H z , J 2. 7 H z), 3. 4— 3. 55 ( 1 H, m), 4. 25— 4. 35 (2H, m), 4. 3 7 ( 1 H， d d， J = 9. 8 H z, J 2= 2. 7 H z), 5. 89 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z), 5. 9 6 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 8. 1 9 ( 1 H, s)， 8. 4 9 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 540 (M+ + H)
[実施例 185 ] ( I S, 5R， 6 S) - 6- (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸シクロ へキシルカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5， 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ナトリウム 2 1 9 mgとシクロへキシルカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 20 Omgより表題化合物 267mgを得た。
NMR (CD C 13) d ： 1. 1 8— 1. 50 (4H， m), 1. 27
( 3 H, d, J = 7. 2 H z), 1. 3 5 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z ), 1. 60- 1. 98 ( 6 H, m)， 2. 35 ( 1 H, m), 3. 22 (3H， s), 3. 34 ( 1 H, dd， J 6. 6H z, J2= 2. 8 H z), 3. 47 ( l H, m)， 4. 28 ( 1 H， m), 4. 36 ( 1 H, dd， J .= 9. 7Hz, J2= 2. 8 H z), 5. 8 8 , 5. 9 5 (2 H, AB q, J = 5. 7 H z), 8. 12 ( 1 H, s)， 8. 45 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 552 (M+ + H)
[実施例 1 86 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 一 2—ィル) _一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2一 _ェム一 3—カルボン酸シクロ へキシルァセトキシメチル
実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 2 12 mgとシクロへキシルァセトキシメチルョ一ダイ ド 276mg より表題化合物 272mgを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 87 - 1. 25 (6H, m)， 1. 25
( 3 H, d， J = 7. 2 H z), 1. 34 ( 3 H, d, J = 6. 3 Hz), 1. 60 - 1. 80 ( 5 H, m), 2. 24 ( 2 H, d, J = 6. 9 H z), 3. 2 1 (3 H, s)， 3. 33 ( 1 H, dd, J . = 6. 7Hz, J2=2. 8 H z), 3. 47 ( 1 H， m)， 4. 26 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H， dd, J . = 9. 6 Hz, J z= 2. 8 H z)， 5. 88, 5. 93 ( 2 H, ABq, J = 4. 3 Hz), 8. 12 ( 1 H, s), 8. 44 ( 1H， s)
MS (TSP) : 566 (M+ + H)
[実施例 1871 ( I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ジシク 口へキシルァセトキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) —6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） —2 一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1 ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 217mgと ジシクロへキシルァセトキシメチルョーダイ ド 274mgより、 実施例 2と同様 にして、 表題化合物 292mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 79 - 1. 22 ( 10 H, m), 1. 2
6 ( 3 H, d， J = 7. 1Ηζ)， 1. 37 (3H, d， J = 6. 3Hz), 1. 60 ( 12H, m), 2. 1 1 (1 H， t , J = 7. 5 Hz), 2. 57 ( 1 H, b r s), 3. 22 (3 H， s)， 3. 34 ( 1 H, dd, J ,= 7. 0Hz, J 2= 2. 9 H z)， 3. 47 ( 1 H, m)， 4. 25 ( 1 H, b r t), 4. 33 ( 1 H, dd， J i= 9. 8Hz, J 2= 3. 0 H z), 5. 89 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ), 5. 9 6 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z ), 8. 1 5 ( 1 H, s )5 8. 4 7 ( 1 H， s)
MS (T S P) : 64 8 (M+ + H)
[実施例 1 8 81 ( I S, 5 , 6 S) 一 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5 , 1— b"! チアゾ一ル — 2—ィル）一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1一（ 1 ーメチルシクロへキシルカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール— 2—ィル） 一 1 ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 74 7 mg と、 1— [( 1—メチルシクロへキサン一 1—ィル） カルボニルォキシ] ェチル ョーダイ ド 3. 2 gから、実施例 2と同様にして、表題化合物 2 8 7mgを得た。 NMR (CD C 13) (5 : 1. 1 2， 1. 2 1 (t o t a l 3 H, s
e a c h), 1. 5 6 , 1. 6 2 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z)， 1. 1— 2. 1 ( 1 6 H， m), 3. 2 2 ( 3 H, s)， 3. 3— 3. 4 ( l H， m), 3. 3 5 - 3. 5 ( 1 H, m), 4. 2 - 4. 3 5 ( 1 H， m)， 4. 3 7 ( 1 H, d d， J i= 9. 6 H z , J 2= 2. 7 H z)， 7. 0— 7. 1
( 1 H, m)5 8. 0 9 ( 1 H, s), 8. 5 1 , 8. 5 7 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 8 0 (M+ + H)
[実施例 1 8 91 ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1 -ァ ダマンチルカルボニルォキシメチル
( I S , 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2
- ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール— 2—ィル） 一 1 —メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 2 1 7mgと
1ーァダマンチルカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 2 6 0mgより、 実施例 2 と同様にして、 表題化合物 2 5 8m gを得た。 NM (CD C 13) δ ： 1. 28 (3 H, d, J = 7. 3H z)， 1
. 37 (3H, d, J = 6. l H z)， 1. 69 (6 H， m), 1. 86 (6H， m)， 2. 00 (3 H, m)， 3. 22 ( 3 H, s ), 3. 3 5 ( 1 H, dd, J
1 = 6. 6 H z , J2二 3. 0 H z ), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H, m), 4. 3 7 ( 1 H, dd, J 9. 7 H z , J 2= 2. 9 Hz), 5. 88
( 1 H, d， J = 5. 6 H z)， 5. 9 6 ( 1 H, d, J = 5. 6 Hz), 8. 1 1 ( 1 H, s), 8. 44 ( 1 H， s)
MS (T S P) : 604 (M+ + H)
[実施例 190 Ί ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル — 2—ィル）一 1—メチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ( 1 —ァダマンチルカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ル一 2—ィル） ― 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 1 84 mgと 1— ( 1—ァダマンチルカルボニルォキシ） ェチルョ一 ダイ ド 50 Omgより表題化合物 7 lmgを得た。
NMR (CDC 13) 6 ： 1. 27 (3 H, m), 1. 38 (3H， m
), 1. 55, 1. 60 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 5. 5H z)， 1. 62 - 2. 0 7 ( 1 5 H, m), 3. 22 (3 H, s), 3. 34 ( 1 H， m), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H， m)， 4. 37 ( 1 H, m), 7.
0 2 ( 1 H, m), 8. 08 ( 1 H, s), 8. 53 , 8. 56 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 6 18 (M+ + H)
[実施例 19 11 ( I S, 5R， 6 S) - 6- (( 1R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール — 2—ィル）— 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (ぺ ンゾィルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） ― 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 9 7 mgと 1一 （ベンゾィルォキシ） ェチルョーダイ ド 2 5 Omg より表題化合物 1 4 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 2 8 (3 Η, m), 1. 3 3 , 1. 3 8
(t o t a l 3 H， d e a c h, J = 6. 2 H z), 1. 7 1 , 1. 7 6 (t o t a 1 3 H， d e a c h, J = 5. 5 H z)， 3. 2 1 ( 3 H, s), 3. 3 5 ( 3 H, m), 3. 44 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( 1 H, m)， 4. 3 7 ( 1 H, m)， 7. 3 0 ( 1 H, m)， 7. 4 5 ( 2 H, m), 7. 60 ( 1 H, m)， 8. 0 0 , 8. 0 2 (t o t a l l H， s e a c h), 8. 0 7 ( 2 H, m), 8. 5 1 , 8. 5 7 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 5 60 (M+ + H)
[実施例 1 9 21 ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル - 2—ィル）一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4一（ 2 一プロピル） ベンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） — 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チア ゾール— 2—ィル） ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 ナトリウム 9 2mgと 4— ( 2—プロピル） ペンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド
1 2 0 m gより表題化合物 1 0 2 m gを得た。
NMR ( CD C 13) δ ： 1. 24 ( 3 Η, s), 1. 2 5 ( 3 H， d
, J = 7. 1 Η ζ ), 1. 2 6 ( 3 Η， s ), 1. 3 5 ( 3 Η, d， J = 6. 2
H z), 2. 9 6 ( 1 Η, m), 3. 2 1 ( 3 H, s)， 3. 34 ( 1 H, d d,
J i = 6. 7 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 4 5 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 6 ( 1 H, d d, J i= 9. 6 H z , J2= 2. 8 H z), 6. 1 4，
6. 1 8 ( 2 H, AB q , J = 5. 6 H z), 7. 3 0 ( 2 H, d， J = 8. 3
H z), 7. 9 8 ( 2 H， d, J = 8. 3 H z ), 8. 0 9 ( 1 H, s ), 8. 4
7 ( 1 H, s) MS (T SP) : 588 (M+ + H)
[実施例 193 ] (I S, 5 R, 6 S) ー6 - (( 1R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チア V—ル 一 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 4一 n ーブチルペンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) - 6— (( 1 ) —1—
ヒドロキシェチル） — 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b]チア ゾ一ル— 2—ィル） — 1—メチル— 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 112mgと 4— n—ブチルベンゾィルォキシメチルョーダイ ド 18 0 m gより表題化合物 140 m gを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 92 ( 3 H, t， J二 7. 3 H z), 1
. 26 (3H, d, J = 7. 4 H z), 1. 34 (2H, m), 1. 35 (3H, d, J = 6. 3 H z ), 1. 60 (2H， m)， 2. 66 ( 2 H, t， J = 8. 0 H z ), 3. 21 (3H, s)， 3. 34 ( 1 H, dd, J i = 6. 5 H z, J 2=2. 9 H z ), 3. 45 ( 1 H， m), 4. 28 (1 H, m)， 4. 36 ( 1 H, dd， J i = 9. 8Hz, J 2= 2. 9Hz), 6. 14, 6. 17 ( 2 H, ABq, J = 5. 6 H z ), 7. 25 (2H， d， J = 8. 3 H z), 7. 97 (2 H, d， J = 8. 3Hz), 8. 09 (1H, s)， 8. 47 (1H， s) MS (T SP) : 602 (M+ + H)
[実施例 194 ] (I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール — 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 4ーフ ェニルベンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) -6- ((1R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 110 mgと 4—フエニルベンゾィルォキシメチルョーダイ ド 170 m gより表題化合物 169 m gを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 27 (3 Η, d, J = 7. 3 Hz), 1 . 36 ( 3 H， d， J = 6. 3 H z), 2. 1 7 ( 1 H, b r . s ), 3. 2 1 (3 H， s), 3. 3 5 ( 1 H, d d, J i = 6. 6 H z , J 2= 2. 8 H z )5 3. 46 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H, m)， 4. 37 ( 1 H， d d , J , = 9. 8 H z, J2= 2. 8Hz)， 6. 20 (2H, s)， 7. 45 (3 H, m), 7. 6 5 (4H, m)， 8. 1 0 ( 1 H, s), 8. 1 3 ( 2 H, m), 8. 49 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 622 (M+ + H)
[実施例 19 5 Ί ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル — 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 4— t —ブチルベンゾィルォキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2
- (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル） — 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 17mgと 4— t—プチルペンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド 3 18mgより、 実施例 2と 同様にして、 表題化合物 262 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 25 ( 3 Η, d， J = 7. 3 H z), 1
. 3 1 (9 H, s), 1. 34 (3 H, d， J = 6. 4H z), 3. 20 (3H， s)， 3. 34 ( 1 H， d d、 J i = 6. 7 H z , J2= 2. 8 H z), 3. 48 ( 1 H, dq、 J i= 9. 8Hz, J2= 7. 3 H z), 4. 26 ( 1 H, d q, J = 6. 3H z)， 4. 35 ( 1 H, dd、 J i= 9. 7 Hz, J 2= 2. 9 Hz), 6.. 14 ( 1 H, d, J = 5. 6 Hz), 6. 1 7 ( 1 H, d, J = 5. 6 Hz), 7. 4 5 ( 2 H, m), 7. 9 7 (2 H, m)， 8. 1 2 ( 1 H, s)， 8. 44 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 6 1 9 (M+ + H)
[実施例 19 6 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1 ) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— bl チアゾール — 2—ィル）一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸 1一（4 — t—ブチルベンゾィルォキシ)—ェチル しジァステレオマ一混合物！ _ 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1— ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1一 b] チア ゾ一ル— 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 1 9 2mgと 1— (4— t一ブチルベンゾィルォキシ） ェチルョ一ダ イ ド 3 0 Omgより表題化合物 1 54mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 2 6 (3 H, m)， 1. 3 2 , 1. 34
( t o t a l 9 H, s e a c h), 1. 3 7 ( 3 H, m), 1. 7 0 , 1. 7 4 ( t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 3. 2 0 ( 3 H, s), 3. 34 ( 1 H, m), 3. 44 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 6 ( 1 H, m)， 7. 2 9 ( 1 H, m)， 7. 4 6 ( 2 H, m), 7. 9 8 ( 2 H, m), 8. 0 1 ( 1 H, s)， 8. 5 1 , 8. 5 7 ( t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 6 1 6 (M + + H)
[実施例 1 9 71 ( I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5 , 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル） _ 1ーメチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 2， 4 , 6—トリメチルベンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾール一 2—ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 7 8mgと 2, 4 , 6—トリメチルベンゾィルォキシメチルョ一ダ イ ド 2 5 4mgより表題化合物 2 1 4mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 6 (3 Η, d, J = 7. 1 H z), 1
. 3 6 ( 3 H， d， J = 6. 0 H z)， 2. 2 7 ( 9 H, s), 3. 2 1 ( 3 H, s ), 3. 34 ( 1 H, d d , J ! = 6. 6 H z , J 2= 2. 2 H z ), 3. 4 7 ( 1 H, m)， 4. 2 7 ( 1 H, m)， 4. 34 ( 1 H， d d, J , = 9. 8 H z , J z= 2. 2 H z), 6. 1 1 , 6. 1 5 ( 2 H5 AB q, J = 5. 6 H z), 6. 8 3 ( 2 H, s), 8. 1 0 ( 1 H， s), 8. 4 9 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 5 88 (M十 + H) [実施例 1 98 Ί ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ル — 2 -ィル）— 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1—(2 一プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ナトリウム 267mgと 1— (2—プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ 一ダイ ド 30 Omgより表題化合物 257mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 28 ( 6 H3 m)， 1. 36 ( 6 H, m
)， 1. 58， 1. 64 (t o t a l 3H， d e ac h, J = 5. 4Hz), 3. 22 (3 H， s), 3. 33 ( 1 H， m)， 3. 45 ( 1 H, m), 4. 28
( 1 H， m), 4. 3 5 ( 1 H, m), . 9 1 ( 1 H， m)， 6. 93 ( 1 H, m), 8. 09 ( 1 H, s)， 8. 54 ( 1 H, s)
MS ( T S P ) : 542 (M+ + H)
[実施例 1 99 ] ( I S, 5R， 6 S) 一 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール 一 2—ィル）一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— ( 2 一ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ナトリウム 220mgおよび 1一 （ 2—プチルォキシカルボニルォキシ） ェチル ョ一ダイ ド 32 Omgより、 表題化合物 1 64mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 85 - 1. 00 (3H, m), 1. 25
一 1. 4 0 ( 9 H, m), 1. 5 5 - 1. 75 ( 6 H， m), 3. 22 (3 H, s x 2 ), 3. 34 ( 1 H, dd， J 6. 8 H z , J 2= 2. 9 H z ), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 27 ( 1 H, m), 4. 35 ( 1 H, m)， 4. 65-4. 85 ( 1 H, m), 6. 94 ( 1 H, m), 8. 09 ( 1 H, sx 2), 8. 55 ( 1 H， m)
[実施例 200 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -bl チアゾ一ル - 2—ィル）一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1—(3 一ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物） 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) — 1—
ヒ ドロキシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ナトリウム 15 1 mgと 1一 （ 3—ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ ーダイ ド 199 m gより表題化合物 276 m gを得た。
NMR (CD C 13) (5： 0. 83— 0. 95 (6H， m)， 1. 23
(3H, m), 1. 55, 1. 70 (7H, m)， 3. 1 8 (3H， s), 3. 3 0 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1H， m)， 4. 22 ( 1 H, m), 4. 32 ( 1 H, m), 4. 58 ( 1 H, m), 6. 89 ( 1 H, m), 8. 10 (1 H， s)， 8. 45 , 8, 47 (t o t al 1 H, s e ach)
MS (T SP) : 570 (M+ + H)
[実施例 201 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル — 2—ィル）一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— ( 1 一プチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S, 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール— 2—ィル） 一 1ーメチル— 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酉; ナトリウム 200. Omgと 1一 （ 1一プチルォキシカルボニルォキシ） ェチル ョ一ダイ ド 236. 2mgより表題化合物 51. Omgを得た。
NMR (CDC 13) δ : 0. 93 (3H, t d, J
Figure imgf000324_0001
3 Hz,
J 2 = 12. 6 H z), 1. 26 ( 3 H, d d, J .= 7. 3 H z, J 2 = 2. 9
H z), 1. 33 (3 H, d d， J ,= 6. 1 H z, J 2 = 2. 5 H z), 1. 5
5 (2H， m)， 1. 60 (3H, m)， 1. 65 (2H, m), 3. 22 (3H, s), 3. 35 ( lH, m), 3. 45 ( 1 H, m)， 4. 15， 4. 22 (t o t a 1 2H， t each, J = 6. 5), 4. 29 (lH， m), 4. 38
(1H， t d， J ,= 2. 6Hz, J 2 = 9. 8Hz), 6. 94 ( lH， m)， 8. 06, 8. 08 (t ot al lH， s each), 8. 58, 8. 59
(t ot al 1H， s each)
MS (T SP) : 556 (M+ + H)
[実施例 202 ] (I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 ) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール — 2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2ーェム一 3—力ルボン酸 4—へ プチルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —6— ((1R) - 1- ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン ナトリウム 168 mgと 4一へプチルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド
20 Omgより表題化合物 229mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 89 ( 6 H, m), 1. 26 (3H, d
， J = 7. 2 H z ), 1. 30 - 1. 40 (4 H, m), 1. 35 (3H, d,
J = 6. 3Hz), 1. 56 (4H， m), 3. 21 ( 3 H, s), 3. 33 (1
H, dd， J .= 6. 9Hz, J2= 2. 9Hz), 3. 47 (lH, m)， 4.
26 (lH, m), 4. 35 ( 1 H, dd， J ,= 9. 8Hz, J2=2. 9 Hz),
4. 74 ( 1 H, m), 5. 89, 5. 95 ( 2 H， ABq, J = 5. 8Hz),
8. 11 ( 1 H, s), 8. 50 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 584 (M+ + H)
[実施例 203 ] (I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル）一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一（4 —ヘプチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —6— (( 1R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5， 1 -bl チア ゾールー 2—ィル） 一 1—メチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 78mgと 1— (4—ヘプチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ 一ダイ ド 30 Omgより表題化合物 1 7 Imgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 9 0 (6 H, m)， 1. 28 (3H, m
)， 1. 3 8 (3 H, m)， 1. 30— 1. 6 5 (8 H， m)， 1. 60, 1. 6 6 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 5. 3H z), 3. 22 (3H, s), 3. 34 ( 1 H， m), 3. 45 ( 1 H, m), 4. 27 ( 1 H， m)3 4. 35 ( 1 H, m), 4. 75 ( 1 H, m), 6. 9 3 ( 1 H, m)， 8. 07 ( 1 H, s)， 8. 56, 8. 60 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 598 (M+ + H)
[実施例 204 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル - 2—ィル）一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一（ 1 一ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール— 2—ィル） ― 1ーメチル— 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 ナトリウム 22 Omgおよび 1一 （ 1一ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチ ルョ一ダイ ド 30 Omgより表題化合物を 235mg得た。
匪 R (CD C 13) δ 0. 86- 0. 92 (3H， m), 1. 27
, 1. 3 7 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 7. 5 H z), 1. 37 ,
1. 38 (t o t a l 3H, d e a ch, J = 6. 5H z)， 1. 60， 1. 65 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4Hz), 1. 60- 1. 8 0 (2 H， m)， 2. 00 ( 1 H, b r. s)， 3. 22 (3 H， s)， 3. 40 一 3. 5 0 ( 1 H, qx 2)， 4. 1 0 -4. 38 (4H, m), 6. 94 ( 1 H, d, J = 5. 4H z), 8. 80 ( 1 H， s), 8. 57 ( 1 H, s)
[実施例 2051 ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール ニ2—ィル) _一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 4 —メチルー 1一ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混 合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ー 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一 2—ィル） ― 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ナトリウム 22 Omgおよび 1― (4—メチル— 1一ペンチルォキシカルボニル ォキシ） ェチルョーダイ ド 32 Omgより、 表題化合物を得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 86， 0. 89 (t o t a l 3H， d
, J = 6. 6 H z), 1. 29 ( 3 H, d， J二 7. 3H z), 1. 20 - 1. 30 (2 H, m)， 1. 38 , 1. 39 (t o t a l 3 H, d, J = 6. 3 H z), 1. 60 , 1. 66 (t o t a l 3 H, d, J = 5. 4 H z), 1. 5 0— 1. 70 (2 H, m)， 1. 95 ( 1 H, dd， J ,= 8. 5H z， J 2 = 4. 7 H z ), 3. 2 2 ( 3 H, s)， 3. 34 ( 1 H， dd， J 6. 3H z, J 7Hz), 3. 45 ( 1 H, d q, J 9. 3Hz, J2= 7. 3 Hz), 4. 08 -4. 40 (4 H, m), 6. 94 ( 1 H, q, J = 5. 4H z), 8. 80 ( 1 H, s), 8. 56, 8. 57 ( 1 H, s)
[実施例 2061 ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール 一 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 5—ノ ニルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） — 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2一ェム— 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 84mgと 5—ノニルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 2 5 Omgより表題化合物 2 1 8mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 88 (6H， m)， 1. 28 (3H, d
, J = 7. 2 H z ), 1. 3 3 (8 H, m), 1. 37 (3 H， d , J = 6. 3 H z), 1. 58 (4 H, m), 3. 22 (3 H， s), 3. 35 ( 1 H, d d, J】= 6. 8H z， J2= 2. 7 H z), 3. 47 ( 1 H, m)， 4. 28 ( 1 H, 5
326
m), 4. 3 7 ( 1 H, d d, J > = 9. 7 H z , J2= 2. 7 H z), 4. 73 ( 1 H, m), 5. 9 1 , 5. 9 7 (2 H, AB q, J = 5. 8 H z), 8. 0 9 ( 1 H, s)， 8. 54 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 6 12 (M+ + H)
[実施例 2071 ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ル 一 2—ィル）一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一（ 5 一ノニルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ナトリウム 1 92 mgと 1一 （ 5—ノニルォキシカルボニルォキシ） ェチルョー ダイ ド 600 m gより表題化合物 17 1 m gを得た。
NMR (CD C 13) d ： 0. 88 (6 H, m)， 1. 26- 1. 38
( 14 H3 m), 1. 58 - 1. 70 ( 7 H3 m), 3. 2 1 (3 H, s), 3. 33 ( 1 H， m)， 3. 45 ( 1 H, m)， 4. 2 5 ( 1 H， m), 4. 33 ( 1 H, m), 4. 7 1 ( 1 H， m)， 6. 93 ( 1 H， m), 8. 07 ( 1 H， s), 8. 55， 8. 58 (t o t a l 1 H， s e a ch)
MS (T SP) : 626 (M + + H)
[実施例 208 ] ( 1 S, 5R， 6 S) - 6 - （（ 1R) - 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1一 b] チアゾール 一 2—ィル） — 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一
( 2 , 2—ジメチルー 1一プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステ レオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1—
ヒ ドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） ― 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウムと 1— (2， 2—ジメチル一 1一プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 240. 8 mgより表題化合物 80. 9mgを得た。 NMR (CD C 13) (5 : 0. 9 4, 0. 9 8 (t o t a l 9 H, s e a c h), 1. 2 7 , 1. 2 9 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 3. 9 H z), 1. 3 5 , 1. 3 8 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z)， 1. 6 1 , 1. 6 7 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 6 H z), 3. 2 2 (3 H, s), 3. 34 ( 1 H, m), 3. 4 5 ( 1 H， m)， 3. 8 8 ( 2 H， m)， 4. 2 8 ( 1 H， q3 J = 6. 6 H z ), 4. 3 6 ( 1 H, t d, J i = 2. 5 H z , J 2 = 1 0. 0 H z), 6. 9 3 , 6. 9 5 (t o t a 1 1 H, q e a c h, J = 5. 6 H z), 8. 0 7 , 8. 0 7 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 5 5 , 8. 5 7 ( t o t a l 1 H， s e a c h)
MS (T S P) : 5 7 0 (M+ + H)
[実施例 2 0 9 Ί ( I S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル)— 一 2— _( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 1 -bj チアゾール 一 2 メチルー 1—力ルバペン— _2—ェム一 3—カルボン酸 1一
( 3 , 3—ジメチルー 2—ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレ ォマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1 - ヒ ドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 2 0 0. Omgと 1一 （3 , 3—ジメチルー 2—ブチルォキシカルボ ニルォキシ） ェチルョ一グイ ド 2 0 7. 8mgより表題化合物 1 24. l mgを 得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 8 8 , 0. 9 1， 0. 94， 0. 9 6 ( t o t a l 9 H, s e a c h), 1. 2 7 , 1. 2 9 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 7. 0 H z)， 1. 3 6 , 1. 3 8 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z ), 1. 6 0 ( 3 H， d， J = 5. H z ), 1. 6 6 ( 3 H, d， J = 5. 3 H z)， 3. 2 2 ( 3 H, s ), 3. 34 ( 1 H, m)， 3. 4 5 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H， m), 4. 3 6 ( 1 H, m)， 4. 6 6 ( 1 H, m)， 6. 9 4 ( 1 H, m), 8. 0 5, 8. 0 5， 8. 0 6 , 8. 0 7 (t o t a l 1 H, s e a ch), 8. 55, 8. 57, 8. 59, 8.
60 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 584 (M+ + H)
[実施例 21 0 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール - 2一ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸シクロ へキシルメ トキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R3 6 S) 一 6— (( 1 ) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 ナトリウム 2 18 mgとシクロへキシルメトキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダ イ ド 22 5mgより表題化合物 283mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 0. 92- 1. 30 (6H, m)， 1. 26
( 3 H, d, J = 7. 2 H z ), 1. 35 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 1.
7 0 - 1. 8 0 ( 5 H, m)， 3. 2 1 ( 3 H, s), 3. 33 ( 1 H， d d， J i= 6. 7H z, J z= 2. 7Hz)， 3. 47 ( 1 H, m), 3. 98 (3H, d， J = 4. 2 H z), 4. 27 ( l H, m), 4. 35 ( 1 H, dd, J i= 9. 8 H z， J 2= 2 . 7 H z ), 5. 89， 5. 94 (2 H, ABq， J = 5. 8 H z ), 8. 1 2 ( 1 H, s)， 8. 48 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 582 (M+ + H)
[実施例 2 1 11 ( I S, 5R， 6 S) - 6- (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） ー 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 一 2—ィル）一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1—(シ クロへキシルメ トキシカルボニルォキシ） 一 1一プロピル （ジァステレオマ一混 合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2
- ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 4 14mg と、 1— [(シクロへキシルメ トキシ） カルボニルォキシ] — 1—プロピルョー ダイ ド 2. 0 7 gから、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 2 2 5 mgを得た。 NMR (CD C 1 6 : 1. 0 0 , 1. 0 8 (t o t a l 3 H， t
e a c h, J = 7. 6 H z ), 1. 2 7 ( 3 H， d, J = 7. 4 H z ), 0. 9— 2. 2 ( 1 6 H, m), 3. 2 2 ( 3 H, s ), 3. 34 ( 1 H， d d， J > = 6. 7 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 4— 3. 5 ( 1 H, m)， 3. 8 -4. 0 5 ( 2 H, m), 4. 2 - 4. 4 ( 2 H， m)， 6. 7 8， 6. 8 0 (t o t a 1 1 H, t e a c h, J = 5. 5 H z ), 8. 0 8， 8. 0 9 (t o t a 1 1 H， s e a c h), 8. 5 7， 8. 5 9 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 6 1 0 (M+ + H)
[実施例 2 1 21 ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5 , 1— b] チアゾ一ル ― 2一ィル）一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一（ジ シクロへキシルメ トキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2
一 （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 60mgと 1一 （ジシクロへキシルメ トキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 6 3 0m より、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 6 9 mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 0. 8 8- 1. 2 3 ( 1 0 H, m), 1. 2
7 (3 H, d， J = 7. 4 H z), 1. 3 7 (3 H， d， J = 6. 5 H z), 1. 5 7— 1. 74 ( 1 2 H, m), 1. 6 1 , 1. 6 6 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 3 H z), 3. 2 1 ( 3 H, s ), 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 4 7 ( 1 H, m)， 4. 2 5 ( 1 H, m)， 4. 3 4 ( 1 H， m), 4. 4 3 ( 1 H, m), 6. 9 1 ( l H5 m), 8. 08 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 4 9 , 8. 5 6 (t o t a l l H， s e a c h)
MS (T S P) : 6 7 8 (M+ + H)
[実施例 2 1 31 ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 ) 一 1ーヒドロ
キシェチル - 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1 -bl チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロ へキシルォキシカルボニルォキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一2
― (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1—b] チアゾール一 2—ィル） — 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 1 88mg と、 シクロへキシルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 2 59 mgから、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 1 9 lmgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 (3 Η, d, J = 7. 1 H z)3 1
. 37 ( 3 H, d, J = 6. 1 H z), 1. 2— 2. 0 ( 1 0 H5 m), 3. 2 3 (3 H, s), 3. 35 ( 1 H, d d, J , = 6. 4H z , J2二 2. 7 H z), 3. 4— 3. 5 ( 1 H, m), 4. 2 5 - 4. 3 5 ( l H, m)， 4. 38 ( 1 H, dd, J i = 9. 9 Hz， J2=2. 7H z), 4. 6— 4. 7 ( 1 H, m)， 5. 90 ( 1 H， d, J = 5. 8 H z), 5. 96 ( 1 H, d, J = 5. 8Hz)， 8. 09 ( 1 H, s), 8. 54 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 568 (M+ + H)
[実施例 2 14 Ί ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル — 2—ィル）一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (シ クロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 2—メチル一 1—プロビル （ジァステ レオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 268mgと 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一2— メチルー 1—プロピルョ一ダイ ド 90 Omgより表題化合物 1 5 lmgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 02 ( 6 Η, m)， 1. 29 (3H, m
)， 1. 37 (3 H, m)， 1. 3 1 -2. 20 ( 1 1 H, m), 3. 22 (3H， s), 3. 34 ( 1 H, m), 3. 45 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m)， 4.
3 6 ( 1 H, m), 4. 64 ( l H, m)， 6. 63， 6. 68 (t o t a l 1 H, d e a c h, J = 5. 1 H z ), 8. 0 7 , 8. 0 8 (t o t a l 1 H， s e a c h), 8. 5 9 , 8. 6 0 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS (T S P) : 6 1 0 (M+ + H)
[実施例 2 1 5 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1— b] チアゾール — 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロ へキシル （シキロへキシルォキシカルボニルォキシ） メチル （ジァステレオマー 混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ル— 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2一ェム— 3—カルボン酸 ナトリウム 2 7 5 mgとシクロへキシル （シキロへキシルォキシカルボ二ルォキ シ） メチルョ一ダイ ド 6 0 Omgより表題化合物 2 0 8mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 0 - 2. 0 5 (2 1 H, m), 1. 2
8 ( 3 H, m)， 1. 3 8 ( 3 H, m), 3. 2 2 ( 3 H, s)， 3. 34 ( 1 H, m)， 3. 4 1 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H， m), 4. 3 6 ( 1 H, m), 4.
6 4 ( 1 H, m), 6. 6 3 , 6. 6 7 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J
= 5. 5 H z), 8. 0 6 ( 1 H, s)， 8. 6 0 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 6 5 0 (M+ + H)
[実施例 2 1 6 ] ( 1 S, 5 , 6 S) _ 6 - （（ 1 R) _ 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール — 2—ィル）一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸（ 1 R， 2 S, 5 R) - ( 1 ) —メンチルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b， チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン陛 ナトリウム 1 7 3 mgと （ 1 R, 2 S, 5 R) - ( 1) —メンチルォキシカルボ 二ルォキシメチルョ一ダイ ド 1 9 8mgより表題化合物 2 3 2mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 7 6 (3 Η, d, J = 6. 9 H z)， 0 . 88 ( 6 H, m), 1. 00 - 1. 50 (4H, m)， 1. 27- ( 3 H , d， J二 7. 1 H z), 1. 36 (3 H, d， J = 6. 3Hz), 1. 65 - 2. 1 0 (4 H, m), 2. 35 ( 1 H, b r . s), 3. 22 (3 H, s), 3. 33 ( 1 H, dd， J . = 6. 9 H z, J2= 2. 7 Hz), 3. 47 ( 1 H, m)， 4. 27 ( 1 H， m), 4. 34 ( 1H, d d， J i= 9. 8Hz, J2= 2. 7 H z), 4. 55 ( 1 H, m)， 5. 9 1 , 5. 95 ( 2 H, AB q， J= 5. 7 H z), 8. 10 ( 1H, s), 8. 52 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 624 (M+ + H)
[実施例 2171 ( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1 -b] チアゾ一ル — 2—ィル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1―
(( 1 R, 2 S, 5 R) — （1) 一メンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジ ァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） —2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 ナトリウム 187mgと 1一 （（ 1R, 2 S, 5R) - (1) —メンチルォキシ カルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 30 Omgより表題化合物 215mgを得 た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 79 (3Η, m)， 0. 89 ( 6 H, m
)， 0. 90 - 1. 50 (4 H, m), 1. 27 ( 3 H, d， J = 7. 1 H z), 1. 37 (3H, m)5 1. 60, 1. 66 (t o t al 3H, d e ach, J = 5. 5Hz), 1. 82- 2. 20 (4H, m), 3. 22 (3H, s), 3. 32 ( 1 H, m)， 3. 45 ( 1 H， m), 4. 27 ( 1 H， m)， 4. 35 ( 1 H, m), 4. 53 ( l H， m)， 6. 93 ( 1 H, m), 8. 07, 8. 08 (t o t a l 1 H, s e ach), 8. 55, 8. 59 (t o t a l l H， s e a c h)
MS (T SP) : 638 (M+ + H)
[実施例 218 ]J_1 S , 5R, 6 SI - 6- (( 1R) - 1 -ヒドロ キシェチル） — 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5， 1 -bl チアゾール 一 2—ィル）一 1—メチル一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸（ 1 S ,
2 R, 5 S) - (d) —メンチルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一 2—ィル） ― 1—メチル一 1一力ルバペン一 2一ェム— 3—力ルボン酸 ナトリウム 164mgと （ I S, 2R， 5 S) - (d) —メンチルォキシカルボ 二ルォキシメチルョーダイ ド 333 mgより表題化合物 236mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 74 (3H, d, J = 6. 9 Hz), 0
. 89 (6H， m)， 1. 00- 1. 10 (2 H, m), 1. 28 (3 H, d,
J = 7. 4 H z), 1. 37 (3 H, d， J = 6. 3 H z), 1. 40-2. 1
4 (6H, m)， 3. 22 (3H, s), 3. 34 ( 1 H, d d, J i= 6. 9 H z, J 2= 2. 8 H z), 3. 47 ( 1 H, m)， 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 3
6 ( 1H, dd， J, = 9. 8Hz, J2=2. 8Hz)， 4. 54 (1 H, m),
5. 88, 5. 98 ( 2 H, AB q, J = 5. 8 Hz), 8. 10 ( 1 H, s),
8. 54 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 624 (M+ + H)
[実施例 2191 ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( lR) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル）一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸（ 1 S , 2R, 5 R) —イソメンチルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン— 2ーェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 1 57mgと （ 1 S, 2 R, 5 R) —イソメンチルォキシカルボニル ォキシメチルョ一ダイ ド 29 lmgより表題化合物 2 14mgを得た。
NMR (CDC ls) 6 : 0. 84 (3H, d, J = 6. 6 H z), 0
. 9 1 ( 6 H, m), 1. 15- 1. 90 (9 H, m), 1. 26 (3 H, d, J = 7. 4 H z), 1. 36 (3 H， d， J = 6. 3 H z), 3. 22 (3 H， s ), 3. 3 3 ( 1 H, d d， J ,= 6. 8 H z , J 2= 2. 8 H z ), 3. 47 ( 1 H, m), 4. 27 ( 1 H, m), 4. 35 ( 1 H, dd, J
Figure imgf000336_0001
8Hz， J 2= 2. 8 H z), 4. 9 1 ( 1 H, m), 5. 88， 5. 9 7 ( 2 H, AB q, J - 5. 8Hz)， 8. 1 0 ( 1 H, s), 8. 52 ( 1 H, s)
MS ( T S P ) : 624 (M+ + H)
[実施例 2201 ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル）一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸（ 1 S, 2 S , 5R) 一ネオメンチルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— （ 7—メ夕ンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1ーメチル— 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 1 5 1 mgと （ 1 S， 2 S, 5 R) —ネオメンチルォキシカルボニル ォキシメチルョ一ダイ ド 27 Omgより表題化合物 2 12mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 82 ( 3 H, d, J = 6. 7 H z), 0
. 8 7 ( 6 H, m)， 0. 90 - 1. 1 2 (3 H， m), 1. 28 ( 3 H, d, J = 7. 2 H z), 1. 3 7 ( 3 H, d， J = 6. 2 H z), 1. 42— 1. 8 0 ( 6 H, m), 2. 06 ( 1 H, m)， 3. 22 (3 H, s), 3. 34 ( 1 H， d d, J i = 6. 9 H z , J 2= 2. 8 H z)， 3. 46 ( l H, m), 4. 28
( 1 H, m), 4. 3 7 ( 1 H, d d, J i = 9. 7 H z , J2= 2. 8 Hz), 5. 09 ( 1 H， m), 5. 88, 6. 0 1 (2H， AB q, J = 5. 9 Hz), 8. 1 0 ( 1 H, s)， 8. 54 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 624 (M+ + H)
[実施例 22 1 ] ( I S, 5R， 6 S) -6 - (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール 一 2—ィル）一 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 3 , 3 , 5 , 5 , —テトラメチルシクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) - 6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチル— 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 58 mgと 3， 3, 5， 5， ーテトラメチルシクロへキシルォキシ カルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 2 00 mgより表題化合物 20 2 mgを得 た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 94 ( 6 H, s), 1. 04 (6H, s
), 1. 1 0 - 1. 23 ( 2 H3 m)， 1. 83 (4H, m), 3. 22 ( 3 H, s), 3. 34 ( 1 H， d d, J ,= 6. 7 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 47 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 36 ( 1 H, dd, J . = 9. 8 H z， J 2 = 2. 8H z)， 4. 92 ( l H, m), 5. 9 1 , 5. 94 (2 H, ABq, J = 5. 9H z), 8. 1 0 ( 1 H, s)， 8. 53 ( 1 H3 s)
MS (T SP) : 624 (M + + H)
[実施例 2221 ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5 , 1 -bl チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 2—ァ ダマンチルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 1 09 mgと 2—ァダマンチルォキシカルボニルォキシメチルョーダ イ ド 1 50mgより表題化合物 134 m gを得た。
NMR (CDC 13) δ： 1. 28 (3Η, d, J = . 1 Hz), 1
. 37 (3H， d, J = 6. 3 Hz), 1. 52 - 2. 1 2 ( 14H, m)， 3.
23 (3 H， s), 3. 35 ( 1 H, dd, J ,= 6. 6 Hz, J 2= 2. 8 H z),
3. 46 ( 1 H, m)， 4. 29 ( l H, m)， 4. 37 ( 1 H， dd, J i= 9.
8 H z， J 2= 2. 8Hz), 4. 83 ( l H， m)， 5. 92， 5. 97 (2 H5
ABq, J = 5. 8H z), 8. 10 ( 1 H, s)， 8. 53 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 620 (M+ + H)
[実施例 223 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル — 2—ィル） — 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— ((インダン一 2—ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一 混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) _ 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2一ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 8 0mgと 1— ((ィンダン— 2—ィル）ォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 2 5 Omgより表題化合物 1 3 7mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 2 8 ( 3 H， m), 1. 3 8 (3 H, d
, J = 6. 3 H z ), 1. 5 7， 1. 64 (t o t a l 3 Η, d e a c h,
J = 5. 5 H z), 3. 1 7 - 3. 40 ( 5 H, m), 3. 2 3 (3 H, s), .
2 9 ( 1 H, m), 4. 3 6 ( 1 H， m)， 5. 4 5 ( 1 H， m)， 5. 5 1 ( 1
H， m)， 6. 9 5 ( 1 H， m)， 7. 1 9 (4 H, m), 8. 08 ( 1 H, s),
8. 5 5 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 6 1 6 (M+ + H)
[実施例 2 24 ] ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ「5 , 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （2 一メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1
一メチル一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル一 2 —ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 00. 0 m gと 1一 （ 2—メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 5 0 0m gを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 2 1 4. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 8 , 1. 3 0 (t o t a l 3 H, d
e a c h, J = 7. 3 H z)， 1. 3 8， 1. 4 0 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 7 4 ( t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 8 0 ( l H， m)， 2. 2 0 , 2. 2 8 ( t o t a 1 , 3 H， s e a c h), 3. 2 1 ( 3 H, s), 3. 3 3 ( l H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( 1 H, m)， 4. 3 5 ( 1 H, m), 7. 0 1 ( 1 H, m), 7. 2 3 (4 H, m), 8. 0 5， 8. 0 6 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 5 3， 8. 5 6 (t o t a l 1 H， s e a c h) MS (T S P) : 5 9 0 (M+ + H)
[実施例 22 5 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ「5 , 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1— ( 2 —ェチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S , 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1 - b] チアゾ一ル一 2 —ィル） 一 1—力ルバペン _ 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 20 0. 0 m gと 1 — (2—ェチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 5 00m gを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 4 9. Omgを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 4， 1. 2 1 (t o t a l 3 H, t
e a c h, J = 7. 3 H z ), 1. 2 8 , 1. 3 0 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 3 8 , 1. 4 0 ( t o t a l 3 H， d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 9 0 ( l H, m), 2. 5 6 , 2. 6 5 ( t o t a 1 2 H, q e a c h, J = . 3 H z), 3. 2 1 ( 3 H, s)， 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 9 ( 1 H, m), 7. 0 1 ( 1 H， m)， 7. 22 (4 H, m), 8. 0 5 ( 1 H, s), 8. 5 2 , 8. 5 5 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 6 04 (M+ + H)
[実施例 2 2 6 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2 - ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ「5, 1 -bl チアゾール— 2—ィル） 一：！一力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (3 —メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール一 2 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. 0 m gと 1— (3—メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 50 Om gを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 183. Omgを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3 H, d
e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 38， 1. 40 (t o t a l 3H, d e a c h, J = 6. 3 H z)， 1. 69 , 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 5. 4Hz), 1. 95 ( 1 H, d， J = 4. 6 H z), 2. 34,
2. 3 6 (t o t a l 1 H, s e a c h), 3. 2 1 ( 3 H, s), 3. 3
3 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 35 ( 1 H， m)， 7. 14 (4H, m), 7. 25 ( 1 H, m)， 8. 06 ( 1 H, s), 8. 53, 8. 56 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (FAB) : 590 (M+ + H)
[実施例 2271 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1— (4 一メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2 —ィル） 一 1一力ルバペン一 2 _ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. 0m gと 1一 （4一メチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 500m gを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 58. Omgを得た。 NMR (CDC 13) δ ： 1. 28， 1. 30 (t o t a l 3H, d
e a c h, J = 7. 3 H z)5 1. 38 , 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 6. 3 H z), 1. 69, 1. 74 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 79 ( 1 H, m), 2. 3 3 , 2. 34 (t o t a 1 3 H， s e a c h), 3. 2 1 (3H, s), 3. 33 ( l H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 35 ( 1 H, m), 7. 0 1
( 1 H, m), 7. 04 ( 1 H3 m)， 7. 1 6 ( 1 H, m)， 7. 1 8 ( 2 H, s), 8. 05, 8. 06 (t o t a l 1 H， s e a c h), 8. 54, 8. 56 (t ot a l 1 H , s each)
MS (T SP) : 590 (M+ + H)
[実施例 228 ] (I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル）一 1—メチル一 2—（7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾールー 2—ィル）一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1一（ 2， 6—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
(I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー1
一メチル一2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2 一ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. 0m gと 1一 （2, 6—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 5 O Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 140. Omgを得 た。
NMR (CD C 13) d ： 1. 27 (3H， m), 1. 38, 1. 40
(t ot al 3H， d each, J = 6. 3Hz), 1. 69, 1. 74 (t ot al 3H， d each, J = 5. 4 Hz), 2. 17 (3H, s), 2. 25 (3H, s), 3. 21 (3H, s), 3. 33 (lH， m), 3. 46 (1 H, m), 4. 28 (1H， m), 4. 35 (1H, m), 6. 98 ( 1 H, m)，
7. 04 (3H5 m), 8. 04, 8. 06 (t ot al lH, s each),
8. 46, 8. 53 (t ot al 1H, s each)
MS (FAB) : 604 (M+ + H)
[実施例 229 ] (1 S, 5R， 6S) - 6 - （（1R) - 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル）一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一（ 2， 4—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1
一メチル一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一2 —ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム 200. 0 m gと 1一 （2, 4—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 5 O Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 133. Omgを得 た
NMR (CD C 13) δ : 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3H， d
e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 38, 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 6. 3 H z), 1. 69 , 1. 74 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 76 ( l H, m)， 2. 1 5, 2. 24 (t o t a 1 3 H, s e a ch), 2. 29， 2. 30 (t o t a l 3 H, s e a c h), 3. 2 1 , 3. 22 (t o t a l 3 H， s e a c h), 3. 3 3 ( l H, m), 3. 46 ( l H， m)， 4. 28 ( 1 H, m), 4. 38 ( 1 H, m), 7. 04 (4 H, m), 8. 04 , 8. 0 5 (t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 52, 8. 56 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (T S P) : 604 (M+ + H)
[実施例 2301 ( 1 S, 5R, 6 S) - 6— (( 1R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） ― 1—メチル— 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル）― 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1一（ 3 , 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル—2 一ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 200. 0 m gと 1一 （3, 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 5 00mgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 199. Omgを得 た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3H， d
e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 39 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4H z), 1. 9 3 ( 1 H, d， J = 4. 7H z)5 2. 29 ( 3 H, s), 2. 32 (3H， s), 3. 2 1 ( 3 H, s), 3. 33 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H3 m), 6. 78 ( 1 H, s)， 6. 8 7 ( 1 H, m), 6. 9 1 ( 1 H， s)， 7. 0 1 ( l H， m), 8. 06 ( 1 H, s)， 8. 53, 8. 57 (t o t a l 1 H, s e a ch) MS (T S P) : 6 04 (M+ + H)
[実施例 2 3 11 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル — 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 1一
( 2， 4 , 6—トリメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオ マー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） — 2— （ 7—メタンスルホニルイミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 1 9 1 mgと 1— ( 2 , 4 , 6—トリメチルフエノキシカルボニルォ キシ） ェチルョ一ダイ ド 50 Omgより表題化合物 2 0 Omgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 2 9 ( 3 H, m), 1. 3 9 ( 3 H, m
)， 1. 6 9， 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z), 2. 1 2 , 2. 2 0 (t o t a l 3 H, s e a c h), 2. 2 6 ( 3 H3 s), 3. 2 2 ( 3 H， s)， 3. 3 5 ( 1 H, m), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 3 0 ( 1 H, m), 4. 4 6 ( 1 H, m)， 6. 8 5 , 6. 8 7 (t o t a l 2 H， s e a c h), 7. 0 0 ( l H， m)， 8. 0 5 , 8. 0 6 (t o t a l 1 H， s e a c h), 8. 4 8 , 8. 5 6 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS (T S P) : 6 1 8 (M+ + H)
[実施例 23 21 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -bl チアゾ一ル — 2—ィル）ー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1—(4 一 t一ブチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2 一 （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾ'一ルー 2—ィル） — 1 —メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 3 1 6mgと 1一 （4— t一ブチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 1. 2 2 より、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 3 0 3 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 7 (3 H, d, J = 6. 1 H z)3 1 . 2 9 , 1. 3 1 (t o t a l 9 H, s e a c h), 1. 6 7 , 1. 7 3 (t o t a 1 3 H， d e a c h, J = 6. l H z)， 3. 2 1 ( 3 H5 s), 3. 3 7 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( 1 H， m), 4. 3 1 ( 1 H, m)， . 3 8 ( 1 H, m)， 7. 0 2 ( 1 H, m), 7. 0 9 ( 1 H, d, J = 9. 8 H z), 7. 2 2 ( 1 H， d， J = 8. 8 H z)， 7. 3 7 ( 1 H, d , J = 9. 7 H z)， 7. 40 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ), 8. 0 5 , 8. 0 6 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 5 4 , 8. 5 6 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS ( T S P ) : 63 2 (M+ + H)
[実施例 2 3 31 ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( l R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） 一- 1—メチルー 2— ( 7—メタンスルホニルイミダゾ「 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （ィンダ ン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシメチル
( 1 S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） ー 1 ーメチルー 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルー 2 —ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 2 0 0. 0m gと （インダン一 5—ィル） ォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 5 0 0m gを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 2 1 3. Omgを得た。 匪 R (CD C 13) 6 : 1. 2 9 (3 H， d， J = 7. 3 H z), 1
. 3 8 ( 3 H， d, J = 6. 3 H z)， 1. 8 4 ( 1 H， b r . d), 2. 1 0
( 2 H, m)， 2. 8 9 (4 H, m), 3. 2 1 ( 3 H, s)， 3. 3 7 ( 1 H, d d , J .= 6. 6 H z , J 2 = 2. 8 H z)， 3. 44 ( l H, m)， 4. 3 0
( 1 H, m)， 4. 4 0 ( 1 H, d d, J i = 9. 6 H z 5 J 2= 2. 8 H z ), 6. 0 3 ( 2 H, AB q , J = 5. 9 H z)， 6. 9 4 ( 1 H， d， J = 7. 9 H z), 7. 0 5 ( 1 H， s), 7. 1 9 ( 1 H， d, J = 7. 9 H z), 8. 0 6 ( 1 H， s)， 8. 53 ( 1 H， s)
MS (T S P) : 6 0 2 (M+ + H)
[実施例 2 341 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5 , 1 -b] チアゾール — 2—ィル） 一 1—メチル一 1—力ルバペン一 2一ェム— 3—カルボン酸 1― ンダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一 混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) —6— (( 1 ) — 1—
ヒドロキシェチル） 一2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 198mgと 1— ((ィンダン一 5—ィル）ォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 60 Omgより表題化合物 1 15mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 27 ( 3 Η, m)， 1. 38 (3H, m
)， 1. 67, 1. 73 (t o t a l 3 H, d e ach, J = 5. 5 H z), 2. 09 (2 H, m), 2. 88 (4H, m), 3. 2 1 ( 3 H, s), 3. 36 ( 1 H, m), 3. 45 ( 1 H, m)， 4. 34 ( 2 H, m), 6. 88— 7. 2 0 (4H， m), 8. 06 ( 1 H， s)， 8. 5 1， 8. 54 (t o t a l 1
H , s e a ch)
MS (T SP) : 61 6 (M+ + H)
[実施例 235 Ί ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— （ 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル — 2—ィル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1―
((インダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） 一 1一プロピル （ジァステ レオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —6— (( 1R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 18mgと 1— ((ィンダン一 5—ィル）ォキシカルボニルォキシ） - 1—プロピルョ一ダイ ド 70 Omgより表題化合物 214mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 05, 1. 13 (t o t a l 3 H, t
e a ch, J = 7. 4 H z), 1. 27 ( 3 H, m)， 1. 39 (3 H， m),
I . 98-2. 10 (5H, m), 2. 87 (4H, m)3 3. 21 (3H, s)， 3. 35 ( 1 H, m), 3. 36 ( 1 H, m), 4. 3 1 ( 1 H, m), 4. 38 ( l H， m)， 6. 8 7 ( 1 H, m), 7. 0 1— 7. 2 1 (3H, m), 8. 0 6 , 8. 07 (t o t a l 1 H, s e a ch), 8. 52, .8. 55 (t o t a 1 1 H, s e a ch)
MS (T SP) : 647 (M+ + H)
[実施例 236 ] ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） — 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾ一ル — 2 _ィル） 一 1—メチル— 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ェチル 反応温度を室温にし反応時間を 6時間にした以外は、 実施例 2と同様に して、 （ 1 S, 5 R, 6 S ) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—
( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） 一 1— メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 304mgとェ チルョ一ダイ ド 27 Omgより表題化合物 249mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 25 (3H, d， J = 7. 1 Hz), 1
. 37 (6H， m), 2. 65 ( 1 H, s)， 3. 20 (3H, s), 3. 33 ( 1 H, dd, J i= 6. 9 H z, J 2= 2. 8 H z), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 32 (4H, m), 8. 09 ( 1 H, s), 8. 41 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 440 (M+ + H)
[実施例 2371 ( I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） —2- ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1 -b] チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2—プ 口ピル
反応温度を室温にし反応時間を 18時間にした以外は、 実施例 2と同様 にして、 （ I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2 ― ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 299mgと 2—プロピルョーダイ ド 684 mgより表題化合物 223mgを得た。
匪 R (CD C 13) (5 : 1. 27 ( 3 H, d, J = 7. 2 Hz), 1
. 32 ( 3 H, d, J = 6. 3Hz)， 1. 37 (6H, m), 3. 2 1 (3H, s), 3. 34 ( 1 H, d d, J ,= 6. 8 H z , J2= 2. 8H z), 3. 4 5 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H， m), 5. 29 (2H, s), 4. 35 ( 1 H, dd, J i = 9. 6 H z , J 2 = 2. 8 H z), 5. 1 6 ( 1 H, m), 8. 08 ( 1 H, s), 8. 44 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 454 (M+ + H)
[実施例 2381 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 ) _ 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— ( 7—メタンスルホ二ルイミダゾ 「5, 1 -bl チアゾール 一 2—ィル） — 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1—デ シル
氷冷下で反応を開始し、 徐々に室温まで昇温させながら 18時間撹拌し た以外は実施例 46— c) と実質同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) —6— (( 1 ) _ 1—ヒドロキシェチル） 一 2— （7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5, 1 一 b] チアゾ一ル一 2 _ィル） 一 1—メチル _ 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸ナトリウム 174mgと、 1—ョ一ドデカン 0. 43mlより、 表題 化合物 177mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 88 (3Η, b r . t, J = 6. 7 H z
)， 1. 20 - 1. 33 ( 17H, m), 1. 39 (3H, d, J = 6. 3Hz)， 1. 69 - 1. 8 1 (2 H, m), 3. 22 ( 3 H, s), 3. 35 ( 1 H, d d, J .= 6. 7 H z , J2= 2. 9 H z), 3. 39 - 3. 49 ( 1 H, m), 4. 17-4. 38 (4H, m), 8. 06 ( 1 H, s), 8. 49 ( 1 H, s) MS (E S I) : 552 (M+ + H)
[実施例 239 ] ( 1 S, 5R， 6 S) - 6 - （（ 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル —2—ィル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （Z) -2 - (3—フタリジリデン） ェチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） — 2— (7—メタンスルホ二ルイミダゾ [5， 1— b] チア ゾール— 2—ィル） 一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 ナトリウム 172mgと （Z) — 2— (3—フタリジリデン） ェチルプロミ ド 1 46mgより表題化合物 144mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 29 (3H, d, J = 7. 2 Hz), 1 . 38 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 3. 22 ( 3 H, s), 3. 6 ( 1 H, dd, J != 6. 6 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 47 ( l H, m), 4. 3 1 ( 1 H， m)， 4. 3 9 ( 1 H, d d, J . = 9. 6 H z , J 2= 2. 8 H z), 5. 22 ( 2 H, m), 5. 83 ( 1 H, t , J = . O H z)， 7. 60 ( 1 H, m)， 7. 73 (2H, m), 7. 92 ( 1 H, m), 8. 1 1 ( 1 H, s)， 8. 50 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 5 70 (M+ + H)
[実施例 240 ] ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァセトキシメ チル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウ ム 1 1 Omgとァセトキシメチルプロミ ド 0. 054mlより表題化合物 29 m gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 29 (3 H, d， J = 7. 4Hz)， 1
. 38 ( 3 H， d， J = 6. 3 H z), 1. 9 1 ( 1 H， b r . s)， 2. 1 3 (3H, s)， 2. 45 (3H, s), 3. 35 ( 1 H, dd, J ,= 6. 6Hz, J 2= 2. 6 H z), 3. 45 ( 1 H, m)， 4. 30 ( 1 H, m), 4. 35 ( 1 H, dd, J i = 9. 7 H z , J 2 = 2. 6 H z), 5. 88, 5. 9 6 ( 2 H, ABq, J = 5. 7 Hz), 8. 04 ( 1 H, s)， 8. 34 ( 1 H, s) MS (T S P) : 452 (M+ + H)
[実施例 24 1 ] ( 1 S， 5R， 6 S) - 6— (( 1 R) - 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1一 （ァセト キシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 3 Omgと 1 _ (ァセトキシ） ェチルョ一ダイ ド 48 mgより表題化合物 18 mgを得た。
NM (CD C 13) 6 : 1. 29 (3 H, d, J = 7. 4 H z), 1
. 38 (3 H， m), 1. 5 6， 1. 6 1 (t o t a l 3 H, d e a c h,
J二 5. 5 H z ), 1. 8 5 ( l H， m)， 2. 0 7 , 2. 1 4 (t o t a l
3 H, s e a c h), 2. 44 (3 H, s), 3. 3 3 ( 1 H, m)， 3. 42 ( 1 H, m)， 4. 30 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H, m)， 7. 0 5 ( 1 H, m), 8. 02 , 8. 03 (t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 38 ( 1 H， s )
MS (T SP) : 466 (M+ + H)
[実施例 2421 ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル—2— (7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2 _ェム— 3—力ルボン酸 1— (イソブ チリルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル）一 1—メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウ ム 20 Omgと 1一 （イソプチリルォキシ） ェチルョーダイ ド 523mgより表 題化合物 13 lmgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 5 ( 3 Η, m), 1. 2 1 (3H, m
), 1. 30 ( 3 H, m), 1. 38 (3 H, m)， 1. 56 , 1. 6 1 (t o t a 1 3 H， d e a c h, J = 5. 5 H z)， 1. 89 ( l H, m)， 2. 4
4 (3 H, s)， 2. 57 ( 1 H, m), 3. 33 ( l H， m)， 3. 43 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H， m)， 4. 34 ( 1 H, m), 7. 06 ( 1 H, m), 8. 02 ( 1 H, s), 8. 3 6, 8. 39 (t o t a l 1 H, s e a ch) MS (T SP) : 494 (M+ + H)
[実施例 243 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル)—一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ 「 1 -b] チア ゾ一ル一 2—ィル！ __ 1一—カルバペン— 2ーェム一 3—力ルボン酸ピバロィルォ 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 28 mgとビバロイルォキシメチルョーダイ ド 0. 0 1 9mlより表題化合物 27mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 9 ( 9 Η, s)， 1. 27 (3H, d
, J = 7. 4 H z ), 1. 35 ( 3 H, d, J = 6. 3H z), 2. 02 ( 1 H, b r . s)， 2. 42 ( 3 H, s)， 3. 32 ( 1 H, d d, J i = 6. 5 H z 3 J 2= 2. 8 H z), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H, m), 4. 36 ( 1 H, dd， J i = 9. 6 H z , J 2 = 2. 8 H z), 5. 86, 5. 9 7 ( 2 H, AB q, J = 5. 5Hz)， 8. 04 ( 1 H, s), 8. 28 ( 1 H, s) MS (T S P) : 494 (M+ + H)
[実施例 244 ] ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) - 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ 「5， 1 _b] チア ゾール一 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1 _ (ピバロ ィルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 93mgと 1一 （ビバロイルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 300mgより表題 化合物 139mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 7, 1. 24 (t o t a l 9 H, s
e a c h), 1. 30 (3H， m)， 1. 38 (3H, m)， 1. 5 5, 1. 6 0 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 5. 5H z), 2. 1 0 ( 1 H, b r . s)， 2. 43 (3H, s)， 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 43 ( 1 H, m)， 4. 29 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H, dd, J ! = 9. 6 H z , J2= 2. 8 H z), 7. 02 ( 1 H, m), 8. 02 ( 1 H, s), 8. 34， 8 , 38 ( t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 5 0 8 (M+ + H)
[実施例 24 51 ( I S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1 -bl チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 2—ェチルブ チリルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 2 5 3mgと 2—ェチルプチリルォキシメチルョ一ダイ ド 24 2mgより表題 化合物 2 1 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 85 (6Η, m)， 1. 28 (3H， d
, = 7. 4 Η ζ), 1. 3 7 ( 3 Η, d， J = 6. 3 Η ζ), 1. 6 8 (4 Η， m), 2. 2 7 ( l H, m)， 2. 4 3 ( 3 Η, s)， 3. 3 3 ( 1 Η, d d, J i= 6. 5 H z , J 2= 2. 7 H z ), 3 · 44 ( 1 H， m), 4. 2 9 ( 1 H， m)， 4. 3 5 ( 1 H， d d , J , = 9. 6 H z , J 2 = 2. 7 H z ), 5. 9 4
( 2 H, s), 8. 0 5 ( 1 H, s)， 8. 3 0 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 508 (M+ + H)
[実施例 24 6 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (2—ェ チルブチリルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 2 24mgと 1— ( 2—ェチルブチリルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 50 Omg より表題化合物 1 54mgを得た。
NMR (CDCla) 6 : 0. 9 0 ( 6 H， m)， 1. 2 7 ( 3 H, m
), 1. 3 8 ( 3 H, m), 1. 5 6 , 1. 6 1 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 Hz), 1. 60 (4H, m), 2. 05 ( 1 H, b r . s), 2. 22 ( 1 H, m), 2. 43 (3 H, s), 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 42 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1H, m), 4. 33 ( 1 H, m), 7. 07 ( 1 H5 m), 8. 02 ( 1 H, s)， 8. 31， 8. 40 (t o t al 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 522 (M+ + H)
[実施例 247 ] (1 S， 5R, 6S) — 6 - （（1R) - 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ 「 5 , 1— bl チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸シクロへキシ ルカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 6— ((1R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウ ム 255 mgとシクロへキシルカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 267 mgよ り表題化合物 284mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 20—1. 52 (4 Η, m), 1. 29
(3H, d, J = 7. 2Hz), 1. 37 (3H, d， J = 6. 3 Hz), 1. 60 - 1. 95 (6H, m)， 2. 38 (lH， m), 2. 44 (3 H, s)， 3. 33 (1H, dd， J i= 6. 6 H z, J2 = 2. 8Hz)， 3. 44 ( 1 H, m), 4. 29 (lH, m), 4. 36 ( 1 H, dd， J i= 9. 8Hz, J2=2. 8 Hz), 5. 88, 5. 96 ( 2 H, AB q, J = 5. 6 Hz), 8. 04 (1 H, s), 8. 30 (1H， s)
MS (T SP) : 520 (M+ + H)
[実施例 248 ] (I S, 5R, 6 S) —6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） ― 1ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— blチア ゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (シクロ へキシルカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) —6— ((1R) - 1- ヒドロキシェチル）― 1—メチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 2 0 7mgと 1— (シクロへキシルカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 4 0 O mgより表題化合物 2 3 2mgを得た。
NMR (CD C 13) δ： 1. 2 0 - 2. 0 0 ( 1 0 H, m), 1. 2
8 ( 3 H, m), 1. 3 8 ( 3 H, m), 1. 5 5 , 1. 5 9 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z ), 2. 1 0— 2. 4 0 ( 1 H, m)， 2. 4 3 ( 3 H, s)， 3. 3 3 ( 1 H, iii), 3. 4 2 ( 1 H, m)， 4. 2 9 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H, m), 7. 0 3 ( 1 H, m), 8. 0 2 ( 1 H, s)， 8. 34 , 8. 3 7 (t o t a l l H， s e a c h)
MS (T S P) : 5 34 (M+ + H)
[実施例 24 9 ] ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） — 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオイミダゾ 「5 , 1 -b] チア ゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ジシクロへキ シルァセトキシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 1 6 l mgとジシクロ へキシルァセトキシメチルョーダイ ド 2 1 9mgより、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 1 7 7mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 8 0— 1. 2 1 ( 1 0 H, m), 1. 2
9 ( 3 H, d, J = 7. 3 H z ), 1. 3 5 ( 3 H, d, J = 6. 3H z), 1. 6 0 ( 1 2 H, m)， 2. 1 0 ( 1 H, t， J = 7. 4H z), 2. 4 3 ( 3 H， s ), 3. 3 4 ( 1 H, d d, J F 6. 8 H z , J 2= 2. 7 H z ), 3. 4 5 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( 1 H， m), 4. 3 6 ( 1 H, d d, J i= 9. 7 H z , J 2= 2. 8 H z), 5. 8 9 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ), 5. 9 5 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z), 8. 0 7 ( 1 H, s)， 8. 3 0 ( 1 H, s)
MS (FAB) : 6 1 6 (M + + H)
[実施例 2 5 0 ] ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一：！ーヒドロ
キシェチル)— 一 1—メチルー 2— （― 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1一 bl チア ゾ一ルー 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1—ァダマン チルカルボニルォキシメチル
( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b]チアゾール一2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウム 20 1 mgと 1ーァダ マンチルカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 264mgより、 実施例 2と同様に して、 表題化合物 1 83mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3 Η, d, J = 7. 3H z)， 1
. 37 (3H， d, J = 6. 1 H z), 1. 69 (6 H， m)， 1. 86 (6H, m), 1. 9 9 ( 3 H， m)， 2. 43 (3H, s), 3. 3 5 ( 1 H, d d， J .= 6. 6 H z, J 2= 2. 5 H z), 3. 45 ( 1 H, dq, J >= 9. 6 H z , J 2= 7. 3 H z), 4. 3 1 ( 1 H, dq, J = 6. 3H z), 4. 35 ( 1 H, d d, J != 9. 7H z, J 2 = 2. 8 H z)， 5. 88 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 5. 9 5 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 8. 06 ( 1 H， s), 8. 2 7 ( 1 H， s)
MS (FAB) : 572 (M+ + H)
[実施例 25 1 Ί ( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） — 1一メチル—2— （7—メチルチオイミダゾ 「5, 1— bl チア ゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ( 1ーァ ダマンチルカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウ ム 202mgと 1— ( 1—ァダマンチルカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 5 0 Omgより表題化合物 72mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3 Η, m)， 1. 38 (3H, m
), 1. 5 5, 1. 59 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z), 1. 6 5 - 2. 0 5 ( 1 5 H, m)， 2. 43 ( 3 H, s), 3. 3 3 ( 1 H, m)， 3. 42 ( 1 H, m), 4. 30 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H, m), 7. 0 2 ( 1 H, m), 8. 0 3 ( 1 H, s ), 8. 3 1 , 8. 3 6 ( t o t a l
1 H , s e a c h)
MS (T SP) : 5 8 6 (M + + H)
[実施例 2 5 2 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオイミダゾ 「5 , 1— bl チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—フ夕リジ ル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ル— 2一ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 2 1 9 m gと 3—フタリジルブロミ ド 23 0 m gより表題化合物 1 7 3 m gを 得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 3 0 ( 6 Η, m), 2. 4 1 , 2. 43
( t o t a l 3 H, s e a c h), 3. 34 ( 1 H, m), 3. 48 ( 1 H, m), 4. 2 5 ( 1 H, m), 4. 34 ( l H, m), 7. 4 5 , 7. 4 7 (t o t a 1 l H， s e a c h), 7. 6 3 - 7. 9 2 (4 H, m), 7. 9 9 , 8. 03 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 1 7 , 8. 4 2 (t o t a 1 1 H , s e a c h)
MS (T S P) : 5 1 2 (M+ + H)
[実施例 2 5 3 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル一 2— （7—メチルチオィミダゾ Γ5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ベンゾィルォ キシメチル
( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1一 b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 0 1 mgとべンゾィ ルォキシメチルョ一ダイ ド 2 6 2mgより、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 1 9 2mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 2 8 ( 3 H, d, J = 7. 3 H z), 1 . 3 6 ( 3 H， d, J = 6. 4 H z ), 2. 4 2 ( 3 H, s)， 3. 3 3 ( 1 H, d d, J , = 6. 6 H z , J 2= 2. 9 H z)， 3. 44 ( 1 H, d q, J i = 9.
5 H z , J 2= 7. 3 H z ), 4. 2 9 ( 1 H, d q, J = 6. 3 H z ), 4. 3
6 ( 1 H, d d, J != 9. 7 H z 3 J 2= 2. 8 H z ), 6. 1 7 ( 2 H， s), 7. 44 ( 2 H, t , J = 7. 8 H z)， 7. 5 8 ( 1 H, m), 8. 0 2 ( 1 H, s ), 8. 0 6 ( 2 H, m), 8. 3 0 ( 1 H, s )
MS (FAB) : 5 1 4 (M+ + H)
[実施例 2 5 41 ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ 「 5， 1一 bl チア ゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （ベンゾ ィルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 1 8 Omgと 1— (ベンゾィルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 3 0 Omgより表題 化合物 1 3 7mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 1. 2 8 ( 3 H， m)， 1. 34 , 1. 3 8
( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 2 H z), 1. 9 0 ( 1 H5 b r. s)， 2. 42， ( 3 H, s)， 3. 3 2 ( 1 H, m), 3. 4 2 ( 1 H, m), 4. 2 9 ( 1 H， m)， 4. 3 6 ( 1 H, m), 7. 3 0 ( 1 H, m)， 7. 4 5 ( 2 H, m)， 7. 5 9 ( l H， m), 7. 9 5 , 7. 9 6 ( t o t a l 1 H， s e a c h), 8. 0 7 ( 1 H, m)， 8. 3 3， 8. 3 8 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 2 8 (M+ + H)
[実施例 2 5 51 ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） - 1—メチル— 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾール一 2—ィル） _— 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸 2—メチルベ 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1一 ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 1 5 9mgと 2—メチルペンゾィルォキシメチルョーダイ ド 2 0 Omgより表 題化合物 1 0 9 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 2 8 (3 Η, d, J = 7. 1 H z), 1
. 3 6 ( 3 H, d, J = 6. 2 H z), 2. 4 2 ( 3 H, s)， 2. 5 2 ( 1 H, b r . s), 2. 5 9 ( 3 H， s), 3, 2 3 ( 1 H, d d, J > = 6. 5 H z , J 2= 2. 6 H z)， 3. 44 ( 1 H, m), 4. 2 9 ( 1 H， m), 4. 3 5 ( 1 H, dd, J .= 9. 6 H z , J2= 2. 6 H z), 6. 1 3， 6. 1 6 ( 2 H, AB q, J = 5. 6 H z), 7. 2 5 ( 2 H, m), 7. 4 2 ( 1 H, m)， 7. 9 6 ( 1 H, m)， 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 3 1 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 5 2 8 (M+ + H)
[実施例 2 5 61 ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) _ 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2一 ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チア ゾール一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (2—メ チルベンゾィルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2—（7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 5 9mgと 1一 （ 2—メチルベンゾィルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 2 5 0m gより表題化合物 1 2 Omgを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 1. 2 8 (3 H, m), 1. 34 , 1. 3 8
(t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 H z), 2. 4 2 (3 H, s)， 2.
5 9 , 2. 6 2 ( t o t a l 3 H, s e a c h), 3. 3 3 ( 1 H, m),
3. 4 2 ( 1 H, m), 3. 8 9 ( 1 H, s), 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, m)3 7. 2 6 ( 2 H, m), 7. 4 0 ( 1 H, m), 7. 9 5 ( 2 H, m), 7. 9 6 ( 1 H, s ), 8. 34 , 8. 3 7 ( t o t a l 1 H, s e a c h) MS (T S P) : 54 2 (M+ + H)
[実施例 2 5 71 ( I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） ― 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1— bl チア ゾールー 2—ィル！ _— 1—力ルバペン一 2—ェム一—3—カルボン酸 4一メチルベ 実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウ ム 1 2 7mgと 4—メチルベンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド 1 84mgより表 題化合物 1 0 5mgを得た。
NM (CD C 13) 6 : 1. 2 7 ( 3 H, d， J = 7. 2 H z), 1
. 3 5 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 2. 4 0 ( 3 H, s), 2. 4 2 ( 3 H， s), 2. 6 2 ( 1 H, b r . s ), 3. 3 2 ( 1 H, d d, J ! = 6. 6 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 4 3 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H， m), 4. 3 5 ( 1 H, d d， J != 9. 7 H z , J 2= 2. 8 H z ), 6. 1 5 ( 2 H, s)， 7. 2 3 ( 2 H, d, J = 8. 2 H z ), 7. 9 4 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ), 7. 9 6 ( 1 H, m)， 8. 0 1 ( 1 H， s)， 8. 3 0 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 5 2 8 (M+ + H)
[実施例 2 5 8 ] ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4— ( 2—プ 口ピル） ベンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 ) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウ ム 1 2 8 mgと 4— ( 2—プロピル） ベンゾィルォキシメチルョーダイ ド 1 8 0 mgより表題化合物 1 3 Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 24 ( 3 H, s), 1. 2 6 ( 3 H, s
), 1. 2 8 ( 3 H, d, J = 7. 3 H z ), 1. 3 6 ( 3 H, d , J = 6. 1 H z), 2. 42 (3 H, s), 2. 95 ( 1 H, m), 3. 33 ( 1 H, dd， J i= 6. 5H z, J 2= 2. 3 Hz), 3. 43 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, d d, J . = 9. 8 H z , J 2= 2. 3 H z)， 6. 1 5 ( 2 H， s)， 7. 29 ( 2H, d, J = 8. 2 H z), 7. 99 ( 2 H, d, J = 8. 2 H z), 8. 03 ( 1 H, s)， 8. 3 1 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 556 (M+ + H)
[実施例 2591 ( 1 S, 5 , 6 S) — 6 - （（ 1 R) — 1—ヒドロ
一 1ーメチルー 2 _ ί 7—メチルチオィミダゾ し 丄 1— blチア
Figure imgf000359_0001
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 1一メチル—2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 2 Omgと 2 , 4—ジメチルベンゾィルォキシメチルョーダイ ド 1 5 Omg より表題化合物 85mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 ( 3 Η, d， J = 7. 2 H z)， 1
. 37 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z)， 2. 00 ( 1 H, b r . s), 2. 35
( 3 H, s)， 2. 43 (3H， s), 2. 5 7 ( 3 H, s)， 3. 32 ( 1 H, d d, J i = 6. 6 H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 29
( 1 H, m)， 4. 3 5 ( 1 H, dd， J i = 9. 6 H z， J 2= 2. 7 H z ), 6. 1 2， 6. 1 5 (2 H, ABq, J = 5. 7 H z), 7. 05 (2 H, m), 7. 89 ( 2 H, d, J = 7. 9 H z), 8. 00 ( 1 H, s), 8. 32 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 542 (M + + H)
[実施例 2601 ( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル一 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チア ゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 2 , 4, 6— トリメチルベンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウ ム 1 29 mgと 2， 4， 6—トリメチルベンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド 19 8mgより表題化合物 140mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 27 (3Η, d, J = 7. 1 Hz), 1
. 37 ( 3 H, d， J = 6. 3Hz), 2. 26 (3 H, s), 2. 27 (6 H, s)， 2. 43 ( 3 H, s), 3. 33 ( 1 H , d d， J i= 6. 6 H z， J 2 = 2. 7 H z), 3. 44 ( 1 H， m)， 4. 29 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H， d d, J , = 9. 6 H z, J 2 = 2. 7 H z), 6. 1 0， 6. 14 ( 2 H, AB q, J = 5. 6 H z)， 6. 82 ( 2 H, s)， 8. 03 ( 1 H, s), 8. 32 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 542 (M+ + H)
[実施例 26 11 ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） — 1—メチルー 2— （7—メチルチオイミダゾ 「5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （ベンジ ルォキシァセトキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 20 1 mgと 1— (ベ ンジルォキシァセトキシ） ェチルョ一ダイ ド 400mgより、 実施例 2と同様に して、 表題化合物 1 22m gを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 27 ( 3 H, d， J = 7. 3 H z), 1
. 36、 1. 3 7 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 6. 1 H z), 1. 58, 1. 63 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 3 H z ), 2. 4 2 (3 H, s), 3. 33 ( 1 H, m), 3. 42 ( 1 H, m)， 4. 1 0 ( 1 H, m)， 4. 2 1 ( 1 H, m), 4. 27 ( 1 H, m)， 4. 34 ( 1 H, m), 4. 60 ( 1 H， s), 4. 65 ( 1 H, d, J = 1 1. 9 H z), 4. 70 ( 1 H, d, J = l l . 7 H z), 7. 1 3 ( 1 H, m), 7. 33 ( 5 H, m)， 8. 0 4 ( 1 H, s), 8. 32, 8. 34 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS (T SP) : 572 (M+ + H)
[実施例 262 ] ( I S, 5R， 6 S) - 6 - (( 1 R) 1 ヒドロ
キシェチル） ― 1—メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— bl チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (ェトキ シカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 26 mgと 1一 （ェトキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 3 1 mgより 表題化合物 24 mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 29— 1. 40 (9 H， m), 1. 59
， 1. 65 (t o t a l 3H, d e a ch, J = 5. 5H z), 2. 42 (3 H, s), 3. 32 ( l H, m), 3. 43 ( l H, m), 4. 1 8 -4. 28 (4 H, m), 6. 93 ( l H, m)， 8. 03 ( 1 H, s)， 8. 37, 8. 38 ( t o t a 1 1 H, s e a ch)
MS (T S P) : 49 6 (M+ + H)
[実施例 2631 ( 1 S, 5R, 6 S) - 6 - （（ 1R) - 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 2—プロピル ォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 27 1 mgと 2—プロピルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 300m gより表題化合物 205mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 29 (9 Η, m)， 1. 3 6 (3H， d
, J = 6. 3 Η ζ)， 2. 43 ( 3 Η, s), 2. 62 ( 1 Η, b r . s)， 3. 33 ( 1 H, dd, J i= 6. 6 H z , J2= 2. 8H z), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 30 ( 1 H, m)， 4. 36 ( 1 H, d d, J i= 9. 6 H z , J2= 2. 8 Hz), 5. 88， 5. 95 (2H， AB q, J二 5. 9 H z), 8. 04 (1 H, s), 8. 36 (1H, s)
MS (T SP) : 496 (M+ + H)
[実施例 264 ] (I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ 「5, 1— b]チア ゾ一ル—2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (2—プ 口ビルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （1 S， 5R， 6 S) — 6— ((1 ) — 1一
ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリゥ ム 295mgと 1一 （ 2—プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 383mgより表題化合物 249mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 1. 28 ( 6 Η, m)， 1. 37 ( 6 H, m
)， 1. 58, 1. 64 (t ot al 3H, d each, J = 5. 3 Hz), 2. 43 ( 3 H, s)， 3. 32 (lH, m)， 3. 40 (1H， m)， 4. 30
( 1 H, m), 4. 34 (1H， m)， 4. 91 (1H， m)， 6. 93 (1H, m)， 8. 02 ( 1 H, s)， 8. 38 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 510 (M+ + H)
[実施例 265 Ί (I S, 5R, 6 S) -6- (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1一 b] チア ゾ一ル一2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （2—プ 口ピルォキシカルボニルォキシ） 一 1—プロビル （ジァステレオマー混合物） 実施例 2と同様にして、 （1 S， 5 , 6 S) 一 6— ((1R) —1—
ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チアゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウ ム 305mgと 1— ( 2—プロピルォキシカルボニルォキシ） 一 1一プロピルョ 一ダイ ド 414mgより表題化合物 22 Omgを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 1. 00， 1. 07 (t ot al 3H, d
e ach, J = 7. 4Hz), 1. 29 (3H, m)， 1, 36 (3H， m), 1. 94 ( 2 H, m), 2. 1 0 ( 1 H, m), 2. 43 ( 3 H, s)， 3. 3 1 ( 1 H, m)， 3. 43 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H, m), 4. 93 ( 1 H， m), 6. 80 ( 1 H, m)， 8. 02 ( 1 H, s)， 8. 40 ( 1 H, s)
MS ( T S P ) : 524 (M + + H)
[実施例 2661 ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— (7—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 2—メチル一
1 - ( 2 _プロビルォキシカルボニルォキシ） — 1—プロピル （ジァステレオマ 一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ― 1—メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 7 Omgと 2—メチル一 1— ( 2—プロピルォキシカルボニルォキシ） 一 1 一プロピルョーダイ ド 90 Omgより表題化合物 1 69mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 00 (3 H, m), 1. 07 (3H, m
)， 1. 28 ( 6 H, m), 1. 35 ( 6 H, m)， 2. 1 2 ( 1 H, m), 2. 42 ( 3 H, s), 2. 60 ( 1 H, m), 3. 32 ( 1 H, m), 3. 42 ( 1 H， m), 4. 28 ( 1 H， m)， 4. 35 ( 1 H, m), 4. 90 ( 1 H, m), 6. 63 , 6. 68 (t o t a l 1 H, d e a ch, J = 5. 6Hz), 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 39 , 8. 40 (t o t a l 1 H, s e a ch) MS (T S P) : 538 (M+ + H)
[実施例 267 ] ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b] チア ゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （ 1ープ 口ビルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） ― 1—メチル— 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウ ム 200. Omgと 1一 （ 1一プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダ イ ド 2 1 3. 3 mgより表題化合物 147. Omgを得た。
NMR (CDC 13) 5 ： 0. 9 6 (3 H, t d， J > = 7. 3 H z ,
J 1 5. 1 H z ), 1. 38 ( 3 H, d d, J 8. 8 H z , J 2= 6. 3 H z), 1. 60， 1. 66 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 73 ( 2 H, m), 2. 44 (3 H, s), 3. 3 2 ( 1 H， d, J = 6. 3Hz), 3. 43 ( 1 H, m)， 4. 14 (2H， t d， J 6. 8Hz, J = 2 1. 4 H z), 4. 28 ( l H, m), 4. 34 ( 1 H, m), 6. 94 ( 1 H, m), 8. 02, 8. 02 (t o t a l 1 H, s e a ch, J = 1.
7 H z), 8. 3 8， 8. 39 (t o t a l 1 H, s e a c h, J = 4. 6 H z)
MS (T S P) : 5 1 0 (M+ + H)
[実施例 2681 ( I S, 5R， 6 S) — 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3—ペンチル ォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 1 _メチル一 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2一ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウ ム 23 1 mgと 3—ペンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 3 10m gより表題化合物 205mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 89 ( 6 Η, q, J = 7. 1 Ηζ)， 1
. 28 (3H, d, J = 7. 1 H z), 1. 37 (3H, d, J = 6. 1 Hz), 1. 62 (4 H, m)， 2. 44 (3H, s), 3. 33 ( 1 H, dd, J 6. 5 Hz, J = 2. 6 H z), 3. 45 ( 1 H, m), 4. 30 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H， dd， J , = 9. 6 H z, J = 2. 6Hz), 4. 62 ( l H， m), 5. 9 1 , 5. 96 ( 2 H, ABq, J = 5. 8 H z), 8. 04 ( 1 H, s)，
8. 36 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 524 (M+ + H) [実施例 2 6 91 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオイミダゾ [5， 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ( 3—べ ンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 2 9 7mgと 1— ( 3—ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 4 0 Omgより表題化合 2 1 Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 9 0 ( 6 Η, m)， 1. 2 7 (3 H， m
)， 1. 3 7 ( 3 H, m), 1. 6 2 ( 7 H, m)， 2. 4 2 ( 3 H, s ), 3.
3 2 ( 1 H, m), 3. 4 3 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H, m)， 4. 3 3 ( 1
H, m), 4. 6 2 ( 1 H, m), 6. 9 3 ( 1 H, m), 8. 0 1 ( 1 H, s),
8. 3 5 , 8. 3 8 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 5 3 8 (M+ + H)
[実施例 2 7 01 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） ― 1ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b~l チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ( 1—プ チルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウ ム 2 0 0. Omgと 1一 （ 1一ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 2 5 8. 4mgより表題化合物 1 4 7. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 9 3 (3 H, t d, J： = 7. 6 H z ,
J 2 = 1 1. 9 H z ), 1 . 2 8 ( 3 H, d d , J , = 7. l H z， J 2= 2. 9 H z ), 1. 3 8 ( 3 H， d d, J ,= 8. 5 H z , J 2= 6. 4 H z), 1 . 4 3 ( 2 H, m)5 1. 6 0 , 1. 6 5 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 3 H z ), 1. 6 8 ( 2 H, m), 2. 44 ( 3 H， s)， 3. 3 2 ( 1 H, d , J = 6. 6 H z)， 3. 34 ( 1 H, m)， 4. 1 6， 4. 22 (t o t a 1 1 H, t e a c h, J = 6. 8H z), 4. 29 ( l H， m), 4. 33 ( 1 H3 m), 6. 94 ( 1 H， m), 8. 02， 8. 02 (t o t a l 1 H, s e a c h, J = l . 9 H z)， 8. 38, 8. 39 (t o t a l 1 H， s e a c h, J = 5. 1 H z )
MS (T S P) : 524 (M+ + H)
[実施例 27 1 ] ( 1 S, 5 , 6 S) — 6 - （（ 1R) - 1—ヒドロ
キシェチル） ― 1—メチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 4一へプチル ォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル）一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 3 7mgと 4—ヘプチルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 200m gより表題化合物 1 65mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 90 (6H, m), 1. 28 ( 3 H, d
, J = 7. 2 H z ), 1. 30 - 1. 35 (4 H, m), 1. 37 (3 H, d， J = 6. 2 H z), 1. 55 (4 H, m)， 2. 43 (3 H, s), 3. 33 ( 1 H, d d, J 6. 8 Hz, J2 = 2. 8 H z), 3. 44 ( 1 H， m)， 4. 29 ( l H, m), 4. 35 ( 1 H, dd, J： = 9. 6Hz, 2= 2. 8Hz), 4. 74 ( 1 H, m), 5. 90, 5. 95 ( 2 H， AB q, J = 5. 8Hz)， 8. 04 ( 1 H， s), 8. 35 ( 1 H, s)
MS ( T S P ) : 552 (M+ + H)
[実施例 272 ] ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1R) - 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （4一へ プチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 176mgと 1— (4一へプチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド
32 Omgより表題化合物 164mgを得た。
NMR (CDC 13) (5 : 0. 90 (6H， m), 1. 29 (3H, m
)， 1. 38 (3H， m), 1. 50 - 1. 68 (7H, m), 2. 02 (1H, m), 2. 43 (3H, s)3 3. 32 ( 1 H, m), 3. 43 (1H, m), 4.
28 (lH, m), 4. 33 ( 1 H, m), 4. 76 (lH， m), 6. 93 (1
H, m), 8. 01 (1H， s), 8. 37, 8. 40 (t ot a l 1 H, s each)
MS ( T S P ) : 566 (M+ + H)
[実施例 2731 (I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル—2— (7—メチルチオイミダゾ 「5, l—b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （3—メ チルー 1一ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物） 実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) -6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ― 1ーメチル— 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , l—b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 200. Omgと 1一 （ 3—メチルー 1一ブチルォキシカルボニルォキシ） ェ チルョ一ダイ ド 232. 5 mgより表題化合物 57. 2mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 90, 0. 93 (t ot al 3H, d
each, J = 6. 6 H z)5 1. 29 (3H, d d, J ! = 7. 3Hz, J 2 =2. 4Hz)， 1. 38 (3H, m)， 1. 53 (lH， m)， 1. 60 (3H， m), 1. 63 (2H， m)， 3. 24 (3H, s)， 3. 32 ( 1 H, m)， 3. 43 (1H, m)， 4. 25 (2H， t, J = 6. 8Hz)， 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 33 ( lH， m), 6. 94 (lH, m)， 8. 01， 8. 03 (t o t a 1 1 H, s each), 8. 38， 8. 39 (t ot a l 1H， s each)
MS (T SP) : 538 (M + + H)
[実施例 274 ]丄 1 S 5 R」 6 SI - 6― ((1R) 一 1ーヒド口 JP99/04025
366
キシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1一 b] チア ゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— (1ーぺ ンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 6— ((1R) - 1 - ヒドロキシェチル）一 1ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 220mgおよび 1一 （ 1一ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダ ィ ド 300mgより表題化合物 248 m gを得た。
NMR (CDC 13) 6 : 0. 85 - 0. 92 (3H, m), 1. 28
, 1. 29 (t o tal 3 H, d, J = 7. 3Hz)， 1. 37， 1. 38 (t ot al 3H, d, J = 6. 4 Hz), 1. 25 - 1. 40 (4 H, m)， 1.
60， 1. 66 (t o t al 3H, d， J = 5. 6Hz)， l. 70- 1. 7
5 (2H, m), 2. 44 (3H, s), 3. 33 (t ot al 1H, dd,
J = 6. 6， 2. 7 H z), 3. 43 (t ot al 1H, q, J = 7. 3Hz)，
4. 10-4. 35 (4 H, m)3 6. 94 (t ot al 1H， q, J = 5.
6Hz), 8. 01 (t ot al 1 H, s)， 8. 38, 8. 40 (t o t a
1 1 H, s)
[実施例 275 Ί (I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
- 1—メチルー 2— し 7—メチルチオィミダゾ 「 1一 b [チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （4—メ チルー 1一ペンチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物） 実施例 2と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾール一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウ ム 22 Omgおよび 1一 （4ーメチルー 1—ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 300mgより、 表題化合物 218mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 86 (3 H, d, J = 6. 7 Hz), 0
. 89 ( 3 H, d, J = 6. 7 H z), 1. 27, 1. 29 (t ot al 3 H, d, J = 7. 3 H z), 1. 37， 1. 39 (t ot al 3 H, d， J = 6. 3 H z), 1. 2 0 - 1. 2 8 ( 2 H, m), 1. 6 0 - 1. 6 6 ( t o t a l 3 H， d， J = 5. 5 H z), 1. 5 0 - 1. 7 0 (2 H, m)， l . 9 2 ( 1 H, d d， J = 8. 8 H z, 4. 8 H z), 2. 44 ( 3 H， s), 3. 3 3 ( t o t a 1 1 H, d d， J = 6. 8 , 2. 7 H z ), 3. 44 ( 1 H, d q, J = 9. 3 , 7. 3 H z), 4. 1 0 - 4. 3 5 (4 H， m)， 6. 9 4 ( t o t a 1 1 H, q , J = 3. 7 H z ), 8. 04 , 8. 0 5 (t o t a l 1 H, s), 8. 3 9， 8. 40 (t o t a l 1 H, s )
[実施例 2 7 6 Ί ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 ) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ 「 5， 1 -bl チア ゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 5—ノニルォ キシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5, 1一 b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 7 1 mgと 5—ノニルォキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 2 5 Omg より表題化合物 1 9 9mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 8 5 (6 H, m), 1. 2 7 ( 3 H, d
, = 7. 3 H z)， 1. 2 8 ( 8 H， m), 1. 3 6 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 1. 5 6 (4 H, m), 2. 4 2 ( 3 H， s)， 2. 9 9 ( 1 H, b r . s), 3. 3 2 ( 1 H, d d , J： = 6. 8 H z , J 2= 2. 8 H z ), 3. 44 ( l H, m), 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, d d, J i = 9. 7 H z , J 2= 2. 8 H z), 4. 7 1 ( l H， m), 5. 9 0， 5. 9 5 ( 2 H, AB q, J = 5. 8 H z), 8. 0 3 ( 1 H, s), 8. 3 5 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 5 8 0 (M+ + H)
[実施例 2 7 71 ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム _ 3—力ルボン酸 1— 「3—
( 2， 4—ジメチル） ペントキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマー 混合物) _ ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 201mgと 1一 [3 一 （2， 4ージメチル） ペントキシカルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド 346 mgより、 実施例 2と同様にして、 表題化合物 129mgを得た。
NM (CDCls) (5 : 0. 89 ( 12H, m)， 1. 27, 1. 2
9 (t o t a l 3H, d e a ch, J = 6. 8 H z), 1. 37, 1. 39
(t o t a l 3H, d e ach, J = 6. 2Hz), 1. 6 1 , 1. 65 (t o t a 1 3 H, d e ach, J = 5. 5 Hz), 2. 43 (t o t a l 3 H， s e a ch), 3. 35 ( 1 H, m), 3. 43 ( 1 H， m), 4. 26 - 4. 44 (3 H, m)， 6. 92 ( l H, m)， 8. 00, 8. 0 1 (t o t a 1 1 H, s e a c h), 8. 31 , 8. 39 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS ( T S P ) : 566 (M + + H)
[実施例 278 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1一 （2, 2 —ジメチルー 1—プロピルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー 混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) 一 6— (( 1R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 200. Omgと 1— (2, 2—ジメチル一 1—プロピルォキシカルボニルォ キシ） ェチルョーダイ ド 240. 8mgより表題化合物 175. 5mgを得た。 NMR (CD C 13) ό : 0. 93, 0. 97 (t o t a l 9H, s
e a c h), 1. 27 (3H， m), 1. 35 (3H, m), 1. 6 1， 1. 6 5 (t o t a l 3H, d e a ch, J = 5. 4H z), 2. 43 (3H, s), 3. 32 ( 1 H, m), 3. 43 ( 1 H， m), 3. 89 ( 2 H, m)， 4. 28 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H, t d , J ! = 3. 4 H z , J 2 = 9. 5 H z ), /JP99/04025
369
6. 94 ( 1 H, q, J = 5. 4 H z), 8. 2 0 ( 1 H， s)， 8. 3 7， 8. 3 9 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 3 8 (M+ + H)
[実施例 2 7 9 ] ( I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5 , 1—b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— ( 3 , 3 —ジメチル一 2—ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混 合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 2 0 0. Omgと 1— (3 , 3—ジメチルー 2—ブチルォキシカルボ二ルォキ シ） ェチルョ一ダイ ド 2 52. 9 mgより表題化合物 1 24. 8mgを得た。
NMR (CD C 13) ά ： 0. 8 8, 0. 9 2 , 0. 9 3 , 0. 9 5 (
t o t a l 9 H, s e a c h), 1. 2 8 ( 3 H, m)3 1. 3 8 ( 3 H, m)， 1. 6 3 ( 3 H, m)， 1. 6 5 ( 3 H， d， J = 5. 6 H z), 2. 44 ( 3 H， s ), 3. 3 3 ( l H， m), 3. 4 3 ( l H, m)， 4. 2 7 ( 1 H, m), 4. 3 2 ( 1 H, m), 4. 58 ( 1 H, m), 6. 94 ( 1 H, m), 8. 0 0 , 8. 0 1 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 3 9 , 8. 4 0 (t o t a 1 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 5 2 (M+ + H)
[実施例 2 8 0 ] ( I S, 5 R， 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸 1一 （2—シ クロへキシルー 1一ェチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー 混合物）
炭酸水素ナトリゥムを反応に用いないこと以外は実施例 2と同様にして
、 ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1 一力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 20 0. Omgと 1一 （2 ーシクロへキシルー 1—ェチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 34 4. Omgより表題化合物 1 0 2. l mgを得た。
NMR (CD C 13) δ 0. 8 3 ( 2 Η, m), 1. 1 0 (4H, m
), 1. 2 1 ( 3 H, d d, J ! = 7. 3 H z , J 2= 2. 0 H z ), 1. 2 8， 1. 3 2 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 4 6 ( 2 H, q， J = 6. 8 H z), 1. 5 2 , 1. 5 7 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z)， 1. 54 - 1. 7 0 ( 5 H, m), 2. 3 6 ( 3 H, s ), 3. 2 5 ( l H, m), 3. 3 5 , 3. 3 7 ( t o t a l 1 H, t e a c h, J = 7. 6 H z)， 4. 1 8 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ), 4. 2 7 ( 1 H, m), 6. 8 6 , 6. 8 8 (t o t a l l H， t e a c h, J = 5. 3 H z), 7. 9 5， 7. 9 5 (t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 3 1 , 8. 3 2 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 7 8 (M+ + H)
[実施例 28 1 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） - 1一メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— bl チア V—ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— ( 2—フ ェニルー 1—ェチルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマ一混合物） 炭酸水素ナトリゥムを反応に用いないこと以外は実施例 2と同様にして 、 （ 1 S， 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— （7—メチルチオイミダゾ [ 5， 1—b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1一 （2 —フエニル— 1一ェチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 23 9. 2 mgより表題化合物 2 0 6. 4mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 2 1 ( 3 H, d， J = 7. 3 H z), 1
. 2 9 , 1. 3 1 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 4 H z), 1.
5 1， 1. 5 7 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 6 H z )3 2. 3
6 ( 3 H, s)， 2. 8 9 , 2. 9 6 ( t o t a l 2 H, t e a c h, J二
7. 4 H z), 3. 2 5 ( 1 H, d d , J ,= 6. 6 H z , J 2= 2. 5 H z), 3. 36 ( 1 H, m), 4. 2 2 ( 1 H， m), 4. 27 ( 1 H, m), 4. 34 (2 H, t , J = 7. 3 H z), 6. 86 ( 1 H5 m), 7. 1 7 (5 H, m)， 7. 94 ( 1 H， s)， 8. 30 ( 1 H, s)
MS ( T S P ) : 572 (M+ + H)
[実施例 2821 ( I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸シクロへキシ ルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル）一 1—メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 24 mgとシクロへキシルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 28mg より表題化合物 2 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 ( 3 Η, d, J = 7. 2Hz)， 1
. 3 6 ( 3 H, d, J = 6. 2 H z ), 1. 30 - 1. 67 (4 H, m), 1. 7 0 - 1. 9 5 ( 6 H, m), 2. 43 ( 3 H, s), 2. 69 ( 1 H， b r . s ), 3. 3 3 ( 1 H, d d, J i = 6. 6 H z , J 2= 2. 7 H z ), 3. 44 ( l H, m), 4. 29 ( 1 H， m), 4. 36 ( 1 H, dd, J ! = 9. 6 H z , J 2= 2. 7 H z), 4. 65 ( 1 H, m), 5. 89， 5. 95 (2 H, ABq, J = 5. 8Hz)， 8. 04 ( 1 H， s), 8. 35 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 536 (M+ + H)
[実施例 283 ] ( 1 S， 5R， 6 S) — 6 - （（ 1R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 1一メチル—2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 3 14111 と 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 30 Omgより表題化合物 26 lmgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 27 (3 Η, m)， 1. 37 (3H， m
), 1. 20 - 2. 00 ( 1 0 H, m)， 1. 59 , 1. 6 5 (t o t a l 3
H， d e a ch, J = 5. 5 H z), 2. 44 (3 H, s)， 3. 3 1 ( 1 H, m), 3. 42 ( 1 H, m), 4. 32 ( 1 H, m), 4. 66 ( 1 H, m)， 6.
94 ( 1 H, m)， 8. 02 ( 1 H, s), 8. 38 ( 1 H, s)
MS ( T S P ) : 550 (M+ + H)
[実施例 2841 ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） 一 1一プロピル （ジァステレオマ一混合物） 実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R， 6 S) - 6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾール— 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウ ム 1 5 9mgと 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 1—プロピル ョ一ダイ ド 35 Omgより表題化合物 1 1 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 00, 1. 07 (t o t a l 3H, t
e a ch, J = 7. 4Hz)， 1. 29 (3 H， m), 1. 37 (3 H, m), 1. 30— 1. 60 ( 5 H, m), 1. 7 7 - 2. 22 ( 7 H, m), 2. 43
( 3H, s)， 3, 32 ( 1 H， m), 3. 43 ( 1 H, m), 4. 27 ( 1 H， m), 4. 34 ( 1 H， m)， 4. 65 ( 1 H， m), 6. 80 ( 1 H, m)， 8. 0 1 ( 1 H， s)， 8. 39 , 8. 40 (t o t a l 1 H, s e a ch) MS (T SP) : 564 (M+ + H)
[実施例 285 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチル一 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1 -bl チア ゾール一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） 一 2—メチル— 1—プロピル （ジァステレオ マー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル— 2一ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 197mgと 1— (シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） 一 2—メチルー
1一プロピルョーダイ ド 95 Omgより表題化合物 113mgを得た。
NMR (CD C 13) δ： 1. 04 (6Η, m), 1. 29 (3H， m
)， 1. 37 (3H， m)， 1. 30 - 2. 20 ( 11 H, m), 2. 43 (3 H, s), 3. 32 (1H, m), 3. 42 (1H, m), 4. 39 (1H, m), 4.
64 (1H, m), 6. 63, 6. 68 (t o t al lH， d each, J
=4. 7Hz), 8 - 01 ( 1 H, s)， 8. 40, 8. 41 (t ot al 1
H , s each)
MS (T SP) : 578 (M+ + H)
[実施例 286 ] (1 S, 5R, 6S) - 6— ((1R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル—2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— bl チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸シクロへキシ ル（シクロへキシルォキシカルボニルォキシ）メチル（ジァステレオマ一混合物） 実施例 2と同様にして、 （1 S， 5R, 6 S) —6— (( 1R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 198mgとシクロへキシル （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） メチ ルョーダイ ド 80 Omgより表題化合物 115mgを得た。
NMR (CD C 13) ά ： 1. 15— 2. 02 (21H, m), 1. 2
8 (3H， m), 1. 37 (3H, m)， 2. 35 (1H， b r . s), 2. 43
( 1H, m)， 3. 32 ( 1 H, m), 3. 42 (1H, m), 4. 32 ( 2 H, m), 4. 63 (1H, m), 6. 65 ( 1 H, m), 8. 01 (1H， s)， 8. 39 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 618 (M+ + H)
[実施例 287 Ί (I S, 5R, 6 S) 一 6 - ((1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2 - (7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—イノ - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— _力ルボン酸 2—ァダマン チルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） ― 1ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウ ム 1 04mgと 2—ァダマンチルォキシカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 20 Omgより表題化合物 1 35mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3H， d, J= 7. 2 Hz), 1
. 37 (3H, d, J = 6. 3H z), 1. 50- 2. 12 ( 14H, m)， 2. 43 (3 H, s), 3. 34 ( 1 H, d d, J 6. 6H z, J 2= 2. 8 H z), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 30 ( 1 H, m), 4. 36 ( 1 H， dd， J . = 9. 6Hz， J 2= 2. 8H z), 4. 82 ( l H， m)， 5. 9 1， 5. 96 ( 2H, AB q, J = 5. 8 H z), 8. 04 ( 1 H， s), 8. 35 ( 1 H, s) MS (T SP) : 588 (M+ + H)
[実施例 2881 ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1—b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸フエノキシ力 ルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) — 1一
ヒドロキシェチル）一 1ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 1 67mgとフエノキシカルボ二ルォキシメチルョ一ダイ ド 17 Omgより表 題化合物 1 33mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 29 ( 3 H, d， J = 7. 2 H z), 1
. 37 (3H， d, J = 6. 3Hz)， 2. 44 (3 H， s)， 3. 35 ( 1 H， d d, J ,= 6. 3 H z , J2= 2. 8 H z), 3. 4 5 ( l H， m)， 4. 32 ( 1 H， m), 4. 3 8 ( 1 H， d d, J > = 9. 8 H z , J2= 2. 8 H z)， 5. 97 , 6. 1 1 (2 H, ABq, J = 5. 8 H z), 7. 23 (3H, m), 7. 39 (2 H, m), 8. 02 ( 1 H, s), 8. 35 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 530 (M + + H) [実施例 289 Ί ( I S, 5R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チア ゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （フエノ キシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—
ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—カルパペン— 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリウ ム 1 66mgと 1— (フエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 3◦ Om gより表題化合物 1 56mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 1. 28 (3H， m), 1. 39 ( 3 H, m
)， 1. 67 , 1. 73 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 5. 5 H z), 2. 43 ( 3 H, s)， 3. 35 ( 1 H, m), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 34 (2H, m), 7. 03 ( 1 H， m)， 7. 1 8- 7. 40 ( 5H， m)， 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 36 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 544 (M+ + H)
[実施例 2901 ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (フエノ キシカルボニルォキシ） 一 1一プロピル （ジァステレオマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—（7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 1 90mgと 1一 （フエノキシカルボニルォキシ） 一 1—プロピルョ一ダイ ド 6 5 7mgより表題化合物 1 79mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 05, 1. 1 3 (t o t a l 3 H, t
e a c h, J = 7. 6 H z), 1. 26 (3 H, m), 1. 39 (3 H， m), 2. 0 1 ( 2 H, m)， 2. 42 ( 3 H, s), 2. 6 1 , 2. 7 1 ( t o t a 1 1 H, b r. s e a ch), 3. 35 ( 1 H, m), 3. 43 ( l H, m), 4. 33 ( 1 H, m)， 4. 3 8 ( 1 H, m)， 6. 87 ( 1 H, m), 7. 1 6 — 7. 4 0 ( 5 H, m)， 8. 0 1 ( 1 H, s)， 8. 3 6 ( 1 H, s )
MS (T S P) : 5 5 8 (M+ + H)
[実施例 2 9 1 ] ( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1ーヒドロ
キシェチル） ― 1一メチル一 2— （7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2 _ェム一 3—力ルボン酸 1一 （2—メ チルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾール一 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1一 ( 2—メチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 5 0 Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 2 0 0. Omgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 2 8, 1. 3 0 (t o t a l 3 H， d
e a c h, J = 7. 3 H z ), 1. 3 8， 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 7 4 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 84 ( l H， m), 2. 2 0 , 2. 2 8 ( t o t a 1 , 3 H， s e a c h), 2. 4 3 (3 H, s), 3. 3 3 ( l H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H, m)， 4. 3 5 ( 1 H， m), 7. 0 1
( 1 H， m)， 7. 2 0 (4 H, m), 8. 00， 8. 0 1 (t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 35， 8. 3 8 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS (E S I ) : 5 5 8 (M+ + H)
[実施例 2 9 21 ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） - 1ーメチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 — b] チア ゾールー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— (2—ェ チルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1一 ( 2—ェチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 5 0 Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 8 1. Omgを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 3， 1. 2 1 (t o t a l 3H， t e a c h, J = 7. 3 Hz), 1. 28 , 1. 30 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = . 3 H z), 1. 38, 1. 40 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 6. 3 H z), 1. 69， 1. 74 (t o t a l 3H， d e a c h， J = 5. 4 H z)， 2. 00 ( l H, m)， 2. 43 (3H, s), 2. 5 9 , 2. 6 5 (t o t a l 2 H, q e a c h, J = 7. 3 H z), 3. 33 ( 1 H， m)， 3. 46 ( 1 H, m)3 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 35 ( 1 H, m)， 7. 0 1 ( l H， m)， 7. 22 (4H, m), 8. 00, 8. 0 1 (t o t a 1 1 H, s e a c h), 8. 35 , 8. 38 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS ( T S P ) : 572 (M+ + H)
[実施例 29 31 ( 1 S, 5R, 6 S) - 6— (( 1R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （2—メ トキシフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) ー 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b]チアゾール—2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1—
( 2—メ トキシフヱノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 50 Omgを用 い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 106. Omgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3H, d
e a c h, J = l . 3 H z)， 1. 39 (3 H， d, J = 6. 3 H z), 1. 69， 1. 74 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4Hz), 1. 9 2 ( 1 H, m), 2. 43 (3H， s)， 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 46 ( 1 H， m)， 3. 8 1 , 3. 8 6 (t o t a l 3 H, s e a c h), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 35 ( 1 H, m), 6. 98 (3 H, m),， 7. 2 1 (2H， m), 7. 99 , 8. 00 (t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 34, 8. 37
(t o t a l 1 H， s e a c h)
MS (T SP) : 574 (M+ + H) P99/04025
378
[実施例 294 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） ― 1ーメチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (3—メ チルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 , 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1
ーメチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1一 ( 3—メチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 50 Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 17 1. Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ : 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3H， d
e a c h, J = 7. 3 Hz), 1. 38, 1. 40 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 6. 3 H z), 1. 69 , 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4H z), 2. 1 1 , 2. 1 7 (t o t a l 1 H, d e a c h, J = 5. 4Hz)， 2. 34, 2. 36 (t o t a l , 3 H, s e a c h), 2. 43 ( 3 H, s), 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H, m), 7. 03 (4H， m), 7. 25
( 1 H, m), 8. 0 1 , 8. 0 2 (t o t a l l H， s e a c h)， 8. 35, 8. 37 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (T SP) : 558 (M+ + H)
[実施例 29 5 ] ( I S, 5R, 6 S) - 6 - (( 1R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1—b] チア ゾール一 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (3—メ トキシフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R， 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 1
ーメチルー 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾールー 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2一ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1—
(3—メ トキシフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 50 Omgを用 い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 89. Omgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3H, d e a c h, J = 7. 3 H z)， 1. 38 , 1. 40 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 69, 1. 74 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4H z), 1. 88 ( 1 H, m), 2. 43 (3 H, s), 3. 3 3 ( l H, m)， 3. 46 ( l H, m), 3. 78 , 3. 80 (t o t a l 3 H, s e a c h), 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 3 5 ( 1 H， m)， 6. 77 ( 1 H, m), 6. 9 1 ( 1 H, m), 7. 02 ( 1 H, m)， 7. 27 ( 1 H, m), 8. 0 1 , 8. 02 (t o t a l 1 H, s e a ch), 8. 37, 8. 39 (t o t a l l H， s e a c h)
MS (T SP) : 574 (M+ + H)
[実施例 2961 ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— (7—メチルチオイミダゾ 「5 , 1 -b] チア ゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン _ 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （4ーメ チルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1
一メチル一2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1—力ルバペン _ 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1一 (4—メチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 50 Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 148. Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 29 (3 Η, m), 1. 39 (3H, m
), 1. 70 ( 3 H, m)， 1. 83 ( 1 H， m), 2. 34 (3H, s), 2. 43 (3H， s)， 3. 33 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1 H， m), 4. 28 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H, m)， 7. 03 (2H, m), 7. 1 7 (3 H, m), 8. 0 1 ( 1 H, m)， 8. 38 ( 1 H, m)
MS (T SP) : 558 (M+ + H)
[実施例 297 ] ( 1 S， 5R, 6 S) — 6 - （（ 1R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— (4ーェ チルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 一メチル—2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1— (4—ェチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチルョーダイ ド 50 Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 82. Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ： 1. 2 1， 1. 22 (t o t a l 3H, t
e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 28， 1. 30 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 38, 1. 40 (t o t a l 3H， d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 69 , 1. 74 (t o t a l 3H, d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 89 ( 1 H， m), 2. 43 (3H， s), 2. 6 3, 2. 64 (t o t a l 2 H, q e a ch, J = 7. 3 H z), 3. 34 ( 1 H, m), 3. 46 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m)， 4. 3 5 ( 1 H, m)， 7. 04 (2H, m), 7. 1 9 (3H， m)， 8. 00， 8. 0 1 (t o t a 1 1 H, s e a c h), 8. 36， 8. 38 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (T SP) : 572 (M+ + H)
[実施例 298 ] ( 1 S, 5R， 6 S) — 6— (( 1R) - 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チア ゾール一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （4ーメ トキシフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾ一ル—2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1—
(4ーメ トキシフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 50 Omgを用 い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 58. Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28， 1. 30 (t o t a l 3H, d
e ach, J = 7. 3 Hz), 1. 38 , 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 69 , 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4H z)， 1. 94 ( 1 H, m)， 2. 43 (3H, s)， 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( l H, m)， 3. 7 8 , 3. 79 (t o t a l 3 H, s e a c h), 4. 2 8 ( 1 H， m)， 4. 3 5 ( 1 H, m)， 6. 8 7 ( 2 H, m), 7. 0 1 ( 1 H, m)， 7. 0 9 ( l H， m), 7. 2 2 ( 1 H, m)， 8. 0 1， 8. 02 (t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 3 7 , 8. 3 8 ( t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 74 (M+ + H)
[実施例 29 91 ( I S, 5 R， 6 S) _ 6— (( 1 ) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— （7—メチルチオイミダゾ [ 5 , 1 -b] チア ゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 （2 , 6 —ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S , 5R， 6 S) - 6- (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1—
( 2 , 6—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョーダイ ド 50 0mg を用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 1 0. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 8， 1. 3 0 (t o t a l 3 H, d
e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 3 8， 1. 40 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 6. 3 H z ), 1. 6 8 ( l H， m)， 1. 6 9， 1. 7 4 ( t o t a 1 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 2. 1 7 ( 3 H， s)， 2. 2 5 ( 3 H, s), 2. 4 3 ( 3 H, s), 3. 3 3 ( 1 H, m)， 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, m)， 6. 9 9 ( 1 H, m),
7. 0 4 (3 H, m), 8. 0 1 , 8. 0 2 (t o t a l l H， s e a c h),
8. 3 1 , 8. 3 8 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (AP C I ) : 5 7 2 (M+ + H)
[実施例 30 0 ] ( 1 S, 5 R， 6 S) — 6 - （（ 1 R) _ 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— （7—メチルチオイミダゾ 「5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （2 , 4 —ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( I S , 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b]チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1一 (2, 4—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 50 Omg を用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 50. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3H, d
e a c h, J = 7. 3 Hz), 1. 38， 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 6. 3 H z), 1. 69, 1. 74 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z ), 1. 89 ( l H, m), 2. 1 5， 2. 23 (t o t a 1 3 H, s e a ch), 2. 29 , 2. 30 (t o t a l 3 H， s e a c h), 2. 43, 2. 44 (t o t a l 3 H, s e a c h), 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 46 ( l H， m), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 35 ( 1 H, m), 7. 02 (4 H, m), 8. 00, 8. 0 1 (t o t a l l H， s e a ch), 8. 34， 8. 38 (t o t a l 1 H， s e a ch)
MS (T SP) : 572 (M+ + H)
[実施例 30 11 ( 1 S, 5R, 6 S) - 6— (( 1 R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル _ 2— （7—メチルチオイミダゾ 「5, 1— b， チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (2 , 5 —ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S， 5 , 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1
一メチル一2— （ 7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1一
(2, 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 50 Omg を用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 74. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 28, 1. 30 (t o t a l 3H， d
e a c h, J = 7. 3 Hz)5 1. 38, 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a ch, J = 6. 3 H z), 1. 69 , 1. 74 (t o t a l 3H， d e a c h, J = 5. 4 H z ), 2. 00 ( l H, m), 2. 14, 2. 22 ( t o t a 1 3 H, s e a c h), 2. 29, 2. 3 1 (t o t a l 3 H， s e a ch), 2. 43 (3 H, s)， 3. 33 ( l H， m)， 3. 46 ( l H, m)， 4. 28 ( l H， m)， 4. 35 ( l H, m), 7. 00 (4H, m), 8. 00, 8. 0 1 (t o t a l 1 H3 s e a c h), 8. 34， 8. 38 ( t o t a
1 I E, s e a ch)
MS (T SP) : 572 (M+ + H)
[実施例 3021 ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2 - (7—メチルチオィミダゾ 「5， 1— bl チア ゾ一ル一 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— 「2—メ チル一 5— (2—プロピル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレ ォマー混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1— b]チアゾ一ル— 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1—
[2—メチル一 5— （2—プロピル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチルョ一 ダイ ド 500mgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 72. 0 mgを得た。
NMR (CD C 13) ： 1. 22 ( 6 H, t , J = 7. 3 Hz), 1
. 29 (3H, d, J = 7. 3Hz)， 1. 39 (3H, d， J = 6. 3Hz), 1. 69 , 1. 74 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 5. 4H z)3 2. 00 ( 1 H, m), 2. 1 5, 2. 23 (t o t a l 3 H, s e a c h), 2. 43 ( 3 H, s), 2. 8 7 ( 1 H, m), 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 46 ( 1 H, m)， 4. 28 ( 1 H, m), 4. 35 ( 1 H, m)， 7. 04 (4H, m), 8. 00， 8. 0 1 (t o t a l 1 H， s e a ch), 8. 35， 8. 39 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 600 (M+ + H)
[実施例 303 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— (7—メチルチオイミダゾ 「5 , 1 -bl チア ゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 1一 （3， 5 —ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1— ( 3， 5—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 5 0 Omg を用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 6 7. Omgを得た。 NMR (CD C 13) 6 ： 1. 2 8 , 1. 3 0 (t o t a l 3 H, d
e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 3 8 , 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 7 4 ( t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 2. 0 5 ( 1 H, m)， 2. 2 9 (3 H， s)， 2. 3 1 ( 3 H, s)， 2. 4 3 (3 H, s), 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( 1 H， m), 4. 3 5 ( 1 H, m), 6. 7 8 ( 1 H， s), 6. 8 9 ( 2 H, m), 7. 0 1 ( 1 H, m), 7. 2 5 ( l H， m), 8. 0 0 , 8. 0 1 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 3 5 , 8. 3 8 (t o t a 1 1 H , s e a c h)
MS (T SP) : 5 7 2 (M+ + H)
[実施例 3 041 ( I S, 5 R, 6 S) 一 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル）一 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一（ 2 , 4， 6—トリメチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物）
(ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5 R， 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1—
ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 2— （7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 6 8mgと 1一 （2， 4, 6—トリメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェ チルョ一ダイ ド 2 0 Omgより表題化合物 1 63mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 2 8 (3 H, m), 1. 3 8 ( 3 H, m
)， 1. 6 7 , 1. 7 2 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 5 Hz), 2. 1 2， 2 , 2 0 ( t o t a l 6 H, s e a c h), 2. 24 , 2. 2 5
( t o t a l 3 H, s e a c h), 2. 4 3 ( 3 H, s), 3. 33 ( 1 H, m)， 3. 43 ( 1 H, m)， 4. 29 ( 1 H, m)， 4. 3 4 ( 1 H, m)， 6. 8 4 , 6. 8 6 ( t o t a l 2 H, s e a c h), 7. 6 9 ( 1 H5 m), 8. 0 0， 8. 0 1 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 2 8， 8. 3 5 ( t o t a l 1 H , s e a c h)
MS (T SP) : 5 8 6 (M + + H)
[実施例 3 0 5 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1 -ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ 「5， 1一 bl チア ゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1一 （（イン ダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
(ジァステレオマー混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1一メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウ ム 1 5 6 mgと 1一 （（ィンダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） ェチル ョ一ダイ ド 5 2 7mgより表題化合物 1 5 7mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 7 (3 Η, m), 1. 3 9 ( 3 H, m
), 1. 6 6 , 1. 7 2 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 3 H z), 2. 0 8 ( 2 H, m)， 2. 4 2 ( 3 H， s), 2. 8 7 (4 H， m), 3. 3 3
( 1 H, m), 3. 4 2 ( 1 H, m), 4. 3 3 ( 2 H， m)， 6. 8 8 - 7. 2 0 ( 4 H, m), 8. 0 1 ( 1 H, s ), 8. 3 3 , 8. 3 5 ( t o t a l 1 H， s e a c h)
MS (T SP) : 5 84 (M+ + H)
[実施例 3 0 6 Ί ( I S, 5 R， 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1 —力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ((イン ダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） 一 1一プロピル （ジァステレオマー 混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S , 5 R3 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チアゾ一ル一 2一ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリゥ ム 1 8 2 mgと 1— ((ィンダン一 5—ィル） ォキシカルボニルォキシ） 一 1一 プロピルョ一ダイ ド 70 Omgより表題化合物 1 89mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 1. 05， 1. 29 (t o t a l 3H, t
e a ch, J = 7. 6 H z), 1. 29 (3 H， m)， 1. 40 (3 H， m), 2. 06 ( 4 H, m), 2. 2 1 ( 1 H, m), 2. 43 ( 3 H, s)， 2. 88 (4H, m)， 3. 14 ( 1 H， m), 3. 43 ( 1 H， m)， 4. 33 (2H, m), 6. 8 7 ( 1 H, m), 7. 02— 7. 20 ( 3 H, m), 8. 00, 8. 0 1 (t o t a l l H， s e a c h), 8. 36 , 8. 39 (t o t a l 1 H , s e a c h)
MS (T S P) : 598 (M+ + H)
[実施例 307 Ί ( I S, 5R, 6 S) 一 6— (( 1 ) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1— bl チア ゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1一へプチル 氷冷下で反応を開始し、 徐々に室温まで昇温させながら 18時間撹拌し た以外は実施例 46— c) と実質同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) 一 6— （（ 1 R)- 1ーヒドロキシェチル）一 1—メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5,
1一 b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 ナトリウム 1 6 lmgと、 1—ョ一ドヘプタン 0. 33mlより、 表題化合物 1
28mgを得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 (3 H， b r. t , J = 6. 7Hz
), 1. 25- 1. 33 ( l l H, m), 1. 39 (3H， d， J = 6. 3 H z), 1. 69 - 1. 8 1 (2H， m), 2. 4 3 ( 3 H, s), 3. 3 3 ( 1 H, d d， J != 6. 7 H z , J 2= 2. 9 H z), 3. 3 7 - 3. 48 ( 1 H， m)， 4. 1 7 -4. 38 (4H, m), 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 27 ( 1 H, s) MS (T SP) : 478 (M+ + H)
[実施例 3081 ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2— （7—メチルチオイミダゾ [5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィルメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R， 6 S) -6- (( 1 R) - 1 - ヒ ドロキシェチル）― 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 23 I mgと 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチ ルプロミ ド 240 m gより表題化合物 205 m gを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 29 (3Η, d, J = 7. 1 H z), 1
. 37 (3H, d, J = 6. 0 H z), 2. 22 (3H， s), 2. 44 (3 H, s ), 3. 34 ( 1 H, d d, J i = 6. 3 H z， J2= 2. 7 H z), 3. 47 ( 1 H, m)， 4. 30 ( 1 H， m), 4. 36 ( 1 H, dd， J . = 9. 8 H z , J 2= 2. 7 H z), 5. 00 , 5. 08 ( 2 H, AB q, J= 14. 0H z)， 8. 06 ( 1 H, s)， 8. 22 ( 1 H, s )
MS (T S P) : 492 (M+ + H)
[実施例 309 ] ( 1 S, 5R， 6 S) — 6— (( 1 R) - 1ーヒドロ
キシェチル） ― 1—メチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1 -bl チア ゾール— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 （Z) — 2—
( 3—フタリジリデン） ェチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) - 6- (( 1 R) ー 1一
ヒ ドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— （7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ル— 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 1 70mgと （Z) — 2— (3—フタリジリデン） ェチルプロミ ド 13 Omg より表題化合物 1 69mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 (3Η, d, J = 7. 4H z)， 1
. 37 (3H, d, J = 6. 2Hz), 2. 4 1 (3 H, s)， 2. 70 ( 1 H, b r . s ), 3. 34 ( 1 H, d d, J i= 6. 5 H z , J2= 2. 7 H z), 3. 44 ( 1 H, m)， 4. 3 1 ( 1 H, m), 4. 36 ( 1 H， d d, J , = 9. 6 H z, J 2 = 2. 7 H z), 5. 20 ( 2 H, s)， 5. 82 ( 1 H, t, J = 7. 1 H z), 7. 58 ( 1 H, m), 7. 69 (2H, m), 7. 89 ( 1 H, m)， 8. 03 ( 1 H, s), 8. 3 1 ( 1 H, s )
MS (T SP) : 538 (M+ + H)
[実施例 3 1 01 ( 1 S, 5R , 6 SI - 6 - (( 1 R) - 1 -ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ 「 5 , 1— b， チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— ( 1 , 1 —ジメチル一 1—プチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混 合物）
ヨウ化銀 1 7 6 · l mgのDMF 2. 01111懸濁液に 1— ( 1， 1ージ メチル— 1—ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチルクロリ ド 1 5 6. 6m の DMF 2. 0ml溶液を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 1時間撹袢する。 これ に （ I S, 5 R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール— 2—ィル） ― 1 —力ルバペン _ 2—ェム _ 3—力ルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgの DMF 1. 0ml溶液を加え、 3時間撹拌する。 反応液に水 1 0mlを加え反応を停止し、 酢酸ェチル 1 0m lにて 3回抽出し、 半飽和食塩水 3 0mlで 3回洗浄する。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過し、 残査をシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム ：メタノール = 2 0 : 1 ) で精製することにより、 表題化合 物 8 2. 3mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 8 2 , 0. 8 5 (t o t a l 3H， t
e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 2 0 ( 3 H， m), 1. 2 5 (2 H, m), 1. 3 0 ( 3 H, m), 1. 3 7， 1. 4 2 ( t o t a l 6 H, s e a c h), 1. 4 9 ( 3 H, m)， 1. 6 1 (2 H, m)， 2. 3 7 ( 3 H, s)， 3. 2 3 , 3. 2 5 ( t o t a l l H， t e a c h, J = 2. 9 H z), 3. 3 5 ( 1 H, m), 4. 2 1 ( l H, m), 4. 2 6 ( l H, m), 6. 8 3 ( 1 H, t， J = 5. 4 H z ), 7. 9 4 ( 1 H， s)， 8. 3 2 , 8. 3 4 ( t o t a l 1 H , s e a c h)
MS (T S P) : 5 5 2 (M+ + H)
[実施例 3 1 11 ( 1 S, 5 R， 6 S) — 6 - （（ 1 R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 _b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 1一 （3 , 3 -ジメチルー 1—プチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混 合物 j 炭酸水素ナトリゥムを反応に用いないこと以外は実施例 2と同様にして
、 ( 1 S , 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチ ル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1 一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1— (3, 3—ジメチル— 1—ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 453. Omgより表題化合物 38. 9mgを得た。
NM (CD C 13) δ 0. 84, 0. 88 (t o t a l 9 H, s
e a c h), 1. 20 ( 3 H, d d , J i = 7. 3 H z , J2= l . 7 H z ), 1. 30, 1. 33 (t o t a l 3H， d e ach, J = 6. 3Hz)， l. 49 (2 H, m), 1. 52, 1. 58 (t o t a l 3H， d e ach, J = 5. 4 H z ), 3. 25 ( 1 H， dd， J 6. 6Hz, J
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7 H z), 3. 35, 3. 37 (t o t a l l H， d e ach, J = 7. 3Hz), 4. 14 ( 2 H, m)， 4. 20 ( 1 H, m)， 4. 26 ( 1 H, t d, J ,= 3. 2 H z, J 2 = 9. 5 H z), 6. 87 ( l H, m)， 7. 95, 7. 96 (t o t a 1 l H， s e a c h), 8. 3 1, 8. 33 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 552 (M+ + H)
[実施例 3 121 ( I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1R) — 1—ヒドロ
― 1—メチルー 2一 し 7—メチルチオィミダゾ 1—blチア ゾール一2—ィル） _ 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1— (2—メ トキシベンゾィルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1
—メチル— 2—（ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 17 Omgを DMF 2 mlに溶解し、 アルゴン雰囲気下トリエチルベンジルアンモニゥムクロリ ド 19 3 mg及び 2—メ トキシベンゾィルォキシメチルクロリ ド 182mgを加え、 氷 冷下 2時間、 室温で 5時間撹拌する。 反応液に酢酸ェチル 30mlを加え、 半飽 和食塩水 20 m 1で 2回洗浄する。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 濾過 し、 5mlまで減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （ジクロロメタン ：メタノール = 4 0 : 1 ) で精製することにより、 表題化合 物 1 3 1 mgを得た。
NMR (CDCla) δ ： 1. 2 7 ( 3 Η, m), 1. 3 7 ( 3 H, m
), 1. 6 8 , 1. 7 2 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z),
2. 4 2 ( 3 H, s)， 3. 3 2 ( 1 H, m)， 3. 4 0 ( l H， m), 3. 8 7，
3. 9 0 ( t o t a l 3 H, s e a c h), 4. 3 0 ( 2 H, m), 6. 9 7 ( 2 H, m)， 7. 2 7 ( 1 H, m), 7. 5 0 ( l H， m)， 7. 8 8 ( 1 H, m)， 7. 9 4 ( 1 H, s ), 8. 3 0 , 8. 3 6 ( t o t a l 1 H, s e a c h )
MS (T S P) : 5 5 8 (M+ + H)
[実施例 3 1 3 ] ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6— (( 1 R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル一 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ 「5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 3 , 5—ジメ チルペンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリゥ ム 1 8 Omgと 3， 5—ジメチルベンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド 20 Omg より表題化合物 1 3 Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 8 (3 Η, d， J = 7. 4 H z), 1
. 3 7 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z), 2. 04 ( 1 H, m), 2. 3 5 ( 6 H， s ), 2. 4 3 ( 3 H, s ), 3. 3 3 ( 1 H, d d , J . = 6. 6 H z , J 2 = 2. 9 H z ), 3. 4 3 ( 1 H, m), 4. 2 9 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, d d, J F 9. 8 H Z， J 2 = 2. 9 H z), 6. 1 4 , 6. 1 8 ( 2 H, AB q5 J = 5. 6 H z), 7. 2 2 ( 1 H, s), 7. 6 8 ( 2 H, s)， 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 3 0 ( 1 H， s)
MS (T S P) : 54 2 (M+ + H)
[実施例 3 1 41 ( I S, 5 R, 6 S) — 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル)—一 1—メチルー 2— ( 7—メチ 2レチオイミダゾ 「5 , 1 -b] チア ゾ一ル一 2—ィル）― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一「 2—（ 2 一プロピル） フエノキシカルボニルォキシ 1 ェチル （ジァステレオマー混合物）
( I S , 5R， 6 S) 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ル— 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1—
[2 - ( 2—プロピル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド 5 0 0 mgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 5 0. Omgを得た。 NMR (CD C 13) 6 : 1. 1 7 (3 H, d， J = 6. 9 H z), 1
. 2 2 , 1. 24 (t o t a l , 3 H， d e a c h, J = 6. 9 H z), 1. 2 8 , 1. 3 0 ( t o t a l , 3 H, d e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 3 8 , 1. 40 ( t o t a l ， 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9， 1. 74 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z ), 2. 0 0 ( l H, m), 2. 4 3 (3 H, s), 3. 1 4 ( 1 H, m), 3. 3 3 ( 1 H, m)， 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 28 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, m), 7. 0 1 ( 1 H, m), 7. 2 0 (4 H, m), 8. 0 0 , 8. 0 1 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 3 5 , 8. 3 7 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS (FAB) : 5 8 6 (M+ + H)
[実施例 3 1 5 Ί ( I S, 5 , 6 S) - 6 - (( 1 R) _ 1—ヒドロ
キシェチル） ― 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ 「5， 1— b] チア ゾール一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 （2， 2—ジ メチル— 1—プロピルォキシカルボニルォキシ） メチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1一
ヒドロキシェチル） 一 1一メチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウ ム 2 0 0. Omgと（2 , 2—ジメチル一 1一プロビルォキシカルボニルォキシ） メチルョ一ダイ ド 2 04. l mgより表題化合物 1 6 1. 6mgを得た。
NMR (CD C 13) δ： 0. 9 2 (9 Η, s)， 1. 2 7 ( 3 H， d
, J = 7. 3 Η ζ), 1. 3 5 (3 Η, d, J = 6. 1 H z), 2. 4 2 ( 3 Η, s ), 3. 3 1 ( 1 Η, d d , J . = 6. 9 H z , J 2= 2. 6 H z ), 3. 4 2 ( 1 H， m)， 3. 86 (2H， s)， 4. 2 6 ( 1 H, m), 4. 33 ( 1 H， d d， J ,= 9. 8H z, J2 = 2. 6 H z), 5. 89 , 5. 94 ( 2 H, AB q, J = 5. 6 H z), 8. 0 1 ( 1 H, s), 8. 33 ( 1 H， s)
MS (T SP) : 524 (M+ + H)
[実施例 3 1 61 ( I S, 5 , 6 S) 一 6— (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （2—ェ チル— 1一ブチルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチルー 2― ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボン酸ナトリウムと 1. 0—N塩酸水溶 液より調製した （ 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2 _ ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾールー 2一 ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 103. Omgとペンジル トリェチルアンモニゥムクロリ ド 123. 7mg、 1一 （ 2—ェチル— 1ーブチ ルォキシカルボニルォキシ） ェチルクロリ ド 1 13. 3m ：、 トリェチルァミン 54. 9mg、 DMF 24mlを用い特表平 1 1— 504039の手法に準拠し て表題化合物 33. 5mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 0. 80, 0. 83 (t o t a l 6 H, t
e a c h, J = Ί . 3Hz), 1. 2 1 (3 H, d d, J i= 7. 3H z, J2 = 3. 0Hz)， 1. 28 ( l H， m), 1. 32 (3H, m), 1. 46 (4H, m), 1. 52, 1. 58 (t o t a l 3H, d e a ch, J = 5. 6Hz), 2. 37 (3 H， s ), 3. 25 ( l H, m), 3. 3 5， 3. 37 (t o t a 1 1 H, t e a c h, J = 7. 1 H z), 4. 0 1 ( 2 H, m), 4. 2 1 ( l H, m), 4. 26 ( 1 H, t d, J i = 2. 7 H z , J2 = 9. 7 H z), 6. 87 ( l H, m)3 7. 95, 7. 95 (t o t a l l H, s e a ch), 8. 3 1 , 8. 33 (t o t a l l H， s e a ch)
MS (TSP) : 552 (M + + H)
[実施例 3 1 7]_11 SL 5 R 6 S J 一 6— (( 1 R) 一 1ーヒド口 キシェチル） 一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ 「5, 1 -b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— (3—メ チル一 1—プチルォキシカルボニルォキシ） — 1—プロピル （ジァステレオマ一 混合物）
実施例 3 10と同様にして、 （ I S, 5 , 6 S) — 6— (( 1 ) 一
1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5， 1 - b] チアゾール—2—ィル） — 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナ トリウム 200. Omgと 1一 （ 3—メチルー 1—プチルォキシカルボ二ルォキ シ）― 1一プロビルク口リ ド 307. 2 mgより表題化合物 38. 5mgを得た。 NMR (CD C 13) ό : 0. 82， 0. 86 (t o t a l 6 H, d d e a ch, J J= 6. 6 H z , J2= l . 3Hz), 0. 93， 1. 00 ( t o t a 1 3H, t e a c h, J = 7. 5Hz)， 1. 22 (3H， d d， J .= 7. 3Hz, J 2 = 2. 9 H z), 1. 26， 1. 29 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 6. 3Hz), 1. 47, 1. 53 (t o t a l 2H, q e a ch, J = 6. 8H z), 1. 68 ( 1 H, m)， 1. 9 1 (2H， m)， 2. 36 (3 H， s), 3. 25 ( 1 H, m), 3. 36 ( 1 H, m), 4. 14
( 2 H, m), 4. 2 1 ( 1 H, m)， 4. 26 ( 1 H, m), 6. 72, 6. 7 4 (t o t a l 1H, t e a ch, J = 5. 6 H z), 7. 95, 7. 95
(t o t a l 1 H, s e ach), 8. 32, 8. 34 (t o t a l 1 H, s e a ch)
MS (T SP) : 552 (M+ + H)
[実施例 318 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1ーメチルー 2— （7—メチルチオィミダゾ [5, l—b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1一 （2, 6 —ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） メチル
( 1 S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [5， l—b]チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 1—
(2, 6—ジメチルフエノキシカルボニルォキシ） メチルョーダイ ド 50 Omg を用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 2 23. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 9 ( 3 Η, d, J = 7. 3 H z)， 1
. 3 8 ( 3 H, d， J = 6. 3 H z ), 2. 1 5 ( 1 H, b r d), 2. 1 9 ( 6 H, s), 2. 44 ( 3 H, s), 3. 3 3 ( 1 H, dd， J i = 6. 6 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 44 ( 1 H, m), 4. 3 0 ( 1 H, m)， 4. 3 6 ( 1 H， d d , J i= 9. 6 H z , J 2= 2. 8 H z ), 6. 04 ( 2 H, AB q, J = 5. 9 H z), 7. 0 5 ( 3 H, m)， 8. 0 0， 8. 0 0 ( 1 H, s), 8. 34 ( 1 H, s)
MS (T S P) : 5 5 8 (M+ + H)
[実施例 3 1 9 ] ( I S, 5 R, 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル）一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸 1— ( 2 , 3 , 5—トリメチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1 —メチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5， 1 -b]チアゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1一
( 2 , 3， 5—トリメチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 5 0 Omgを用い、実施例 2と同様な方法により、表題化合物 1 5 6. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ ： 1. 2 8 , 1. 3 0 (t o t a l , 3 H,
d e a c h, J = 7. 3 H z)， 1. 3 8， 1. 4 0 ( t o t a l , 3 H， d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9， 1. 7 4 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 9 9 ( 1 H, m), 2. 0 3 , 2. 1 1 ( t o t a 1 3 H， s e a c h), 2. 2 5 ( 6 H, m), 2. 43 ( 3 H, s), 3. 3 3 ( l H， m)， 3. 4 6 ( l H， m)， 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 5
( 1 H, m), 6. 7 7 , 6. 9 5 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 6. 8 8 ( 1 H, s), 7. 0 1 ( l H, m), 8. 0 0 , 8. 0 1 ( t o t a l l H， s e a c h), 8. 33 , 8. 3 7 ( t o t a l 1 H, s e a c h) MS (T S P) : 5 8 6 (M+ + H)
[実施例 320]_il S, 5R, 6 S J 一 6— LLIR)—— 1ーヒドロ キシェチル） ― 1ーメチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1—b] チア ゾ一ルー 2—ィル） ― 1一力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸 2—ナフチル カルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル— 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ナトリウ ム 20 1 mgと 2—ナフチルカルボ二ルォキシメチルョーダイ ド 20 lmgより 表題化合物 9 5mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 ： 1. 28 ( 3 H, d, J = 7. 2 H z), 1
. 36 (3H, d, J = 6. 2 H z), 2. 4 1 (3H， s), 3. 34 ( 1 H, d d, J ! = 6. 6 H z , J 2= 2. 7 H z), 3. 42 ( 1 H, m)， 4. 30 ( 1 H， m)， 4. 3 5 ( 1 H, d d， J i = 9. 7 H z , J 2= 2. 7 H z ), 6. 24 (2 H， s), 7. 57 (2H, m), 7. 87 - 8. 08 (5 H, m)， 8. 32 ( 1 H, s)， 8. 66 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 564 (M+ + H)
[実施例 32 11 ( I S, 5R， 6 S) — 6 - (( 1R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— (7—メチルチオィミダゾ 「5, 1— b] チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 2， 5—ジメ チルベンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリウ ム 182mgと 2， 5—ジメチルペンゾィルォキシメチルョ一ダイ ド 263mg より表題化合物 1 55mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 28 (3 Η, d， J = 7. 1 H z), 1
. 37 (3H, d, J = 6. 2H z), 2. 1 2 ( 1 H, m), 2. 33 (3H, s), 2. 43 ( 3H， s)， 2. 55 ( 3H， s)， 3. 33 ( 1 H, d d, J i= 6. 6 H z , J 2= 2. 8 H z), 3. 45 ( l H, m), 4. 29 ( 1 H, m), 4. 34 ( 1 H, d d, J , = 9. 6 H z , J 2= 2. 8H z), 6. 1 5 ( 2 H, s), 7. 1 3 ( 2 H， d, J = 7. 7 H z), 7. 23 ( 2 H, d, J = 7. 7 H z), 7. 79 ( 1 H, s), 8. 00 ( 1 H， s), 8. 3 1 ( 1 H， s)
MS (T S P) : 542 (M+ + H)
[実施例 322 ] ( I S, 5R, 6 S) -2- [7— （N, N—ジメチ
ルアミノスルホニル）ィミダゾ「5, 1—b]チアゾ一ルー 2—ィル 1一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3— カルボン酸シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 2— [7 - (N, N— ジメチルアミノスルホニル） イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] 一 6— (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1一力ルバペン— 2— ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 255 mgとシクロへキシルォキシカルボニル ォキシメチルョ一ダイ ド 3 1 6 mgより表題化合物 322mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 26 (3Η, d， J = 7. 4 Hz), 1
. 26- 1. 9 6 ( 1 0 H, m), 1. 35 (3H， d, J = 6. 2 H z)5 2. 5 9 ( 1 H, b r . s)， 2. 8 6 ( 6H， s)， 3. 3 3 ( 1 H， dd, J ,= 6. 6H z， J 2= 2. 7 H z), 3. 47 ( l H, m), 4. 27 ( l H， m)， 4. 35 ( 1 H, dd, J i= 9. 8H z, J 2= 2. 7H z), 4. 65 ( 1 H， m), 5. 89, 5. 94 (2H, ABq, J = 5. 8 H z)， 8. 08 ( 1 H, s), 8. 48 ( 1 H, s)
MS (T SP) : 597 (M+ + H)
[実施例 323 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1一メチル— 2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1一 b] チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 2—メチルー 1 - (フエノキシカルボニルォキシ）一 1一プロピル（ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5R, 6 S) - 6- (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2 _ (7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） ― 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 200. Omgと 2— メチル一 1一 （フエノキシカルボニルォキシ） 一 1—プロピルョ一ダイ ド 500 mgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 6. Omgを得た。 NMR (CD C 13) δ 1. 04, 1. 0 8 (t o t a l , 3 H, d e a c h, J = 6. 9 H z)， 1. 1 4 ( 1 H, d， J = 6. 9 H z), 1. 2 8 , 1 . 3 0 ( t o t a l , 3 H， d e a c h, J = . 3 H z), 1. 3 8 , 1. 4 0 ( t o t a l ， 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 2. 2 2 ( 2 H, m), 2. 4 3 ( 3 H， s), 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( l H， m)， 4. 3 5 ( l H， m), 6. 7 1， 6. 7 6 (t o t a 1 l H， d e a c h, J = 5. 4 H z), 7. 2 8 ( 5 H, m), 8. 0 0 ( 1 H, s ), 8. 3 8 , 8. 3 9 (t o t a l 1 H, s e a c h) MS (T SP) : 5 7 2 (M+ + H)
[実施例 3 24 ] ( I S, 5 , 6 S) 一 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— bl チア ゾール一 2—ィル） _ 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸 1— ( 1ーナ フ トキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 ) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1 ーメチル一 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1 -b]チアゾ一ルー 2—ィル） - 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1—
( 1—ナフトキシカルボニルォキシ） ェチルョ一ダイ ド 5 0 Omgを用い、 実施 例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 7 1. Omgを得た。
NMR (CD C 13) (5 ： 1. 28, 1. 3 0 (t o t a l 3 H, d
e a c h, J = 7. 3 H z)， 1. 3 8 , 1. 40 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 74 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z), 2. 1 2 , 2. 1 8 (t o t a l 1 H, d e a c h， J二 4. 8 H z ), 2. 4 3 ( 3 H, s ), 3. 3 3 ( 1 H， m), 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, m)， 7. 0 6 ( 1 H, m)， 7. 4 6 ( 4 H, m)， 7. 9 0 ( 3 H, m), 7. 9 8 , 7. 9 9 ( t o t a 1 1 H, s e a c h), 8. 3 2 , 8. 3 3 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 94 (M+ + H) [実施例 3 2 5 ] ( I S, 5 R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） 一 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ 「5， 1一 b] チア ゾ一ル一 2—ィル）一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1—「 2— ( 1 一プロピル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1 —メチル— 2— （7—メチルチオィミダゾ [5 , 1— b]チアゾール— 2 _ィル） - 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1―
[2— ( 1—プロピル） フエノキシカルボニルォキシ] ェチルョ一ダイ ド 5 0 0 mgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 7 7. Omgを得た。 NM (CD C 13) δ ： 0. 8 5， 0. 9 5 (t o t a l 3 H， d
e a c h, J = 7. 3 H z ), 1. 2 8， 1. 3 0 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 3 8 , 1. 4 0 ( t o t a l 3 H, d e a c h， J = 6. 3 H z ), 1. 5 7 ( 2 H, m), 1. 6 9， 1. 74 ( t o t a 1 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z ), 1. 9 3 ( l H， m), 2. 4 3 ( 3 H, s)， 3. 3 3 ( 1 H， m), 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H， m), 4. 3 5 ( 1 H， m), 7. 0 2 ( 1 H, m), 7. 2 0 (4 H, m), 8. 0 0， 8. 0 1 ( t o t a l 1 H, s e a c h), 8. 3 6 , 8. 3 8
(t o t a l 1 H， s e a c h)
MS (T S P) : 5 8 6 (M+ + H)
[実施例 3 2 6 ] ( 1 S, 5 R， 6 S) - 2 - ( 7—ァセチルイミダゾ
「5 , 1 -bl チアゾ一ル— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 （2—ェチルフ エノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) — 2— ( 7—ァセチルイミダゾ [5 , 1— b] チ ァゾール— 2—ィル） 一 6— (( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 1—メチル 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 0 0. Omgと 1— ( 2—ェチルフエノキシカルボニルォキシ）ェチルョ一ダイ ド 5 0 Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 9 6. Omgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 2， 1. 2 1 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 7. 3 H z )5 1. 2 8， 1. 3 0 ( t o t a l 3 H， d e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 3 8 , 1. 4 0 ( t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 7 4 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 5. 4 H z), 1. 9 3 ( l H， m), 2. 5 5 , 2. 6 6 ( t o t a 1 3 H， q e a c h, J = 7. 3 H z)， 2. 6 2 ( 3 H， s)， 3. 3 3 ( 1 H, m)5 3. 4 6 ( 1 H, m), 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, m), 7. 0 2 ( l H, m)， 7. 2 0 (4 H, m), 7. 9 9， 8. 0 0 ( t o t a 1 1 H, s e a c h), 8. 5 8， 8. 6 2 (t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T SP) : 5 6 8 (M + + H)
[実施例 3 2 7 ] ( I S, 5 R, 6 S) - 2 - 「7— (N, N—ジメチ
ルアミノスルホニル）ィミダゾ [ 5 , 1—b"!チアゾール— 2—ィル Ί - 6 - (( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3— カルボン酸 （ 2—ェチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマ 一混合物）
( 1 S , 5R， 6 S) - 2 - [7 - (N， N—ジメチルアミノスルホニ ル） ィミダゾ [ 5 , 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル] — 6— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナ トリウム 20 0. Omgと 1— (2—ェチルフエノキシカルボニルォキシ） ェチ ルョーダイ ド 5 0 Omgを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 1 4 7. O mgを得た。
NMR (CD C 13) δ ： 1. 1 2, 1. 2 1 (t o t a l 3 H, d
e a c h, J = 7. 3 H z ), 1. 2 8， 1. 3 0 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 3 8 , 1. 4 0 ( t o t a l 3 H， d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 6 9 , 1. 74 (t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 4 H z)， 2. 0 2 ( l H, m)， 2. 5 5 , 2. 6 6 ( t o t a 1 3 H, q e a c h, J = 7. 3 H z), 2. 8 6 ( 6 H, s ), 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 4 6 ( 1 H, m)， 4. 2 8 ( 1 H, m), 4. 3 5 ( 1 H, m), 7. 0 2 ( l H, m), 7. 2 0 (4 H， m), 8. 0 3， 8. 04 (t o t a 1 1 H, s each), 8. 49, 8. 53 (t ot al 1H， s each)
MS (T SP) : 633 (M+ + H)
[実施例 328 ] (I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) — 1ーヒドロ
キシェチル） —1—メチル—2— （ 7—メチルスルフィ二ルイミダゾ [5, 1— blチアゾ一ルー 2 _ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ビバ ロイルォキシメチル （ジァステレオマ一混合物）
( 1 S, 5 R, 6 S) —6— (( 1 R) —1ーヒドロキシェチル） 一1
—メチル一 2— ( 7—メチルスルフィ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム （ジァステ レオマー混合物） 200. Omgとビバロイルォキシメチルョーダイ ド 173m gを用い、 実施例 2と同様な方法により、 表題化合物 120. Omgを得た。 NMR (CD C ls) δ ： 1. 20， 1. 21 (t ot al 9H， s
each), 1. 24 (3H, m), 1. 35, 1. 38 (t otal 3H， d each, J = 6. 3Hz), 2. 95, 2. 97 (t ot al 3H， s each), 3. 33 (1H, m), 3. 46 (1H, m), 4. 28 (1H， m), 4. 35 (lH, m), 5. 88， 5. 87， 5. 99 (t o t al 2 H， AB q each, J = 5. 6Hz), 8. 1 1 (1H, s)， 8. 47, 8. 48 (t ot al 1H, s each)
MS (T S P) : 510 (M+ + H)
[実施例 3291 (I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) 一 1ーヒドロ
キシェチル） — 1一メチル—2— (7—メチルチオイミダゾ 「5, 1 -b] チア ゾ一ル一2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 1— (2—ベ ンジルォキシカルボニルォキシ） ェチル （ジァステレオマー混合物）
実施例 310と同様にして、 （I S, 5R, 6 S) — 6— ((1R) ―
1—ヒドロキシェチル） — 1—メチル— 2— ( 7—メチルチオイミダゾ [5 , 1 - b]チアゾールー 2—ィル） 一 1一力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸ナ トリウム 200. Omgと 1— ( 2—ベンジルォキシカルボニルォキシ） ェチル クロリ ド 160. lmgより表題化合物 22. 8mgを得た。 NMR (CD C 13) δ : 1. 2 1 (3 H, d， J = 7. 3 H z), 1
. 3 0， 1. 3 1 (t o t a l 3 H, d e a c h, J = 6. 1 H z), 1.
5 2 , 1. 5 7 ( t o t a l 3 H， d e a c h, J = 5. 6 H z ), 2. 3 7 ( t o t a l 3 H， s e a c h), 3. 2 6 ( l H, m), 3. 3 6 ( 1 H, m), 4. 2 2 ( 1 H, m), 4. 2 6 ( 1 H, d t , J 1 = 9. 5 H z， J 2 = 2. 7 H z)， 6. 8 8 ( 1 H, m)， 7. 24 - 7. 3 6 ( 5 H, m), 7. 9 4 , 7. 9 5 ( t o t a l l H， s e a c h), 8. 2 9， 8. 2 9 (t o t a 1 1 H , s e a c h)
MS (T SP) : 5 5 8 (M+ + H)
[実施例 3 3 0 ] ( 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - （（ 1 R) — 1 -ヒドロ
キシェチル） ― 1—メチルー 2— ( 7—メチルチオィミダゾ [ 5 , 1— bl チア ゾ一ルー 2—ィル） 一 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 1— ( 2—メ チル— 1—プロピルォキシカルボニルォキシ）ェチル（ジァステレオマー混合物） 実施例 3 1 0と同様にして、 （ 1 S， 5R, 6 S) — 6— (( 1 R) —
1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— （ 7—メチルチオイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル— 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸ナ トリウム 2 0 0. Omgと 1— ( 2—メチルー 1—プロピルォキシカルボニルォ キシ） ェチルクロリ ドより表題化合物 24. 9mgを得た。
匪 R (CD C 13) 6 : 0. 8 5， 0. 8 9 (t o t a l 6 H, d
e a c h, J = 6. 6 H z), 1. 2 0 , 1. 22 (t o t a l 3 H, d d e a c h, J ! = 3. 7 H z , J 2= 7. 3 H z), 1. 2 9， 1. 3 2 (t o t a 1 3 H, d e a c h, J = 6. 3 H z), 1. 5 3， 1. 6 8 ( t o t a 1 3 H， d e a c h, J = 5. 6 H z), 1. 9 1 ( l H, m), 2. 3
6 ( 3 H， s ), 3. 2 6 ( l H， m)， 3. 3 6 ( 1 H, q d， J . = 7. 3 H z , J 2= 9. 5 H z ), 3. 8 6 , 3. 9 2 ( t o t a l 2 H, b r d e a c h, J = 6. 6 H z)， 4. 2 2 ( 1 H, m)5 4. 2 7 ( 1 H, m), 6. 8 7 ( l H, m), 7. 6 5， 7. 6 5 ( t o t a l l H， s e a c h), 8. 3 1 , 8. 3 2 ( t o t a l 1 H, s e a c h)
MS (T S P) : 5 24 (M + + H) [実施例 33 1 ] ( I S, 5R, 6 S) — 6 - (( 1R) 一 1—ヒドロ
キシェチル） 一 1—メチル一 2 - ( 7—メチルチオィミダゾ 「5， 1— b， チア ゾ一ルー 2—ィル） — 1—力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸 4 _ (N, N ージー n—プロピルアミノスルホニル） ベンゾィルォキシメチル
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) — 6— (( 1 ) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2— (7—メチルチオィミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 2—ィル） ― 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ナトリゥ ム 201mgと 4— (N, N—ジ一 n—プロビルアミノスルホニル） ベンゾィル ォキシメチルョーダイ ド 365mgより表題化合物 298mgを得た。
NMR (CD C 13) (5 : 0. 86 ( 6 H, t , J = 7. 4Hz)， 1
. 29 ( 3 H, d， J = 7. 4 H z)5 1. 36 (3H, d， J = 6. 2 Hz), 1. 54 (4H, m), 2. 19 ( 1 H, b r . s), 2. 44 (3H, s), 3. 09 ( 6 H, t , J = 7. 6Hz)， 3. 33 ( 1 H, d d, J 6. 7 H z , J 2=2. 8 H z)5 3. 46 ( 1 H, m), 4. 29 ( 1 H， m), 4. 36 ( 1 H, d d , J 9. 7 H z , J
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8 H z), 6. 16， 6. 22 ( 2 H, ABq, J= 5. 6 H z ), 7. 88 (2 H, d, J = 7. 9 H z ), 8. 05
( 1 H, s), 8. 19 (2H, d， J = 7. 9 Hz)， 8. 32 ( 1 H, s) MS (T SP) : 677 (M+ + H)
[実施例 3321 ( I S, 5 , 6 S) 一 6— (( 1 R) 一 1—ヒドロキシェ チル） ― 1—メチルー 2— （ 7—メチルチオィミダゾ [5 , 1 -b] チアゾ一ル — 2—ィル） 一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸 1一 [4一 （N, N —ジ一n—プロピルアミノスルホニル） ベンゾィルォキシ] ェチル （ジァステレ ォマ一混合物）
実施例 2と同様にして、 （ I S, 5R, 6 S) - 6- (( 1R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1一メチル—2— (7—メチルチオィミダゾ [5， 1— b] チア ゾールー 2—ィル） 一 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ナトリウム 2 28mgと 1— [4— (N, N—ジ一 n—プロピルアミノスルホニル） ベンゾィ ルォキシ] ェチルョ一ダイ ド 625 mgより表題化合物 187mgを得た。
NMR (CD C 13) 6 : 0. 86 ( 6 H, m)， 1. 26, 1. 28 (t o t a 1 3 H, d e a c h, J = 7. 3 H z), 1. 33, 1. 37 (t o t a 1 3 H, d e a ch， J = 6. 2 H z)， 1. 53 (4H, m), 1. 7 1 , 1. 76 (t o t a l 3H， d e a ch, J = 5. 5Hz), 2. 40, 2. 4 1 (t o t a l 3 H, s e a c h), 3. 08 (4H, m), 3. 3 3 ( 1 H, m), 3. 44 ( l H, m)， 4. 27 ( 1 H， m), 4. 35 ( 1 H， m)， 7. 29 ( 1 H， m), 7. 86 (2H， m)， 8. 01 ( 1 H, s), 8. 14, 8. 21 (t o t a l 2 H, d e a c h, J = 8. 8Hz)， 8. 3 2, 8. 35 (t o t a l 1 H, s ea ch)
MS (T S P) : 691 (M+ + H)
以上の化合物の構造を示せば下記の表の通りである。
実施例番号 R R2 R: R' R1 R
* C(0)CH2CH3 Na
CH C(0)CH,CH3
Figure imgf000406_0001
CH=NOH Na (低極性側鎖成分由来）
4 * CH=N0CH3 Na
(低極性側鎖成分由来）
CH=N0CH
Figure imgf000406_0002
(低極性側鎖成分由来）
* H C(0)C(CH3)3 Na
Figure imgf000406_0003
1 0 * C(0)CH(CH3)NHCHO Na
(高極性成分）
1 1 * C(0)CH(CH3)NHCH0 Na
(低極性成分）
2 CH, * H C(0)CH(CHJ7 Na
Figure imgf000406_0004
1 4 H H * H C(0)CH2CH3 Na 実施例番号 R R: R; R' R1 R
1 5 C(0)CH, Na
C(0)CH,
Figure imgf000407_0001
1 7 C(0)CH(CH3), Na
Figure imgf000407_0002
1 9 CH C(0)CH, Na
Figure imgf000407_0003
2 1 C(0)CH, Na
Figure imgf000407_0004
2 3 * S02CH3 Na
2 4 H H * S02CH3 Na
2 5 CH, H * SOoCH, Na
2 6 CH, * H S(0)CH3 Na
Figure imgf000407_0005
•X- ■5
Figure imgf000408_0001
OAV 8S90/000/66
Figure imgf000409_0001
Έ0 9 9
Figure imgf000410_0001
εΗ0 O
CHD¾S
〇 εΗ〇 * lH3 9
CHD¾S * S 9
Figure imgf000410_0002
CH 2 OS * Z 9
CH3(0)DHNZHD H H ΐ 9
CH3(0) OHNzHO H Η * εΗ3 0 9
εΗ3(0)3ΗΝζΗ3 Η Η * εΗ3 6 S
Figure imgf000410_0003
0' Ό εΗ3(0)3ΗΝ¾3 Η Η * CHD 8 9
80
SZ0JO/66df/lDd I8S90/00 OAV 00
*
Figure imgf000411_0001
Figure imgf000412_0001
* H H C(0)CH2C(0)N(CH3), Na
8 1 CH3 * H
8 2 CH, *
8 3 CH
8 4 CH3 * H
Figure imgf000412_0002
一 C
8 5
H C(0)CH2C(0)N(CH3): o、 メ O
8 6 * H C(0)CH2C(0)N(CH3),
8 7 CH3 氺 H
Figure imgf000412_0003
8 8 CH3 * H H S02N (CH3)5 Na
8 9 CH3 * H H S02N(CH3);
Figure imgf000412_0004
Figure imgf000413_0001
96 CH, C02CH3 Na
9 7 CH3 氺 S02NCH3 (OCH3) Na
98 C(0)CF3 Na
1
Figure imgf000413_0002
1 0 1 CH3 * H
a ϋ 、 N CH3
Na
Figure imgf000413_0003
t )( c0 〇 CD
Figure imgf000414_0001
実施例番号 R R2 R; R' R1 R
1 2 * C(0)CH2NH2 Na
2 2 CH,NH, Na
1 2 3 H C(0)CH2NHS02CH2CH2NH2 Na
1 2 4 H C(0)CH NHSO,CH2CH2NH2 Na
1 2 5 CH, S02CH3 Na
2 6 * SCH, Na
1 2 7 * SCH SCH, Na
1 2 8 SPh Na
2 9 SCH. Na
1 3 0 * SPh Na
* SCH, Na
3 2 SCH,CH3 Na
1 3 3 H * SCH, Na
Figure imgf000415_0001
1 3 5 H * CH, SCH, Na
1 3 6 CH * H SCH, S(0)CH Na
1 3 7 H * CH20H H SCH, Na
1 3 8 H * Ph Na 実施例番号 R R1 R
3 9 * C(0)CH具 Na
1 4 0 CH3 * H S(0)CH3 Na
4 CH, *. H S(0)CH, S(0)CH. Na
1 4 2 CH, * H S(0)CH, S02CH3 Na
4 3 CH SOXH, SOXH, Na
44 * CH2NH2 Na
1 4 5 * CH2OH Na
4 6 氺 SCH， SCH, Na
1 4 7 CH3 * H C(0)CH, SCH3 Na
4 8 * SCH, SCH, Na
4 9 CH3 氺 H C(0)CH, S02CH3 Na
1 5 0 CH * Br SCH Na
1 5 * H C(0)CH SCH, Na
1 5 2 CH CN SCH, Na
5 3 H * SCH, SCH, Na
5 4 CH * H CI SCH, Na
5 5 H * H CN SCH, Na
1 5 6 CH, * H SCH2CH2CH3 Na 実施例番号 R R R' R
Figure imgf000417_0001
5 8 CH, ネ SCH(CH3), Na
5 9 H * H H SCH(CH3), Na
Figure imgf000417_0002
CH3 O
1 6 6 CH3 * H CH, C(0)CH,
、CT 、。ACH3
Figure imgf000417_0003
O
6 8 CH3 * H CH, C(0)CH,
Ό人 Ό OVAi/ 86_0/6/1、
Figure imgf000418_0001
Figure imgf000419_0001
εΗΟ 、 \
CHつ2 OS Έ3 8 I
Figure imgf000419_0002
SZ0tO/66df/XDd I8S90/00 OM εμ°丫0丫0丫 CHDOS * 8 6 I εΗ0 〇 eH0
Figure imgf000420_0001
SZ0tO/66df/IDd 18S90/00 OAV
Figure imgf000421_0001
CH3 O
2 0 1 CH S0 CH, ,
、0八 Ο' •CH3
O ゝ CH3
2 0 2 * S02CH3
Όへ X cr 、CH3
CH3 〇 、CH3
2 0 3 CH, S0,CH,
、0人 (T 、CH3
CH3 O
2 0 4 S02CH3
、o人 σ
CH3 〇
2 0 5 CH S02CH3 H3 ゝ。人 (
CH3
Figure imgf000421_0002
Figure imgf000422_0001
SC0t?0/66df/I3d 18S90/00 OAV
Figure imgf000423_0001
Figure imgf000424_0001
2 3 6 CH, * H S02CH3 CH CH3
2 3 7 CH * H SOoCH, CH(CH3)2
2 3 8 CH, * H S02CH3 (CH2)9CH3
Figure imgf000425_0001
O
2 4 0 CH, SCH,
O CH3
CH3 O
2 4 1 CH, SCH, ' 义 c ^CH3
Figure imgf000425_0002
Figure imgf000426_0001
Figure imgf000427_0001
CH3 O
2 6 1 CH, * SCH,
'、。人 ,0、 ノ
C , H3义
2 6 2 * SCH.
cT^cr 、CH3
Figure imgf000427_0002
H3 O
2 6 7 CH, * H H SCH,
、o人。-
Figure imgf000427_0003
Figure imgf000428_0001
CH3 O
2 7 0 CH * SCH, '
、oへ。 CH3
2 7
2 7 2
2 7 3
Figure imgf000428_0002
:H3 O
2 7 4 CH * SCH,
、。人。.
Figure imgf000428_0003
Figure imgf000429_0001
CH3 〇
2 8 SCH,
、o人。'
Figure imgf000429_0002
Q ^
2 8 8 CH, * H H SCH,
Ό 、〇·
Figure imgf000429_0003
Figure imgf000430_0001
CH3 O
2 94 SCH,
、o人 cr 、CH 〇
2 95 CH * CHa
SCH, -CH3 、(T 、0八' Ό'
Figure imgf000430_0002
CH3 O f^ ^C -i
2 9 7 CH^ * SCH,
、CT ^ノ
Figure imgf000430_0003
Figure imgf000431_0001
307 氺 SCH, (CH2)6CH3
Figure imgf000431_0002
Figure imgf000432_0001
.〇、
εΗつ' CH3(0)S 8 S ε
〇
Figure imgf000433_0001
.0、 JO-
〇 "-H3S * e s s
Figure imgf000433_0002
\1
SZ0JO/66df/lDd 実施例番号 R R2 R: R' R R
H3.0
329 CH SCH, 1
、。人 c
Figure imgf000434_0001
[製剤例]
注射用製剤
1バイャル中実施例 62の化合物 1 00 Omg (力価） を含有するよう無菌的 に分注した。
カプセル剤
実施例 63の化合物 250部 （力価）
乳糖 60部 （力価）
ステアリン酸マグネシウム 5部 （力価）
これらを均一に混合し、 25 Omg (力価） /カプセルになるようカプセルに 充填した。
直腸投与用ソフトカプセル剤
ォリーブ油 1 60部 （力価）
ポリオキシエチレンラウリルェ一テル 1 0部 （力価）
へキサメタン酸ナトリウム 5部 （力価）
からなる均一な基剤に実施例 63の化合物 250部（力価）を加え均一に混合し、 25 Omg (力価） ノカプセルになるよう直腸用ソフトカプセルに充填した。
[試験例 1 ] 抗菌活性
本発明による化合物の各種病原菌に対する最小発育阻止濃度 （MI C、 ug/ ml) を CHEMOTHERAPY, vo l. 1 6, No. 1 , 99， 1 968. 記載の方法に準じて測定した。 測定培地は、 S ens i t iv i t y D i sk aga r— N + 5% Ho r s e b 1 o o dであり、 接種菌量は、 1 06CFU/mlとした'
その結果は、 以下の表に示されるとおりであった。 Test Organisms 実施例 26 実施例 27 実施例 44 実施例 62 実施例 71 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物
S. aureus 209P JC-1 <0.025 0.05 0.05 <0.025 <0.025
S. aureus M126 * 6.25 0.78 3.13 1.56 3.13
S.epidermidis ATCC 14990<0.025 0.05 0.05 <0.025 く 0.025
E.hirae ATCC8043 0.78 0.39 0.78 0.39 0.39
E.faecalis W-73 0.39 0.10 0.78 0.20 0.39
S. neumoniae PRC9 * * 0.10 0.05 0.10 0.05 0.10
M.catarrhalis W-0500 0.05 <0.025 <0.025 0.025 <0.025
H. influenzae PRC2 <0.025 く 0.025 <0.025 <0.025 <0.025
H. influenzae PRC44 0.05 0.05 0.10 0.05 0.05
E.coli NIHJ JC-2 0.05 0.20 0.78 0.05 く 0.025
K. pneumoniae PCI602 0.10 0.10 1.56 0.05 く 0.025
P. vulgaris GN7919 0.20 0.20 0.78 0.10 <0.025
C.freundii GN346 1.56 0.39 12.5 1.56 0.39
* メ チシ リ ン高度耐性株
** ペニシ リ ン高度耐性株
Test Organisms 実施例 88 実施例 111化合物 A 化合物 B
の化合物 の化合物
S. aureus 209P JC-1 <0 O 9 ς n u . n u D c; く n υ . n u o 0 n . n U ^
O
S. aureus M 126 * 1. 56 1. .56 25 6. .25
S.epidermidis ATCC14990 <0 .025 <0. ,025 <0. .025 0. 05
E.hirae ATCC8043 0. 39 0. 39 0. .78 1. 56
E.faecalis W · 73 0. 39 0. 20 0. 7S 3. 13
S. pneumoniae PRC9 * * 0. 05 0. 05 0. 20 0. 39
M.catarrhalis VV-0500 < :0. 025 <0. 025 0. 05 <0. 025
H. influenzae PRC2 < :0. 025 <0. 025 0. 78 0. 10
H. influenzae PRC44 0 •10 0 .05 12 .5 0 .78
E.coli NIHJ JC-2 0 .39 0 .78 0 •10 0. .05
K. pneumoniae PCI602 0 .39 0 .78 0 .20 0. .10
P. vulgaris GN7919 0. .78 0 .39 0 .10 0, .10
C.freundii GN346 3. .13 1 .56 0 .20 0, .10
* メ チシリ ン高度耐性株
** ペニシ リ ン高度耐性株
化合物 A : イ ミべネム
化合物 B : ヨ ウ化 （ 1 R , 5 S , 6 S ) — 6 — ( ( 1 R ) 一 1 — ヒ ドロ キシ ェチル） 一 1 一 メ チル一 2 — [ ( 3 S , 5 S ) - 5 - ( 6 — メ チノレ.イ ミ ダゾ [ 5 , 1 一 b ] チア ゾ リ ゥム一 2 — ィ ノレ） メ チノレピロ リ ジン一 3 — ィ ノレ] チォカルバべ ン一 2 —ェム一 3 —力ノレボン酸 上記から明らかなように、 本発明による化合物は、 MRSA、 PRSP、 腸球 菌、 インフルエンザ菌、 ?一ラク夕マーゼ産生菌を含む各種病原菌に対して強い 抗菌力を有している。
[試験例 2 ] DHP- Iに対する安定性
本発明による化合物のブ夕及びマウスの腎デヒドロべプチダ一ゼ— I (DHP - I) に対する安定性を下記の方法に従い測定した。
1. 各種動物の kidney acetone powderからの DHP— Iの調製
kidney acetone powder (sigma社製) Porcine Type II (Lot.33H7225) 1. 5 gを
20 %ブ夕ノ一ルを含む 50 mM— TrisHClbuffer (p H 7. 0) 100mlに 懸濁し、 5 で 48時間攪拌した。 50 mM— TrisHClbuffer (pH 7. 0 ) で ブ夕ノ一ル臭がなくなるまで透析（セルロースチューブ 30/32 Viskase Sales Corp) を行ってブ夕ノールを除いた。透析液を 1 0000 X g ( UBOTA 6800) で 20分間遠心分離し、 上澄を部分精製 D HP— Iとした。 この部分精製 DHP
— Iは、 小分けして- 80°Cで保存した。 同様にして Mouse (Lot.23F8105) 1.
5 gを上記と同様にして部分精製 D HP- Iを調製して保存した。
2. 各種 D HP— Iに対する安定性の測定
基質薬剤である本発明による化合物について、 滅菌精製水で 2000 /g (力 価） m 1の溶液を調製した。 前記各種動物部分精製 D HP— Iに、 前記本発明 による化合物の 2 O Q O ug (力価）/ mlの溶液を最終濃度 100 g (力価） /mlになるように添加した。 ブランクとして、 各種動物部分精製 DHP— Iの 代わりに 50 mM— TrisHClbuffer (p H 7. 0 ) を用いた。 37 °Cで 3時間反 応後、 一定量を抜取り、 同量のメタノールを加え、 氷冷中で反応を停止した。 反 応液をフィル夕一 （サンプレップ LCR13-LH MILLIPORE) に通して、 HPL C (カラム ： CAPCELL PACK C18 SG120、 資生堂社製；検出： UV；移動層：ァ セトニトリル— 1 OmM酢酸水溶液） にて、 下記の式で表される残存量 （％) を 測定した。
サンプルピークエリァ
残存量 （％) 二 100
ブランクビークエリァ 3時間後の本発明による化合物の残存量 （％) は、 下記に示されるとおりで めった。
D H P— 1 実施例 19 実施例 26 実施例 27 実施例 44 実施例 62 (%) の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 の化合物 ブ夕 77 44 38 100 64 マウス 45 11 1.2 nt 1.5
DH P - 1 実施例 71 実施例 88 化合物 A 化合物 C
(%) の化合物 の化合物
ブタ 33 73 <0.3 41
マウス <0.1 く 0.1 14 8.5
nt not tested (未試験ノ
表中、 化合物 A：イミぺネム
化合物。：メロぺネム 上記表から、 本発明による化合物は、 プ夕の腎 DHP— 1に対して高い安定性 を有していることがわかる。
[試験例 3] マウス経口吸収性試験 （1)
マウス （I CR, ォス， n=3) に、 実施例 62、 実施例 63または実施例 6 9の化合物を 0. 5 m g力価 （実施例 62、 実施例 63または実施例 69の化合 物の原体である実施例 62の化合物として） / 0. 2ml/マウスの量で 0. 5 %メチルセルロース懸濁液として経口投与し、 直後にシラス夕チン （実施例 62 の化合物が、 マウスの DHP— 1に不安定なため、 その阻害剤であるシラス夕チ ンを併用した） を同量、 皮下投与した。 その結果、 尿中に、 実施例 62の化合物 が、 24時間までに生物学的利用率 （BA) としてそれぞれ 6%、 18%、 35 %排出された。 なお、 生物学的利用率 （BA) は、 「原体を静注した際の原体の 尿中回収率」 に対する 「被検物質 （プロドラッグ体） を経口投与した際の尿中回 収率」 の比で求めた。
同様にして、 実施例 111、 実施例 243または実施例 282の化合物を試験し た結果、 尿中に原体である実施例 111の化合物が、 24時間までに B Aとして それぞれ 4%、 16%、 26%排出された。
同様にして、 実施例 49の化合物を試験した結果、 尿中に原体である実施例 4 6-b) の化合物が、 24時間までに BAとして 37%排出された。
同様にして、 実施例 77の化合物を試験した結果、 尿中に原体である実施例 7 1の化合物が、 24時間までに BAとして 22%排出された。
同様にして、 実施例 89の化合物を試験した結果、 尿中に原体である実施例 8 8の化合物が、 24時間までに B Aとして 18%排出された。
同様にして、 実施例 107の化合物を試験した結果、 尿中に原体である実施例 44の化合物が、 24時間までに B Aとして 21 %排出された。
同様にして、 実施例 168の化合物を試験した結果、 尿中に原体である実施例 19の化合物が、 24時間までに BAとして 29%排出された。
上記結果から、 本発明による化合物の力ルバぺネム環の三位の力ルボン酸エス テルである式 （1') の化合物は、 経口吸収性を有し、 かつ、 生体内で代謝的に 脱エステル化され、 抗菌活性を有する原体 （式 （I) の化合物） を生成すること がわかる。
[試験例 4 ] マウス経口吸収性試験 （ 2 )
懸濁液として 5 %H CO 60を用いた以外は、 [試験例 3] に記載した方法に 準じて試験した。
実施例 63、 実施例 189、 実施例 195又は実施例 218を試験した結果、 尿中に原体である実施例 62の化合物が、 24時間までに B Aとしてそれぞれ 2 9%、 44%、 24%、 26%排出された。
実施例 243、 実施例 250、 実施例 253、 実施例 273、 実施例 287、 実施例 292、 実施例 301又は実施例 319を試験した結果、 尿中に原体であ る実施例 111の化合物が、 24時間までに BAとして、 それぞれ 25%、 39 %、 37%、 36%、 24%、 53%、 50%、 51 %排出された。
上記結果から、 本発明による化合物の力ルバぺネム環の三位のカルボン酸エス テルである式 （1') の化合物は、 経口吸収性を有し、 かつ、 生体内で代謝的に 脱エステル化され、 抗菌活性を有する原体 （式 （I) の化合物） を生成すること がわかる。
[試験例 5] マウス急性毒性試験 （静注）
実施例 44、実施例 62、実施例 88または実施例 1 11の化合物をマウス（ I CR、 ォス） 一群 3匹に、 静脈内投与により 200 Omg/kg (実施例 111 の化合物は溶解限界のため、 150 Omg/kg)投与した。 その結果、 いずれ の化合物でもマウスは全例生存した。
また、 同様にして、 実施例 44、 実施例 62、 実施例 88または実施例 111 の化合物について、 被検物質と同量のシラスタチン N aを併用して静脈内投与し た。 その結果、 いずれの化合物でもマウスは全例生存した。
上記マウス急性毒性試験 （静注） の結果から本発明の化合物の LD5。は、 20 0 Omg/kg (または、 150 Omg/kg) 以上であり、 低毒性であるとい んる。
[試験例 6 ] ラット急性毒性試験 （経口）
実施例 63、 実施例 2 1 8、 実施例 243、 実施例 283または実施例 292 の化合物を実施例 2 1 8の化合物と実施例 29 2化合物は 5 %HC060に懸 濁、 それ以外の化合物は 0. 5%メチルセルロース懸濁してラッ ト （SD、ォス） 一群 4匹に、 経口投与により 200 Omgノ kg経口投与した。 その結果、 いず れの化合物でもラットは全例生存した。
上記ラット急性毒性試験 （経口） の結果から本発明による化合物の力ルバベネ ム環の三位のカルボン酸エステルである式 （ 1 ') 化合物の LD 5Qは、 2000 mg/kg (または、 1 50 Omg/kg)以上であり、低毒性であるといえる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の式 （ I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくはそのカル バぺネム環の 3位のカルボン酸のエステル。
Figure imgf000443_0001
[上記式中、
R 1は水素原子またはメチル基を示し、
R 2、 R 3、 R 4及び R 5は、 いずれか一つは力ルバべネム環上の 2位との結合を表 し、
残りの三つは同一でも異なっていてもよく、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
二ト口基、
シァノ基、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、
低級アルキルチオ基、
ァリ一ルチオ基、
置換基を有していてもよい C アルケニル基、
ホルミル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
低級アルコキシカルボニル基、
低級アルキルスルホニル基、
置換基を有していてもよいァリールスルホニル基、 アミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N—低級アルキルァミノスルホニル基、'
置換基を有していてもよい N， N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
N—低級アルコキシ一 N—低級アルキルスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
ァリ一ルスルフィニル基、
アミノスルフィニル基、
ァリールカルボニル基、
置換基を有していてもよぃァリール基、
力ルバモイル基、
N—低級アルキル力ルバモイル基、
N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル基、
低級アルコキシィミノメチル基、
ヒドロキシィミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を示し、 そして RJま、 水素原子または生体内で加水分解され得る基を表す。]
2 . R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R 2、 R 3 S R 4及び R 5のうちの力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さないもの が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、
低級アルキルチオ基、
ァリ一ルチオ基、
置換基を有していてもよい C アルケニル基、 ホルミル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
低級アルキルスルホニル基、
置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
アミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N—低級アルキルァミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N , N—ジ低級アルキルァミノスルホニル基、 低級アルキルスルフィニル基、
ァリールカルボニル基、
置換基を有していてもよいァリ一ル基、
低級アルコキシィミノメチル基、
ヒドロキシィミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子の一又は複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
3 . R 1が水素原子またはメチル基を表し、
2がカルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3、 114及び115が、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
ハロゲン原子、
シァノ基、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 カルバモ ィル基および低級アルキルスルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置 換されていてもよい）、
力ルバモイル基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基、
低級アルキルチオ基、
ァリールチオ基、 C アルケニル基 （このアルケニル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキル カルボニル基または低級アルコキシカルボニル基により置換されていてもよい）、 ホルミル基、
低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N , N—ジ低級 アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、
( N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級アルキルスル ホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルホニル基、
ァリ一ルスルホニル基 （このァリ一ル基上の一以上の水素原子は、 低級アルキル 基で置換されていてもよい）、
アミノスルホニル基、
N—低級アルキルァミノスルホニル基（このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびァリール基 （このァリール基上の一以上の水 素原子は、 ァミノ基で置換されていてもよい） からなる群から選択される基で置 換されていてもよい）、
N , N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
ァリールカルボニル基、
低級アルキルカルボニル基で置換されていてもよぃァリール基、
低級アルコキシィミノメチル基、
ヒドロキシィミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子の一又は複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
4 . R 1がメチル基を表し、
が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R \ 及び R 5が、 同一または異なって、 それぞれ、 水素原子、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 カルバモ ィル基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 およびァリール基からなる群から選 択される基で置換されていてもよい）、
低級アルキルチオ基、
ァリールチオ基、
低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N , N—ジ低級 アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルアミノ）スルホニルァミノ基、 ( N， N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級アルキルスル ホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 低級アルキルスルホニル基、
ァリールスルホニル基 （このァリール基上の一以上の水素原子は、 低級アルキル 基で置換されていてもよい）、
アミノスルホニル基、
N—低級アルキルアミノスルホニル基（このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基、 およびァリール基 （このァリール基上の一以上の水 素原子は、 ァミノ基で置換されていてもよい） からなる群から選択される基で置 換されていてもよい）、
N , N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
ヒドロキシィミノメチル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
5 . R 1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、 R3及び R4が、 共に水素原子を表し、
R5が、 低級アルキルチオ基または低級アルキルスルホ二ル基を表を表す、 請求 項 1に記載の化合物。
6. R1がメチル基を表し、
R 2が力ルバベネム環上の 2位との結合を表し、
1 3及び14が、 共に水素原子を表し、
R5が、 メチルチオ基またはメチルスルホニル基を表す、 請求項 1に記載の化合 物。
7. R1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5が低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハ ロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N, N— ジ低級アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニルァ ミノ基、 （N, N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級アル キルスルホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい） を表す、 請求項 1に記載の化合物。
8. R1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5が低級アルキルカルボニルァミノ基で置換された低級アルキル基を表す、 請 求項 1に記載の化合物。
9. R1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、 R5がN, N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基を表す、 請求項 1に記載の化 合物。
10. R1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R5がN， N—ジメチルアミノスルホニル基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
11. R1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3が水素原子を表し、
R 4が低級アルキル基を表し、
R 5が水酸基で置換されていてもよい低級アルキルカルボ二ル基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
12. R1がメチル基を示し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R3が水素原子を表し、
R 4が低級アルキル基を表し、
R 5が低級アルキルスルホ二ル基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
13. R1がメチル基を示し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R3が水素原子を表し、
R4がメチル基を表し、
R 5がメチルスルホニル基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
14. R1がメチル基を表し、
R 2がカルバぺネム環上の 2位との結合を表し、 R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5が低級アルキルスルフィ二ル基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 5 . R 1がメチル基を表し、
R 2が力ルバぺネム環上の 2位との結合を表し、
R 3及び R 4が共に水素原子を表し、
R 5がメチルスルフィ二ル基を表を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 6 . R 'が水素原子またはメチル基を表し、
R 2、 R 3、 R 4及び R 5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さないものが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
置換基を有していてもよい低級アルキル基、
ァリ一ルチオ基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル基、
置換基を有していてもよい N—低級アルキルァミノスルホニル基、
置換基を有していてもよい N , N—ジ低級アルキルァミノスルホニル基、
N—低級アルコキシ一 N—低級アルキルスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
ァリ一ルスルフィニル基、
アミノスルフィニル基、 または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
1 7 . ： 1が水素原子またはメチル基を表し、
R \ R R 4及び R 5のうち力ルバべネム環上の 2位との結合を表さないものが、 同一または異なって、 それぞれ、 水素原子、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 水酸 基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミルアミノ基、 低級アルキル力 ルポニルァミノ基、 力ルバモイル基および低級アルキルスルホニルァミノ基から なる群から選択される基で置換されていてもよい）、
ァリールチオ基、
低級アルキルカルボニル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アミノ基、 低級アルキルカルボニルァミノ基、 N， N—ジ低級 アルキルアミノカルボニル基、 （N—低級アルキルァミノ）スルホニルァミノ基、 ( N , N—ジ低級アルキルァミノ） スルホニルァミノ基および低級アルキルスル ホニルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい）、 低級アルキル基で置換されているァリールスルホニル基、
N—低級アルキルアミノスルホニル基（このアルキル基上の一以上の水素原子は、 低級アルコキシ基、 水酸基およびァリール基 （このァリール基上の一以上の水素 原子はァミノ基で置換されていてもよい） からなる群から選択される基で置換さ れていてもよい）、
N , N—ジ低級アルキルアミノスルホニル基、
低級アルキルスルフィニル基、
または
同一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ 原子一または複数を有する 5または 6員環の芳香族複素環を表す、 請求項 1に記 載の化合物。
1 8 . R 1が水素原子またはメチル基を表し、
R \ R 3、 R 4及び R 5のうち力ルバぺネム環上の 2位との結合を表さないものが、 同一または異なって、 それぞれ、
水素原子、
低級アルキル基 （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 シァノ基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ 基、 水酸基、 アミノ基、 N—低級アルキルアミノ基、 ホルミル基、 低級アルキル カルボニル基、 ァリールカルボニル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 ホルミルアミノ基、低級アルキルカルボニルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ低級アルキルアミノカルボニル 基、 アミノスルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N , N —ジ低級アルキルァミノ） スルホニル基、 （N—低級アルキルァミノ） スルホ二 ルァミノ基、 アミノスルホニルァミノ基、 （N， N—ジ低級アルキルァミノ） ス ルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 およびァリール基からな る群から選択される基で置換されていてもよい）、
ァリ一ルチオ基を表す、 請求項 1に記載の化合物。
1 9 . Rが、
C卜！。アルキル基、
ァリ一ルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリ一ル低級アルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ジシクロへキシルメチルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァダマンチルカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキルォキシカルボ二ルォキシ低級アルキル基、
(低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル 低級シクロアルキル低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァダマンチルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
芳香璟上に置換基を有してもよい 2—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、
ァリール低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 芳香環上に置換基を有してもよいァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル 芳香環上に置換基を有してもよい 5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、
2—ォキソ— 5—低級アルキル一 1 , 3—ジォキソレン— 4—ィルメチル基、 芳香環上に置換基を有してもよい 3—フ夕リジル基、 または
芳香環上に置換基を有してもよい 2— ( 3—フタリジリデン） ェチル基 であり、 かつこれらの基または基上のアルキル基、 低級シクロアルキル基、 また はァリール基の一つ以上の水素原子は置換されていてもよいものである、 請求項 1〜 1 8のいずれか一項に記載の化合物
2 0 . が、
置換基を有してもよい Cい 1 0アルキル基、
置換基を有してもよいァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、
置換基を有してもよいァリール低級アルキルォキシ低級アルキルカルボ二ルォキ シ低級アルキル基、
置換基を有してもよい低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、
置換基を有してもよいジシク口へキシルメチルカルボニルォキシ低級アルキル 置換基を有してもよいァダマンタンカルボニルォキシ低級アルキル基、 置換基を有してもよい （低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シ クロアルキル） メチル基、
置換基を有してもよい低級シクロアルキルェトキシカルボ二ルォキシ低級アルキ ル基、
置換基を有してもよいァダマンチルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 置換基を有してもよい 2—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 置換基を有してもよいァリール低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキ ル基、 置換基を有しても良い 5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 である、 請求項 1〜 1 8のいずれか一項に記載の化合物。
2 1 . Rが、
! 0アルキル基、
ァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリ一ル低級アルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ジシクロへキシルメチルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァダマンタンカルボニルォキシ低級アルキル基、
(低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル 低級シクロアルキルェトキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァダマンチルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
2—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリ一ル低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 または 芳香環上に置換基を有するァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基
である、 請求項 1〜 1 8のいずれか一項に記載の化合物。
2 2 . Rが、
C卜,。アルキル基、
ァリールカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリール低級アルキルォキシ低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
低級シクロアルキル低級アルキルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ジシクロへキシルメチルカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァダマンタンカルボ二ルォキシ低級アルキル基、
低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ低級ァルキル基、
(低級シクロアルキルォキシカルボニルォキシ） （低級シクロアルキル） メチル 基、
低級シクロアルキル低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 ァダマンチルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
芳香環上に置換基を有してもよい 2—インダニルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル基、
ァリ一ル低級アルキルォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、
ァリールォキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 または
芳香環上に置換基を有しても良い 5—ィンダニルォキシカルボニルォキシ低級ァ ルキル基
であり、 かつこれらの基または基上のアルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリ ール基の一つ以上の水素原子は、 置換されていてもよいものである、 請求項 1〜 1 8のいずれか一項に記載の化合物。
2 3 . 請求項 1〜2 2のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容される担体 とを含んでなる、 医薬組成物。
2 4 . 抗菌剤として用いられる、 請求項 2 3に記載の医薬組成物。
2 5 . 請求項 1〜2 2のいずれか一項に記載の化合物を、 ヒトを含む動物に投 与することを含んでなる、 感染症の治療方法。
2 6 . 抗菌剤の製造のための、 請求項 1〜 2 2のいずれか一項に記載の化合物 の使用。
2 7 . 抗菌剤としての、請求項 1 ~ 2 2のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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