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WO2000006552A1 - Derives de 4-phenyl- et de 4,5-diphenylimidazoles, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de 4-phenyl- et de 4,5-diphenylimidazoles, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Publication number
WO2000006552A1
WO2000006552A1 PCT/FR1999/001824 FR9901824W WO0006552A1 WO 2000006552 A1 WO2000006552 A1 WO 2000006552A1 FR 9901824 W FR9901824 W FR 9901824W WO 0006552 A1 WO0006552 A1 WO 0006552A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
imidazol
imidazole
phenyl
mixture
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1999/001824
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Jegham
Mourad Saady
Philippe Yaiche
Laurence Horter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo SA filed Critical Sanofi Synthelabo SA
Priority to AU49166/99A priority Critical patent/AU4916699A/en
Publication of WO2000006552A1 publication Critical patent/WO2000006552A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • R represents a hydrogen atom or a methyl or phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group,
  • X and Y each represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group, and m is equal to 2, 3 or 4.
  • the compounds of the invention may exist in the form of free bases or of addition salts with acids.
  • polar protic for example N, N-dimethylformamide
  • An amide of general formula (V) is obtained which is finally reduced to the amine by treatment with a reducing agent such as the borane-dimethyl sulfide complex, in protic solvent such as tetrahydrofuran, at room temperature.
  • a reducing agent such as the borane-dimethyl sulfide complex
  • protic solvent such as tetrahydrofuran
  • a compound of general formula (VI), in which R, X and Y are as defined above, is treated with urea, in acetic acid at reflux, to obtain a compound of general formula (VII) , which is treated with an excess of phosphorus oxychloride at reflux, to obtain a compound of general formula (VIII).
  • R represents an optionally substituted phenyl group
  • the compound of general formula (VIII) is then reacted with benzylamine at reflux to obtain a compound of general formula (IX) which, after hydrogenolysis in the presence of ammonium formate and dihydroxypalladium on carbon, in a polar protic solvent such as a mixture of methanol, 1, 1-dimethylethanol and water, provides a compound of general formula (IIIb), which is then treated as described above with regard to the compound of formula (Illa).
  • a polar protic solvent such as a mixture of methanol, 1, 1-dimethylethanol and water
  • amines of general formula (X) are known and / or can be prepared according to the methods described in Rec. Trav. Chim. Netherlands (1993) 112 123-123.
  • Example 1 (Compound No. 1).
  • the precipitate is collected by filtration, washed with diethyl ether, acetic acid and water, and dried under reduced pressure. 70 g of white solid are obtained. Melting point: 318-320 ° C.
  • 1.5 g (10.7 mmol) of 1H-imidazole-4-propanoic acid in 25 ml of N, N-dimethylformamide are suspended in a 250 ml flask, 1.73 g are added in portions (10.7 mmol) of 1,1 '-carbonylbis-1H-imidazole and the mixture is heated at 70 ° C for 1 h.
  • the solvents are evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in water, the aqueous solution is made alkaline by addition of potassium carbonate, and extracted with dichloromethane, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 90/19/01 / mixture of dichloromethane, methanol and ammonia. 0.51 g of product is obtained in the form of the base. Melting point: 212 ° C.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure, 100 ml of water are added, the precipitate is separated by filtration, it is dried, it is suspended in a 1/1 mixture of water and methanol, 8 ml of water are added. concentrated sulfuric acid, and the mixture is heated at reflux for 12 h.
  • N- (4 (5) -4-fluorophenyl-li ⁇ -imidazol-2-yl) -1H-imidazole-4-propanamide 0.51 g (3.63 mmol) of 1H-imidazole-4-propanoic acid in 10 ml of N, N-dimethylformamide is suspended in a 100 ml flask, 0.65 g is added in portions (3.99 mmol) of 1,1 '-carbonylbis-1H-imidazole and the mixture is heated at 60 ° C for 1 h.
  • Example 5 (Compound ⁇ ° 5). ⁇ R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate of N- [4 (5) - (3-methyl-4-chloro) -phenyl-lff-imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-propanamine (1 : 2).
  • Example 6 (Compound ⁇ ° 6). ⁇ R, R) -2,3-dihydroxybutanedioate of N- [4 (5) -methyl-5 (4) - phenyl-1H-imidazol-2-yl] -lE-imidazole-4-propanamine (5: 2) .
  • a suspension of 10 g (62.43 mmol) of 4 (5) -phenyl-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one in 600 ml of phosphorus oxychloride is introduced into a 2 1 flask. it is gradually heated to reflux for 9 h.
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 95/5 / 1.5 to 85/15 / 1.5 mixture of dichloromethane, methanol and ammonia. .
  • Concentrated hydrochloric acid is added to the aqueous phase to a pH of 4 to 5, the precipitate is separated by filtration, rinsed with water and acetone. After drying, 18.75 g of a white solid are obtained. Melting point: 198 ° C.
  • the compounds of the invention have been the subject of tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • mice Male Sprague Dawley rats (OFA, Iffa Credo, France), weighing 250 to 300 g, are euthanized and their brains removed.
  • the tissues are homogenized using a Polytron TM mill (position 7, for 20 s) in 20 volumes of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 at 22 ° C).
  • the homogenate is centrifuged at 1000 g for 10 min, then the supernatant is subjected to a new centrifugation at 45000 g for 20 min at 4 ° C.
  • the pellet is then washed by resuspension in buffer, homogenization and centrifugation.
  • the final pellet is resuspended in the buffer at the rate of 100 mg of initial tissue per milliliter, then distributed into aliquots of 11 ml, which are frozen at -80 ° C.
  • the membrane suspension 100 ⁇ l, 300 to 400 ⁇ g of proteins
  • the membrane suspension is incubated at 30 ° C for 60 min in the presence of 0.5 nM of [ 3 H] N ⁇ -methylhistamine (specific activity 75 at 80 Ci / mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) in a final volume of 500 ⁇ l of Tris-HCl buffer, in the presence or in the absence of compound to be tested.
  • Incubation is stopped by filtration on Whatman GF / B TM filters previously treated with polyethylenimine
  • the most active compounds of the invention in this test have IC 50 values ranging from 10 nM to 100 nM.
  • the H 3 receptors are located on the histaminergic terminals where they play the role of autoreceptors. Histamine is the natural ligand capable of endogenously stimulating these autoreceptors.
  • the H 3 receptors are also located on the nerve endings, among others, of the cholinergic, serotoninergic and noradrenergic neurons, where they play the role of heteroreceptors.
  • the compounds of the invention being ligands for H 3 receptors, they can be used for the treatment and prevention of diseases linked, directly or indirectly, to a dysfunction of the central and / or peripheral histaminergic systems.
  • compositions for this purpose they can be presented in all dosage forms, associated with suitable excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions which are drinkable or injectable, transdermal patches, suppositories. , etc., dosed to allow daily administration of 0.1 to 50 mg / kg of active substance.

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Abstract

Composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, et m est égal à 2, 3, ou 4. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 4-phényl- et de 4 , 5-diphénylimidazoles, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro,
X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou nitro, et m est égal à 2, 3 ou 4.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides.
Conformément à l'invention, pour préparer les composés selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent.
Lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et d'après le schéma 1, on fait réagir un composé de formule générale (II), dans laquelle X et Y sont tel que défini ci-dessus et Z représente un groupe partant tel qu'un atome de chlore ou de brome ou un groupe 4- méthylebenzènesulfonate, avec la 1-acétylguanidine, comme décrit dans J. Org. Chem . (1994) , 59, (24) , 7299, dans un solvant protique polaire, par exemple le N, N- diméthylformamide, puis on effectue une désacétylation en milieu acide, pour obtenir un composé de formule générale
(Illa) . On traite ensuite ce dernier avec un acide de formule générale (IV), dans laquelle m est telle que défini ci- dessus, en présence d'un agent de couplage de type peptidique tel que le 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole, dans un solvant Schéma 1
Figure imgf000004_0001
protique polaire, par exemple le N, N-diméthylformamide, à une température de l'ordre de 60°C. On obtient un amide de formule générale (V) qu'on réduit finalement en aminé par traitement avec un agent réducteur tel que le complexe borane-sulfure de diméthyle, dans solvant protique tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante. Une autre variante pour l'obtention du composé de formule générale (I) est représentée par le schéma 2.
On traite un composé de formule générale (VI), dans laquelle R, X et Y sont tels que définis ci-dessus, avec de l'urée, dans l'acide acétique au reflux, pour obtenir un composé de formule générale (VII), qu'on traite avec un excès d' oxy- chlorure de phosphore au reflux, pour obtenir un composé de formule générale (VIII).
Lorsque R représente un groupe phényle éventuellement substitué, on fait ensuite réagir le composé de formule générale (VIII) avec la benzylamine au reflux pour obtenir un composé de formule générale (IX) qui, après hydrogenolyse en présence de formiate d'ammonium et de dihydroxypalladium sur charbon, dans un solvant protique polaire tel qu'un mélange de méthanol, 1, 1-diméthyléthanol et eau, fournit un composé de formule générale (Illb) , qu'on traite ensuite comme décrit ci-dessus à propos du composé de formule (Illa) .
Lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, on fait réagir le composé de formule générale (VIII] avec une aminé de formule général (X) , dans laquelle m est tel que défini ci-dessus, au reflux du 4-méthylbutanol .
Les aminés de formules générale (X) sont connues et/ou peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans Rec . Trav. Chim . Pays-Bas (1993) 112 123-123. L'acide lH-imidazole-4-propanoïque (formule générale (IV) avec m=3) peut être préparé selon la méthode décrite dans J. Chem . Soc . Perkin Trans I (1984) 59-62.
Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans Arzneim . Forsch . (1992) 42 (I) N°5 592-594.
Les composés de formule générale (VI) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans Organic Reactions vol IV, 280, et J. Org. Chem . (1993) 85 2829. Schéma 2
Figure imgf000006_0001
Des composés analogues à ceux décrits dans la présente invention sont décrits dans Eur. J. Med. Chem . (1995) 30 881,
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N°l) .
N- (4, 5-Diphényl-l-ï-imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4-propanamine.
1.1. 4 , 5-Diphényl-l , 3-dihydro-2H-imidazol-2-one . Dans un ballon de 2 1 on prépare une suspension de 106 g (0,5 mole) de 2-hydroxy-l, 2-diphényléthanone et 55 g (0,9 mole) d'urée dans 400 ml d'acide acétique, et on la chauffe au reflux pendant 1 h.
On collecte le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, à l'acide acétique et à l'eau, et on le sèche sous pression réduite. On obtient 70 g de solide blanc. Point de fusion : 318-320°C.
1.2. 2-Chloro-4 , 5-diphényl-lH-imidazole . Dans un ballon de 2 1 on introduit une suspension de 70 g (0,296 mole) de 4, 5-diphényl-l, 3-dihydro-2iï-imidazol-2-one dans 350 ml d' oxychlorure de phosphore, on la chauffe graduellement jusqu'à 135°C et on maintient cette température pendant 9 h. On évapore l'excès d' oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse l'huile résiduelle dans de l'eau glacée, on ajoute de l'ammoniaque, on collecte le précipité par filtration et on le sèche. On obtient 75 g de solide beige. Point de fusion : 225-226°C.
1.3. 4, 5-Diphényl-N-phénylméthyl-lH-imidazol-2-amine . Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 4 g (15,7 mmoles) de 2-chloro-4, 5-diphényl-lH-imidazole dans 10,29 ml
(94,22 mmoles) de benzylamine et on chauffe au reflux pendant 14 h.
On refroidit le mélange, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'éthanol. On obtient 2,7 g de solide blanc. Point de fusion : 210°C.
1.4. 4 , 5-Diphényl-lH-imidazol-2-amine .
Dans un ballon de 250 ml on met en suspension 2 g (6,15 mmoles) de , 5-diphényl-N-phénylméthyl-lH-imidazol-2-amine dans 100 ml d'un mélange 6/4/1 de méthanol, de 1, l-diméthyl_ éthanol et d'eau, on ajoute 2,5 g de dihydroxypalladium sur charbon et 19 g (307,35 mmoles) de formiate d'ammonium par portions, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,3 g d'un solide beige. Point de fusion : 140-145°C.
1.5. Chlorhydrate de N- (4, 5-diphényl-lH-imidazol-2-yl) -1H- imidazole-4-propanamide (2:1). Dans un ballon de 250 ml on met en suspension 1,5 g (10,7 mmoles) d'acide lH-imidazole-4-propanoïque dans 25 ml de N, N- diméthylformamide, on ajoute, par portions, 1,73 g (10,7 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole et on chauffe le mélange à 70°C pendant 1 h. On ajoute 2,5 g (10,7 mmoles) de 4, 5-diphényl-lJï-imidazol-2-amine dissous dans 2 ml de NΛN-diméthylformamide, et on chauffe à 120 °C pendant 12 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 à 80/20/2 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans l' éthanol. On obtient 2,5 g de produit sous forme de chlorhydrate (2:1). Point de fusion : 256°C.
1.6. Ν- (4, 5-Diphényl-lH-imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4- propanamine . Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 1,03 g (2,88 mmoles) de N- (4 , 5-diphényl-lH-imidazol-2-yl) -lff-imidazole-4- propanamide dans 10 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0°C, on ajoute 28,82 ml (57,63 mmoles) de complexe borohydrure-diméthylsulfure (2 M dans le tétrahydrofurane) et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h. On ajoute 12 ml de solution 5,35 Ν d'acide chlorhydrique dans l' éthanol et on agite pendant 1 h.
On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'eau, on alcalinise la solution aqueuse par addition de carbonate de potassium, on l'extrait au dichlorométhane, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/19/01/ de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,51 g de produit sous forme de base. Point de fusion : 212°C.
Exemple 2 (Composé N°2) .
{R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -4-fluorophényl-lff- imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-propanamine (2:1).
2.1. Sulfate de 4 (5) -4-fluorophényl-lH-imidazol-2-amine . Dans un ballon de 500 ml on met en suspension 15 g (148 mmoles) de N-acétylguanidine dans 170 ml de N, N-diméthyl_ formamide, on ajoute 10,73 g (50 mmoles) de 2-bromo-l- (4- fluorophényl) éthanone et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute 100 ml d'eau, on sépare le précipité par filtration, on le sèche, on le met en suspension dans un mélange 1/1 d'eau et de méthanol, on ajoute 8 ml d'acide sulfurique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 12 h.
On évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans le méthanol. On obtient 7,13 g de sulfate. Point de fusion : 258-260°C.
2.2. N- ( 4 (5)-4-fluorophényl-liï-imidazol-2-yl)-lH-imidazole- 4-propanamide . Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 0,51 g (3,63 mmoles) d'acide lH-imidazole-4-propanoïque dans 10 ml de N, N- diméthylformamide, on ajoute, par portions, 0,65 g (3,99 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-lH-imidazole et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 1 h. Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 1,13 g (3,63 mmoles) de sulfate de 4 (5) -4-fluorophényl-lH-imidazol-2-amine dans 25 ml de méthanol, on ajoute un équivalent de méthylate de sodium ( 5,55 Ν dans le méthanol) . On chauffe au reflux pendant 1 h, on filtre le précipité, on évapore le filtrat sous pression réduite, et on sèche sous pression réduite le solide obtenu sous forme de base.
On le dissout dans 3 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute la solution, goutte à goutte et à température ambiante, à la solution précédente et on chauffe le mélange à 120 °C pendant 16 h.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5 à 80/20 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,8 g de base sous forme de pâte.
2.3. {Rr R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- (4 (5) -4-fluoro_ phényl-lH-imidazol-2-yl) -liï-imidazole-4-propanamine (2:1) . Dans un ballon de 100 ml on met en solution 0,7 g (2,34 mmoles) de N- (4 (5) -4-fluorophényl-lff-imidazol-2-yl) -1H- imidazole-4-propanamide dans 10 ml de tétrahydrofurane, on refroidit le mélange à 0°C, on ajoute 5,84 ml (11,69 mmoles) de complexe borohydrure-sulfure de diméthyle (2 M dans le tétrahydrofurane) et on agite à température ambiante pendant
12 h.
On ajoute 12 ml de solution 5,35 Ν d'acide chlorhydrique dans l' éthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique 12 Ν.
On évapore les solvants sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 à 80/20/2 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.
Après traitement du produit purifié avec deux équivalents d'acide L (+) -tartrique et recristallisation dans un mélange d'eau, éthanol et 1-méthyléthanol on obtient 0,32 g de sel.
Point de fusion : 205-210°C.
Exemple 3 (Composé Ν°3) .
( R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- (4 (5) -phényl-lH-imida_ zol-2-yl) -lH-imidazole-4-propanamine (3:2).
3.1. N- (4 (5) -phényl-lff-imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4- propanamide . A partir de la 4 (5) -phénylimidazol-2-amine, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.2, on obtient le composé sous forme de pâte.
3.2. (R, R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N- (4 (5) -phényl-lH- imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4-propanamine (3:2) . A partir du N- (4 (5) -phényl-lH-imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4- propanamide, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 240-242°C.
Exemple 4 (Composé Ν°4).
( R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) - (4-méthoxyphényl) - lH-imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4-propanamine (3:2) .
4.1. N- [ 4 (5)-(4-méthoxyphényl)-ltf-imidazol-2-yl)-lH- imidazole-4-propanamide . A partir du 4 (5) - (4-méthoxyphényl) imidazol-2-amine, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.2, on obtient le composé sous forme de pâte.
4.2. ( R, R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N- [ 4 ( 5 ) - ( 4- méthoxyphényl) -lH-imidazol-2-yl) -lH-imidazole-4- propanamine (3:2). A partir du N- [4 (5) - (4-méthoxyphényl) -lH-imidazol-2-yl) -1H- imidazole-4-propanamide, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 222-224°C.
Exemple 5 (Composé Ν°5) . { R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) - (3-méthyl-4- chloro) -phényl-lff-imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-propanamine (1:2) .
5.1. N- [4 (5) - (3-méthyl-4-chloro) -phényl-lH-imidazol-2-yl] - lH-imidazole-4-propanamide.
A partir du 4 (5) - (3-méthyl-4-chloro) -phénylimidazol-2-amine, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.2, on obtient le composé désiré sous forme de solide. Point de fusion : 227°C. 5.2. {R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) - (3-méthyl-4- chloro) -phényl-lU-imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4- propanamine (1:2).
A partir du N- [4 (5) - (3-méthyl-4-chloro) -phényl-lH-imidazol-2- yl] -lH-imidazole-4-propanamide, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.3, on obtient le composé désiré.
Point de fusion : 189-190°C.
Exemple 6 (Composé Ν°6) . { R, R) -2,3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -méthyl-5 (4) - phényl-lH-imidazol-2-yl] -lE-imidazole-4-propanamine (5:2) .
6.1 N- [4 (5) -méthyl-5 (4) -phényl-lH-imidazol-2-yl] -lff- imidazole-4-propanamide . A partir du 4 (5) -méthyl-5 (4 ) -phényl-lH-imidazol-2-amine, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.2, on obtient le composé désiré sous forme de pâte.
6.2. ( R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -méthyl-5 (4 ) - phényl-lJf-imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-propanamine (5:2) .
A partir du N- [4 (5) -méthyl-5 (4 ) -phényl-lH-imidazol-2-yl] -1H- imidazole-4-propanamide, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 175-177°C.
Exemple 7 (Composé Ν°7) .
(R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -phényl-lH- imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-éthanamine (1:2) .
7.1. 2-Chloro-4 (5) -phényl-lH-imidazole .
Dans un ballon de 2 1 on introduit une suspension de 10 g (62,43 mmoles) de 4 (5) -phényl-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one dans 600 ml d'oxychlorure de phosphore, et on la chauffe graduellement jusqu'au reflux pendant 9 h.
On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse l'huile résiduelle dans de l'eau glacée, on alcalinise le mélange par addition d'hydroxyde d'ammonium, on collecte le précipité par filtration et on le sèche. On obtient 10 g d'un solide beige. Point de fusion : 155-157°C.
7.2. (R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -phényl-lff- imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-éthanamine (1:2).
Dans un ballon de 100 ml, on dissout 3 g (17,64 mmoles) de dichlorhydrate d'histamine dans 50 ml de méthanol, on ajoute deux équivalents de méthylate de sodium (5,55 Ν dans le méthanol) , on agite à température ambiante 2 h. On filtre le précipité, on concentre le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans 4 ml de 3-méthylbutanol, on ajoute 1,57 g (8,82 mmoles) de 2-chloro-4 (5) -phényl-lH- i idazole et on chauffe à 180 °C pendant 16 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/1,5 à 85/15/1,5 de dichloro_ méthane, de méthanol et d'ammoniaque.
Après traitement de la base purifiée avec deux équivalents d'acide L (+) -tartrique et recristallisation dans un mélange d'eau et d' éthanol on obtient 0,6 g de sel. Point de fusion : 218-220°C.
Exemple 8 (Composé Ν°8) .
(R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -phényl-ltf- imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4-butanamine (1:2).
8.1. Acide 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-butanoïque . Dans un ballon de 2 1 on met en solution 40,6 g (0,155 mole) de triphénylphosphine dans 600 ml d' éther diéthylique, on refroidit à -20°C et on ajoute, goutte à goutte, 24,5 ml
(0,155 mole) d' azodicarboxylate de diéthyle. On agite à - 20°C pendant 20 min et on ajoute 37,5 g (0,102 mole) de [1-
(triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -3-propanol dissous dans 200 ml de tétrahydrofurane. Après 20 min à -20°C, on ajoute, goutte à goutte, 12,99 g
(0,153 mole) de 2-hydroxy-2-méthylpropanenitrile, et on agite le milieu réactionnel à -20 °C pendant 5 h puis à température ambiante 16 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on recueille le résidu par filtration sur gel de silice en éluant avec un mélange 60/40 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Après évaporation, on met le résidu en suspension dans 600 ml d'un mélange 50/50 d'hydroxyde de potassium 34% et d' éthanol, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 h, on le refroidit et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 4 à 5, on sépare le précipité par filtration, on le rince à l'eau et à l'acétone. On obtient après séchage, 18,75 g d'un solide blanc. Point de fusion : 198°C.
8.2. Chlorhydrate de l'acide lH-imidazol-4-yl-butanoïque. Dans un ballon de 500 ml, on met en suspension 3,85 g (9,71 mmoles) d'acide 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-butanoïque dans 280 ml d'eau distillée. On ajoute 3 ml d'acide chlor_ hydrique concentré et 20 ml de tétrahydrofurane et on chauffe au reflux 18 h. On filtre le précipité, et on évapore le filtrat. On obtient après séchage, 1,17 g d'acide sous forme de chlorhydrate . Point de fusion : 164-165°C.
8.3. N- [4 (5) -phényl-lH-imidazol-2-yl] -lff-imidazole-4- butanamide.
Dans un ballon de 250 ml on met en suspension 1 g (5,24 mmoles) de chlorhydrate de l'acide liî-imidazol-4-yl- butanoïque dans 20 ml de N, N-diméthylformamide, on ajoute 0,73 ml (5,24 mmoles) de triéthylamine, 1,1 g (6,81 mmoles) de 1, 1 ' -carbonylbis-liî-imidazole et on chauffe le mélange à 70°C pendant 1 h.
On le refroidit, on ajoute 0,835 g (5,24 mmoles) de 4(5)- phénylimidazol-2-amine et on chauffe à 120 °C pendant 16 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 à 85/15/1,5 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On obtient 0,52 g de base sous forme de pâte. 8 T4. (£,£)-2,3-dihydroxybutanedioate de N- [4 (5) -phényl-lff- imidazol-2-yl] -liî-imidazole-4-butanamine (1:2) .
A partir du N- [4 (5) -phényl-lH-imidazol-2-yl] -lH-imidazole-4- butanamide, et en opérant comme décrit dans l'exemple 2.3, on obtient le composé désiré.
Point de fusion : 227-229°C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Tableau
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Légende : Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, et "tar" désigne un L (+) -tartrate, ou ( R, R) -2, 3-dihydroxybutanedioate ; le rapport molaire acide: base est indiqué.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques .
Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs histaminergiques H3 du cerveau du rat, essentiellement comme décrit par Korte A. et coll., Biochem . Phys . Res . Commun . (1990) 168 979-986, et West R. E. et coll., Mol . Pharmacol . (1990) 38 610-613.
Des rats mâles Sprague Dawley (OFA, Iffa Credo, France), d'un poids de 250 à 300 g, sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. Les tissus sont homogénéisés à l'aide d'un broyeur Polytron™ (position 7, pendant 20 s) dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 22°C). L ' homogénat est centrifugé à 1000 g pendant 10 min, puis le surnageant est soumis à une nouvelle centrifugation à 45000 g pendant 20 min à 4°C. Le culot est ensuite lavé par remise en suspension dans du tampon, homogénéisation et centrifugation. Le culot final est remis en suspension dans le tampon à raison de 100 mg de tissu initial par millilitre, puis réparti en fractions aliquotes de 11 ml, qui sont congelées à -80°C. Le jour de l'expérience, la suspension membranaire (100 μl, 300 à 400 μg de protéines) est incubée à 30°C pendant 60 min en présence de 0,5 nM de [3H] Nα-méthylhistamine (activité spécifique 75 à 80 Ci/mmole, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) dans un volume final de 500 μl de tampon Tris-HCl, en présence ou en absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur filtres Whatman GF/B™ préalablement traités à la polyéthylenimine
(0,4%). Chaque tube réactionnel est rincé 3 fois avec 4 ml de tampon Tris-HCl froid (0°C) . Les filtres sont séchés dans une étuve à 120 °C pendant 5 min. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 μM de thioperamide ( N-cyclohexyl-4- (lfl-imidazol-4-yl) pipéridine-1- carbothioamide .
Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de la [3H] Ν^-méthyl- histamine est calculé, puis la concentration CI50 de composé inhibant 50% de la liaison est déterminée.
Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai ont des CI50 allant de 10 nM à 100 nM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent qu'ils sont des ligands des récepteurs
H3.
Les récepteurs H3 sont localisés sur les terminaisons histaminergiques où ils jouent le rôle d' autorécepteurs . L' histamine est le ligand naturel capable de stimuler de façon endogène ces autorécepteurs. Les récepteurs H3 sont également localisés sur les terminaisons nerveuses, entre autres, des neurones cholinergiques, sérotoninergiques et noradrenergiques, où ils jouent le rôle d' heterorecepteurs .
Les composés de l'invention étant des ligands des récepteurs H3,ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des maladies liées, directement ou indirectement, à un dysfonctionnement des systèmes histaminergiques centraux et/ou périphériques.
Ainsi ils peuvent être utilisés notamment dans le traitement des troubles de la mémoire associés au vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la schizophrénie, de la dépression et de l'anxiété, dans le traitement des dysfonctionnement sexuels, des troubles du sommeil, de la migraine, de l'épilepsie, de l'hypertension, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, de l'asthme, de l'allergie, de l'obésité, des troubles gastrointestinaux, des troubles du métabolisme, et de la douleur.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, timbres transdermiques, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 0,1 à 50 mg/kg de substance active.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, X et Y représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle, et m est égal à 2, 3, ou 4, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient .
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