WO2000006550A1 - Phenylazole compounds, process for producing the same and drugs for hyperlipemia - Google Patents
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- Phenylazole compounds production methods and antihyperlipidemic drugs
- the present invention relates to a phenylazole compound, a production method, and an antihyperlipidemic drug containing the compound as an active ingredient.
- Serious heart disease such as myocardial infarction is a disease induced by hyperlipidemia, which is a major factor in atherosclerosis.
- hyperlipidemia There are three known types of hyperlipidemia: those that increase the concentration of triglyceride, a blood lipid, those that increase the concentration of cholesterol in the blood, and those that increase the concentration of both. I have. Treatment of hyperlipidemia is important for the prevention of myocardial infarction, and the development of antihyperlipidemic drugs with excellent activity and safety is required.
- pravastatin Pieris, astinatin
- simvastatin Simvastatin
- crofibrate a typical example of such antihyperlipidemic drugs.
- pravastatin Pieris, astinatin
- simvastatin Simvastatin
- crofibrate a typical example of such antihyperlipidemic drugs.
- these drugs are not drugs that simultaneously and similarly reduce the levels of triglyceride and cholesterol in blood lipids.
- a drug that simultaneously reduces blood triglyceride and cholesterol to the same extent and has an inhibitory effect on lipid peroxide production is useful for ischemic heart disease caused by arteriosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, etc. Although particular attention has been paid to the treatment and prevention of diseases, no drug has been found that satisfies these requirements.
- the present celide and cholesterol are intended to simultaneously suppress the production of lipid peroxide.
- R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C n alkyl group
- A represents an imidazolyl group optionally having a substituent represented by the following formula or a virazolyl group optionally having a substituent.
- R 2 and R 3 represent an optionally substituted C 6 alkyl group, and R ′ represents an optionally substituted C i-alkyl group, a 6- alkylcarbonyl group or a benzoyl group; n represents an integer of 0 or 1 to 3, and p represents an integer of 0 or 1 to 2. When n and p are 2 or more, R 2 and R 3 may be the same or different )
- R 5, R 6 are each independently a hydrogen atom, Shiano group, arsenate Dorokishi group, a halogen atom, C, - G alkyl group, alkoxy groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C alkynyl group, C 2 - G Arukeniruokishi groups, C 2 - 6 Arukiniruokishi group, C 1 Ashiruokishi group or C 3 - represents a 6 cycloalkyl group or it may also have a substituent I full We two Le group, k Represents an integer of 0 or 1 to 15. When k is 2 or more, R 5 and R 15 may be the same or different.
- Y represents a bond, or ⁇ , S, S 02, CO, ⁇ CH 2 , N (R 7 ) C 0, N (R 7 ) wherein R 7 is a hydrogen atom or may be substituted C, — (; represents an alkyl group).
- Z is a saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 4 N, 0 or S which may have a substituent, a benzoquinonyl group or a substituent which may have a substituent. Represents a naphthoquinolinyl group which may be substituted. ) The phenylazole formation represented by Or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
- Z is a chroman-1-yl group which may have a substituent, a 2,3-dihydrobenzozofuran-2-yl group which may have a substituent, and a substituent
- R 8 , R 9 , R , 2 , R 13 and R 14 each independently represent a hydrogen atom or a monoalkyl group, and R 1 (1 and R 11 represent a hydrogen atom, a C i alkyl group or a C i alkyl group; - represents a 6 alkoxy group.
- G represents a group represented by the following formula: 0 R 15 or NHR 16 (R
- a compound of the general formula (1) which is a group represented by the formula: (d) Z is a heterocyclic group which may have a substituent (provided that the heterocyclic group is a furyl group, a chenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group) Oxazolyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, villazinyl group, pyridazinyl group, dihydropyridazinyl group, pyrazolyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydrofuranil group, pyro Lysinyl group, vilanyl group, thiopyranyl group, piperidinyl group, flavonyl group, dithiolanyl group, be
- Z is a heterocyclic group which may have a substituent
- the substituents may be the same or different, and may be a hydroxy group, a nitro group, a halogen atom, a C alkyl group.
- B ′, Y ′, and Z ′ are the same as those of B, Y, and Z except for a group that is halogenated by a halogenating agent such as a hydroxy group or an amino group.
- a halogenating agent such as a hydroxy group or an amino group.
- An anti-hyperlipidemic drug comprising, as an active ingredient, one or more of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. is there.
- Is set to R 1 also is properly hydrogen methyl, Echiru, propyl, i an isopropyl, heptyl, Lee Sopuchiru, s - heptyl, t - is a C G alkyl group such as butyl can and Ageruko, also a hydrogen atom Alternatively, a methyl group is preferred.
- A is In the definition of the imidazolyl group or the pyrazolyl group represented by, as the C, — 6 alkyl group for R 2 , R 3 and R 4 , methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Butyl, isoptyl, s-butyl, t-butyl and the like. Further, these C, -s alkyl groups may be substituted with halogen atoms such as chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
- R 4 C! - is a 6 alkylcarbonyl group, Asechiru, pro Pioniru, Petit Li Le, i Sopuchi Li Le, Barre Li Le, pivaloyl, and the like.
- Examples of these A include 1—imidazolyl group, 1 H—pyrazole-5-yl group, 1 H—pyrazolyl 4-—yl group, 1—methyltylazole-5-yl group, and 1- Methyl bilazo-l-yl groups are preferred, and 1-benzylyl azo-l-yl groups are preferred.
- R 5 and R 8 in the definition of B are each independently a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine, iodine, etc., methyl, ethyl, propyl, C alkyl groups such as isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl and t-butyl, or (halogen atoms such as chlorine, bromine, fluorine and iodine, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy groups) c Bok e alkoxy group or the like may be substitution) C etc -!
- e alkyl group main butoxy, et butoxy, Purobokishi, I Sopurobokishi, c 6 alkoxy group such as butoxy, Eparu, 1 - Purobe cycloalkenyl, 1 over main Chirubiniru, ⁇ Li Le, 1 over main Chirua Li Le, 2 - G Aruke - C 2 butenyl etc. Group, Echiniru, 1 - pro pinyl, 2 - pro pinyl etc.
- substituent of the phenyl group examples include a nitro group, a halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine and iodine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and the like.
- s-C-alkyl group such as butyl and t-butyl, alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, chloromethylinole, dichloromethyl, trichloromethylyl, triphenylenomethyl , 1-Fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, pentafluoroethyl and the like.
- K represents an integer of 0 or 1 to 15.
- k is 2 or more, a plurality of R 5 and R ′ are present, respectively, but the plurality of R 5 and R s are different even if they are the same. May be.
- R 5 and R 6 are a hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group, and k is preferably 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
- Y is 0, S, S 0, CO, 0 CH 2 , N (R 7 ) C 0 or N (R 7 ), wherein R 7 is a hydrogen atom or methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl, t-butyl, or (halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine, iodine, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy group And the like may be substituted with a 6 alkoxy group or the like.) — 6 alkyl group.
- Examples of Z include the following cyclic groups.
- 2- (2-) yl group which may have a substituent 2,3- (2- or 3-dihydrobenzofuran) -yl group which may have a substituent, which has a substituent May be O-chroman 1-yl group, optionally substituted 2,3, -dihydrobenzothiophene 1-yl group, or optionally substituted 1,3-benzobenzothiol-2 —Yil group.
- Examples of Z include groups represented by the following structural formulas.
- R 8, R 9, R 12, R 13 and R 14 are each independently, or hydrogen atom is C -! Represents an alkyl group, R 1 (), R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group Or C! - ⁇ represents an alkoxy group.
- Examples of the alkoxy group for R 11 and R 11 include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like.
- R 15, R: are each independently hydrogen atom, may have a Ashiru groups or substituents Represents a benzoyl group.
- R 15, R 1 G Asechiru, propionyl, Puchiriru, Lee Sopuchiriru, valeryl, iso Reriru, pivaloyl, and the like.
- Examples of the substituent of the benzoyl group which may have a substituent include a halogen atom such as fluorine, chlorine, and bromine which is substituted at an arbitrary position of a benzene ring, an alkyl group such as methyl and ethyl groups, and methoxy. And Cn alkoxy groups such as ethoxy, isopropoxy and the like, nitro groups, cyano groups and the like.
- Examples of other saturated or unsaturated heterocyclic groups containing 1 to 4 N, 0 or S atoms which may have a substituent include the following groups. ( Note that there is no particular limitation on the substitution positions of the following heterocycles and the substituents. In the case where each heterocycle group has two or more substituents, The substituents may be the same or different.
- X 2 represents NR 2 ′, S or 0,
- R 2 ° represents a hydroxy group, a nitro group, a halogen atom, an alkyl group, a 6 alkoxy group, a C haloalkyl group or a phenyl group which may have a substituent;
- R 21 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a C i- 6 haloalkyl group or a benzyl group which may have a substituent
- R 22 represents a hydroxy group, a halogen atom, C ⁇ , an alkyl group, a C 6 alkoxy group, a C i-haloalkyl group or a phenyl group which may have a substituent
- R 23 represents a hydroxy group, oxo, halogen atom, d- 6 alkyl group, alkoxy group or haloalkyl group;
- R 2 ⁇ R 25, R 26 , R 27, R 28, R 2.
- R 3. Represents a hydrogen atom, arsenic Dorokishi group, nitro group, halogen atom, alkyl group, alkoxy group, or C, and over 6 haloalkyl group,
- a is 0 or an integer from 1 to 3
- b is 0 or an integer from 1 to 5
- c is 0 or an integer from 1 to 4
- d 1 or 2
- e 0, 1 or 2
- f is 0 or an integer from 1 to 6
- g is 0 or an integer from 1 to 7
- h 0 or an integer of 1 to 9, respectively.
- heterocyclic rings of Z 1 to Z 35 particularly preferred hetero rings are 11 and Z
- the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, as in the following Z.
- the compound of the present invention represented by the general formula (1) is obtained by subjecting a carboxylic acid represented by the general formula (3) and an amine represented by the general formula (2) to dehydration condensation by a conventional method.
- An amide derivative is obtained.
- This dehydration condensation reaction can be performed in the presence of a suitable condensing agent.
- the condensing agent include, for example, 1,3-dicyclohexylcarboimide, 1-1 (3-dimethylaminopropyl) 13-ethylcarboimide, and 2-ethoxy-11d.
- Toxicarbone 1,2-dihydroquinoline N-hydroxysuccinic acid imid, 1-hydroxybenzotriazole, 3,4-dihydroxy 3-hydroxy-4-1,2,3-ben The reaction can proceed more quickly by coexisting zotriazine.
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction.
- examples thereof include ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1.4-dioxane, and benzene.
- Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., dichloromethane, macro-form, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, acetonitril, dimethylformamide ( DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), pyridine and the like.
- the reaction is carried out at a temperature of about 15 ° C. to about the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C. Manufacturing method 2
- the reaction solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction.
- examples thereof include ethers such as getyl ether, THF, and 1.4-dioxane, and aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
- ethers such as getyl ether, THF, and 1.4-dioxane
- aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene.
- hydrocarbons halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, dichloromethane, macro-form, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, DMF, DMSO, pyridine and the like.
- Bases used in the reaction include, for example, amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene (DBU), and carbonates
- amines such as triethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene (DBU)
- DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] indene-7-ene
- carbonates include inorganic bases such as sodium hydrogen, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like.
- the reaction is carried out at a temperature of about 15 ° C to about the boiling point of the solvent, preferably 0 to 80 ° C.
- the compound wherein Z is a quinone ring derivative can also be produced by the method shown in the following reaction formula.
- a quinone derivative represented by the general formula (112) can be produced by reacting an oxidizing agent after producing the amide compound represented by the formula (11).
- the oxidizing agent silver oxide, cerium nitrate, or the like is used.
- the temperature is from ⁇ 10 ° C. to 30 ° C. in the presence of nitric acid in water or a water-containing organic solvent such as dioxane or acetate nitrile.
- the reaction is carried out at the reaction temperature of (:).
- ammonium ammonium nitrate ammonium ammonium nitrate alone or in an aqueous organic solvent such as methanol or acetonitril is used.
- pyridine-1,2,6-dicarboxylic acid N-oxide, pyridine-12,4,6—tricarboxylic acid or pyridin-1,2,6-dicarboxylic acid The reaction temperature is about 15 ° C to 20 ° C.
- the compound represented by the general formula (3) in which Y is N (R 7 ) CO can be produced, for example, according to the following reaction formula.
- the carboxylic acid derivative represented by the general formula (7) and the amide represented by the general formula (6) are dehydrated and condensed in the same manner as in the above-mentioned production method 1, whereby an amide represented by the general formula (8) is obtained.
- a mid compound is obtained.
- the ester portion of the compound represented by the general formula (8) is hydrolyzed by a known method to obtain a carboxylic acid derivative represented by the general formula (8).
- the desired product after completion of the reaction, the desired product can be obtained by performing ordinary post-treatment.
- the structure of the compound of the present invention was determined from IR, NMR, MS and the like.
- the compound (1) of the present invention and the starting compounds (3), (4) and (9) may have several optically active forms and tautomers. These are all included in the scope of the present invention.
- Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (1) include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, succinic acid, and sake.
- Examples include salts of organic acids such as lithic acid, cunic acid, benzoic acid, salicylic acid, nicotinic acid, and heptagluconic acid. These can be easily produced by ordinary synthetic chemistry techniques.
- the compound of the present invention is useful as an antihyperlipidemic drug because it reduces blood triglyceride and cholesterol equally strongly.
- Z in the general formula (1) has a substituent.
- An optionally substituted 2,3-dihydrobenzothiothiophene-2-yl group or an optionally substituted 1,3-benzobenzothiol-2-yl group Alternatively, a compound which is a benzoquinonyl group which may have a substituent or a naphthoquinonyl group which may have a substituent has an antioxidant action and an inhibitory action on lipid peroxide production.
- the development and progression of atherosclerotic lesions can be prevented, and it can be used as a therapeutic agent for atherosclerosis and various diseases based on oxidative effects, such as senile dementia Diseases, heart disease, cancer, diabetes, digestive disorders, Wounds, eye disease, be a therapeutic agent, such as renal disease is useful.
- senile dementia Diseases dementias
- heart disease cancer
- diabetes digestive disorders
- Wounds eye disease
- ischemic organ diseases such as stroke and myocardial infarction
- various active oxygens are generated during blood reperfusion at the ischemic site, and tissue damage is exacerbated by cell membrane destruction due to lipid peroxidation.
- These compounds of the present invention having an antioxidant activity can prevent tissue damage at ischemic lesions by removing various active oxygens and lipid peroxides, and can be a therapeutic drug for ischemic organ damage. .
- the compound of the present invention represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a pure form or a medicament having similar utility can be used.
- the administration can be carried out in any manner accepted as the mode of administration.
- oral, nasal, parenteral, topical, transdermal or rectal, solid, semi-solid, lyophilized powder or liquid dosage forms such as tablets, suppositories, pills, soft and hard capsules, powders, It can be administered as a liquid, suspension, aerosol, or the like, preferably in an appropriate dosage form that can administer an accurate dose and that can be easily administered.
- a pharmaceutically acceptable composition comprises 1 to 99% by weight of a compound of the general formula (1) or one or more of its pharmaceutically acceptable salts, and Excipients contain from 9 to 1% by weight, depending on the intended mode of administration.
- the composition preferably comprises one or a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Two or more are contained in an amount of 5 to 75% by weight, and the rest is a suitable pharmaceutical excipient.
- composition for oral administration comprises one or more compounds of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and any commonly used excipients, for example: Pharmaceutical mannitol, lactose, starch, gelatinized starch, magnesium stearate, saccharin sodium, sulk, cellulose ether derivatives, glucose, gelatin, sucrose, citrate, propyl gallate Etc. are formed.
- compositions are used in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, sustained-release preparations, suppositories, and the like.
- diluents such as lactose, sucrose and dicalcium phosphate, for example, disintegrants such as croscarmellose sodium or a derivative thereof, for example, stealine Lubricants such as magnesium acid and the like, for example, binders such as starch, arabic gum, polyvinylpyrrolidone, gelatin, and cellulose ether derivatives can be contained.
- a carrier that slowly dissolves in the body such as polyoxyethylene glycol or polyethylene glycol (PEG), such as PEG 100 (96%) or PEG 400 ( 4%) and 0.5 to 50% by weight of the compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably formulated.
- PEG polyoxyethylene glycol or polyethylene glycol
- the liquid composition that can be administered as a medicament comprises 0.5 to 50% by weight of one or more of the compound of the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an optional medicament.
- the adjuvant is manufactured by dissolving or dispersing the adjuvant in a carrier such as water, saline solution, aqueous dextrosulphate solution, glycerol, ethanol, etc. to form a solution or suspension.
- a carrier such as water, saline solution, aqueous dextrosulphate solution, glycerol, ethanol, etc.
- the pharmaceutical composition of the present invention may optionally contain a small amount of auxiliary substances such as wetting agents, emulsifying agents, PH buffering agents, antioxidants, etc., for example, citric acid, sorbitan monolaurate, triethanol alcohol. Minorets, butylated hydroxytoluene and the like can also be added.
- auxiliary substances such as wetting agents, emulsifying agents, PH buffering agents, antioxidants, etc., for example, citric acid, sorbitan monolaurate, triethanol alcohol. Minorets, butylated hydroxytoluene and the like can also be added.
- Such preparations can be prepared in the usual manner, for example, using Remingt 0 n's Phar. Maceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing, Eaton, Pennsylvania, 199, etc.
- One or more of the compounds of general formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof are characterized by the individual and by the hypercholesterolemia to be treated It is administered in a therapeutically effective amount that varies depending on the condition.
- the therapeutically effective daily dose is about 0.14 mg to about 14.3 mg / kg of the compound of formula (1) per kg of body weight, preferably about 0. 7 mg to about 10 mg / day, more preferably about 1.4 mg to about 7.2 mg / kg body weight / day.
- the dose range of the compound of general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably about 10 mg to about 1.0 Og per day. Preferably, it is from about 50 mg to about 700 mg per day, more preferably from about 100 mg to about 500 mg per day.
- H -CH CH- h 6 H h 7
- CH-CH-CH CH ⁇ Z2-13
- CH CH-CH-CH ⁇ Z2-19
- CH CH-CH-CH ⁇ Z8-9
- CH- CH CH ⁇ Z8-11
- the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol: 100: 3), and the obtained intermediate was combined with 15 ml of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution and ethanol 1 The solution was added to a 5 ml solution, and the whole volume was refluxed for 1 hour. After cooling, the mixture was adjusted to pH 1 with hydrochloric acid and extracted with chloroform-methanol.
- the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.51 g of a crude product.
- 2,5—Dimethoxy 3,4,6—Trimethylphenylpropionic acid 1.9 1 g, 1 (4—Aminophenyl) imidazole 1.35 g, 1 ( 3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarposimid hydrochloride 1.63 g, 1-hydroxybenzotriazole 1.30 g, and triethylamine 1.3 m1 Was added to DiMF30 ml and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was poured into ice water, the precipitate was collected by filtration, and the obtained crystals were extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained crystals are washed with water and ethyl acetate, and then air-dried to obtain the target compound [41- (imidazo-l-l-yl) -phenyl] ] —N— (3-pyridyloxy) acetic acid amide was obtained in an amount of 0.14 g.
- Magnesium stearate 0.6 mg Total 120 mg 50 g of the compound of Compound No. 11 (Table 1), 407 g of lactose, and 1 g of constarch 1 0 g was uniformly mixed using a fluid granulation coating apparatus (manufactured by Okawara Seisakusho Co., Ltd.). To this, 200 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was sprayed and granulated. After drying, it is passed through a 20-mesh sieve, to which 20 g of calcium carboxymethylcellulose and 3 g of magnesium stearate are added. Using a 7 mm X 8.4 R mortar and punch, 120 mg tablets were obtained per tablet.
- Pharmacological test example 1 Effect on serum lipids of cholesterol-loaded hamsters
- Siamese hamsters (Std: Syrian, male, 4 weeks old) were allowed to freely ingest 1% cholesterol and 10% coconut oil-containing powdered feed for 3 weeks.
- each test compound was dissolved or suspended in a 0.1% hydrochloric acid solution or a 1% polyethylene-hardened castor oil (NIKK 0 LHC 0-60) solution, and orally administered once a day for the last week for 5 days.
- the solvent was orally administered to the control group.
- 2 to 4 hours after the final administration blood was collected from the abdominal vena cava under anesthesia with pentovalpital, and the serum was separated.
- Serum lipid content of control group-Serum lipid content of test compound administration group Serum lipid content of control group-Serum lipid content of test compound administration group
- Fen 0 fibrate was used as a control, Pharmacological test example 2.
- Lipid peroxide activity in rat liver microsomes was measured: 500 M cysteine and 5 nM ferrous sulfate were added to rat liver microsomes, and the mixture was heated. was determined to Maron'arudehi de generated by decomposition was determined by Chio barbituric acid method. this 50% inhibition concentration of the present compound (IC 5. value). the results are shown in table 7.
- each test compound was dissolved or suspended in 0.1% hydrochloric acid solution or olive oil, and orally administered 3 times 1 hour before, 3 hours and 6 hours after administration of carbon tetrachloride.
- Control group CC1 4 1 ml / kg 11.493 1138 280 Compound
- Control group CC: 1 ml / kg 13.595 701 339 control * 100 2.382 82 871 -24 373 -10 Vitamine — E—accetat was used as a control.
- Pharmacological test example 4 Repeated oral dose toxicity
- Compound No. 3-1 was prepared by adding 1% polyethylene hardened castor oil (NIKK0L
- Oral administration was performed at a rate of 0 mg / kg for 7 days. As a result, no deaths or other toxic symptoms were observed.
- the compound of the present invention is highly safe and has high blood triglyceride And cholesterol are reduced to the same extent, making them useful as antihyperlipidemic agents.
- the compound of the present invention since the compound of the present invention has an antioxidant effect and an inhibitory effect on the production of lipid peroxide, it can prevent the occurrence and progression of arteriosclerotic lesions by preventing oxidative degeneration of LDL. Agent.
- the compound of the present invention since the compound of the present invention has an excellent antioxidant action, it can prevent tissue damage at ischemic lesions by removing various active oxygen and lipid peroxide, and can treat ischemic organ damage. Will be a medicine.
- the compound represented by the general formula (1) can be industrially advantageously produced.
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Description
明 細 書
フエ二ルァゾ—ル化合物、 製造法および抗高脂血症薬 技術分野 ：
本発明は、 フ ニルァゾール化合物、 製造法及び該化合物を有効成分とする抗 高脂血症薬に関する。
背景技術 ：
心筋梗塞等の重篤な心疾患は、 ァテローム性動脈硬化症の主要因子である高脂 血症によって誘発される疾患である。 高脂血症には、 血中脂質である ト リ グリセ ライ ド濃度が高く なるタイプと、 血中コ レステロール濃度が高く なるタイプ、 及 びその両者の濃度が高く なるタイプの 3種類が知られている。 心筋梗塞の予防の ためには高脂血症の治療が重要であり、 優れた活性と安全性を有する抗高脂血症 薬の開発が求められている。
かかる抗高脂血症薬の代表的な薬剤と して、 プラバス夕チン （P r a v a s t a t i n) , シンバス夕チン （S i mv a s t a t i n) , ク ロフイ ブレー ト系 薬剤等が知られている。 しかし、 これらの薬剤は、 血中脂質の 卜 リ グリ セライ ド 及びコ レステロール濃度を同時かつ同程度に低下させる薬剤ではない。
従って、 血中 ト リ グリセライ ドとコ レステロールを同時かつ同程度に低下させ 、 かつ過酸化脂質生成抑制作用を有する薬剤は、 動脈硬化を原因とする虚血性心 疾患， 心筋梗塞， 脳梗塞等の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目されて いるが、 いまだこれらを満足させる薬剤は見いだされていない。
一方、 近年、 生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラ ジカル反応が、 膜障害や細胞障害等を介して、 生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになつ てきた。 それに伴い、 抗酸化剤及び過酸化脂質生成抑制剤の医薬への応用が種々 試みられており、 これを基本骨格と して抗酸化剤の研究がなされている。
このような報告と して、 例えば、 J. Am e r. 0 i 1 C h e m i s t s , S o c . 5_± 2 0 0— 2 0 3 ( 1 9 7 4 ) 、 特開昭 6 1 — 4 4 8 4 0、 特開 平 1 — 1 0 4 0 3 3、 特開平 2— 1 2 1 9 7 5、 E P 3 4 5 5 9 3. E P 4 8 3 7 7 2等があるが、 これらに記載された薬剤は、 抗酸化作用が不十分であったり . 副作用が大きかったり して、 実用的に必ずしも満足できるものでない。
本発明化合物に類似の化合物と して、 W O 9 5 / 2 9 1 6 3号には、 イ ミ ダゾ リルフニニル誘導体が、 コ レステロール生合成阻害活性を有することが記載され ている。
また、 D E 3， 4 0 7 , 5 0 5号公報には、 下記に示す化合物が関節炎治療剤 と して記載されている。
さ 3 2 4 3 7 7号公報および E P 4 5 ルイ ミ ダゾール誘導体が記載さ れて なく 、 本発明化合物のような環 系を 合物も知られていない。
発明
本 セライ ドとコ レステロールを同 時か さ らに、 過酸化脂質の生成を抑 制す 的とする。
本 の結果、 血中 ト リ グリセライ ド 及び せる化合物を見出した。 さ らに 、 抗 する化合物をも見出し、 本発明 を完
す
( a
(式中、 R 1 は、 水素原子または置換されてもよい C n アルキル基を表す (
Aは、 下記式で表される置換基を有していてもよいィ ミ ダゾリ ル基または置換 基を有していてもよいビラゾリル基を表す。
(式中、 R2 および R3 は、 置換されていてもよい C 6 アルキル基を表し、 R' は、 置換されてもよい C i— アルキル基、 6 アルキルカルボニル基またはべ ンゾィル基を表し、 nは、 0 または 1 — 3の整数、 pは、 0 または 1 一 2の整数 を表す。 nおよび pが 2以上のとき、 R2 および R3 は、 それぞれ同一でも相異 なっていてもよい。 ）
Bは、 下記に示すいずれかの基を表す。
R5 R5R6
+ . c = c^~
I k Λ
R6
(式中、 R5 , R6 は、 それぞれ独立して、 水素原子， シァノ基， ヒ ドロキシ基 , ハロゲン原子， C ,— G アルキル基， アルコキシ基， C 2-6 アルケニル基 , C アルキニル基， C 2— G アルケニルォキシ基， C 2— 6 アルキニルォキシ基 , C 1 ァシルォキシ基または C 3-6 シクロアルキル基または置換基を有してい てもよぃフヱ二ル基を表し、 kは、 0 または 1 一 1 5の整数を表す。 kが 2以上 のとき、 R5 および R15 は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。 ）
Yは、 結合を表すか、 または〇， S， S 02 , C O, 〇 C H2 , N (R7) C 0 , N (R7) ( 式中， R7 は水素原子または置換されてもよい C ,—(； アルキル基を 表す。 ） を表す。
Zは、 置換基を有していてもよい N, 0もし く は Sを 1〜 4個含む飽和または 不飽和のヘテロ環基、 置換基を有していてもよいベンゾキノニル基または置換基 を有していてもよいナフ 卜キノ二ル基を表す。 ） で表されるフヱニルァゾール化
合物またはその薬学的に許容される塩、 であり、
( b ) Zが、 置換基を有していてもよいクロマン一 2—ィル基， 置換基を有して いてもよい 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン— 2—ィル基， 置換基を有していても よいチォクロマン— 2—ィル基， 置換基を有していてもよい 2 , 3 —ジヒ ドロべ ンゾチオフヱ ン一 2 —ィル基， 置換基を有していてもよい 1 , 3 —べンゾキサチ オール一 2—ィル基， 置換基を有してもよい 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2—ィル基 または置換基を有してもよい 1 , 4一ナフ トキノ ン一 2—ィル基である前記一般 式 （ 1 ) の化合物であり、
( c ) Zが、 下記構造式 （A) , (B) または （C)
(A) (B) (C)
〔式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 X1 は、 酸素原子または硫黄原子を表し、 Qは 1 または 2を表す。
R8 ， R9 , R , 2, R 13及び R 14は、 それぞれ独立して、 水素原子または 一 アルキル基を表し、 R1 (1, R11は、 水素原子， C i アルキル基または C i-6 アルコキシ基を表す。
Gは、 式 ； 0 R 15または N H R 16 (R | 5, R 16は、 水素原子、 C 6 アル キルカルボニル基または置換基を有していてもよいベンゾィル基を表す。 ） で表 される基を表す。 R17, R'8は、 それぞれ独立して、 水素原子， メチル基ま たはメ トキシ基を表すか、 R 17と R 18とが一緒になつて #一 C H 2 C H 2 C H 2 — # , # 一 C H2 C H = C H - # , # 一 C H = C H C H2 - #， # _ C H2 C H 2 C H 2 C H 2 — # , #— C H = C H C H二 C H— # (#はこれらの基が R!7 および R 18が結合する位置でキノ ン環と結合していることを示す。 ） 等の環を形 成してもよく 、 R19は、 水素原子またはメチル基を表す。 〕 で表される基である 前記一般式 （ 1 ) の化合物であり、
( d ) Zが、 置換基を有していてもよいへテロ環基 （但しこのへテロ環基は、 フ リ ル基、 チェニル基、 ピロ リ ル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 チアゾリ ル基、 ォキサゾリ ル基、 ピリ ジル基、 ピリ ミ ジニル基、 ビラ ジニル基、 ピリ ダジニル基、 ジヒ ドロ ピリ ダジ二ル基、 ピラゾリ ル基、 テ トラ ヒ ドロフラニル基、 テ トラ ヒ ドロチェ二 ル基、 ピロ リ ジニル基、 ビラ二ル基、 チォピラニル基、 ピペリ ジニル基、 フラボ ニル基、 ジチオラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチオフェニル基、 キノ リ ル 基、 イ ソキノ リ ル基、 キノ キサ リ ニル基、 ベンズチアゾリ ル基、 ベンズォキサゾ リ ル基、 ベンズォキサジニル基、 ベンズイ ミ ダゾリ ル基、 ィ ン ドリ ル基、 ィ ンダ ソ'リ ル基、 3 , 4 ーメ チ レンジォキシフエニル基、 ジヒ ドロフロロ ピリ ミ ジニル 基、 ジヒ ドロチェノ ビリ ミ ジニル基、 ジヒ ドロ ピロ口 ピリ ミ ジニル基、 カ ンフ ァ 二ル基、 テ ト ラ ヒ ドロチアナフテニル基、 シク ロペンタ 〔 2 , 1 — f 〕 イ ン ドリ 二ル基、 ィ ミ ダゾピリ ミ ジ二ル基、 ピロロ ピリ ジル基、 フロロ ピリ ジル基または キサンチニル基である） である前記一般式 （ 1 ) の化合物であり、
( e ) Zが置換基を有していてもよいへテロ環基であると きの置換基が、 同一ま たは相異なって、 ヒ ドロキシ基、 ニ ト ロ基、 ハロゲン原子、 C アルキル基、
C , - 6 アルコキシ基、 （： ハロアルキル基、 置換基を有していてもよいフエ二 ル基、 置換基を有していてもよいべンジル基、 C !— 6 アルキルスルホニル基また はォキソから選ばれる基である前記一般式 （ 1 ) の化合物であり、
( f ) Aが、 ベンゼン環の 4位に置換された、 1 一イ ミ ダゾリ ルまたは 1 H— ピ ラゾールー 5 —ィルである前記一般式 （ 1 ) の化合物であり、
( g ) 一般式 ( 2 ) ( 2 )
(式中、 Aおよび R 1 は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるァ ミ ン化合物と 一般式 （ 3 )
H00C-B -Y- Z ( 3 )
(式中、 B , Y及び Zは、 前記と同じ意味を表す。 ） で表されるカルボン酸とを
脱水縮合させることを特徴とする、 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物の製造法 であり、
( h ) 一般式 （ 3 ' )
H00C-B' -Υ' -V ( 3 ' )
(式中、 B' , Y' , Z' は、 ヒ ドロキシ基、 ア ミ ノ基等のハロゲン化剤によつ てハロゲン化される基を除く他は前記と同じ意味の B, Yおよび Zを表す。 ） で 表されるカルボン酸をハロゲン化して、 一般式 （ 4 )
C10C-B' -V - V ( 4 )
(式中、 Β' , Υ' , Z ' は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される酸クロ リ ド と したのち前記一般式 （ 2 ) で表されるァ ミ ンと反応させることを特徴とする一 般式 （ Γ )
(式中、 A， B' , Y' , Z' は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物 の製造法であり、
( i ) 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の 1 種または 2種以上を有効成分と して含有することを特徴とする抗高脂血症薬であ る。
発明の実施の形態 ：
前記一般式 （ 1 ) で表される化合物において、
R 1 と しては、 水素原子も しく はメチル， ェチル， プロピル， イ ソプロピル， プチル， イ ソプチル， s —プチル， t —ブチル等の C G アルキル基を挙げるこ とができるが、 水素原子も しく はメチル基が好ま しい。
Aと しては、 下記式
で表されるイ ミ ダゾリ ル基またはピラゾリ ル基の定義において、 R 2 、 R 3 及 び R 4 の C , — 6 アルキル基と しては、 メ チル， ェチル， プロ ピル， イ ソプロ ピル , プチル， イ ソプチル， s —プチル， t 一ブチル等が挙げられる。 また、 これら の C ,— s アルキル基は、 塩素， 臭素， フ ッ素， ヨ ウ素等のハロゲン原子等で置換 されていてもよい。
R 4 の C ！— 6 アルキルカルボニル基と しては、 ァセチル， プロ ピオニル， プチ リ ル， イ ソプチ リ ル， バレ リ ル， ビバロイル等が挙げられる。
また、 R 4 が水素原子のと き、 ピラゾリ ル基は下記に示した互変異性構造をと り う る。
Bの定義における R 5 , R 8 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 塩素， フ ッ素， 臭素， ヨ ウ素等のハロゲン原子、 メ チル， ェチル， プロ ピル， イ ソプロ ピル， プチル， イ ソプチル， s —プチル， t —ブチル等の C アルキル基、 または （塩素， 臭素， フ ッ素， ヨウ素等のハロゲン原子、 メ 卜 キシ、 エ トキシ、 プロポキシ、 イ ソプロポキシ基等の c 卜 e アルコキシ基等で置 換されていてもよい） C ! - e アルキル基、 メ トキシ， エ トキシ， プロボキシ， ィ ソプロボキシ， ブ トキシ等の c 6 アルコキシ基、 ェテニル， 1 —プロべニル， 1 ーメ チルビニル， ァ リ ル， 1 ー メ チルァ リ ル， 2 —ブテニル等の C 2 - G ァルケ
ニル基、 ェチニル， 1 —プロ ピニル， 2 —プロ ピニル等の C 2— 6 アルキニル基、 ェテニルォキシ， 1 一プロぺニルォキシ， 1 ーメ チルビニルォキシ， ァ リ ルォキ シ， 1 ーメ チルァ リ ルォキシ， 2 —ブテニルォキシ等の C 2 - 6 アルケニルォキシ 基、 ェチニルォキシ， 1 一プロ ピニルォキシ， 2 —プロ ピニルォキシ等の C 2ー6 アルキニルォキシ基、 ァセ トキシ基、 プロ ピオ二ロキシ基、 プチ リ ロキシ基等の C ァシルォキシ基、 シク ロプロ ピル， シク ロブチル， シク ロペンチル， シク 口へキシル等の C 3— G シク ロアルキル基、 または、 ベンゼン環の任意の位置に置 換基を有していてもよいフニ二ル基を表す。
前記フ エニル基の置換基と しては、 例えば、 ニ ト ロ基、 塩素， 臭素， フ ッ素， 沃素等のハロゲン原子、 メ チル， ェチル， プロ ピル， イ ソプロ ピル， プチル， ィ ソブチル， s —プチル， t 一ブチル等の C アルキル基、 メ トキシ， エ トキシ ， プロボキシ， イ ソプロボキシ， ブ トキシ等の アルコキシ基、 ク ロロメ チ ノレ， ジク ロロメ チル， ト リ ク ロロメ チル， ト リ フノレオロメ チル， 1 一フルォロェ チル， 1 , 1 ー ジフルォロェチル， ペンタフルォロェチル等の C i ハロアルキ ル基が挙げられる。
なお、 kは、 0 または 1 — 1 5 の整数を表し、 kが 2以上のとき、 R 5 及び R ' はそれぞれ複数存在するが、 これら複数の R 5 及び R s は、 それぞれ同一でも相 異なっていてもよい。
これらの Bにおいて、 R 5 及び R 6 は水素原子、 メ チル基またはフヱニル基で あり、 kは 0、 1、 2、 3、 4 または 5が好ま しい。
Yは、 0， S , S 0 , C O , 0 C H 2 , N ( R 7 ) C 0または N ( R 7 )であり、 R 7 と しては、 水素原子も し く はメ チル， ェチル， プロ ピル， イ ソプロ ピル， ブ チル， イ ソプチル， s —プチル， t 一プチル、 または （塩素， 臭素， フ ッ素， ョ ゥ素等のハロゲン原子、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロポキシ基等 の 6 アルコキシ基等で置換されていてもよい） — 6 アルキル基を挙げる こ とができる。
Z と しては以下の環状基が挙げられる。
① 置換基を有していてもよいク ロマン一 2 —ィル基、 置換基を有していても よい 2 , 3 — ジヒ ドロべンゾフラ ン一 2 —ィル基、 置換基を有していてもよいチ
ォクロマン一 2 —ィル基、 置換基を有していてもよい 2 , 3 —ジヒ ドロベンゾチ ォフェ ン一 2 —ィル基、 または置換基を有していてもよい 1 , 3 —ベンゾキサチ オール— 2 —ィル基。
かかる Zと しては、 次の各構造式で表される基を挙げることができる。
上記式中、 *、 X 1 及び Qは、 前記と同じ意味を表す。
また、 R8 , R9 , R 12, R 13及び R 14は、 それぞれ独立して、 水素原子また は C !— 6 アルキル基を表し、 R 1 (), R 11は、 水素原子， アルキル基または C ! -Β アルコキシ基を表す。
前記 R8 , R9 , R 10, R R 12, R 13及び R 14の C ! -6 アルキル基と して は、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， プチル， イ ソプチル， s —プチ ル， t 一ブチル等が挙げられる。
また、 及び R 1 1の アルコキシ基と しては、 メ トキシ， エ トキシ， プ ロボキシ， イソプロボキシ， ブ トキシ等が挙げられる。
前記 Gは、 好ま しく は O R 15または NH R 1 S等で表される基であり、 R 15, R : は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ァシル基または置換基を有していても よいベンゾィル基を表す。 ここで、 R 15， R 1 Gの アルキルカルボニル基と しては、 ァセチル， プロピオニル， プチリル， イ ソプチリル， バレリル， イソ レリル， ビバロイル等が挙げられる。 置換基を有していてもよいベンゾィル基の 置換基と しては、 ベンゼン環の任意の位置に置換するフッ素、 塩素、 臭素等のハ ロゲン原子、 メチル、 ェチル基等の アルキル基、 メ トキシ、 エ トキシ、 ィ ソプロポキシ基等の C n アルコキシ基、 ニ トロ基、 シァノ基等を挙げることが できる。
R 17, R 18は、 それぞれ独立して、 水素原子， メチル基， メ 卜キシ基を表すか または R 17と R 18とが一緒になつて #一 C H2 C H 2 C H 2 一 # , #一 C H 2
C H = C H - # , # 一 CH = C H C H2 一 # , #一 C H2 C H2 C H 2 C H 2 一 #, #一 C H = C H C H = C H— # (#はこれらの基が R 17および R 18が結合す る位置でキノ ン環と結合していることを示す。 ） 等の環を形成してもよく 、 R19 は、 水素原子またはメ チル基を表す。
② その他の、 置換基を有していてもよい N, 0も し く は S原子を 1〜 4個含 む飽和若しく は不飽和のヘテロ環基と しては、 次の各基を例示することができる ( なお、 下記の各へテロ環の置換位置及び置換基の置換位置には、 特に制限はな い。 また、 各へテロ環基が、 2以上の置換基を有する場合は、 置換基は同一でも 異なってもよい。
0)b
(縮合環の 2つの環を貫く線は、 いづれの環が置換されていてもよい とを示す。 以下同じ。 ）
0)b
Z15: 20)b
20)b
Z 0)f
(上記式中、 X2 は、 N R2', Sまたは 0を表し、
R2°は、 ヒ ドロキシ基， ニ トロ基， ハロゲン原子， アルキル基， 6 アルコキシ基、 C e ハロアルキル基または置換基を有していてもよいフヱニル 基を表し、
R21は、 水素原子， アルキル基， C i— 6 ハロアルキル基または置換基を 有していてもよいベンジル基を表し、
R22は、 ヒ ドロキシ基， ハロゲン原子， C ^,； アルキル基， Cい 6 アルコキシ 基， C i一 ハロアルキル基または置換基を有していてもよいフヱニル基を表し、
R23は、 ヒ ドロキシ基、 ォキソ、 ハロゲン原子、 d— 6 アルキル基， 了 ルコキシ基または ハロアルキル基を表し、
R 2\ R25、 R26、 R27、 R28、 R2。及び R3。は、 水素原子、 ヒ ドロキシ基， ニ トロ基， ハロゲン原子， アルキル基， アルコキシ基または C ,ー6 ハロアルキル基を表し、
a は 0 または 1〜 3の整数を
b は 0 または 1〜 5の整数を
c は 0 または 1〜 4の整数を
d は 1 または 2を
e は 0、 1 または 2を
f は 0 または 1〜 6の整数を
g は 0 または 1〜 7の整数を
h は 0 または 1 ~ 9の整数をそれぞれ表す。
これらの Z 1〜 Z 3 5のへテロ環のうちで特に好ま しいヘテロ環は、 1 1、 Z
(
3、 Z 4、 Z 8、 Z 2 2および Z 2 3である。 1
本発明化合物である前記一般式 （ 1 ) で表される化合物は、 例えば、 次 Zのよう にして製造することができる。
製造法 1
( 2 ) ( 3 )
(式中、 A, B , R 1 , Υ及び Ζは、 前記と同じ意味を表す。 ）
即ち、 一般式 （ 3 ) で示されるカルボン酸と一般式 （ 2 ) で示されるア ミ ンと を、 常法により脱水縮合させることにより、 一般式 （ 1 ) で示される本発明化合 物であるア ミ ド誘導体を得るものである。
この脱水縮合反応は、 適当な縮合剤の存在下に行う ことができ る。 この場合、 縮合剤と しては、 例えば、 1， 3 — ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド， 1 一 （ 3 ー ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド， 2 —エ トキシ一 1 一 エ トキシカルボ二ルー 1 ， 2 — ジヒ ドロキノ リ ン等を挙げるこ とができ る。 また、 この反応において、 反応系に、 N— ヒ ドロキシコハク酸ィ ミ ド， 1 一 ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール， 3 , 4 —ジ ヒ ドロー 3 — ヒ ドロキシー 4 一ォキソ - 1 , 2 , 3 —べンゾ ト リ アジンを共存させることによ り、 反応をより速やかに 進行させることができる。
反応溶媒と しては、 反応に不活性な溶媒であれば、 特に限定はないが、 例えば 、 ジェチルエーテル， テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ T H F ) , 1 . 4 —ジォキサン等の エーテル類、 ベンゼン， トルエン， キシ レン等の芳香族炭化水素類、 ジク ロロメ タ ン， ク ロ口ホルム， 1 , 2 — ジク ロロェタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ トニ ト リ ル， ジメ チルホルムア ミ ド （ D M F ) , ジメ チルスルホキシ ド （ D M S 0 ) ， ピリ ジン等を挙げることができ る。
反応は、 一 1 5 °C〜溶媒の沸点程度、 好ま し く は 0〜 8 0 °Cで行われる。 製造法 2
本発明化合物のう ち、 一般式 （ 1 ) において、 B , Yおよび Zがハロゲン化剤 に対して不活性である化合物は下記反応式に従って製造するこ とができる。
ハロゲン化
H00C-B' - Y' -V C 10C-B' - Υ' -V
( 3 ' ) ( 4 )
( 1 一 1 )
(式中、 A及び R 1 は、 前記と同じ意味を表し、 Β' , Υ' , Z * は、 ヒ ドロキ シ基、 ア ミ ノ基等のハロゲン化剤によつてハロゲン化される基を除く他は前記と 同じ意味の B , Yおよび Zを表す。 ）
即ち、 一般式 （ 3 ' ) で示されるカルボン酸誘導体を、 塩化チォニル， 五塩化 リ ン、 シユウ酸ジクロ リ ド等のハロゲン化剤を用いて、 酸クロ リ ド （ 4 ) を得た のち、 得られた酸クロ リ ドを不活性有機溶媒中、 塩基存在下に、 一般式 （ 2 ) で 示されるア ミ ンと反応させるものである。
反応溶媒と しては、 反応に不活性な溶媒であれば、 特に限定はないが、 例えば 、 ジェチルエーテル， T H F , 1 . 4 一ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメ タ ン， ク ロ口ホルム， 1 , 2 —ジクロロェタ ン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ 卜二 ト リ ル， DM F , D M S O, ピリ ジン等を用いることができる。
反応に用いられる塩基と しては、 例えば、 卜 リエチルァ ミ ン， ピリ ジン， 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥ ンデセ一 7 —ェン （D B U) 等のア ミ ン類 、 炭酸水素ナ ト リ ウム， 炭酸ナ ト リ ゥ厶， 炭酸力 リ ウム， 水酸化ナ 卜 リ ゥ厶等の 無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、 一 1 5 °C〜溶媒の沸点程度、 好ま しく は 0〜 8 0 °Cで行われる。 製造法 3
本発明化合物のうち、 Zがキノ ン環誘導体である化合物は、 下記反応式に示す 方法によって製造すること もできる。
酸化剤と しては、 酸化銀または硝酸セリ ゥ厶ァンモニゥ厶などが用いられる。 酸化銀を用いる場合は、 水またはジォキサン、 ァセ 卜二 卜 リル等の含水有機溶媒 中、 硝酸存在下に - 1 0 °Cから 3 0。(：の反応温度で反応させる。 また、 硝酸セリ ゥムアンモニゥムを用いる場合は、 メ タノール、 ァセ トニ ト リル等の含水有機溶 媒中硝酸セ リ ゥムア ンモニゥム単独、 あるいは硝酸セ リ ゥ厶アン乇ニゥ厶と ピリ ジン一 2 , 6 — ジカルボン酸 N—ォキシ ド、 ピリ ジン一 2 , 4 , 6 — ト リ カルボ ン酸も しく はピリ ジン一 2， 6 —ジカルボン酸などとの共存下に反応を行う。 反 応温度は一 5 °C〜 2 0て程度である。
一般式 （ 3 ) で示されるカルボン酸化合物のうち、 Yが結合である化合物は、 文献記載の既知の方法 [例えば、 C o l l e c t i o n C z e c h o s l o v . C h e m. C o mm u n. , 2 4 , 1 6 8 9 — 1 6 9 4 ( 1 9 5 9 ) , J . A m e O i l C h e m i s t s ' S o c . , 5 1 , 2 0 0 — 2 0 3 ( 1 9 7 4 ) , J . O r g. C h e m. , 5 4 , 5 6 1 - 5 6 9 ( 1 9 8 9 ) , J . M e d . C h e m . , 3 3 , 1 4 9 1 — 1 4 9 6 ( 1 9 9 0 ) , WO 9 7 / 4 9 3 8 8、 特開昭 6 1 - 4 4 8 4 0号公報、 J . O r . C h e m . , 5 4 , 3 3 0 3 - 3 3 1 0 ( 1 9 8 9 ) 、 J . M e d . C h e m. ， 3 2 , 2 2 1 4 - 2 2 2 1 ( 1 9 8 9 ) ， C h e m. P h a r m . B u l l . , 3 0 , ( 8 ) 2 7 9 7 - 2 8 1 9 ( 1 9 8 2 ) など） によつて製造することができる。
Yが N (R7) C Oである一般式 （ 3 ) で表される化合物は、 例えば下記反応式 に従って製造することができる。
脱水縮合
ROOC-B-NH + HOOC-D
R R7
o
c ( 6 ) ( 7 )
B
o 0
7c ) M 加水分解
— Z HOOC-B-NC —— Z
R7
( 9 )
(式中、 B, Z及び R7 は、 前記と同じ意味を表す。 ）
即ち、 一般式 （ 7 ) で示されるカルボン酸誘導体と一般式 （ 6 ) で示されるァ ミ ンとを、 前記製造法 1 と同様にして脱水縮合させることにより一般式 （ 8 ) で 示されるア ミ ド化合物を得る。 次いで、 一般式 （ 8 ) で表される化合物のエステ ル部分を公知の方法で加水分解して一般式 （ 8 ) で示されるカルボン酸誘導体を 得ることができる。
本発明において、 反応終了後は、 通常の後処理を行う ことにより 目的物を得る ことができる。
本発明化合物の構造は、 I R, NMR及び MS等から決定した。
なお、 本発明化合物 （ 1 ) 及び原料化合物 （ 3 ) , ( 4 ) および （ 9 ) には、 いく つかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。 これらは、 すべて本発明の 範囲に含まれるものである。
前記一般式 （ 1 ) で表される化合物の薬学的に許容される塩と しては、 塩酸， 硫酸， 硝酸， 燐酸等の無機酸の塩や、 酢酸， プロピオン酸， 乳酸， コハク酸， 酒 石酸， クェン酸， 安息香酸， サリ チル酸， ニコチン酸， ヘプタグルコ ン酸等の有 機酸の塩を挙げることができる。 これらは、 通常の合成化学的手法により容易に 製造することができる。
(抗高脂血症薬）
本発明化合物は、 血中 卜 リ グリ セライ ドとコ レステロールを同程度に強く 低下 させることから、 抗高脂血症薬と して有用である。
また、 本発明化合物のうち、 前記一般式 （ 1 ) において Zが置換基を有してい
てもよいクロマン一 2 —ィル基， 置換基を有していてもよい 2 , 3 —ジヒ ドロべ ンゾフラン一 2 —ィル基， 置換基を有していてもよいチォク ロマン一 2 —ィル基 , 置換基を有していてもよい 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾチオフヱ ンー 2 —ィル基、 または置換基を有していてもよい 1 , 3 —べンゾキサチオール— 2 —ィル基、 も しく は、 置換基を有していてもよいべンゾキノニル基または置換基を有していて もよいナフ 卜キノニル基である化合物は、 抗酸化作用、 過酸化脂質生成抑制作用 を有することから、 L D Lの酸化的変性を防ぐことによつて動脈硬化病変の発生 、 進展を阻止することができ、 動脈硬化の治療剤となり う るとと もに、 酸化作用 に基づく 各種疾病、 例えば、 老化痴呆性疾患、 心臓病、 癌、 糖尿病、 消化器疾患 、 熱傷、 眼疾患、 腎疾患等の治療剤と しても有用である。 さ らに、 脳卒中や心 筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、 虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発 生し、 脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪される。 抗酸化 作用を有するこれらの本発明化合物は、 種々の活性酸素や過酸化脂質を除去する ことにより、 虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、 虚血臓器障害の治療薬と なり う る。
本発明化合物をこれらの医薬と して投与する場合は、 一般式 （ 1 ) で表される 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形または類似の有用性 を有する薬剤の投与様式と して許容されている任意の様式で行う ことができる。 例えば、 経口， 経鼻， 非経口， 局所， 経皮または経直腸的に、 固体， 半固体， 凍結乾燥粉末または液体の剤形、 例えば、 錠剤， 坐薬， 丸薬， 軟質及び硬質カブ セル， 散薬， 液剤， 懸濁剤， エアゾル剤等と して、 好ま しく は正確な投与量を処 方でき、 かつ、 簡便に投与することができる適当な剤形と して行う ことができる ( また、 組成物には、 慣用の医薬用担体または賦形剤及び単独のまたは 1種の活 性成分と して、 式 （ I ) で表される化合物を含有させるが、 さ らに他の薬剤， 製 剤用成分， 担体， アジュバン 卜等を包含させること もできる。
医薬と して許容される組成物は、 一般式 （ 1 ) の化合物も しく はその医薬的に 許容される塩の 1種または 2種以上を、 1 〜 9 9重量％、 及び適当な医薬用賦形 剤 9 9〜 1重量％を、 意図された投与様式に応じて所定量含有する。 組成物は、 好ま しく は、 式 （ 1 ) の化合物も しく はその薬学的に許容される塩の 1種または
2種以上を、 5〜 7 5重量％含有し、 残部は適当な医薬的賦形剤とする。
好ま しい投与経路は経口であり、 処置される高脂血症の程度に応じて調整され る簡便な 1 日投与量基準が用いられる。 このような経口投与用の組成物は、 一般 式 （ 1 ) の化合物も しく はその薬学的に許容される塩の 1種または 2種以上、 及 び任意の通常用いられる賦形剤、 えば、 医薬用のマ二 トール， 乳糖， デンプン , ゼラチン化デンプン， ステア リ ン酸マグネシウム， サッカ リ ンナ ト リ ウム， 夕 ルク， セルロースエーテル誘導体， グルコース， ゼラチ ン， スク ロース， クェン 酸塩， 没食子酸プロピル等を加えて形成される。
このような組成物は、 液剤， 懸濁剤， 錠剤， 丸剤， カプセル剤， 散剤， 持続放 出製剤， 坐剤等の形態で使用される。
また、 このような組成物の場合は、 例えば、 乳糖， スク ロース， リ ン酸二カル シゥム等の希釈剤、 例えば、 クロスカルメ ロースナ ト リ ゥムまたはその誘導体等 の崩壊剤、 例えば、 ステアリ ン酸マグネシウム等の滑沢剤、 例えば、 デンプン， アラ ビアゴム， ポリ ビニルピロ リ ドン， ゼラチン， セルロースェ一テル誘導体等 の結合剤等含有させることができる。
坐剤の場合には、 体内で徐々に溶解する担体、 例えば、 ポリオキシエチ レング リ コールまたはポリエチレングリ コール （ P E G ) 、 例えば、 P E G 1 0 0 0 ( 9 6 % ) もしく は P E G 4 0 0 0 ( 4 % ) に、 一般式 （ 1 ) の化合物または薬学 的に許容される塩 0 . 5〜 5 0重量％を分散して製剤化するのが好ま しい。
医薬と して投与できる液体組成物は、 一般式 （ 1 ) の化合物も しく はその薬学 的に許容される塩の 1種または 2種以上を 0 . 5 ~ 5 0重量％、 及び任意の医薬 アジュバン トを、 水， 食塩水， デキス 卜 ロース水溶液， グリセロール， エタノー ル等の担体中に、 溶解、 分散させる等の処理を行い、 溶液または懸濁液の形態と することによつて製造することができる。
本発明の医薬組成物には、 所望により、 少量の補助物質、 例えば、 湿潤剤， 乳 化剤， P H緩衝剤， 抗酸化剤等、 例えば、 クェン酸， ソルビタ ンモノ ラウ レー ト , ト リエタノールア ミ ンォレエ一 卜， プチル化ヒ ドロキシ トルエン等を添加する こと もできる。
このような製剤は、 通常の方法、 例えば、 R e m i n g t 0 n ' s P h a r
m a c e u t i c a l S c i e n c e s , 1 8版， M a c k P u b l i s h i n g C o m a n y, E a s t o n, P e n n s y l v a n i a , 1 9 9 0 等に教示される記載に従って製造することができる。
一般式 （ 1 ) で表される化合物も しく はその薬学的に許容される塩の 1種また は 2種以上は、 個人及び処置される高コ レステロ一ル血症によつて特徴づけられ る病的状態に依存して変動する治療有効量で投与される。 通常、 治療有効 1 日用 量は、 体重 1 k gあたり、 式 （ 1 ) の化合物約 0. 1 4 m g〜約 1 4. 3 m g / 曰であり、 好ま しく は、 体重 1 k gあたり約 0. 7 m g〜約 1 O m gZ日、 より 好ま しく は、 体重 1 k gあたり約 1. 4 m g〜約 7. 2 m g/日である。
例えば、 体重 7 0 k gのヒ トに投与する場合、 一般式 （ 1 ) の化合物またはそ の薬学的に許容される塩の用量範囲は、 1 日約 1 0 m g〜約 1. O g、 好ま しく は、 1 日約 5 0 m g〜約 7 0 0 m g、 より好ま しく は、 1 日約 1 0 0 m g〜約 5 0 0 m gである。
本発明化合物の例を、 第 1表および第 2表に示す。 なお、 表中の略号、 記号は 下記の意味を表す。
M e ： メ チル、 E t ： ェチル、 、 B u ： プチル、 P h ： フエニル
a 1 ： 1 —イ ミ ダゾリ ル、 a 2 ： 1 H— ピラゾールー 5—ィル、 a 3 ： 1 H— ピラゾールー 4 一ィル、
a 4 ： 1 ーメ チルビラ ゾールー 5—ィル、
a 5 ： 1 ーメ チルビラ ゾールー 3 —ィル、
a 6 ： 1 —ベンジルピラゾールー 4 一ィル、
观 h,： (R, S)-
CH: CH3
,0H 观 h3: (S). h (R, S)
CH; CH; ： H3
CH: CH:
h, ,： (R, S)-
CH3へ o
-ΪΖ ζ -ΪΖ :ΐ -ιζ
- 9
!Η3
ノ Η3
(S Ή) ·Ί
Η(Τ
:Η3
0t0f0/66dUT/XDd 0SS90/00 Ο
e z
： -
'· L - Zl
3
.OfO/66dT/X3d 0SS90/00 O
(互変異性体 （ケ 卜型） も含む。 ）
:
(互変異性体 ト型） も含む。 ）
(互変異性体 （ケ 卜型） も含む。 ）
L Z
8-ετζ
Ϊ-ΠΖ
e-οτζ
10 ハ N
13
： ΐ - ΟΐΖ
Z18-1:
l
Me
Z19- 7: Z19- 8：
'N z、Me
CH2Ph CH2Ph
OAVl:s0/.
in
R1 B Z R' B Z
H -（CH2)2 ho H （CH2)5- h7
Me - (CH2)2- hG Me _(CH - h7
H -（CH2)3- hG H _CH=CH h7
Me - (CH2)3- hc Me -CH=CH- h7
H -(CH2) h6 H -CH = CH-CH = CI1 h7
Me -（CH2)r he Me -CH=CH-CH=CH h7
H -(CH2)5- h6 H -CH(Me)CHz- h7
Me -(CH2)5- Me - CH(Me)CH2 7
H -CH=CH- h6 H h7
Me -CH=CH- he Me h7
H - CH=CH- CH=CH hG H h8
Me -CH=CH-CH=CH he Me h8
H -CH(Me)CH2- hG H -CH2- — hs
Me -CH(Me)CH2- h6 Me -CH2- h8
H (CH2)2CH(Ph) he H -（CH2)2- hs
Me (CH2) 2CH(Ph) he Me _(CH2)2 hs
H h7 H -（CH2)3- h8
Me h7 Me -（CH2)3- h8
H -CH2- h7 H -（CH2)4- h8
Me - CH2- h7 Me -(CH2)r h8
H -(CH2)2- h7 H -（CH2)5- h8
Me -(CH2)2- h7 Me -（CH2)5- h8
H - (CH2)3 - h7 H -CH=CH- h8
Me -（CH2)3- h7 Me -CH-CH- h8
H -(CH2)4- h7 H -CH=CH-CH=CH hs
Me -(CH2)4- h7 Me -CH=CH-CH=CH h8
第 1 表 （つづき）
入 A
o O oM 3M Θ
N HN KII
入入
o o O oMn 3NN H KII
.
,0tO/66dT/lDd OSS謂 0 OM
表の 1 Bおよび Yが単結合である化合物
Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Z Z
Z1 -1 Ζ2-9 Ζ2-29 Ζ3- 8 Ζ8-8 Z14- 1 Z21- 2
Z1 -2 Z2-10 Ζ2-30 Ζ3- -9 Ζ8-9 Z15- 1 Z21- 3
Z1 - 3 Z2-11 Z2-31 Ζ3- 10 Z15- 2 Z22- 1
Z1 -4 Z2-12 Ζ2-32 Ζ4- 1 Z8-11 Z15- 3 122- 2
Z1 -5 Z2-13 Ζ2-33 Ζ4- 2 Z9-1 Z15- 4 Z23- 1
Z1 -6 Z2-14 Ζ2-34 Ζ4- 3 Z9-2 Z15- 5 Z24- 1
Z1 -7 Z2-15 Ζ2-35 Ζ4- 4 Z10-1 Z15- 6 Z25- 1
Z1 -8 Z2-16 Ζ2-36 Ζ4- 5 Z10-2 Z16- 1 Z26- 1
Z1 -9 Z2-17 Ζ2-37 Ζ5- 1 Z10-3 Z16 - 2 Z27- 1
Z1 -10 Z2-18 Ζ2-38 Ζ5- 2 Z10-4 Z18- 1 Z28- 1
Z1 -11 Z2-19 Ζ2-39 Ζ6- 1 Z11-1 Z19- 1 Z29- 1
Z1 -12 Ζ2-20 Ζ2-40 Ζ6- 2 Z11-2 Z19- 2 Z30- 1
12 -1 Z2-21 Z2-41 Ζ7- 1 Z11-3 Z19- 3 Z33- 1
12 -2 Ζ2-22 Z3-1 Ζ8- 1 Z12-1 Z19- 4 Z35- 1
12 -3 Ζ2-23 Ζ3-2 Ζ8- 2 Z12-2 Z19- 5
12 -4 Ζ2-24 Ζ3-3 Ζ8- 3 Z12-3 Z19- 6
12 -5 Ζ2-25 Ζ3-4 Ζ8- 4 Z13-1 Z19- 7
12 -6 Ζ2-26 Ζ3-5 Ζ8- 5 Z13-2 Z19- 8
12 -7 Ζ2-27 Ζ3-6 Ζ8- 6 Z13-3 Z20- 1
12 -8 Ζ2-28 Ζ3-7 Ζ8- 7 Z13-4 Z21- 1
iss OA -VさdT,0 /66
U
の 2 (つづき）
B Y z B Y z
-CH2- 0 Z2-41 - CH2 - 0 Z8-6
-CH2- 0 Z3-1 -CH2- 0 Z8-7
- CH2 - 0 Z3-2 -CH2- 0 Z8-8
-CH2- 0 Z3-3 - CH2- 0 Z8-9
-CH2- 0 Z3-4 -CH2- 0 Z8-10
-CH2- 0 Z3-5 -CH2- 0 Z8-11
- CH2 - 0 Z3-6 - CH2 0 Z9-1
-CH2- 0 Z3-7 -CH2- 0 Z9-2
- CH2 - 0 Z3-8 - CH2 - 0 ZlO-1
-CH2- 0 Z3-9 - CH2 - 0 Z10-2
-CH2- 0 Z3-10 -CH2- 0 Z10-3
-CH2- 0 Z4-1 -CH2- 0 Z10-4
-CH2- 0 Z4-2 -CH2- 0 Zll-1
- CH2 - 0 Z4-3 -CH2- 0 Zll-2
- CH2 - 0 Z4-4 - CH2- 0 Zll-3
-CH2- 0 Z4-5 -CH2- 0 Z12-1
- CH2- 0 Z5 1 -CH2- 0 Z12-2
- CH2 - 0 Z5-2 - CH2 - 0 Z12-3
-CH2- 0 Z6-1 - CH2- 0 Z13-1
-CH2- 0 Z6-2 - CH2 - 0 Z13-2
- CH2- 0 Z7-1 - CH2 - 0 Z13-3
-CH2- 0 Z8-1 - CH2 - 0 Z13-4
-CH2- 0 Z8-2 -CH2- 0 Z14-1
-CH2- 0 Z8-3 - CH2- 0 Z15-1
-CH2- 0 Z8-4 -CH2- 0 Z15-2
- CH2 - 0 Z8-5 -CH2- 0 Z15-3
の 2 (つづき）
B Y z B Y Z
- CH2- 0 Z15-4 - CH2 - 0 Z29-1
-CH2- 0 Z15- 5 -CH2 0 Z30-1
-CH2- 0 Z15-6 -CH2- 0 Z33-1
- CH2- 0 Z16-1 -CH2- Zl-1
-CH2- 0 Z16-2 - CH2- Z2-1
-CH2- 0 Z18-1 -CH2- 12 - 2
-CH2- 0 Z19-1 - CH2 Z2-3
-CH2- 0 Z19-2 -CH2- Z2-4
-CH2- 0 Z19-3 - CH2 - Z2-5
-CH2- 0 Z19-4 - CH2 - 12-ら
-CH2- 0 Z19-5 -CH2- Z2-7
- CH2 - 0 Z19-6 -CH2- Z2-8
-CH2- 0 Z19-7 -CH2- Z2-9
- CH2- 0 Z19-8 -CH2- Z2-10
-CH2- 0 Z20-1 - CH2 - Z2-11
-CH2- 0 Z21-1 - CH2 -
- CH2- 0 Z21-2 -CH2- Z2-13
- CH2 - 0 Z21-3 -CH2- Z2-14
- CH2- 0 Z22-1 - CH2 - Z2-15
- CH2- 0 122 - 2 - CH2 - Z2-16
- CH2 - 0 Z23-1 - CH2 - Z2-17
- CH2 - 0 Z24-1 - CH2 - Z2-18
- CH2- 0 Z25-1 - CH2- Z2-19
-CH2- 0 Z26-1 - CH2 - Z2-20
-CH2- 0 Z27-1 - CH2- Z2-21
-CH2- 0 Z28-1 -CH2- Z2-22
の 2 (つづき）
B Y Z B Y z
- CH2- Z2-39 - CH2 - Z8-11
-CH2- Z2-40 一 CH2 - Z22-1
-CH2- . Z2-41 - CH2 - 122-2
-CH2- Z3-1 - CH2 - Z23-1
-CH2- Z3-2 -CH2- Z24-1
-CH2- Z3-3 -CH2- Z25-1
-CH2- Z3 - 4 -CH2-
- CH2- Z3-6 - CH2- Z27-1 一 CH2- Z3-7 -CH2- Z28-1
-CH2- Z3-8 -CH2- Z29-1
- CH2 - Z3-9 -CH2- Z30-1
- CH2- Z4-1 - CH2 - Z33-1
-CH2- Z4-2 -CH2- Z35-1
- CH2 - Z4-3 ~CH CH 0 Z2 - 1
-CH2- Z4-4 - CH CH 0 12-2
- CH2 - Z4-5 - CH CH 0 Z2-3 CH2 - Z8-1 - CH CH 0 Z2-4
-CH2- Z8-2 ~ C H C H 0 Z2-5
-CH2- Z8-3 - CH CH 0 12 -ら
-CH2- Z8-4 - CH CH 0 Z2-7
-CH2- Z8-5 - CH CH 0 Z2-8
- CH2 - Z8-6 - CH CH 0 Z2-9
-CH2- Z8-7 - CH CH 0
-CH2- Z8-8 " CH CH 0 Z2-11
-CH2- Z8-9 -CH2CH2- 0 Z2-12
- CH2 - Z8-10 - CH CH 0 Z2-13
表の 2 (つづき）
B Y Z B Y z
- Cn 2 rf 2 - Z2-14 - CH 2 CH 2 - Z8-2
- Cil2 2 - Z2-15 - CH2 CH2 - Z8-3
- CH 2 CH 2 - Z2-16 -CH2CH2- Z8-4
- Cfl 2 rf 2 - Z2-17 - CH 2 CH 2 - Z8-5
- CH2 CH 2 - Z2-18 - CH 2 CH 2 - Z8-6
" CH 2 CH 2 " Z2-19 - CH 2 CH 2 - Z8-7
- Cil 2 H 2 - Z2-20 - CH 2 CH 2 - Z8-8
" Η 2 CH 2 " Z2-21 - CH 2 CH 2 - Z8-9
- Cfl 2 ίί 2 - Z2-22 - CH 2 CH 2 - Z8-10
- Cn 2 rf 2一 Z2-39 ■ CH 2 CH 2 ~ Z8-11
~Cn 2 2 " Z2-40 - CH 2 CH 2 - Z22-1
- Cil 2 rf 2 - Z2-41 - CH 2 CH 2 - Z22-2
- CH 2 CH 2 - Z3-1 - CH 2 CH 2 - Z23-1
~ Η 2 CH 2 " Z3-2 - CH 2 CH 2 - 0 Z22-1
- CH 2 CH 2 - Z3-3 - CH 2 CH 2 - 0 122-2
- CH 2 CH 2 - Z3-4 ~ CH 2 CH 2 ~ 0 Z23-1
- CH 2 CH 2 - Z3-6 - (CH2) 3 - Z2-1 CH 2 CH 2 - Z3-7 （CH2) 3- 12-2
- CH 2 CH 2 - Z3-8 - (CH2) 3- 12-3
- CH2 CH 2 - Z3-9 - (CH2) 3 - Z2-4
-CH2CH2- Z4-1 - (CH2) 3 - Z2-5
-CH2 CH2 - Z4-2 - (CH2) 3 Z2-6
-CH2 CH2 - Z4-3 - (CH2) 3 Z2-7
-CH2 CH2 - Z4-4 -（CH2) 3 - Z2-8
- CH 2 CH 2 - Z4- 5 -（CH2) 3 - Z2-9
-CH2CH2- Z8-1 - (CH2) 3 - Z2-10
表の 2 (つづき）
B Y Z B Y Ζ
-(CH2)3- Z2-11 -（CH2)3- Ζ4-4
-(CH2)3- Z2-12 -(CH2)3- Ζ4-5
-（CH2)3- Z2-13 -(CH2)3- Ζ8 1
-(CH2)3- Z2-14 -（CH2)3 - Ζ8-2
-(CH2)3 Z2-15 -(CH2)3- Ζ8-3
-（CH2)3- -(CH2)3- Ζ8-4
-（CH2) 3- Z2-17 - (CH2) 3- Ζ8-5
-(CH2) Z2-18 - (CH2) 3- Ζ8-6
-(CH2)3- Z2-19 -(CH2)3- Ζ8-7
-(CH2) Z2-20 -（CH2)3 Ζ8-8
-(CH2)3- Z2-21 -（CH2)3 - Ζ8-9
-(CH2) 12-22 -（CH2)3 - Z8-10
- (CH2) 3 - Z2-39 -（CH2)3- Z8-11
- (CH2)3- Z2-40 -（CH2)3- Z22-1
- (CH2)3- Z2-41 -(CH2)3- Ζ22-2
-（CH2)3- Z3-1 -(CH2)3- Z23-1
-(CH2) Z3-2 -(CH2)3- Z33-1
-(CH2)3- Z3-3 （CH2)4 - Z2-1
-(CH2) Z3-4 - (CH2)f 12-2
-(CH2) Z3-6 -（CH2)4- Ζ2-3
-(CH2)3- Z3-7 -(CH2)4- Ζ2-4
/'pit ヽ
一 し H2 ) Z3-8 - (CH2) Ζ2-5
-(CH2)3- Z3-9 -（CH2)r 12 -ら
-(CH2)3 - Z4-1 -(CH2)4 - 12-1
-(CH2)3- Z4-2 -（CH2)4 - Ζ2-8
-（CH2)3- Z4-3 （CH2)4- Ζ2-9
表の 2 (つづき）
B Y Z B Y z
-(CH2) 4- Z2-10 -(CH2) 4 - Z4-3
-(CH2) 4- Z2-11 -(CH2) Z4-4
- (CH2) 4 - Z2-12 -(CH Z4-5
-(CH2) 4- -(CH2) 4- Z8-1
-(CH2) 4- Z2-14 -(CH2) 4- Z8-2
-（CH2) r Z2-15 -(CH2) Z8-3
-(CH2) Z2-16 -(CH2) 4- Z8-4
-(CH2) 4 Z2-17 -(CH2) 4 - Z8-5
- (CH2) 4- Z2-18 -(CH2) Z8-6
-(CH2) Z2-19 - (CH2) 4 - Z8-7
-(CH2) Z2-20 -(CH2) 4- Z8-8
- (CH2) r Z2-21 -（CH2) 4 - Z8-9
-(CH2) 12-22 -(CH2)
-（CH山- Z2-39 -(CH2) Z8-11
-（CH2) 4 - Z2-40 -(CH2) 4 - Z22-1
- (CH2) 4 - Z2-41 -（CH2) 4- Z22-2
-（CH2) 4- Z3-1 -(CH2) 4- Z23-1
-（CH2) r Z3-2 -(CH Z33-1
-(CH2) Z3-3 -（CH2) r Z35-1
-（CH2) 4- Z3-4 - CH2 - s Z2-1
-（CH2) 4 - Z3-6 - CH2 - s 12 - 2
- (CH2 J Z3-T - CH2 - S Z2-3
-（CH2)4- Z3-8 - CH2 - s Z2-4
-(CH2) 4- Z3-9 -CH2- s Z22-1
-(CH2) 4- Z4-1 - CH2 - s Z22-2
-(CH2) 4 - Z4-2 -CH2- s Z23-1
の 2 (つづき）
B Y z B Y z
-CH2- s Z2-5 CH2 - S Z3 - 7
- CH2 - s Z2-6 -CH2- S Z3-8
-CH2- s Z2-7 -CH2- S Z3-9
-CH2- s Z2-8 -CH2- S Z4-1
- CH2- s Z2-9 -CH2- S Z4-2
-CH2- s Z2-10 -CH2- S Z4-3
-CH2- s Z2-11 - CH2 - S Z4-4
-CH2- s Z2-12 -CH2- S Z4-5
- CH2 - s Z2-13 -CH2- S Z6-1 一し H2 - Z2 - 14 -CH2- S η
Z8-1
- CH2 - s Z2-15 -CH2- s Z8-2
-CH2- s Z2-16 -CH2- s Z8-3
-CH2 - s Z2-17 ~CH2- s Z8-4
-CH2- s Z2-18 -CH2- s Z8-5
-CH2- s - CH2 - s Z8-6
- CH2 - s Z2-20 - CH2 - s Z8- 7
-CH2- s Z2-21 -CH2- s Z8-8
-CH2- s Z2-22 -CH2- s Z8-9
-CH2 ~ s Z2-39 -CH2- s
~CH2- s Z2-40 -CH2- s Z8-11
-し H2 - s Z2-41 - CH2 CH2 - c=o Z2 - 1
_pu 一
0 c
し M 2 Z3-1 一し H 2し H 2一 し - u Z2-2
-CH2- s Z3-2 ~ CH 2 CH 2 ~ c=o Z2-3
-CH2- s Z3-3 ~ CH 2 CH 2 ~ c=o Z2-4
-CH2- s Z3-4 - CH2CH2 - c=o Z2-5
- CH2 - s Z3-6 - CH 2 CH 2 - C-0 12-ら
表の 2 (つづき）
B Υ I B Y z n
一し H し M 2一 し - ϋ 12,-1 一し H2し H2一 c=o Z3-9
~CH CH c=o Z2-8 -CH2CH2~ c=o Z4-1
- CH CH c=o Z2-9 - CH CH c=o Z4-2
- CH CH C = 0 Z2-10 -CH2CH2- c=o Z4-3
- CH CH C = 0 Z2-11 -CH2CHZ- c=o Z4 4
- CH 2 CH 2 - C=0 Z2-12 -CH2 CH2 - C-0 Z4-5 一し し M 一 c=o Z2-13 一し H し H 2一 c二 0 Z6-1 一し し M 一 c~o Z2-14 一し 11 し h 2— c=o Z8-1 一し し M 一 c=o Z2-15 一し し 一 c=o Z8-2 一し tl し 一 c=o Z2-16 —し H し 一 c=o Z8-3 一し 2し 一 c=o Ζ2-Π 一し tl し 2一 C=u Z8-4 一し M 2し M 一 c=o Z2-18 一し し 一 c=o Z8-5 一し H 2し M 一 c=o Z2-19 一し し 一 C-0 Z8 - 6 一し H 2し 一 c=o Z2-20 - CH 2 CH c二 0 Z8-7 一し 2し M Z2-21 一し 2し 一 c=o Z8-8
—し し H 一 c=o 12-22 Η 2一 c=o Z8-9
- CH CH 2 - c=o Z2-39 - CHsCn - c=o Z8-10 一し 1 2し H 一 c=o Z2-40 ~ CH Cn c=o Z8-11
—し tl し Π c=o Z2-41 一し し 一 C-0 Z26-1 一し ί1 し H 一 c=o Z3 - 1 - CH=CH - Z2-1 一し tl し M 一 し Z3-2 - CH=CH - Z2-2 し Π し Π しー -门 Lo o し 一し 11 Le o
- CH CH c=o Z3-4 -CH=CH- Z2-4
- CH CH c=o Z3-6 -CH=CH- Z2-5
- CH2 CH 2 - c=o Z3-7 -CH=CH- 12-ら
- CH 2 CH 2 - c=o Z3-8 - CH=CH- Z2-7
表の 2 (つづき）
B Y z B Y Z
-CH-CH- Z2-8 CH=CH- Z3-9
- CH=CH - Z2-9 - CH=CH Z4-1
-CH=CH- Z2-10 - CH CH- Z4 2
-CH=CH- Z2-11 - CH=CH- Z4-3
- CH=CH- Z2-12 -CH=CH- Z4-4
- CH=CH - Z2-13 -CH=CH- Z4-5
-CH=CH- Z2-14 -CH-CH- Z6-1
_CH=CH - Z2-15 -CH=CH- Z8-1
-CH=CH- Z2-16 - CH=CH - Z8-2
-CH-CH- 12-11 - CH=CH Z8-3
-CH=CH- Z2-18 -CH=CH- Z8-4
-CH=CH- Z2-19 -CH=CH- Z8-5
-CH=CH- Z2-20 -CH=CH- Z8-6
- CH=CH- Z2-21 -CH=CH- Z8-7
-CH=CH- Z2-22 - CH=CH- Z8-8
-CH-CH- Z2-39 -CH=CH- Z8-9
- CH=CH- Z2-40 - CH=CH - Z8-10
-CH=CH- Z2-41 -CH=CH- Z8-11
-CH=CH- Z3-1 （CH2)5- Z2-1
-CH=CH- Z3-2 -(CH2)5- Z2-2
-CH=CH- Z3-3 -（CH2) 5- Z2-3
-CH=CH- Z3-4 -(CH2)5- Z2-4
-CH=CH- Z3-6 -（CH2)5 - Z2-5
-CH=CH- Z3-7 -(CH2)5- 12 -ら
-CH=CH- Z3-8 -(CH2)5- Z2 - 7
表の 2 (つづき）
B Y Ζ Β Y z
-(CH2)5- Ζ2-8 -（CH2)5- Z3 - 9
-（CH2)5 - Ζ2-9 -(CH2)5 Z4-1
-（CH2)5 - Z2-10 -(CH2)5- Z4-2
-(CH Z2-11 -（CH2)5- Z4-3
-（CH2)5- Z2-12 -(CH2)5- Z4-4
-(CH2) -(CH2)5 - Z4-5
-(CH2)5- Z2-14 -(CH2) Z6-1
-(CH2)5 - Z2-15 - (CH2) 5 - Z8 - 1
-(CH2) Z2-16 -(CH2)5- Z8-2
-(CH2)5- Z2-17 -（CH2)5- Z8-3
-(CH2)S- Z2-18 - (CH2)5 - Z8-4
-(CH2)5 - Z2-19 （CH2)5 Z8-5
-(CH2)5- Ζ2-20 -(CH2)5- Z8-6
-(CH2)5- Z2-21 -（CH2)5- Z8-7
-(CH2)5- Ζ2-22 -(CH2)5 - Z8-8
-(CH2) 5- Ζ2-39 -(CH2)5- Z8-9
-(CH2)s- Ζ2-40 (CH2) 5 -
- (CH2)5 - Z2-41 -(CH2) =- Z8-11
-(CH2)5 - Z3-1 - CH2 - C = 0 Z2-1
-(CH2)5- Ζ3-2 - CH2 - c=o Z2-2 p ヽ
Ζ3-3 -CH2 - c=o Z2-3
-（CH2)5 - Ζ3-4 - CH2 - c=o Z2-4
-（CH2)5- Ζ3-6 -CH2- c=o Z2-5
-（CH2)5- Ζ3-7 -CH2- c=o 12-ら
-（CH2)5- Ζ3-8 -CH2- c=o 12- Ί
の 2 (つづき）
B Y z B Y z
- CH2- C = 0 Z2-8 - CH2- C = 0 Z3-9
-CH2- C = 0 Z2-9 -CH2 - C = 0 Z4 1
-CH2- c=o Z2-10 -CH2- C = 0 Z4-2
-CH2- c=o Z2-11 CH2- c=o Z4-3 一 CH2 Z2-12 -CH2- c=o Z4-4
-CH2 - c=o Z2-13 - CH2 - c=o Z4-5
-CH2- c=o Z2-14 -CH2- c=o Z6-1
-CH2- c=o Z2-15 -CH2- c=o Z8-1
-CH2- 00 Z2-16 -CH2- c=o Z8-2
-CH2- c=o Z2-17 - CH2 - c=o Z8-3
-CH2- 00 Z2-18 - CH2- c=o Z8-4
-CH2- c=o Z2-19 - CH2 - c=o Z8-5
-CH2- c=o Z2-20 -CH2- c=o Z8-6
-CH2- c=o Z2-21 - CH2 - c=o Z8-7
- CH2 - c=o 12 - 22 - CH2- c=o Z8-8
-CH2- c=o Z2-39 -CH2- c=o Z8-9
-CH2- c=o Z2-40 -CH2- c=o Z8-10
- CH2 - c=o Z2-41 -CH2- c=o Z8-11
- CH2 - c=o Z3-1 -CH2- S02 Z2-1
-CH2- c=o Z3-2 - CH2- so2 11 - 2
-し H2 - し - u Li - i - CH2 - S02 Ζ2-3
- CH2 - c=o Z3-4 -CH2- S02 Ζ2-4
-CH2- c=o Z3-6 • -CH2- S02 12 - 5
-CH2 - c=o Z3-7 - CH2- S02 12-ら
-CH2- 00 Z3-8 -CH2- S02 Ζ2-7
の 2 (つづき）
B Y z B Y Z
-CH2- S02 Z2-8 - CH2 - S02 Z3-9
-CH2- S02 Z2-9 -CH2- S02 Z4-1
- CH2 S02 Z2-10 -CH2- S02 Z4-2
- CH2 - S02 Z2-11 -CH2 - S02 Z4-3
-CH2- S02 12-12 CH2 - S02 Z4-4
-CH2- S02 Z2-13 - CH2 - S02 Z4-5
- CH2- S02 Z2-14 - CH2 - S02 Z6 - 1
- CH2- S02 Z2-15 -CH2- S02 Z8-1
-CH2- S02 Z2-16 - CH2 - S02 Z8-2
-CH2- S02 Z2-17 -CH2- S02 Z8-3
- CH2 - S02 Z2-18 -CH2- S02 Z8-4
- CH2- so2 Z2-19 -CH2 - so2 Z8-5
-CH2- so2 Z2-20 -CH2- so2 Z8-6
-CH2- S02 Z2-21 - CH2 - S02 Z8-7
-CH2- so2 Z2-22 -CH2- so2 Z8-8
- CH2 - S02 Z2-39 - CH2 - S02 Z8-9
-CH2- so2 Z2-40 -CH2- S02
-CH2- S02 Z2-41 - CH2 - S02 Z8-11
- CH2- S02 Z3-1 - CH2 - NH Z2-1
-CH2- S02 Z3-2 -CH2- NH 12-2
-CH2- S02 Z3-3 -CH2- NH Z2-3
-CH2- so2 Z3-4 -CH2- NH Z2-4 一 CH2- S02 Z3-6 - CH2 - NH Z2-5
-CH2- S02 Z3-7 -CH2- NH Z2-6
- CH2 - S02 Z3-8 -CH2- NH Z2-7
の 2 (つづき）
B Y Z B Y Z
-CH2- NH Z2 - 8 - CH2 - NH Z3-9
- CH2 - NH Z2-9 - CH2 - NH Z4-1
-CH2- NH Z2-10 -CH2- NH Z4-2
- CH2 - NH Z2-11 -CH2- NH Z4-3
-CH2- NH Z2-12 -CH2- NH Z4-4
- CH2 - NH Z2-13 CH2 - NH Z4-5
-CH2- NH Z2-14 -CH2 - NH Z6-1
-CH2- NH Z2-15 -CH2 - NH Z8-1
~CH2 - NH Z2-16 -CH2 - NH Z8-2
-CH2 - NH Z2-17 -CH2- NH Z8-3
-CH2- NH Z2-18 -CH2- NH Z8-4
-CH2- NH Z2-19 -CH2- NH Z8-5
-CH2- NH Z2-20 - CH2 - NH Z8-6
-CH2- NH Z2-21 -CH2- NH Z8-7
- CH2- NH Z2-22 -CH2- NH Z8-8
-CH2- NH Z2-39 -CH2- NH Z8-9
- CH2 - NH Z2-40 -CH2- NH Z8-10
-CH2 - NH Z2-41 - CH2 - NH Z8-11
-CH2- NH Z3-1 -CH2- NMe Z2-1
-CH2- NH Z3-2 -CH2- NMe 12-2
-し H2一 NH -し H2 - LI- 6
- CH2 - NH Z3-4 -CH2- NMe Z2-4
-CH2- NH Z3 - 6 一 CH2 - NMe Z2-5
- CH2 - NH Z3-7 -CH2- NMe 12-ら
-CH2- NH Z3-8 - CH2 - NMe Z2-7
の 2 (つづき）
B Y Z B Y Z
- CH2- NMe Z2-8 CH2- NMe Z3-9
- CH2- NMe Z2-9 - CH2 - NMe Z4-1
-CH2- NMe Z2-10 - CH2- NMe Z4-2
- CH2- NMe Z2-11 - CH2- NMe Z4-3
-CH2- NMe Z2-12 CH2- NMe Z4-4
-CH2- NMe - CH2 - NMe Z4-5
- CH2 - NMe Z2-14 -CH2- NMe Z6-1
- CH2 - NMe Z2-15 - CH2- NMe Z8-1
-CH2- NMe Z2-16 - CH2 - NMe Z8-2
-CH2- NMe Z2-17 - CH2- NMe Z8-3
-CH2- NMe Z2-18 - CH2- NMe Z8-4
-CH2 - NMe Z2-19 - CH2- NMe Z8-5
-CH2- NMe Z2-20 -CH2- NMe Z8-6
- CH2- NMe Z2-21 - CH2- NMe Z8-7
- CH2 - NMe 12-22 - CH2 - NMe Z8-8
-CH2- NMe Z2-39 - CH2 - NMe Z8-9
- CH2- NMe Z2-40 - CH2 - NMe Z8-10
-CH2- NMe Z2-41 -CH2- NMe Z8-11
-CH2- NMe Z3-1 CH=CH-CH=CH Z2-1
-CH2- NMe Z3-2 CH=CH-CH=CH 12-2
-し H2 - 關 e Z3-3 し H=し H— CH=CH Z2-3
- CH2 - NMe Z3-4 CH=CH-CH=CH Z2-4
- CH2 - NMe Z3-6 CH=CH-CH=CH Z2-5
- CH2 - NMe Z3-7 CH=CH-CH=CH Z2-6
-CH2- NMe Z3-8 CH=CH-CH=CH Z2-7
表の 2 (つづき）
B Y Z B Y 1
CH=CH-CH=CH 一 Z2-8 CH=CH-CH=CH 一 Z3-9
CH=CH-CH=CH ― Z2-9 CH=CH-CH=CH —— Z3-10
CH=CH-CH=CH ― Z2-10 CH=CH-CH=CH 一 Z4-1
CH=CH-CH=CH ― Z2-11 CH=CH-CH=CH ― Z4-2
CH=CH- CH=CH ― Z2-12 CH=CH-CH=CH ― Z4 - 3
CH-CH-CH=CH ― Z2-13 CH=CH-CH=CH ― Z4-4
CH=CH-CH=CH ― Z2-14 CH=CH CH=CH ― Z4-5
CH=CH-CH=CH 一 Z2-15 CH=CH-CH=CH ― Z8-1
CH=CH-CH=CH ― Z2-16 CH=CH-CH=CH 一 Z8-2
CH=CH-CH=CH ― Z2-17 CH=CH-CH=CH ― Z8-3
CH=CH-CH=CH ― Z2-18 CH=CH-CH=CH 一 Z8-4
CH=CH-CH-CH ― Z2-19 CH=CH-CH=CH ― Z8-5
CH=CH-CH=CH ― Z2-20 CH=CH-CH=CH 一 Z8-6
CH=CH-CH-CH 一 Z2-21 CH=CH-CH=CH 一 Z8-7
CH=CH-CH=CH 一 12-22 CH:CH - CH=CH ― Z8-8
CH=CH-CH=CH ― Z2-39 CH=CH-CH-CH ― Z8-9
CH=CH-CH=CH ― Z2-40 CH=CH- CH=CH ― Z8-10
CH=CH-CH=CH ― Z2-41 CH CH- CH=CH ― Z8-11
CH=CH-CH=CH ― Z3-1 CH=CH-CH=CH ― Z8-11
CH=CH-CH=CH ― Z3-2 CH=CH-CH=CH ― Z8-11
CH=CH-CH=CH Z3-3 CH=CH-CH=CH Z8-11
CH=CH-CH=CH Z3-4 CH=CH-CH=CH Z8-11
CH=CH-CH=CH Z3-6 CH=CH-CH=CH Z22-1
CH=CH-CH=CH Z3-7 CH=CH-CH=CH 122 - 2
CH-CH-CH=CH Z3-8 CH=CH- CH=CH Z23-1
発明の実施のための最良の形態 ：
次に、 実施例、 参考例により、 本発明をさ らに具体的に説明する。
実施例 1
(±) — （ 6— ヒ ドロキシ一 2， 5 , 了， 8—テ ト ラメ チルク ロマン一 2—ィ ル） — N— 〔 4一 （イ ミ ダゾ一ル 1 一ィル） フヱニル〕 力ルポキサ ミ ド （化合物 番号 3 - 1 ) の製造
(±) — 6— ヒ ドロキシ一 2 , 5 , 7 , 8—テ ト ラ メ チルク ロマ ン一 2—カル ボン酸 4. 0 g、 1 — ( 4 —ァ ミ ノ フエニル） イ ミ ダゾ一ル 2. 8 2 g、 1 一 （ 3—ジメ チルア ミ ノ プロ ピル） — 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 3. 4 g、 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール 2. 了 2 g、 及び ト リ ェチルァ ミ ン 2. 5 m l を DMF 3 O m l に加え、 室温で 2 0時間攪捽した。 反応液を氷水中に注ぎ、 析 出物を濾取し、 得られた結晶をクロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 溶媒を減圧留去した。 残渣をク ロロホルム—エーテルから結晶化させて、 目的物 3. 8 5 8を得た。 111 . 2 2 9一 2 3 1 °C 実施例 2
(±) — ( 6— ヒ ドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テ ト ラメ チルク ロマン一 2 —ィ ル） — N— 〔 4一 （ピラゾールー 5 —ィル） フヱニル〕 力ルポキサ ミ ド （化合物 番号 3— 2 5 ) の製造
(±) — 6 — ヒ ドロキシ一 2 , 5 , 7 , 8 —テ ト ラメ チルク ロマン一 2 —カル ボン酸 1. 0 g、 5 — ( 4 —ァ ミ ノ フエ二ル） ピラゾ一ル 0. 7 0 g、 1 一 ( 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 0. 8 5 g、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル 0. 6 8 g、 及び 卜 リ エチルァ ミ ン 0. 6 3 m 1 を DMF 8 m l に加え、 室温で 2 0時間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 析 出物を濾取し、 I N—水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 O m l とエタ ノ ール 1 O m l を 加え、 1 時間還流した。 冷却後、 1 N—塩酸で中和し、 ク ロ口ホルムで抽出 した 。 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 溶媒を減圧 留去した。 得られた残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラフィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 0 : 3 ) で精製して、 目的物 0. 5 3 gを得た。 m p . 2 1 5 - 2 1 8 °C 実施例 3
(±) — 2 _ [ ( 6 —ヒ ドロキシー 2 , 5 7， 8 —テ トラメ チルク ロマ ン 2 —ィル） _ N—メ チルカルボニルァ ミ ノ ] N— 〔 4 一 （イ ミ ダゾ一ルー 1 ィル） フヱニル〕 ァセタ ミ ド （化合物番号 3 7 ) の製造
(±) — 6 — ヒ ドロキシー 2 , 5， 7 , 8 —テ トラメチルクロマン一 2 —カル ボン酸 2. 0 g、 ザルコシンェチルエステル塩酸塩 1. 3 6 g、 1 ー （ 3 —ジメ チルア ミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 1. 7 0 g、 1 — ヒ ド ロキシベンゾ ト リ アゾ一ル 1 . 3 6 g及び卜 リエチルァ ミ ン 2. 5 m 1 を D M F 1 5 m l に加え、 室温で 2 0時間攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 析出物を濾 取し、 得られた結晶をクロ口ホルム一メ タノールで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タノール = 1 0 0 : 3 ) で精製した後、 得られた中間体を 1 N—水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 1 5 m l とエタノール 1 5 m l 溶液に加え、 全容を 1時間還流した。 冷却後、 塩酸で p H 1 と して、 クロ口ホルム—メ タノ一ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 溶媒を減圧留去して粗生成物を 2 . 5 1 g得た。
得られたこの粗生成物、 1 — ( 4 一ア ミ ノ フヱニル） イ ミ ダゾ一ル 1. 4 1 g
、 1 一 （ 3 —ジメチルァ ミ ノプロピル） — 3 —ェチルカルポジイ ミ ド塩酸塩 1.
7 1 g、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール 1. 3 6 g及び 卜 リ エチルァ ミ ン 1. 2 6 mN -lを DMF 1 6 m l に加え、 混合物を室温で 2 0時間攪拌した。 反応液を 氷水中に注ぎ、 析出物を濾取し、 得られた結晶をクロ口ホルム一メ タノールで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶 媒を減圧留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー （クロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 3 ) で精製し、 目的物を 1. 0 2 g得た。 （ァモルファ ス）
1 H一 NMR ( C D C 1 3 - δ p p m) ：
1.7(s, 3H), 1.75 (m， IH), 2.05(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.25 (s， 3H), 2.5 - 2.9(ra, 3H), 3.45 (s， 3H), 3.75(d, IH), 4.4(d, IH), 7. l(s， IH), 7.2-7.3(ra, 3H), 7.7-7.8(m, 3H) 実施例 4
N— 〔 4一 （イ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） フ エニル〕 一 4 フ エ二ルー 4 — ( 3 , 5， 6— ト リ メ チルー 1 , 4一べンゾキノ ン一 2—ィ 酪酸ァ ミ ド （化合物 3 - 2 7 ) の製造
1 一 （ 4 ーァ ミ ノ フエニル） イ ミ ダゾ一ル 0. 了 l g， 4 — フヱニル一 4 一 （ 3， 5， 6— ト リ メ チル _ 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2—ィル） 酪酸 1. 2 5 g， 1 — ( 3—ジメチルァミ ノ プロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド塩酸塩 0. 8 5 g , 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾ一ル 0. 6 8 gを D M F 8 m 1 に溶解し、
卜 リエチルァ ミ ン 0. 7 m l を加え室温で 1 夜攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ 、 析出物をろ取した。 得られた粗生成物をク ロ口ホルム一メ タ ノ ールに溶解し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。 残 渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 0 ： 3 ) で精製して、 目的物 0. 8 2 g (アモルフ ァ ス） を得た。
Ή - NMR ( C D C l 3, ( p m) ：
1.9(s, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.4- 2.8(ra, 4H), 4.4(t, IH), 7. l(s, IH) 7.2-7.3(m, 9H), 7.65 (d, 2H), 7.8(s, IH), 8.25(s, IH) 実施例 4 と同様にして、 N— C 4 - (イ ミ ダゾ一ルー 1 —ィル） フヱニル〕 一 — フ エニル一 4 _ ( 3， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィ ヘプタ ン酸ア ミ ド （化合物 3 — 2 8 ) を製造した。
H - NMR (C D C l 3, 5 p p m) ：
1.2-1.8(m, 6H), 1.95(s, 3H), 2.0(s， 3H), 2.05(s, 3H), 2.1-2.4 (m, 4H), 4.3(t, IH), 7.7.2-7.4(m, 9H), 7.65 (d, 2H), 7.75 (s, IH), 7.8(s, IH) 実施例 5
N - 〔 4 一 （イ ミ —ルー 1 —ィル） フヱニル〕 一 3 — ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チルー 1 , 4 —ベン ' ン一 2 —ィル） プロ ピオ ン酸ア ミ ド （化合物 3 — 3 0 ) の製造
得られた N— 〔 4 — (イ ミ ダゾール _ 1 一ィル） フエニル〕 — 3 — ( 1 , 4 — ジメ 卜キシ一 3 , 5 , 6 — ト リ メチルフエニル） プロピオン酸ア ミ ド 1 . 0 1 g と ピリ ジン _ 2， 6 — ジカルボン酸 1 . 3 0 gをァセ トニ ト リ ノレ 1 8 m 1 、 水 4 m 1 に懸濁し、 0 °Cまで冷却した。 攪拌しながら硝酸セ リ ウムアン乇ニゥム 4 . 2 4 gの水 5 m 1 —ァセ トニ ト リノレ 5 m 1 溶液を滴下し 3 0分間攪拌した。 析出 した結晶をろ取し、 メ タノールークロロホルム溶液に溶解した。 溶液を飽和食塩 水で洗浄したのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣 をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （展開溶媒 ： クロ口ホルム メ タ ノ ール = 2 0 Z 1 ) で精製して目的物を 0 . 8 9 g得た。 m p . 1 4 5 - 1 5 0 °C 実施例 6
〔 4 — (イ ミ ダゾ一ルー 1 —ィル） フヱニル〕 N— ( 3 —ピリ ジルォキシ） 酢 酸ァ ミ ド （化合物番号 4 一 8 5 ) の製造
上記で得られたメチル 2 — ( 3 — ピリ ジルォキシ） アセテー ト 1 . 7 gをに メ タ ノ ール 1 O m l 及び 2 . 5 m 0 1 / 1 の水酸化ナ 卜 リ ゥ厶水溶液 1 0 m 1 中 に加え、 6 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 1 . 0 m o 1 / 1 の塩 酸を加えて p Hを 3 と した。 析出した白色結晶を濾取し、 得られた結晶を水で洗 浄し、 風乾することにより、 2 — （ 3 —ピリ ジルォキシ） 酢酸 0 . 6 gを得た。 次に、 4 —イ ミ ダゾリ ルフエニルァ ミ ン 0 . 6 g、 1 — ( 3 —ジメチルァ ミ ノ プロピル） 一 3 —ェチルカルポジイ ミ ド 0 . 7 2 g、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾ一ル 0 . 5 8 g及び 2 — ( 3 —ピリ ジルォキシ） 酢酸 0 . 6 gを D M F 1 0 m 1 中に加え、 さ らに ト リェチルァ ミ ン 0 . 6 gを加えて、 室温で 1 5時間攪拌 した。 反応液を水にあけ、 析出結晶を濾取し、 得られた結晶を水及び酢酸ェチル で洗浄後、 風乾し、 目的化合物である 〔 4 一 （イ ミ ダゾ一ルー 1 一ィル） フエ二 ル〕 — N— （ 3 —ピリ ジルォキシ） 酢酸ア ミ ドを 0 . 1 4 g得た。
m p . 1 7 4 °C 実施例 7
〔 4 一 （イ ミ ダゾ一ルー 1 —ィル） フヱニル〕 一 N— ( 2 — ピリ ジルォキシ） 酢酸ァ ミ ド （化合物番号 4 一 8 3 ) の製造
MeO HOCCH2O
■NHCCH20
2 —ヒ ドロキシピリ ジン 5 g及び酸化銀 （ I ) 2 4 gを D M F 1 5 0 m 1 中に 加え、 攪拌下にブロモ酢酸メチル 2 O gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液 をセライ ト濾過し、 瀘液を減圧濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 有 機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフィ一 （ク ロ口ホルム 〜ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 0 ： 1 ) で精製して、 メ チル 2 — ( 2 — ピリ ジルォキシ） アセテー トを 1 g得た。
次いで、 このものを実施例 1 と同様の方法により加水分解し、 2 — （ 2 — ピリ ジルォキシ） 酢酸を 0. 6 g得た。 さ らに、 得られた 2 — ( 2 — ピリ ジルォキシ ) 酢酸を実施例 1 と同様にして、 1 一 （ 4 一ア ミ ノ フヱニル） ィ ミ ダブールと脱 水縮合させるこ とにより、 〔 4 一 （イ ミ ダゾール— 1 一ィル） フ エニル〕 — N— ( 2 — ピリ ジルォキシ） 酢酸ア ミ ドを 0. 1 g得た。 m p . 1 1 0 °C 参考例 1
5 — （ 4 —ニ ト ロフ ル） ビラゾールの製造
N0;
4 一二 ト ロアセ ト フエ ノ ン 1 5 g と N, N— ジメ チルホルムア ミ ドジメ チルァ
セタール 5 4 gの混合物を 1 時間還流した。 反応液を冷却後、 析出した結晶を濾 取 （得量 ： 1 3. 5 g ) した。 得られた結晶をエタノール 1 5 0 m 1 に溶解し、 ヒ ドラ ジン水和物 4. 6 2 gと p — トルエンスルホ ン酸水和物 0. 1 5 gを加え て、 さ らに 1 時間還流した。 溶媒を減圧留去し、 エーテルを加えて、 結晶化させ るこ とにより、 目的物 1 0. 1 gを得た。 参考例 2
5 - ( 4 —ァ ミ ノ フエ二ル） ピラゾールの製造
5 — ( 4 —二 ト ロフエニル） ピラゾ一ル 1 0. 1 gをエタ ノ ール 1 0 0 m 1 に 溶解し、 こ こへ塩化第一スズ水和物 3 5. 7 gを添加して、 さ らに攪拌しながら 、 濃塩酸 2 5. 5 m l を滴下した。 滴下終了後、 反応混合物を 3時間還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 希水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え、 強アルカ リ 性と し、 クロ口ホルム抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 目的物を 8. 1 g得た。 上記実施例記載の化合物を含め、 本発明化合物の実施例を第 3表〜第 4表に示 す。
なお、 以下の表中の記号、 略号は前記と同じ意味を表す。
第 3 表
フェニル基への置換位置を合わせて示した。
& は、 NMRデータが第 5表に記載されていることを示す。
第 3 表 （つづき）
A -B-Y- Z
番 [ ] 融点
4 - 1 al Z5-1 [236-238 ]
4- 2 al Z2-1 [260-261 ]
4- 3 al Zl-2 [186 ]
4 - 4 al 12 - 2 230 °Cdec.
4- 5 al Z2-3
4 - 6 al Z2-4 [ 240-242 ]
4 - 7 al Z2-5 [ 284 ]
4- 8 al Z2-7 280 °Cdec.
4- 9 al Z2-9 270 °Cdec.
(つづき） 化合物 A B Y Z 物理恒数
C ] 融点で
4 - 10 a2 一 ― Z2-1 [ 285-287 ]
4- 11 al ― 一 Z13 1 [ 162-164 ]
4 - 12 al 一 一 Z13 - 4 [ 197-198 ]
4 - 13 al ― ― Z19-2 240 °Cdec.
4- 14 al 一 ― Z19-3 [ 171 ]
4- 15 al 一 ― Z19-5 240 。Cde
4 - 16 al ― ― Z19-6 [ 225-227 ]
4- 17 al ― ― Z11-1 [ 193-195 ]
4 - 18 al ― ― Z11-2 [ 156-158 ]
4- 19 al ― ― Z20-1 [ 245-247 ]
4- 20 a2 ― ― Z11-1 [ 158-160 ]
4- 21 al ― ― Z18-1 [ 191 ]
4- 22 al ― ― Z9-1 [ 164 ]
4 - 23 al ― 一 Z4-1 310 °Cdec.
4- 24 al ― ― Z3-1 [ 176-177 ]
4 - 25 al ― ― Z3-2 [ 255 ]
4 - 26 al 一 ― Z3-3 [ 225-226 ]
4 - 27 al ― ― Z3-4 250 °C dec.
4- 28 al ― ― Z3-5 280 °Cdec.
4 - 29 a2 Z3-3 [ 229-231 ]
4 - 30 al Z1-6 150 °Cdec.
4 - 31 al Z2-31 [ 215-216 ]
4 - 32 al Z12-1 [ 231 ]
4- 33 al Z6-1 [ 236 ]
>
[ 1 1 j I 1 1 1 I i 1 1 1 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1 1
1 ! 1 I 1 i 1 1 ! i I 1 1 1 1 ! i 1 ! 1 1 ί 1 1 -<
— — — ぺ
]点 [融で
恒物数合物化理 .
第 4 表 （つづき） 化合物 A B Y Z 物理恒数
[ ] 融点て
4 - 58 al ― — Z2-12 amorphous^匪 R5
4- 59 al ― ― Z1-12 156 Cde
4 - 60 al ― 一 Z2-21 270 °Cdec.
4- 61 al 一 一 VI- 22 [ 300 up ]
4 - 62 al —— 一 Z2-37 [ 192 ]
4- 63 al ― ― Z2-38 [ 201 ]
4 - 64 al —— 一 Z2-39 [ 208-210 ]
4 - 65 al 一 ― Z3-40 [ 220 ]
4- 66 al —— ― Z8-9 296 °Cdec.
4- 67 al ― ― Z8-10 [ 189-190 ]
4 - 68 al ― ― Z8-11 [ 235-237 ]
4- 69 al ― ― Z9-2 [ 249-250 ]
4 - 70 al ― ― Z29-1 [ 170-171 ]
4 - 71 al ― — Z30-1 220 °Cdec.
4 - 72 al CH2 ― Z25-1 [ 182 ]
4 - 73 al CH2 0 Z8-8 [ 218-220 ]
4- 74 al CH2 ― Z2-11 [ 222 ]
4 - 75 al (CH2)3 — Z2-11 [ 164 ]
4- 76 al CH2 0 Z14-1 [ 240-242 ]
4- 77 al CH2 Z22 1 [ 175-177 ]
4 - 78 al CH2 Z22-2 [ 190 ]
4 - 79 al CH2 0 Z10-1 260 °Cdec.
4- 80 al CH2 0 Z18-1 [ 184-185 ]
4- 81 al CH2 0 Z5-2 [ 198-200 ]
第 4 表 （つづき） 化合物 A B Y Z 物理恒数
¾· [ ] 融点で
4- 82 al CH2 0 Z4-2 [ 225 ]
4- 83 al CH2 0 Z3-1 C 110 ]
4- 84 al CH2 S Z3-1 [ 143 ]
4 - 85 al CH2 0 Z3-3 [ 174 ]
4 - 86 al CH2 0 Z6-1 C 143 ]
4- 87 al CH2 S Z6-1 210 °Cdec.
4 - 88 al CH2 0 Z16-1 [ 258-260 ]
4- 89 al CH2 0 Z15-1 [ 183-185 ]
4 - 90 al (CH2)2 一 Z3-3 [ 178 ]
4- 91 a2 CH2 ― Z23-1 [ 220-221 ]
4 - 92 a3 CH2 一 Z24-1 [ 192-194 ]
4- 93 al (CH2)2 Z26-1 [ 180 ]
4- 94 al CH2 ― Z28-1 [ 100-105 ]
4- 95 al CH2 一 Z27-1 [ 183 ]
4- 96 al CH2 0 Z8-1 [ 175 ]
4 - 97 al (CH2)2 一 Z15-4 [ 247-249 ]
4 - 98 al - CH CH - 一 Z1-82 [ 190 ]
4 - 99 al (CH2)3 ― Z33-1 300 °Cup
4 - 100 al (CH2)2 一 Z2-41 [ 188-190 ]
4 - 101 al CH2 0 Z4-3 [ 134 ]
4- 102 al CH2 0 Z4-4 [ 115 ]
4 - 103 al CH2 0 Z4-5 [ 215 ]
4- 104 al (CH2)2 0 Z11-3 [ 83 - 84 ]
4- 105 al (CH2), Z35-1 [ 83 - 85 ]
4 - 106 al CH2 0 Z8-3 [ 200-202 ]
次に、 本発明化合物を含有する製剤の製造例を挙げる。
実施例 4 経口剤 （有効成分 1 0 m g錠）
化合物番号 1 一 1 の化合物 1 0 m g
乳糖 8 1 . 4 m g
コ ンスターチ 2 0 m g
ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g
カルボキシメ チルセルロースカルシウム 4 m g
ステア リ ン酸マグネシウム 0 . 6 m g 合計 1 2 0 m g 上記のような組成となるように、 化合物番号 1 一 1 (第 1表） の化合物の 5 0 g , 乳糖 4 0 7 g及びコ ンスターチ 1 0 0 gを、 流動造粒コ一ティ ング装置 （大 川原製作所 （株） 製） を使用して、 均一に混合した。 これに、 1 0 %ヒ ドロキシ プロピルセルロース水溶液 2 0 0 gを噴霧して造粒した。 乾燥後、 2 0 メ ッ シュ の篩を通し、 これに、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム 2 0 g , ステア リ ン酸マグネシゥム 3 gを加え、 口一タ リ一打錠機 （畑鉄工所 （株） 製） で 7 m m X 8 . 4 Rの臼杵を使用して、 一錠当たり 1 2 0 m gの錠剤を得た。
産業上の利用可能性 ：
次に、 本発明化合物が優れた薬理活性を有することを、 各種試験例により示す 薬理試験例 1 コ レステロール負荷ハムスターの血清脂質に及ぼす影響
1 %コ レステロール及び 1 0 %やし油含有粉末飼料をシリァンハムスター （ S t d ： S y r i a n、 雄、 4週齢） に 3週間自由摂取させた。
次に、 0 . 1 %塩酸溶液あるいは 1 %ポリエチレン硬化ヒマシ油 （N I K K 0 L H C 0 - 6 0 ) 溶液に各試験化合物を溶解あるいは懸濁し、 最終週に 1 日 1 回 5 日間経口投与した。 対照群に対しては、 上記溶媒を経口投与した。 次に、 最 終投与 2〜 4時間後にペン 卜バルピタール麻酔下腹部大静脈より採血し、 血清を 分離した。 次いで、 血清総コ レステロール値及び血清 ト リ グリセライ ド値を測定 キッ トを用い、 自動生化学測定装置で測定し、 各群の測定値から下式に従い血清
脂質低下率を算出した。 血清脂質低下率 （％) =
対照群の血清脂質量 -試験化合物投与群の血清脂質量
X 1 0 0 対照群の血清脂質量
その結果を第 6表に示す (
3¾ 6 表 化合物 投与量 対照群に対する血清脂質低下率 （％) 3例の平均
(mg/kg) 総コ レステロール ト リ グリ セラィ ド
3 - 1 25 40 62
3 - 4 25 37 80
3 - 9 25 38 49
3 - 10 25 36 51
3 - 1 1 25 42 55
3 - 14 25 22 31
3 - 15 25 26 30
3 -20 25 31 41
3 -28 25 29 23
4- 2 12. 5 32 45
4- 3 25 75 91
4 - 4 12. 5 23 32
4 - 6 12. 5 41 71
4 - 7 25 27 31
4 - 8 25 37 73
4 - 9 25 44 61
4 - 11 25 43 47
4 - 12 25 27 41
4 - 14 25 66 42
第 6 表 （つづき） 化合物 投与量 対照群に対する血清脂質低下率 ( % ) 3例の平均
(mg/kg) 糸忿コ レステロール 卜 リ グリセライ ド
4 - 15 12. 5 37 73
4- 16 25 34 34
4- 17 12. 5 35 53
4 19 25 19 50
4- 21 25 51 57
4 - 22 25 48 61
4- 24 12. 5 30 25
4 - 25 12. 5 25 52
4 - 26 6. 25 22 48
4- 27 25 40 46
4- 28 12. 5 24 34
4 - 31 25 46 59
4 - 32 25 58 68
4 - 33 12. 5 35 44
4 - 34 25 37 39
4- 37 12. 5 26 25
4 - 38 12. 5 32 31
4- 39 25 25 45
4 - 41 25 50 67
4 - 44 25 21 31
4 - 46 25 52 45
4- 58 25 76 85
4- 62 25 42 59
4 - 63 25 26 29
第 6 表 （つづき）
M a l v y らの方法 （M a l v y, C . , e t a 1 . , B i o c h e m i c a 1 a n d B i o p h i s i c a 1 R e s e a r c h C o m m u n i c a t i o n s . ， 9 5 , 7 3 4 - 7 3 7 ( 1 9 8 0 ) に準じて、 ラ ッ ト肝ミ クロ ソームでの過酸化脂質活性を測定した。 即ち、 ラ ッ 卜肝ミ クロソー厶に 5 0 0 Mシスティ ン及び 5 n M硫酸第一鉄を加えて加温し、 過酸化脂質の分解で生じた マロンアルデヒ ドをチォバルビツール酸法で測定した。 本発明化合物の 5 0 %阻 害濃度 （ I C 5。値） を求めた。 結果を第 7表に示す。
化合物 抗過酸化脂質作用
5 0 %阻害濃度 （IC50, β Μ)
3- 1 2.7
3 - 4 2.3
3- 5 1.3
3 - 8 3.8
3- 9 1.9
3- 10 2.1
3- 11 2.3
3- 12 2.5
3 - 13 2.8
3 - 14 2.6
3 - 15 0.92
3 - 16 2.1
3 - 19 0.42
3- 20 2.7
3- 25 0.49
3 - 26 0.25
第 7 表（ つづき）
化合物 抗過酸化脂質作用
5 0 %阻害濃度 （IC50, M)
3- 28 3.3
3- 29 2.7
BHT* 2.2
* ： BHT 2, 6- 1- dibuty卜 p- creso: 薬理試験例 3 n v i v oでの抗過酸化脂質作用
四塩化炭素投与ラ ッ 卜における、 肝過酸化脂質生成量及び肝障害に対する本発 明化合物の効果を検討した。
即ち、 S D系雄性ラ ッ ト （ 6週齢） 、 一群 5匹を用い、 オリ 一ブ油と等量混合 液の四塩化炭素を 1 m 1 Z k gまたは 2 m 1 Z k g (四塩化炭素と して 0. 5 m 1 / k gまたは 1 m 1 Z k g ) の割合で経口投与した。 四塩化炭素投与 2 4時間 後に、 肝臓を摘出し、 U c h i y a m a らの方法 （U c h i y a m a , M. , e t a l . , A n a l i t i c a l b i o c h e m i s t r y . , 8 6 , 2 7 1 - 2 7 8 ( 1 9 7 8年） に準じて、 チォバルビツール酸法で肝過酸化脂質生成 量を測定した。 また、 四塩化炭素による肝障害の指標と して血清の酵素活性 （G 0 T, G P T ) を測定した。
次に、 0. 1 %塩酸溶液あるいはォリ ーブ油に各試験化合物を溶解あるいは懸 濁し、 四塩化炭素投与 1 時間前、 3時間後及び 6時間後の 3回経口投与した。 正 常ラ ッ 卜群及び対照群には、 上記溶媒を経口投与した。 各群の測定値から下式に 従い、 過酸化脂質生成抑制率及び肝障害抑制率を算出した。 過酸化脂質生成抑制率 （％) =
(試験化合物群 -正常ラ ッ ト群） の過酸化脂質生成:
( 1 ^ ^ 1 0 0
(対照群 -正常ラ ッ ト群） の過酸化脂質生成量
肝障害抑制率 （％) =
(試験化合物群一正常ラ ッ ト群） の G O T量又は G P T
( 1 一 ) X 1 0 0
(対照群一正常ラ ッ ト群） の G 0 T量又は G P T量
その結果を第 8表に示す。
^ o 3¾
1 μ A
し tn +ク J 抗過酸化脂質作用 肝障害抑制作用
^p.
VMg/ Kg; 過酸化脂質量 抑制率 G O T G P T
( A 535 nm/ g肝臓) ( % )
iv/LJ ί仰「Π生市 1リ15 φ¾ 、 1し/し W市 U
( % ) ( % ) ih吊
ラ ッ 卜 2.266 138 50 対照群 CC14 :0.5 4.695 428 103
ml/kg
3 - 1 100 2.361 96 137 100 61 86 対照 ' 100 2.116 100 351 27 117 -26 対照群 CC14 :1 ml/kg 14.987 1097 443 化合物
10 5.781 61 269 76 82 82 3- 28
対照群 CC14 :1 ml/kg 11.493 1138 280 化合物
10 2.440 79 273 76 85 70 3- 29
対照群 CCし： 1 ml/kg 13.595 701 339 対照 * 100 2.382 82 871 -24 373 -10 対照と して、 V i t a m i n e — E— a c e t a t eを用いた。 薬理試験例 4 反復経口投与毒性
化合物番号 3 - 1 の化合物を 1 %ポリエチレン硬化ヒマシ油 （N I K K 0 L
H C 0— 6 0 ) 溶液に懸濁し、 1群 6匹のラ ッ ト （雄性 S D系） に、 1 日量 1 0
0 m g/k gの割合で 7 日間経口投与した。 その結果、 死亡及びその他の毒性症 伏は何ら観察されなかった。
以上説明したように、 本発明化合物は、 安全性も高く 、 血中 ト リ グリセライ ド
とコ レステロールを同程度に強く 低下させることから、 抗高脂血症薬と して有用 である。
また、 本発明化合物は、 抗酸化作用、 過酸化脂質生成抑制作用を有することか ら、 L D Lの酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、 進展を阻止す ることができ、 動脈硬化治療剤となり う る。
さ らに、 本発明化合物は、 優れた抗酸化作用を有するので、 種々の活性酸素や 過酸化脂質を除去することにより、 虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、 虚 血臓器障害治療薬となり う る。
また、 本発明の製造法によれば、 前記一般式 （ 1 ) で表される化合物を工業的 に有利に製造することができる。
Claims
1. 一般式 （ 1 )
(式中、 R 1 は、 水素原子または置換されてもよい C i アルキル基を表す。 Aは、 下記式で表される置換基を有していてもよいィ ミ ダゾリル基または置換 基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
(式中、 R 2 および R 3 は、 置換されていてもよい C ,-e アルキル基を表し、 R 4 は、 置換されてもよい C i アルキル基、 アルキルカルボニル基またはベン ゾィル基を表し、 nは、 0又は 1 一 3の整数、 pは、 0又は 1 一 2の整数を表す。 nおよび pが 2以上のとき、 R 2 および R 3 は、 それぞれ同一でも相異なってい てもよい。 ）
Bは、 下記に示すいずれかの基を表す。
(式中、 R 5 ， R 6 は、 それぞれ独立して、 水素原子， シァノ基， ヒ ドロキシ基 ， ハロゲン原子， d アルキル基， アルコキシ基， C 2— 6 アルケニル基 , C アルキニル基， C 2- 6 アルケニルォキシ基， C 2-6 アルキニルォキシ基
, C ァシルォキシ基または C 3-G シクロアルキル基または置換基を有してい てもよいフエ二ル基を表し、 kは、 0 または 1 一 1 5の整数を表す。 kが 2以上 のとき、 R 5 および R 15 は、 それぞれ同一でも相異なっていてもよい。 ）
Yは、 結合を表すか、 または 0, S， S 0 , C O, 〇 C H 2 , N (R 7) C 0 , N (R 7) ( 式中， R7 は水素原子または置換されてもよい C i アルキル基を 表す。 ） を表す。
Zは、 置換基を有していてもよい N, 0も しく は Sを 1 〜 4個含む飽和または 不飽和のヘテロ環基， 置換基を有していてもよいべンゾキノニル基または置換基 を有していてもよいナフ トキノ二ル基を表す。 ） で表されるフヱニルァゾール化 合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Zが、 置換基を有していてもよいクロマ ン一 2 —ィル基， 置換基を有してい てもよい 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 2 —ィル基， 置換基を有していてもよ ぃチォクロマン一 2 —ィル基， 置換基を有していてもよい 2 , 3 —ジヒ ドロベン ゾチォフェ ン— 2 —ィル基， 置換基を有していてもよい 1 , 3 —べンゾキサチォ —ルー 2 —ィル基、 置換基を有してもよい 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィル基ま たは置換基を有してもよい し 4 一ナフ トキノ ン一 2 —ィル基である第 1項記載 の化合物。
3. Z力く、 下記構造式 （A) , ( B ) または （C )
(A) ( B ) (C )
〔式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 X 1 は、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 Q は、 1 又は 2 を表す。
R8 ， R9 , R 12, R 13及び R 14は、 それぞれ独立して、 水素原子又は C i一 c アルキル基を表し、 R 1 D, R 11は、 水素原子， C t— e アルキル基又は アル コキシ基を表す。
Gは、 式 ； 0 R 15又は N H R 16 (R 15, R 16は、 水素原子、 Cい 6 アルキル力 ルポニル基または置換基を有していてもよいベンゾィル基を表す。 ） で表される 基を表す。 R 17, R 18は、 それぞれ独立して、 水素原子， メチル基またはメ 卜キシ基を表すか、 R 17と R 18とが一緒になつて #一 C H 2 C H 2 C H 2 — #
, # - C H C H = C H - # , # 一 C H = C H C H 2 - # , # 一 C H 2 C H 2 C H C H — # , #— C H = C H C H = C H — # ( #はこれらの基が R ' 7および R 1 8が結合する位置でキノ ン環と結合していることを示す。 ） 等の環を形成して もよ く 、 R i gは、 水素原子またはメ チル基を表す。 〕 で表される基である第 1 ま たは第 1項記載の化合物。
4 . Zが、 置換基を有していてもよいへテロ環基 （但しこのへテロ環基は、 フ リ ル基、 チェニル基、 ピロ リ ル基、 イ ミ ダゾリ ル基、 チアゾリ ル基、 ォキサゾリ ル 基、 ピリ ジル基、 ピリ ミ ジニル基、 ビラ ジニル基、 ピリ ダジニル基、 ジ ヒ ドロ ピ リ ダジニル基、 ビラゾリ ル基、 テ 卜ラ ヒ ドロフラニル基、 テ 卜ラ ヒ ドロチェニル 基、 ピロ リ ジニル基、 ビラ二ル基、 チォピラニル基、 ピペリ ジニル基、 フラボ二 ル基、 ジチオラニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチオフヱニル基、 キノ リ ル基 、 イ ソキノ リ ル基、 キノキサリ ニル基、 ベンズチアゾリ ル基、 ベンズォキサゾリ ル基、 ベンズォキサジニル基、 ベンズイ ミ ダゾリ ル基、 イ ン ドリ ル基、 イ ンダゾ リ ル基、 3 , 4 —メ チレンジォキシフ エ二ル基、 ジヒ ドロフロロ ピリ ミ ジ二ル基 、 ジ ヒ ドロチェノ ビリ ミ ジニル基、 ジヒ ドロ ピロ口 ピリ ミ ジニル基、 カ ンフ ァニ ル基、 テ トラ ヒ ドロチアナフテニル基、 シク ロペンタ 〔 2 , 1 - f ] イ ン ドリ ニ ル基、 イ ミ ダゾピリ ミ ジニル基、 ピロ口 ピリ ジル基、 フロロ ピリ ジル基またはキ サンチニル基である） である第 1 項記載の化合物。
5 . Zが置換基を有していてもよいへテロ環基であると きの置換基が、 同一また は相異なって、 ヒ ドロキシ基、 ニ ト ロ基、 ハロゲン原子、 c n アルキル基、 C アルコキシ基、 ハロアルキル基、 置換基を有していてもよいフ ニニル 基、 置換基を有していてもよいべンジル基、 6 アルキルスルホニル基または ォキソから選ばれる基である第 1 項または第 4項記載の化合物。
6 . Zで表されるヘテロ環基が、 ピリ ジル基、 ピリ ミ ジニル基、 イ ン ドリ ル基ま たはキノ リ ル基である第 1 項、 第 4項または第 5項記載の化合物。
7 . Aが、 ベンゼン環の 4 位に置換された、 1 —イ ミ ダゾリ ルまたは 1 H— ビラ ゾ一ルー 5 -ィルである第 1〜 6項のいづれかに記載の化合物。
8 . 一般式 （ 2 )
(式中、 Aお 表されるァ ミ ン化合物と 一般式 （ 3 )
(式中、 B， 表されるカルボン酸とを 脱水縮合させ
(式中、 A, 表す。 ） で表される化合 物の製造法。
9. 一般式 （
(式中、 B' 等のハロゲン化剤によつ てハロゲン化 Yおよび Zを表す。 ） で 表されるカル (式中、 B' ） で表される酸クロ リ ド と したのち前 せることを特徴とする一 般式 （ 1 ' )
(式中、 A， B' ， Y' ， Z' は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化合物 の製造法。
1 0 . 一般式 （ 1 )
(式中、 A , Β , Υ , Ζおよび R 1 は、 前記と同じ意味を表す。 ） で表される化 合物またはその薬学的に許容される塩の 1種または 2種以上を有効成分と して含 有することを特徴とする、 抗高脂血症薬。
1 1 . 一般式 （ 1 ) において、 Ζ力く、 置換基を有していてもよいクロマン一 2 ― ィル基， 置換基を有していてもよい 2 , 3 ―ジヒ ドロべンゾフラ ン一 2 —ィル基 , 置換基を有していてもよいチォクロマン— 2 —ィル基， 置換基を有していても よい 2， 3 —ジヒ ドロべンゾチオフヱン一 2 —ィル基， 置換基を有していてもよ い 1 ， 3 —ベンゾキサチォ一ルー 2 —ィル基、 置換基を有してもよい 1 , 4 一べ ンゾキノ ン一 2 —ィル基または置換基を有してもよい 1 , 4 一ナフ トキノ ン— 2 ーィル基である第 1 0項記載の抗高脂血症薬。
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