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WO2000078305A1 - Remedes contre la polyarthrite rhumatoide - Google Patents

Remedes contre la polyarthrite rhumatoide Download PDF

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WO2000078305A1
WO2000078305A1 PCT/JP2000/004051 JP0004051W WO0078305A1 WO 2000078305 A1 WO2000078305 A1 WO 2000078305A1 JP 0004051 W JP0004051 W JP 0004051W WO 0078305 A1 WO0078305 A1 WO 0078305A1
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WO
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osteoarthritis
compound
mmp
effect
test compound
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PCT/JP2000/004051
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Aono
Miwa Takai
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to AT00939111T priority patent/ATE311868T1/de
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
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    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for osteoarthritis comprising a melcaptocilcystin derivative as an active ingredient.
  • Osteoarthritis osteoarthritis refers to the degeneration of cartilage locally at the joints due to aging, the destruction of joints with the progressive degradation by mechanical stress, and the proliferative change of bone and bone. It is a disease characterized by:
  • osteoarthritis synovial fluid is non-inflammatory.
  • erythrocyte and CRP values are generally normal and the rheumatoid factor is negative.
  • TGF- ⁇ transforming globulin factor yS
  • the chondrocytes are transformed into matrices by mechanical stress on the osteoclasts due to the imbalance of the joints and various causes, and site forces such as interleukin-1 / S (IL-liS).
  • IL-liS interleukin-1 / S
  • MMPs lipoproteins
  • MMP-1 and MMP-8 not only degrade collagen, but also activate various gelatinases that completely degrade collagen.
  • MMP-3 has a degrading activity on proteodalican, collagen, and link proteins, which play important roles in cartilage tissue, and is used in patients with osteoarthritis and model animals. —3 is strongly expressed (Osteoarthr. Car., 6, 286-294 (1998)).
  • the third etiology is that bone cell death due to apoptosis of chondrocytes due to stress, site force, nitric oxide (NO), etc. is involved in osteoarthritis. Recently reported (Arthritis Rheuma., 41, 284-289 (1998)).
  • the mecaptoacyl cystine derivative as an active ingredient of the present invention has various effects as a medicament.
  • sputum dissolving action Japanese Patent Publication No. 56-53888
  • anti-rheumatic effect Japanese Patent Publication No. 60-118888
  • cataract treatment action Japanese Patent Publication No. 62-13
  • hepatic impairment inhibitory action Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 63-13964
  • curative action for syphiliditis Japanese Unexamined Patent Application Publication No.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-224 a treatment for cystinuria (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-186341), a treatment for inflammatory bowel disease (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-224394), a delayed type Allergic inhibitory effect (JP-A-10-158160), vascular endothelial growth factor inhibitory effect (JP-A-10-324645), corneal neovascular growth inhibitory effect (Kaihei 1 1 1 7 1 2 2 7 2).
  • bucillamine has already been marketed as a drug, and its usefulness as a drug has already been demonstrated. However, there is no report on its effects on osteoarthritis.
  • the present inventors examined the action on articular cartilage, the action on osteocyte MMP-3 production and the degradation of proteoglycin. .
  • the mercaptosylcysteine derivative has an inhibitory effect on MMP-3 production and an inhibitory effect on proteoglycan degradation, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving MMPs, especially osteoarthritis.
  • the present invention provides a therapeutic agent for osteoarthritis comprising a compound represented by the following general formula [I] or a salt thereof (hereinafter, referred to as the present compound) as an active ingredient.
  • A represents a lower alkylene group.
  • lower alkylene is defined as methylene, ethylene, (dimethyl) methylene,
  • the salt in the present compound is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a salt with an alkali metal such as sodium, calcium, calcium or the like or an alkali earth metal; ammonium Salts; salts with organic amines such as getylamine and triethanolamine. Further, the present compound may be in the form of a hydrate.
  • the present compound has diastereoisomers and optical isomers, all of which are included in the present invention. When an optically active material is used, a single diastereomer and an optical isomer can be obtained, but when a racemate is used as a raw material, a commonly used method, for example, using an optical resolving agent or the like Each isomer can be separated by the method.
  • busilamine represented by the following formula [II].
  • osteoarthritis is caused by age-related degeneration of cartilage locally in joints.
  • This disease is characterized by joint destruction accompanied by progressive degradation due to sexual degeneration and mechanical stress, and proliferative changes in bone and bone, and is different from systemic autoimmune diseases such as rheumatic diseases .
  • Synovial fluid in osteoarthritis is non-inflammatory, has few abnormal findings in its peripheral blood, generally has normal erythrocyte and CRP levels, and is negative for rheumatoid factor. The point is that the disease is different from rheumatic diseases.
  • the method of administering the active compound itself as well as the method of administering the present compound in a form that is degraded in the living body and converted into the active form, that is, a prodrug form, are widely used.
  • the compound contains one carboxyl group and two thiol groups in the molecule, which can be administered as the active substance itself and protected with a suitable protecting group that can be converted to the active substance in vivo. It may be administered in the form of a so-called prodrug.
  • the compound can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections and the like, and the compound can be made into a preparation using widely used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, and powders
  • lactose crystalline cellulose, starch, vegetable oil, etc.
  • bulking agents magnesium stearate, talc, and other lubricants
  • hydroxypropylcellulose poly Binders such as vinylpyrrolidone, disintegrators such as calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, coating agents such as gelatin film, etc. May be added as necessary to formulate the present compound.
  • the dose of the compound can be appropriately selected depending on the condition, age, dosage form, etc., but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 to 500 mg, preferably 1 to 100 mg per day. It may be administered once or in several divided doses.
  • the results of the pharmacological tests are shown below, which are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.
  • the effect on MMP-3 production is measured by measuring the MMP-3 activity, and the effect on proteodalican degradation is measured by measuring the glycosaminoidarican (GAG), which is a proteoglycan degradation product. According to and went.
  • GAG glycosaminoidarican
  • the epiphysis of the femur of a male Japanese White White Heron was removed.
  • the patella cartilage at the epiphysis was sliced and sliced, and then the tissue was melted by enzymatic treatment to prepare chondrocytes.
  • medium B medium A containing IL-lyS (1 ng / m 1) was added to dilute the test compound to a predetermined concentration to prepare a test compound solution.
  • the experiment was performed using the above-mentioned medium B for the control group and the medium A for the untreated group.
  • IL-lyS and the test compound were added by replacing the medium with a test compound solution (5001 Zwell). 37, and cultured for 2 days under the conditions of 95% air * 5% C 0 2.
  • the culture supernatant was collected, and the MMP-3 activity in the supernatant was measured using an MMP-3 Atsushi Kit (manufactured by Gagay).
  • the effect on MMP-3 production is indicated by the inhibition rate (%) of MMP-3 production at a given concentration of the test compound.
  • Table 1 shows, as an example of the test results, the inhibition rate (%) of MMP-3 production at a predetermined concentration of the test compound.
  • the numerical values in the table indicate the average values of three cases.
  • Table 2 shows, as an example of the test results, the inhibition rate (%) of proteodalican decomposition at a given concentration of the test compound.
  • bucillamine exhibits an inhibitory effect on -III-3 production and proteodalican degradation by IL-l ⁇ stimulation.
  • test compound was suspended in a 1% aqueous methyl cellulose solution to prepare a test compound solution having a desired concentration.
  • the range of motion of the knee joint was determined from the difference between the maximum flexion angle and the maximum extension angle obtained when a load of 400 g was vertically applied to the limb joint of the egret.
  • Table 3 shows an example of the test results at the specified concentration of the test compound.
  • the numerical values in the table indicate the average values of 10 examples.
  • the present invention provides a therapeutic agent for MMP-related diseases, particularly osteoarthritis, comprising a mecaptoacylcystine derivative as an active ingredient.

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Description

明 細 書 変形性関節症治療剤 技術分野
本発明はメ ルカプ トァ シルシスティ ン誘導体を有効成分と する変形性関節症治療剤に関する ものである。 背景技術
変形性関節症 （Osteoarthri ti s O A ) は、 加齢による関 節局所での軟骨の退行性変性や、 機械的ス ト レスによる進行 性の分解を伴う関節の破壊と骨钦骨の増殖性変化を特徴とす る疾患である。
変形性関節症の疾患の場は関節局所、 主に荷重関節に限定 される。 リ ウマチ疾患のような全身性の自己免疫疾患とは異 なり、 変形性関節症の関節液は非炎症性である。 また、 その 末梢血には異常所見をほとんど認めず、 一般に赤沈値、 C R P値は正常で、 リ ウマチ因子は陰性である。
変形性関節症の病因に関してはこれまでの研究により種々 の可能性が示唆されている。
その 1つは加齢に伴って、 軟骨細胞の減少、 部分的なコン ドロムコィ ド （chondromucoi d 、 軟骨粘素） の钦化、 软骨基 質水分の減少、 コラーゲン網目様構造変化 より钦骨本来の 機能低下を引き起こすこ と、 さ らに钦骨細胞で重要な役割を 担っている ト ラ ンスフ ォ ー ミ ンググロ スフ ア クター yS ( TGF- β ) に対する軟骨細胞の感受性低下によるコラーゲン合成の 低下に起因する （Arthri t i s Rheum. , 40, 1275-1281 (1997)
) ο 一方、 関節のアンバラ ンスや種々の原因による飲骨細胞へ の機械的ス ト レスやイ ンターロイキン— 1/S (IL-liS) 等のサ イ ト力イ ンによって、 軟骨細胞からマ ト リ ッ ク スメ タ 口プロ テアーゼ （MM P) の産生が亢進し、 この MM Pによってマ ト リ ッ クスを分解し軟骨変性を引き起こす。 実際、 変形性関 節症患者の軟骨組織や実験的软骨細胞からの MM P産生が変 形性関節症の主な成因であるこ とが考えられている。 特に、 MM P - 1および MM P— 8はコラーゲンを分解するのみな らず、 コラーゲンを完全分解する種々のゲラチナーゼの活性 化を引き起こすことが知られている。 さ らに、 MMP— 3は 軟骨組織で重要な役割を担つているプロテオダリ カン、 コラ 一ゲンおよびリ ンク蛋白に対して分解活性を有し、 変形性関 節症患者ならびにモデル動物でも、 この MMP— 3が強発現 している こ と力 報告されている (Osteoarthr. Car. , 6, 286 -294 (1998) ) 。
さ らに 3つ目の病因と してス ト レス、 サイ ト力イ ン、 酸化 窒素 （N O) 等による軟骨細胞のアポ トーシスによる钦骨細 胞死が変形性関節症に関与する こ とが最近報告されている (Arthritis Rheuma. , 41, 284-289 (1998) ) 。
本発明の有効成分であるメ ルカプトァシルシスティ ン誘導 体は医薬と して種々の作用がある ことが報告されている。 例 えば、 喀痰溶解作用 （特公昭 5 6 - 5 3 8 8号公報） 、 抗リ ゥマチ作用 （特公昭 6 0— 1 1 8 8 8号公報） 、 白内障治療 作用 （特公昭 6 2 - 1 3 9 2 2号公報） 、 肝障害抑制作用 (特公昭 6 3 - 1 3 9 6 4号公報） 、 ブ ドウ膜炎治療作用 (特開平 2— 9 6 5 2 1号公報） 、 糖尿病治療作用 （特開平 4一 1 5 4 7 2 1号公報） 、 骨粗鬆症治療作用 （特開平 4一 1 5 4 7 2 2号公報） 、 腎疾患治療作用 （特開平 4一 3 4 2 P T/JP00/04051
5 2 4号公報） 、 シスチン尿症治療作用 （特開平 5 - 1 8 6 3 4 1号公報） 、 炎症性腸疾患治療作用 （特開平 7 - 2 2 3 9 4 4号公報） 、 遅延型ア レルギー抑制作用 （特開平 1 0 - 1 5 8 1 6 0号公報） 、 血管内皮増殖因子阻害作用 （特開平 1 0— 3 2 4 6 2 5号公報） 、 角膜新生血管増殖抑制作用 (特開平 1 1 一 7 1 2 2 7 2号公報） などである。 そのうち でもブシラ ミ ンは既に医薬品と して市販されており、 医薬と しての有用性は既に実証されている。 しかしながら、 変形性 関節症に対する作用についての報告はなされていない。
この医薬と して有用なメ ルカプ トァシルシスティ ン誘導体 について、 さ らに新たな薬理作用を見いだすこ とは非常に興 味ある課題であった。 発明の開示
本発明者等はメ ルカプ トァ シルシスティ ン誘導体の新たな 薬理作用を見いだすために、 関節軟骨に対する作用と して、 钦骨細胞の MM P— 3産生およびプロテオグリ 力ンの分解に 対する作用を検討した。 その結果、 メルカプ トァシルシステ イ ン誘導体は、 MM P - 3産生抑制作用およびプロテオグリ カ ン分解抑制作用を有しており、 MMPが関与する疾患、 特 に変形性関節症の治療剤として有用であることを見いだした。 さ らに、 変形性関節症患者においては、 関節拘縮が生じ、 関 節の可動域が減少するこ とが知られている。 そこで、 この関 節拘縮に対するメルカプ トァシルシスティ ン誘導体の効果を ゥサギ固定関節拘縮モデルを用いて評価した。 その結果、 こ のゥサギ固定関節拘縮モデルにおいても良好な改善効果が見 出された。 本発明は、 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物またはそ の塩類 （以下、 本化合物とする） を有効成分とする変形性関 節症治療剤を提供する ものである。
Figure imgf000006_0001
[ 1 ] [式中、 Aは低級アルキ レ ン基を示す。 ] 上記で規定した基をさ らに詳し く説明すると、 低級アルキ レンとは、 メ チ レ ン、 エチ レ ン、 （ジメ チル） メ チ レ ン、
(ジェチル） メチレン等の 1 〜 6個の炭素原子を有する直鎖 または分技のアルキレンを示す。
本化合物における塩類とは医薬と して許容される塩であれ ば特に制限はなく、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等の アル力 リ金属またはアル力 リ土類金属との塩 ； アンモニゥム 塩 ； ジェチルア ミ ン、 ト リエタノ ールア ミ ン等の有機ア ミ ン との塩などが挙げられる。 また、 本化合物は水和物の形態を とっていてもよい。 本化合物にはジァステレオ異性体およ び光学異性体が存在するが、 それらはすべて本発明に含まれ る。 光学活性な原料を用いる と単一のジァステレオ異性体お よび光学異性体が得られるが、 ラセ ミ体を原料と して用いた 場合には、 汎用される方法、 例えば光学分割剤等を用いる方 法により各異性体を分離するこ とができる。
本化合物のうち、 特に好ま しい例と しては、 下記式 [I I]で 表わされるブシラ ミ ンが挙げられる。
Figure imgf000007_0001
[ i i ] 本化合物の関節軟骨に対する作用に関して、 詳細について は実施例の項で述べるが、 本化合物が M M P— 3産生抑制作 用およびプロテオダリ カ ン分解抑制作用を有することを認め た。 本化合物は、 M M Pが関与する疾患、 特に変形性関節症 の治療剤と して有用であることが示唆された。
また、 変形性関節症患者においては、 関節拘縮が生ずる。 そこでゥサギ固定関節拘縮モデルを用いて、 その関節可動域 に対する本化合物の改善効果について検討したところ、 明ら かな改善効果が認められた。
従来の技術の項で記載したように、 本化合物はリ ウマチ治 療剤と して有用であることは既に知られているが、 変形性関 節症は、 加齢による関節局所での軟骨の退行性変性や、 機械 的ス ト レスによる進行性の分解を伴う関節の破壊と骨钦骨の 増殖性変化を特徴とする疾患であり、 リ ウマチ疾患のような 全身性の自己免疫疾患とは異なる。 変形性関節症の関節液は 非炎症性であり、 その末梢血には異常所見をほとんど認めず、 一般に赤沈値、 C R P値が正常で、 リ ウマチ因子が陰性であ ること も、 変形性関節症がリ ゥマチ疾患とは異なる点である。 薬物の投与方法と しては、 活性体その ものを投与する方法 と共に、 生体内で分解し、 活性体に変換される形、 即ちプロ ドラ ッ グの形で本化合物を投与する方法も汎用されている。 本化合物は、 分子中に 1つのカルボキシル基および 2つのチ オール基を含むが、 これを活性体そのもので投与できると共 に、 生体内で活性体に変換され得る適切な保護基で保護され た形態、 いわゆるプロ ドラ ッ グの形で投与されてもよい。 本化合物は経口でも、 非経口でも投与するこ とができる。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射 剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用いて本化合物を製 剤化するこ とができる。 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤であれば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン、 植物油等の増量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の 滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 カルボキシメチルセルロース カルシウム、 低置換ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース、 マクロゴール、 シリ コ ン樹脂等のコーティ ング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを 必要に応じて加えて、 本化合物を製剤化すればよい。
本化合物の投与量は症状、 年令、 剤型等によって適宜選択 できるが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0 . 1 〜 5 0 0 0 m g、 好ま し く は l 〜 1 0 0 0 m gを 1回または数回に分けて 投与すればよい。 以下に薬理試験の結果を示すが、 これは本発明をよりよ く 理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するもので はない。 発明を実施するための最良の形態
[薬理試験]
1 . 軟骨細胞の M M P— 3産生およびプロテオグリ カ ンの分 解に対する作用
本化合物の有用性を調べるべく 、 Noseらの報告 （J. Rheum atology, 24, 550-554 (1997) ) に準じて、 ゥサギ膝関節大 腿骨端から分離した软骨細胞を用いて、 IL-l S処理後の MM P - 3産生およびプロテオグリ 力 ンの分解に対する本化合物 の作用を検討した。
MMP— 3産生に対する作用は MMP— 3活性を測定する ことにより、 プロテオダリ カ ンの分解に対する作用はプロテ ォグリ カ ンの分解物であるグリ コサミ ノ ダリ カ ン （glycosam inogiycan 、 G A G) を測定する こ とによ り、 それぞれ行つ た。
(実験方法）
軟骨細胞の調製
雄性日本白色ゥサギの膝関節大腿骨の骨端を摘出した。 その骨端の膝蓋面軟骨を薄切し、 細片したのち、 酵素処理 によっ て組織を融解して、 軟骨細胞を調製した。
培地 Aの調製
な 一ケ トグルタール酸 （ 5 gZm l ) 、 L—ァスコルビ ン酸 （ 5 0 /z gZm 〖 ） 、 ラ ク トアルブミ ン水解物 （ 0. 2 m gZm l ) 、 ペニ シ リ ン （ l O O U/m l ) およびス ト レ ブ トマイ シ ン （ 1 0 0 /z g Zm l ) を含む哺乳類細胞培養基 本培地 D— M EM (Dulbecco's Modified Eagle Medium、 Gi bco 社製） を調製した （以下培地 Aという） 。
被験化合物溶液の調製
被験化合物をジメ チルスルホキシ ド （DM S 0) に溶解し た後 （ 1 X 1 0一1 M) 、 この溶液に、 IL-lyS ( 1 n g/m 1 ) を含む培地 A (以下培地 Bという） を加えて、 被験化合物が 所定の濃度になるように希釈し、 被験化合物溶液を調製した。 コ ン ト ロール群には上記培地 Bを、 未処理群には培地 Aを 用いて各々実験を行つた。
効果測定試験
ゥ シ胎児血清 （ 1 0 %) 、 ペニ シ リ ン （ 1 0 0 U/m l ) およびス ト レプ ト マイ シ ン （ 1 0 0 /z g /m l ) を添加した D— ME Mで培養した軟骨細胞を 2 4穴プレー ト に播種 （1 X 1 05 cells /well) し、 コ ン フルェ ン トになるまで培養 した。
培地を被験化合物溶液 （ 5 0 0 1 Zwell) に交換するこ とにより、 IL-lySおよび被験化合物の添加を行った。 37 、 9 5 %空気 * 5 % C 02 の条件下で 2日間培養した。
培養上清を回収し、 MMP— 3アツセィ Kit (ャガイ社製） を用いて上清中の MM P— 3活性の測定を行った。
また、 Farndaleらの方法 (Biochim. Biophys. Acta, 883, 173-177 (1986) ) に準じて、 上清中 G A G濃度の測定を行 た 0
MMP— 3産生に対する作用は、 被験化合物の所定濃度に おける MM P— 3産生抑制率 （％) で示す。
A— B
産生抑制率 （％) X 0 0
A - C
A ： コ ン トロール群の MMP— 3活性
B ： 被験化合物溶液処理群の MM P— 3活性
C ： 未処理群の MM P - 3活性 プロテオダリ カ ンの分解に対する作用については、 被験化 合物の所定濃度における プロテオグリ カ ン分解抑制率 （ ） で示す。
D - E
分解抑制率 （％) X 0 0
D - F
D コ ン ト ロ ール群の G A G濃度
E 被験化合物溶液処理群の G A G濃度
F 未処理群の G A G濃度
(結果）
表 1に試験結果の一例と して、 被験化合物の所定濃度にお ける MMP— 3産生抑制率 （％) を示す。
【表 1 】
Figure imgf000011_0001
表中の数値は 3例の平均値を示す。
表 2に試験結果の一例と して、 被験化合物の所定濃度にお けるプロテオダリ カ ン分解抑制率 （％) を示す。
【表 2】 被験化合物 （濃度） 分解抑制率 （％) ブシラ ミ ン （ 3 * Μ ) 1 9 表中の数値は 3例の平均値を示す。
表 1及び表 2から分かるように、 ブシラ ミ ンは IL- l δ刺激 による ΜΜ Ρ— 3産生およびプロテオダリ カ ン分解に対する 抑制作用を示すこ とが認められる。
2. 膝関節可動域の改善効果
本化合物の変形性関節症に対する in vivo における効果を 調べるため、 ゥサギ固定関節拘縮モデルを用い、 膝関節可動 域の改善効果について検討した。
(実験方法）
被験化合物溶液の調製
被験化合物を 1 %メ チルセルロース水溶液に懸濁し、 所望 の濃度の被験化合物溶液を調製した。
試験方法
ペン トバルビタールナ ト リ ウム （25m g k g) 麻酔下、 N Z W系ゥサギ （ 1 3週齢、 体重 2. 9 7〜 3. 2 7 k g) の右後肢膝関節をギプス包帯で伸展位にギプス固定した。 被 験化合物 （投与液量 1 O m l Zk g) を 4週間経口投与し、 同ゥサギを 2 9日目に放血致死させた後、 膝関節可動域を測 定した。 尚、 コ ン ト ロールには、 被験化合物の代わりに 1 % メチルセルロース水溶液 （ l O m l Zk g) を用い同様の実 験 ¾:行つた。
測定方法
膝関節可動域は、 ゥサギの肢関節に 4 0 0 gの荷重を垂直 にかけた時に得られる最大屈曲角と最大伸展角の差から求め た。
(結果）
表 3に試験結果の一例と して、 被験化合物の所定濃度にお
0 ける関節可動域 （度） を示す。 尚、 本試験の被験化合物と し てブシラ ミ ンを用いた。
【表 3】
Figure imgf000013_0001
表中の数値は 1 0例の平均値を示す。
表 3から分かるように、 ブシラ ミ ンを投与した場合、 ゥサ ギ膝関節可動域は本試験の投与量の範囲において用量依存的 に改善されるこ とが見出された。 上記の薬理試験の結果から、 本化合物は M M P— 3産生抑 制作用、 プロテオグリ カ ン分解抑制作用および関節拘縮に対 する改善効果を有しており、 M M Pが関与する疾患、 特に変 形性関節症の治療剤と して有用であるこ とが期待される。 産業上の利用可能性
本発明は、 メ ルカプ ト ァ シルシスティ ン誘導体を有効成分 とする、 M M Pが関与する疾患、 特に変形性関節症の治療剤 を提供する ものである。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物またはそ の塩類を有効成分とする変形性関節症治療剤。
Figure imgf000014_0001
[I]
[式中、 Aは低級アルキ レ ン基を示す。 ]
2. Aがー C(CH3)2—で示される請求項 1 記載の変 形性関節症治療剤。
3. 下記一般式 [ I ] で表わされる化合物またはそ の塩類および医薬と して許容される添加物からなる組成物を 投与する ことを特徴とする変形性関節症の治療方法。
Figure imgf000014_0002
[I] [式中、 Aは低級アルキレン基を示す。 ]
4. —般式 [ I ] において Aがー C(CH3)2—で示さ れる化合物を投与することを特徴とする請求項 3記載の方法。
2
5. 変形性関節症の治療剤の製造のための下記一般 式 [ I ] の化合物またはその塩類の使用。
Figure imgf000015_0001
[I]
[式中、 Aは低級アルキ レ ン基を示す。 ]
6. Aが— C(CH3)2—で示される化合物の請求項 5 記載の使用。
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