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WO2000076966A2 - Indolinylamidderivate und deren verwendung als antivirale arzneimittel - Google Patents

Indolinylamidderivate und deren verwendung als antivirale arzneimittel Download PDF

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Publication number
WO2000076966A2
WO2000076966A2 PCT/EP2000/005114 EP0005114W WO0076966A2 WO 2000076966 A2 WO2000076966 A2 WO 2000076966A2 EP 0005114 W EP0005114 W EP 0005114W WO 0076966 A2 WO0076966 A2 WO 0076966A2
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
optionally
substituted
halogen
group
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/EP2000/005114
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English (en)
French (fr)
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WO2000076966A3 (de
Inventor
Gabriele Handke
Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Ulrich Betz
Michael Brands
Peter Eckenberg
Rüdiger Fischer
Martin Hendrix
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Jörg Keldenich
Gerald Kleymann
Jutta MÄSSEN
Udo Schneider
Olaf Weber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to AU62623/00A priority Critical patent/AU6262300A/en
Publication of WO2000076966A2 publication Critical patent/WO2000076966A2/de
Publication of WO2000076966A3 publication Critical patent/WO2000076966A3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new compounds, a process for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral medicaments.
  • US-A-4,428,881 discloses indolyl (alkyl) urea derivatives as herbicides.
  • WO97 / 24343 relates to phenylthiazole derivatives with anti-He ⁇ es virus properties.
  • WO99 / 42455 also relates to phenylthiazole derivatives with anti-He ⁇ es virus
  • WO 99/47507 relates to 1,3,4-thiadiazole derivatives with anti-He ⁇ es virus properties.
  • the object of the present invention is to provide new compounds which can serve as medicaments, preferably as antiviral agents.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • wo ⁇ n - is a single or a double bond
  • D is N or CH
  • R 1 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 2 is hydrogen or (dC 6 ) alkyl
  • R 3 represents phenyl, which may optionally be substituted by one to two substituents selected from the group consisting of halogen, (C 6 -C ⁇ o) aryl, which may optionally be substituted by one to three substituents, from be selected from the group consisting of (-C-C ⁇ ) alkoxy carbonyl, halogen, (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, nitro, halogen (C ⁇ - C 6 ) alkyl and cyano , (C ⁇ -C6) alkanoyl, (C, -C 6) alkoxy, (C, -C 6) oxycarbonyl alk-, (C ⁇ -C6) alkylthio, hydroxyl, carboxyl, partially fluorinated (Ci-C6) alkoxy with up to 6 fluorine atoms, (-CC 6 ) -alkyl, which can optionally be substituted by 1 to 3 halogen atoms,
  • (-C-C ö ) alkyl, halogen (-C-C 6 ) alkyl and hydroxy (-C-C 6 ) alkyl may be substituted, and groups of the formulas -OR 6 , -NR 7 R 8 and -CO-NR 9 R 10 , in which R 6 is phenyl, optionally with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen,
  • R 'and R 8 are the same or different and are hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, (-C-C ⁇ ) alkanoyl, and
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or (-CC 6 ) - alkyl, or
  • R 3 is (C ⁇ -C6) alkyl, which is substituted by (C 6 -C ⁇ 0) aryl, which may optionally be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, (C] -C 6 ) alkoxy, trifluoromethyl and phenyl, or
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl which is substituted by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally having a nitrogen atom and having 1 to 4 heteroatoms from the series S, N and O, or
  • R is a group of the following formula
  • R 4 is hydrogen, (-C 6 ) alkyl or (C 6 -C ⁇ o) aryl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen.
  • R 5 is hydrogen (-C-C h ) alkyl. or R 4 and R 5 together form a (C 2 -C) alkanedyl group which, together with the nitrogen atom to which it is attached, forms a 3- to 8-ghed ⁇ gen ring, in which a methylene group can optionally be replaced by O or N - R u , wo ⁇ n R 11 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may optionally be substituted with ammo, mono (C 6 C) alkylam ⁇ no or D (C 6 C) alkylam ⁇ no, (C 6 C) alkanoyl, (-C-C ö ) alkoxycarbonyl, py ⁇ dyl or py ⁇ midmyl,
  • Physiologically acceptable, pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention can, depending on the functional group which they contain, be salts of the substances according to the invention with acids or bases
  • Salts of the substances according to the invention with acids can be salts with mineral acids,
  • Be carboxylic acids or sulfonic acids are particularly preferred. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, benzene acid, malic acid, malonic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid, malic acid
  • Salts of the substances according to the invention with bases which can be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine ,
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine
  • the compounds according to the invention can be converted into stereoisomeric forms which are either like images and mirror images
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers or to their respective mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • the scope of the invention also includes those compounds which are only converted into the actual active compounds of the formula (I) in the body (so-called produgs).
  • (CrC 6 ) -alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 6
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 ) is preferred. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. Particularly preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms ((C ⁇ - C 3) alkyl).
  • Halogen (-C-C ( ,) - alkyl represents a (-C-C 6 ) alkyl group, which can be as defined above, and which has 1 to 3 halogen atoms, namely F, Cl, Br and / or I, preferably chlorine or Fluorine, as a substituent, for example, trifluoromethyl, Fluo ⁇ nethvl etc.
  • Hydroxy (-C-C 6 ) alkyl represents a (-C-C 6 ) alkyl group, which can be as defined above, and which has 1 to 3 hydroxyl groups as substituents, for example hydroxymethyl etc.
  • (-C-C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • Partially fluorinated (Ci-C ⁇ alkoxy with up to 6 fluorine atoms stands for a straight-chain or branched alkoxy radical with 1 to 6 carbon atoms, which can be substituted with 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, fluorine atoms.
  • a straight-chain is preferred or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 4 fluorine atoms, for example: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy, each having one to 4 fluorine atoms, particularly preferred are (1,3-difluoroprop-2-yl) oxy and 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy.
  • (CrC ⁇ VAlkylthio stands for a straight-chain or branched alkyl residue with 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkylthio residue with 1 to 4 carbon atoms (C ⁇ -C) is preferred. Examples include: methylthio, ethylthio, n-propylthio , Isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 ) alkylthio is particularly preferred.
  • (-C 6 ) alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms (-C-C) is preferred. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, iso- propoxycarbonyl and tert.butoxycarbonyl.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 3 ) is particularly preferred.
  • (C 6 -C ⁇ o) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (Ci-C ⁇ VAlkanoyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, pentylcarbonyl and hexylcarbonyl.
  • (C -C 8 ) -cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. May be mentioned:
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, O and / or N is, for example, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, N-triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, furyl and N-triazolyl are preferred.
  • the heterocycle can optionally be bound via a nitrogen atom (for example in the case of pyrrole). In the meaning of R 3 it can optionally be substituted by 1 to 3 halogen atoms.
  • a 3- to 8-membered or unsaturated, non-aromatic heterocycle, optionally bonded via a nitrogen atom, with up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series includes, for example, 5- to 5 within the scope of the invention 6-membered saturated heterocycles bonded via a nitrogen atom, such as Mo ⁇ holinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomo ⁇ holinyl or Pyrrolidinyl. Mo ⁇ holinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl and Thiomo ⁇ holinyl are particularly preferred.
  • 3-, 7- and 8-membered heterocycles such as, for example, aziridines (for example 1-azacyclopropan-l-yl), azetidines (for example 1-azacyclobutan-l-yl) and
  • Azepines e.g. 1-azepan-l-yl
  • the unsaturated representatives can contain 1 to 2 double bonds in the ring.
  • the ring can be substituted as indicated above.
  • Nitrogen atom to which it is bound forms a 3- to 8-membered ring, in which a methylene group can optionally be replaced by O or NR 1 ', where R 1 ' is hydrogen, (-C 6 ) alkyl, optionally with Amino, mono (-C-C6) alkylamino or di (-C-C 6 ) alkylamino can be substituted, (C ⁇ -C6) alkanoyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxycarbonyl, pyridyl or pyrimidinyl, for example, includes the above a nitrogen atom-bound 3- to 8-membered saturated heterocycles, which may be substituted on the nitrogen.
  • Preferred compounds of the general formula (I) are those in which
  • R 1 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 2 is hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 3 represents phenyl, which can optionally be substituted by one or two substituents selected from the group consisting of halogen, (C 6 -C ⁇ o) aryl, which can optionally be substituted by one to three substituents, which are selected from the group consisting of (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, halogen (C 1 -C 6 ) alkyl and cyano exists, (-C-C 6 ) alkanoyl, (dC 6 ) alkoxy, (C : -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C ö ) alkylthio, hydroxy, carboxy, partially fluorinated (Q- C 6 ) alkoxy with up to 6 fluorine atoms, (-CC 6 ) -alkyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 halogen
  • R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, (C
  • R3 is (C ⁇ -C ⁇ ) alkyl, which is substituted by (C 6 -C ⁇ o) -aryl which may optionally be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, (C ⁇ -C 6) Alkoxy, trifluoromethyl and phenyl,
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl which is substituted by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally having a nitrogen atom and having 1 to 4 hetero atoms from the series S, N and O,
  • R is a group of the following formula
  • R 4 is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of ammo, mono- or di (-CC 6 ) alkylam ⁇ no, (-C-C 6 ) alkoxy, t ⁇ azolyl, furyl, (Ci-C 6 ) cycloalkyl, pyrrolidino, optionally substituted with (C] -C 6 ) alkyl substituted pyrrolidinyl, Mo ⁇ holino, pyridyl, trifluoromethyl, (dC 6 ) alkoxy-carbonylamino and phenyl, or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, or R 4 and R 5 together form a (C 2 -C 7 ) alkanediyl group which, together with the nitrogen atom to which it is attached, forms a 3- to 8-membered ring in which a methylene group can optionally be replaced by O or NR 1 1 , in which R u is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, which may optionally be substituted with amino, mono (-C 6 ) alkylamino or di (dC 6 ) alkylamino, (C] -C6) alkanoyl, (-C 6 ) alkoxycarbonyl, pyridyl or pyrimidinyl,
  • R 1 is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R 2 is hydrogen or (C, -C 6 ) alkyl
  • R 3 represents phenyl which may be optionally substituted with one to two substituents selected from the group consisting of halogen, (C 6 -C ö) aryl which may be optionally substituted by one to three substituents can be selected from the group consisting of (-C 6 ) alkoxycarbonyl, halogen, (C 6 ) alkyl, (C 6 ) alkoxy.
  • R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, (Q-
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or (-CC 6 ) alkyl
  • R3 is (C ⁇ -C ö) alkyl, which is substituted by (C 6 -C ⁇ 0) aryl, which may optionally be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, (C ⁇ -C 6 ) There is alkoxy, trifluoromethyl and phenyl,
  • R 3 is (C 1 -C 6 ) alkyl which is substituted by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally having a nitrogen atom and having 1 to 4 hetero atoms from the series S, N and O, or
  • R is a group of the following formula
  • R is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl or (C 6 -C -o) aryl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, ammo, mono- or di (C ⁇ -C 6 ) alkylam ⁇ no, (C ⁇ -C ö ) alkoxy, T ⁇ azolyl, furyl, tetrahydrofuryl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, pyrrodmo, optionally substituted with (C ⁇ -C 6 ) alkyl pyrrolidinyl, Mo ⁇ holomo, Py ⁇ dyl , (C ⁇ -C6) Alkoxycarbonylam ⁇ no and phenyl, trifluoromethyl, or (C 3 -C 6) cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, or
  • R 4 and R 5 together form a (C 2 -C 7 ) alkanedyl group which, together with the nitrogen atom to which it is attached, forms a 3- to 8-ghed ⁇ gen ring, in which a methylene group can optionally be replaced by O or N.
  • R 1 1 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which can optionally be substituted with amino, mono (C 1 -C 6 ) alkylam ⁇ no or D (C 1 -C 6 ) alkylammo,
  • R 1 is (C, -C 6 ) alkyl.
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 represents phenyl, which may optionally be substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 6 -C ⁇ o) aryl and (Ci- C 6 ) alkoxycarbonyl,
  • R 4 is hydrogen, (C ⁇ -C6) alkyl or (C 6 -C ⁇ 0) aryl, which may be optionally substituted by a substituent which is selected from the group consisting of (C ⁇ -C6) alkoxy, and tetrahydrofuryl , or (C 3 - C 6 ) cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen, or
  • R 4 and R 5 together form a (C 2 -C 7 ) alkanedyl group which, together with the nitrogen atom to which it is attached, forms a 3- to 8-ghed ⁇ gen ring in which a methylene group is replaced by NR 1 ' , where R is hydrogen or (-CC 6 ) alkyl,
  • the compounds of the general formula (I) for R 1 are hydrogen or methyl.
  • the compounds of the general formula (I) according to claim for R 3 have hydrogen or methyl.
  • the compounds of the formula (I) for R 4 have methyl, methoxyethyl, triazolylethyl, benzyl, cyclopropyl, furylmethyl, cyclopropylmethyl or sec-butyl.
  • the compounds of the general formula (I) according to claim for R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are bonded have Mo ⁇ holino.
  • D is N or CH
  • R 1 is hydrogen or (-CC 3 ) alkyl
  • R 2 is hydrogen or (C, -C 3 ) alkyl
  • R 3 represents phenyl which may optionally be substituted with one to two substituents selected from the group consisting of halogen, phenyl which may optionally be substituted with one to three substituents selected from the group consisting of (-C-C 4 ) alkoxycarbonyl, halogen, (-C-C 3 ) -alkyl, (dC 3 ) alkoxy, nitro, halogen (C ⁇ -C 3 ) alkyl and cyano, (C ⁇ -C 3 ) alkanoyl, ( dC 4 ) alkoxy, (C ⁇ -C) alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 3 ) alkylfhio, hydroxy, carboxy, partially fluorinated (C ⁇ - C 3 ) alkoxy with up to 6 fluorine atoms, (C ⁇ -C 3 ) alkyl, if necessary by
  • 1 to 3 halogen atoms can be substituted, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle, optionally bonded via a nitrogen atom, with 1 to 4 heteroatoms from the series S, N and O, which can optionally be substituted by 1 to 3 halogen atoms, optionally via one a nitrogen atom-bound 3- to 8-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocycle with up to three heteroatoms from the series S, N and O, optionally by 1 to 3 substituents, selected from oxo, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) alkoxycarbonyl, (-C-C 3 ) alkyl, halogen (-C-C 3 ) alkyl and hydroxy (Cj-C 3 ) alkyl may be substituted, and groups of the formulas -OR 6 , -NR 7 R 8 and -CO-NR 9 R 10 , wherein R 6 is phenyl, optionally selected from 1 to 3 substituents the group consisting
  • R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, (-CC 3 ) alkyl, (-C-C 3 ) alkanoyl, and
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or (d-C 3 ) alkyl, or
  • R 3 is (C 1 -C 3 ) alkyl which is substituted by phenyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents, selected from the group consisting of halogen, (C 1 -C) alkoxy, trifluoromethyl and phenyl, or
  • R 3 is (C 1 -C 3 ) alkyl which is substituted by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally having a nitrogen atom and having 1 to 4 heteroatoms from the series S, N and O, or
  • R J is a group of the following formula
  • R 4 is hydrogen, (-CC) alkyl, which may optionally be substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of amino, Mono- or di (-C-C 3 ) alkylamino, (C ⁇ -C 3 ) alkoxy, triazolyl, furyl, (C 3 - C ö ) cycloalkyl, pyrrolidino, optionally substituted with (C ⁇ -C) alkyl pyrrolidinyl, Mo ⁇ holino, pyridyl, Trifluoromethyl, (-CC 4 ) alkoxy-carbonylamino and phenyl, or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl,
  • R 5 is hydrogen, (-CC 3 ) alkyl, or
  • R 4 and R 5 together form a (C 2 -C 7) alkanediyl group which, together with the nitrogen atom to which it is attached, forms a 3- to 8-membered ring in which a methylene group can optionally be replaced by O or N -
  • R 11 in which R 1 1 is hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, which may optionally be substituted by amino, mono (C 1 -C 3 ) alkylamino or di (C 1 -C 3 ) alkylamino, (C] -C 3 ) Alkanoyl, (-C-C 3 ) alkoxycarbonyl, pyridyl or pyrimidinyl,
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I).
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as e.g. Ethyl acetate, dioxane, dichloroethane performed.
  • a solvent such as e.g. Ethyl acetate, dioxane, dichloroethane performed.
  • the reaction is preferably in a temperature range from room temperature to
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • aminomethylpolystyrene resins are preferably used as scavenger reagents to trap the excess reactants.
  • reaction is preferably carried out in a solvent such as, for example, dioxane, tetrahydrofuran
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents at normal pressure
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as, for example, T ⁇ (C 6 -C 6 ) alkylamine, such as T ⁇ ethylamine
  • ammomethylpolystyrene resins and / or methylsocyanate polystyrene resins are preferably used as scavenger reagents to trap the excess reactants
  • R 2 R 3 CHCOY (VI) where Y is an electronegative group such as halogen, for example chlorine, or the free acid is used in the presence of a coupling reagent, for example HOBt (N-hydroxybenzotriazole) and EDCI (l-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide ⁇ Cl), and in which R 2 and R 3 have the meaning given above, to give compounds of the general formula (Ia):
  • a coupling reagent for example HOBt (N-hydroxybenzotriazole) and EDCI (l-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide ⁇ Cl
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, dichloroethane performed.
  • a solvent such as e.g. Tetrahydrofuran, dioxane, dichloroethane performed.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to reflux of the solvents at atmospheric pressure.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a base, e.g. N, N-diisopropylethylamine.
  • a base e.g. N, N-diisopropylethylamine.
  • the invention further relates to intermediates of formula (IV):
  • the compounds of general formulas (I) according to the invention show an unpredictable surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the He ⁇ es viridae group, especially against the He ⁇ es simplex virus (HSV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases which are caused by He ⁇ es viruses, in particular diseases which are caused by He ⁇ es simplex viruses.
  • the invention further relates to the use of 6- (aminosulfonyl) -l-indolinecarboxamide derivatives or 6- (aminosulfonyl) -IH-indole-1-carboxamide derivatives for the production of medicaments, preferably for the production of medicaments for the treatment and or prevention of He ⁇ es Infections in humans or animals.
  • 6- (aminosulfonyl) -l-indolinecarboxamide derivatives or 6- (aminosulfonyl) -lH-indole-l-carboxamide derivatives in this context means those compounds which are substituted by at least one hydrogen atom from 6- (aminosulfonyl) - 1 - indoline carboxamide or ⁇ - (aminosulfonyl) - 1H-indole-1 - carboxamide emerge.
  • HSV HSV-1 walki, HSV-1F or HSV-2G
  • Vero cells ATCC CCL-
  • the cells were in M199 medium (5% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 IU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml
  • Streptomycin grown in cell culture flasks at 37 ° C and 5% CO2.
  • the cells were split 1: 4 twice a week.
  • the medium was removed for the infection, the cells were washed with “Hank's solution”, detached with 0.05% trypsin, 0.02% EDTA (Seromed L2143) and incubated at a density of 4x10 3 cells per ml under the above-mentioned conditions for 24 hours.
  • the medium was then removed and the virus solution with a moi of ⁇ 0.05 in a volume of 2 ml per 175 cm surface was added. After incubation for one hour under the conditions mentioned, the medium was made up to a volume of 50 ml per 175 cm "bottle.
  • the cultures showed clear signs of a cytopathic effect.
  • the virus was released by freezing twice (-80 ° C) and thawing (37 ° C).
  • the cell debris was separated by centrifugation (300g, 10min, 4 ° C) and the supernatant was frozen away in aliquots at -80 ° C.
  • the virus titer was determined using a plaque assay. For this Vero cells with a density of 4xl0 3 cells per well were sown in 24 well plates and after 24 Hours of incubation (37 ° C, 5% CO 2 ) with dilutions of the virus stock from 10 "2 to 10 " 12 (100 ⁇ l inoculum) infected 1 hour after infection, the medium was removed and the cells were coated with 1 ml overlay medium (0 5% Methylcellulose, 0 225 sodium bicarbonate, 2mM glutamine, 100 IU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, 5% fetal calf serum in MEM-Eagle medium with Earl's salt) and coated for 3 days Fixed for 1 hour, washed with water, stained with Giemsa (Merck) for 30 min and then washed and dried. The virus titer was determined using a plaque viewer. The virus stocks used for the experiments had a titer of l
  • the anti-HSV effect was determined in a screening test system in 96-well microplates with the help of various cells of neuronal, lymphoid and epithal origin, such as Vero (kidney tame of the green sea cat), MEF (male embryonic fibroblasts) , HELP (human embryonic fibroblasts), NT2 (human neuronal cell) or Jurkat (human lymphoid T-cell elms) were determined.
  • Vero kidney tame of the green sea cat
  • MEF male embryonic fibroblasts
  • HELP human embryonic fibroblasts
  • NT2 human neuronal cell
  • Jurkat human lymphoid T-cell elms
  • the substances (50 mM) dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) are measured on microplates (e.g. 96-well MTP) in final concentrations of 250 - 0.5 ⁇ M (micromolar) and 250 - 0.5 nM (nanomolar) in duplicate determinations (4th Substances / plate) examined Toxic and cytostatic substance effects are also recorded.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a suspension of cells (1x10 cells per well) such as Vero cells in MI 99 (medium 199) with 5 % fetal calf serum, 2 mM glutamine and optionally 100 IU / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin or MEF cells in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) with 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine and optionally 100 IU / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin, or
  • the plates are then incubated at 37 ° C in a CO 2 incubator (5% CO 2 ) for several days. After this time, the cell lawn of, for example
  • the plates are first evaluated optically using a microscope and then analyzed using a fluorescent dye.
  • the cell culture supernatant from all the wells of the MTP is suctioned off and filled with 200 ⁇ l PBS washing solution.
  • the PBS is aspirated again and all wells with 200 ⁇ l
  • Fluorescent dye solution (fluorescein diacetate, 10 ⁇ g / ml in PBS) filled. After an incubation period of 30-90 min, the test plates are measured in a fluorescence measuring device at an excitation wavelength of 485 nm and an emission wavelength of 538 nm.
  • IC 50 here means the half-maximum fluorescence intensity with reference to the non-infected cell control
  • the 6- (aminosulfonyl) -l-indon carboxamid derivatives or 6- (aminosulfonyl) -lH-mdol-1-carboxamid derivatives of the invention preferably have an IC 50 (HSV-
  • the compounds according to the invention thus represent valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by human He ⁇ es virus, in particular He ⁇ es simplex virus (HSV). Indications can be mentioned, for example
  • He ⁇ es infections especially HSV infections in patients with clinical pictures such as He ⁇ es labiahs, He ⁇ es genitahs, and HSV-related keratitis, encephalitis. Pneumomas, hepatitis etc
  • 6-week-old female mice strain BALB / cABom, were obtained from a commercial breeder (Bomholtgard Breeding and Research Center Ltd.).
  • the animals were anesthetized in a tight glass jar with diethyl ether (Merck). 50 ⁇ l of a dilution of the virus stock (infection dose 5 ⁇ 10 4 Pfu) was introduced into the nose of the anesthetized animals using an Eppendorf pipette. This infection dose leads to death in 90-100% of the animals due to a generalized infection with prominent respiratory and central nervous symptoms on average between 5 and 8 days.
  • the animals were treated with doses of 1-100 mg / kg body mass 3 times a day at 7:00 a.m., 2:00 p.m. and 7:00 p.m. over a period of 5 days.
  • the substances were pre-dissolved in DMSO and resuspended in Tylose / PBS (Hoechst) (final concentration 1.5% DMSO, 0.5% Tylose in PBS). After the last application, the animals were observed further and the times of death determined.
  • mice treated with Example 1 or Example 2 in the Lethal Challenge model (60 mg / kg, p.o., t.i.d., d0-d4 p.i.) showed an increased survival rate compared to animals treated with placebo.
  • the new active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients and solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • oral Application is about 0.01 to 30 mg / kg, preferably 0.1 to 20 mg / kg body weight.
  • the compound is prepared in analogy to literature P.R. Carlier, M.P. Lockshin, M.P. Filosa, J Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236.
  • the product is dissolved in 2.50 ml of methanolic HCl solution without further purification and heated under reflux overnight.
  • the mixture is concentrated in vacuo, then saturated sodium bicarbonate solution is added and the mixture is stirred with ethyl acetate. After washing with water, the organic phase is dried with sodium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the product is dried in a high vacuum. 0.282 g (85%) of a red oil is obtained.
  • the compound is prepared in analogy to literature P.R. Carlier, M.P. Lockshin, M.P. Filosa, J Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236.
  • the crude product is dissolved in 2 50 ml of methanolic HCl solution and 5-16 hrs
  • indoline C 72 ⁇ l (0.299 mmol) of trichloromethyl chloroformate are added to a solution of 0.500 mmol of the indolines A or F prepared in accordance with working instructions A or F in 3 ml of tetrahydrofuran at room temperature. After stirring overnight at room temperature the solvent is removed in vacuo and the product is dried in a high vacuum (hereinafter referred to as indoline C).
  • indoline F 16.8 mmol of the indohn E prepared according to the general working procedure E are stirred in 50 ml HC1 saturated methanol overnight at room temperature. The solvent is then removed, the residue is taken up in 150 ml of water / ethyl acetate and the pH is adjusted to 8 using saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is removed. The product is called indoline F.
  • UV detector DAD 210 nm oven temp .: 40 ° C
  • UV detector DAD 210 nm oven temp .: 40 ° C

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifftneue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

Indolinylamidderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arz- neimittel.
Die Synthesepublikation J. Org. Chem. 1988, 53, 2047-2052 offenbart Brom- indolinylharnstoffderivate.
US-A-4,428,881 offenbart Indolyl( -alkyl)harnstoffderivate als Herbizide.
Die WO97/24343 betrifft Phenylthiazolderivate mit Anti-Heφes Virus-Eigenschaften.
Die WO99/42455 betrifft ebenfalls Phenylthiazolderivate mit Anti-Heφes Virus-
Eigenschaften.
Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Heφes Virus-Eigenschaften.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin neue Verbindungen bereitzustellen, die als Arzneimittel, bevorzugt als antivirale Mittel dienen können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000002_0001
woπn — eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist,
D N oder CH ist,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (d-C6)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6- Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-Cό)-Alkoxy- carbonyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)Alkoxy, Nitro, Halogen(Cι- C6)alkyl und Cyano besteht, (Cι-C6)Alkanoyl, (C,-C6)Alkoxy, (C,-C6)Alk- oxycarbonyl, (Cι-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (Ci- C6)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero- zyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl,
(Cι-Cö)Alkyl, Halogen(Cι-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi- tuenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen,
(Cι-C6)Alkoxy und (Cι-Cö)Alkyl substituiert sein kann. R' und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, (Cι-Cό)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C6)- Alkyl bedeuten, oder
R3 (Cι-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-Cι0)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C]-C6)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder
R3 (Cι-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
R eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000004_0001
R4 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder (C6-Cιo)-Aryl ist, welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen. Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)- alkylamino, (Cι-C6)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, (C3-C6)Cyclo- alkyl, Pyrrolidino. gegebenenfalls mit (Cι-C6)Alkyl substituiertem Pyrroli- dinyl, Moφholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (Cι-C6)Alkoxy-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (C3-Cö)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff (Cι-Ch)Alkyl, ist. oder R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C )Alkandιylgruppe bilden, die mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-ghedπgen Ring bildet, m dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N- Ru, woπn R11 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Ammo, Mono(Cι-C6)alkylamιno oder Dι(Cι-C6)alkylamιno substituiert sein kann, (Cι-C6)Alkanoyl, (Cι-Cö)Alkoxycarbonyl, Pyπdyl oder Pyπmidmyl ist,
und deren pharmazeutisch vertragliche Salze
Physiologisch unbedenkliche, pharmazeutisch vertragliche Salze der erfindungsgemaßen Verbindungen können je nach funktioneller Gruppe, die diese aufweisen, Salze der erfindungsgemaßen Stoffe mit Sauren oder Basen sein
Salze der erfindungsgemaßen Stoffe mit Sauren können Salze mit Mineralsauren,
Carbonsauren oder Sulfonsauren sein Besonders bevorzugt sind z B Salze mit Chlorwasserstoffsaure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Me- thansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsaure, Naph- thahndisulfonsaure, Essigsaure, Propionsaure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure oder Benzoesaure
Als Salze der erfindungsgemaßen Stoffe mit Basen können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkahmetallsalze (z B Natπum- oder Kalium- salze), Erdalkahsalze (z B Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Ammen wie beispielsweise Diethylamin,
Tπethvlamin. Eihyldnsopropylamm, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmoφhohn, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamιn oder Methyl-pipeπdin
Die erfindungsgemaßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu- tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver- halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo- meren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Köφer zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (sogenannte Produgs).
Die Schreibweise der Formel (I) der Verbindungen der Erfindung
Figure imgf000006_0001
bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung, daß die Sulfonylgruppe an die 5- oder 6-Position, wie oben bezeichnet, bindet.
(CrC6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Cι-C4). Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C\- C3)Alkyl).
Halogen(Cι-C(,)-alkyl steht für eine (Cι-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die ein 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluoπnethvl etc. Hydroxy(Cι-C6)-alkyl steht für eine (Cι-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die ein 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(Cι-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Cι-C ). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Cι-C ).
Partiell fluoriertes (Ci-Cβ Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (l,3-Difluoφrop-2-yl)oxy und 1 , 1 ,2,2-Tetrafluorethoxy.
(CrCόVAlkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Cι-C ). Beispielsweise seien genannt: Methyl- thio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexyl- thio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Cι-C3)Alkylthio.
( -C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Cι-C ). Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Cι-C3).
(C6-Cιo)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(Ci-CάVAlkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
(C -C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl und N-Triazolyl. Die Bindung des Heterocyclus kann gegebenenfalls über ein Stickstoffatom erfolgen (z.B. beim Pyrrol). Er kann in der Bedeutung von R3 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- sliedriser ge- sättigter oder ungesättigter, nichtaromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z.B. im Rahmen der Erfindung 5- bis 6-gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen, wie Moφholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomoφholinyl oder Pyrrolidinyl ein. Besonders bevorzugt sind Moφholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomoφholinyl. Zusätzlich sind 3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z.B. Aziridine (z.B. 1-Azacyclopropan-l-yl), Azetidine (z.B. 1-Azacyclobutan-l-yl) und
Azepine (z.B. 1-Azepan-l-yl) eingeschlossen. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten. Der Ring kann wie oben angegeben substituiert sein.
Eine (C2-C )Alkandiylgruppe in der Bedeutung von R und R , die mit dem
Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R1 ' , worin R1 ' Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C6)alkylamino oder Di(Cι-C6)alkylamino substituiert sein kann, (Cι-C6)Alkanoyl, (Cι-C6)Alk- oxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist, schließt beispielsweise die oben genannten über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten Heterocyclen ein, die am Stickstoff entsprechend substituiert sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
D gleich N ist.
Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (F):
Figure imgf000009_0001
woπn D N ist,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoffoder (C,-C6)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substitu- iert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι~C6)Alk- oxycarbonyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)Alkoxy, Nitro, Halogen(Cι- C6)alkyl und Cyano besteht, (Cι-C6)Alkanoyl, (d-C6)Alkoxy, (C:-C6)Alk- oxycarbonyl, (Cι-Cö)Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (Q- C6)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero- zyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Ci- C6)Alkyl, Halogen(Cι-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (Cι-C6)Alkoxy und (Ci-CölAlkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C|-C(,)Alkyl, (Ci- Cό)Alkanoyl sind, und R und R , 10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl bedeuten,
oder
R3 (Cι-Cό)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (Cι-C6)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht,
oder
R3 (Cι-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-ghedπgen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O,
oder
R eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000011_0001
R4 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Ammo, Mono- oder Dι(Cι-C6)alkylamιno, (Cι-C6)Alkoxy, Tπazolyl, Furyl, (Ci- C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C]-C6)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (d-C6)Alkoxy-carbonyl- amino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, ist, oder R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R1 1, worin Ru Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C6)alkylamino oder Di(d-C6)alkyl- amino substituiert sein kann, (C]-C6)Alkanoyl, (Cι-C6)Alkoxy- carbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
woπn
—~ eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist,
D CH ist,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C,-C6)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-Ciö)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)- Alkoxycarbonyl, Halogen, (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-C6)Alkoxy. Nitro, Halogen- (Cι-C6)alkyl und Cyano besteht, (Cι-C6)Alkanoyl, (C)-C6)Alkoxy, (Ci- C6)Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluo- riertem (Cι-Cö)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebe- nenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)Alkyl, Halogen(Cι-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (Cι-Cό)Alkoxy und (Cι-C6)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, (Q-
C6)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl bedeuten,
oder
R3 (Cι-Cö)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-Cι0)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (Cι-C6)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht,
oder
R3 (Cι-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
R eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000014_0001
R Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder (C6-Cιo)Aryl ist, welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Ammo, Mono- oder Dι(Cι-C6)alkylamιno, (Cι-Cö)Alkoxy, Tπazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, (C3-C6)Cycloalkyl, Pyrro- hdmo, gegebenenfalls mit (Cι-C6)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφho- lmo, Pyπdyl, Trifluormethyl, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamιno und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandιylgruppe bilden, die mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-ghedπgen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N- R11, woπn R1 1 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C6)alkylamιno oder Dι(Cι-C6)alkylammo substituiert sein kann,
(Cι-C6)Alkanoyl, (Cι-C6)Alkoxycarbonyl, Pyπdyl oder Pyπmidinyl ist,
und deren pharmazeutisch vertragliche Salze
Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
woπn
— eine Einfachbindung ist. D CH ist,
R1 (C,-C6)Alkyl ist.
R2 Wasserstoff
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (C6-Cιo)-Aryl und (Ci- C6)Alkoxycarbonyl besteht,
R4 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder (C6-Cι0)Aryl ist, welche gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (Cι-C6)Alkoxy und Tetrahydrofuryl besteht, oder (C3- C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandιylgruppe bilden, die mit dem Stick- Stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-ghedπgen Ring bildet, in dem eine Methylengruppe ersetzt ist durch N-R1 ' , woπn R Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
und deren pharmazeutisch vertragliche Salze
Bevorzugt sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (F), die die folgende Struktur aufweisen
Figure imgf000016_0001
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind weiterhin auch der allgemeinen Formel (I) oder (F), die die folgende Struktur aufweisen:
Figure imgf000016_0002
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für R1 Wasserstoff oder Methyl auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch für R3 Wasserstoff oder Methyl auf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (I) für R4 Methyl, Methoxyethyl, Triazolylethyl, Benzyl, Cyclopropyl, Furylmethyl, Cyclopropylmethyl oder sek.-Butyl auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch für R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an daß sie gebunden sind, Moφholino auf.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel (I), worin
D N oder CH ist,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C3)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C,-C3)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Phenyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C4)Alkoxycar- bonyl, Halogen, (Cι-C3)-Alkyl, (d-C3)Alkoxy, Nitro, Halogen(Cι-C3)alkyl und Cyano besteht, (Cι-C3)Alkanoyl, (d-C4)Alkoxy, (Cι-C )Alkoxycar- bonyl, (Cι-C3)Alkylfhio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (C\- C3)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C3)Alkyl, das gegebenenfalls durch
1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C3)Alkyl, Halogen- (Cι-C3)alkyl und Hydroxy(Cj-C3)alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (Cι-C3)Alkoxy und (Cι-C3)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cι-C3)Alkyl, (Cι-C3)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (d- C3)Alkyl bedeuten, oder
R3 (Cι-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (Cι-C )Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder
R3 (Cι-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
RJ eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000018_0001
R4 Wasserstoff, (Cι-d)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amino, Mono- oder Di(Cι-C3)alkylamino, (Cι-C3)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (C3- Cö)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (Cι-C )Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (Cι-C4)Alkoxy-carbonyl- amino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (Cι-C3)Alkyl, ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-
R11, worin R1 1 Wasserstoff, (Cι-C3)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C3)alkylamino oder Di(Cι-C3)alkylamino substituiert sein kann, (C]-C3)Alkanoyl, (Cι-C3)Alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Beim Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000019_0001
worin ---, R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R -NCO (III) worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) um:
Figure imgf000020_0001
worin ~, R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z.B. Essigsäureethylester, Dioxan, Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis
Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden bevorzugt Aminomethylpolystyrol- harze als Scavenger-Reagenzien zum Abfangen der überschüssigen Reaktanten verwendet.
Beim Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000020_0002
worin ---, R , R und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und X Halogen, wie Chlor ist. mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) HNR2R3 (V)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um, woπn D gleich N ist
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Losungsmittel wie z B Dioxan, Tetrahydro- furan durchgeführt
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Ruckfluß der Losungsmittel bei Normaldruck durchgeführt
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base wie z B Tπ(Cι-C6)alkylamιn, wie Tπethylamin durchgeführt
Zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden bevorzugt Ammomethylpolystyrol- harze und/oder Methyhsocyanatpolystyrolharze als Scavenger-Reagenzien zum Abfangen der überschüssigen Reaktanten verwendet
Beim Verfahren (C) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000021_0001
worin ™, R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufw eisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R2R3CHCOY (VI) worin Y eine elektronegative Gruppe wie Halogen, z.B. Chlor bedeutet oder es wird die freie Säure in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, z.B. HOBt (N-Hydroxy- benzotriazol) und EDCI (l-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidΗCl) verwendet, und worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) um:
Figure imgf000022_0001
worin -—, R , R2, R , R und RD die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt, z.B. N,N-Diiso- propylethylamin.
Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte der Formel (IV):
Figure imgf000022_0002
deren Herstellung wie unten beschrieben erfolgt. Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung werden durch folgende Syntheseschemata erläutert.
Syntheseschema 1 :
Figure imgf000023_0001
ACjO, AcOH
Figure imgf000023_0002
Syntheseschema 2:
Figure imgf000024_0001
Syntheseschema 3 :
Figure imgf000025_0001
R3NCO
Figure imgf000025_0002
Die Ausgangsverbindungen, die in diesen Syntheseschemata verwendet werden sind entweder literaturbekannt oder ihre Herstellung erfolgt wie in den Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Heφes viridae, besonders gegenüber den Heφes simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Heφes- Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Heφes simplex Viren hervorgerufen werden, geeignet. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 6-(Aminosulfonyl)-l- indolincarboxamid-Derivaten oder 6-(Aminosulfonyl)-lH-indol-l-carboxamid- Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln bevorzugt zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und oder Prävention von Heφes-Infektionen bei Menschen oder Tieren. 6-(Aminosulfonyl)-l-indolinecarboxamid-Derivate bzw. 6- (Aminosulfonyl)-lH-indol-l-carboxamid-Derivate meint in diesem Zusammenhang solche Verbindungen, die durch Substitution mindestens eines Wasserstoffatoms aus 6-( Aminosulfonyl)- 1 -indolinecarboxamid bzw. ό-(Aminosulfonyl)- lH-indol- 1 - carboxamid hervorgehen.
In vitro-Aktivität
Viren und Zellen:
HSV (HSV-1 walki, HSV-1F oder HSV-2G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL-
81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium (5% fötales Kälberserum, 2mM Glutamin, lOOIU/ml Penicillin, lOOμg/ml
Streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 :4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit „Hank's solution" gewaschen, mit 0.05%Trypsin, 0.02%EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4x103 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m.o.i von < 0.05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50ml pro 175 cm" -Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Die Zelltrümmer wurden durch Zentrifugation (300g, 10min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4xl03 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5% CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10"2 bis 10"12 (lOOμl Inokulum) infiziert 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0 5% Methylzellulose, 0 225 Natπumbikarbonat, 2mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, lOOμg/ml Streptomycin, 5% fötales Kalberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl s Salz) uberschichtet und für 3 Tage inkubiert Im Anschluß wurden die Zellen mit 4% Formahn für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluß gewaschen und getrocknet Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter bestimmt Die für die Expeπmente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von lxl06/ml - lxl08/ml
Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mιkro- titeφlatten unter Zuhilfenahme von diversen Zelhmen neuronalen, lymphoiden und epithehalen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzelhme der grünen Meer- katze), MEF (muπne embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibro- blasten), NT2 (humane neuronale Zelhnie) oder Jurkat (humane lymphoide T-Zell- lme) bestimmt Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir-Natπum (ZovιraxR), einem klinisch zugelassenen anti-Heφes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelosten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titeφlatten (z.B 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250 - 0,5 μM (micromolar) und 250 - 0,5 nM (nanomolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt Nach den entsprechenden Substanzverdunnungen (1 2) auf der Mikrotiteφlatte wird eine Suspension von Zellen (1x10 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in Ml 99 (Medium 199) mit 5 % fötalem Kalberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10 % fötalem Kalberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder
HELF-Zellen in EMEM mit 10 % fötalem Kalberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat- Zellen in DMEM (4,5 mg/1 Glukose plus Pyridoxin) mit 10 % fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gege- ben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSN-1 F oder HSV-2 G mit einer m.o.i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m.o.i von 0,1 für ΝT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37 °C in einem Cθ2-Brutschrank (5 % CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z.B Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen
Zentren, durch den cytopathogenen Effekt der HSV-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100 % CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 μl PBS- Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 μl
Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 μg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle
Beispiel IC50 HSV-1 F/Vero IC50 HSV-2 G Vero
77 3 μM 3 μM
59 0,4 μM 0,75 μM
1 25 nM 40 nM
52 15 nM 100 nM
Zovirax 1 μM 3 μM
(Aciclovir-Natπum)
IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensitat mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle
Die 6-(Amιnosulfonyl)-l-ιndohncarboxamιd-Denvate bzw 6-(Amιnosulfonyl)-lH- mdol-1-carboxamιd-Deπvaten der Erfindung weisen bevorzugt einen IC50 (HSV-
1 F Vero) von weniger als 50 μM, bevorzugter von weniger als 25 μM und ganz besonders bevorzugt von weniger als 10 μM auf
Die erfindungsgemaßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Be- handlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Heφes Virus, insbesondere Heφes simplex Virus (HSV) ausgelost werden Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden
1) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Heφes labiahs, Heφes genitahs, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis. Pneumome, Hepatitis etc
2) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen bei immunsuppπmierten Patienten (z B AIDS-Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
3) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
4) Behandlung und Prophylaxe von Heφes-Infektionen, insbesondere HSV- Infektionen und HSV-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
In vivo-Wirkung
Tiere:
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kom- merziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
Infektion:
Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50μl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5xl04 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektionsdosis führt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
Behandlung und Auswertung:
6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 1-100 mg/kg Köφermasse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS (Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5 % Tylose in PBS). Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todes- zeitpunkte festgestellt.
Beispielsweise zeigten im Lethal Challenge Modell mit Beispiel 1 oder mit Beispiel 2 (60 mg/kg, p.o., t.i.d., d0-d4 p.i.) behandelte Tiere im Vergleich zu mit Placebo behandelten Tieren eine erhöhte Überlebensrate.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.- % der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Köφergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Beispiele Ausgangsverbindungen:
Ausgangsverbindungsbeispiel 1:
l-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonylchlorid
Figure imgf000033_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236 hergestellt.
Ausgangsverbindungsbeispiel 2:
N-FormyI-2-methyI-5-chlorsulfonyl-indolin
Figure imgf000033_0002
Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236 hergestellt. Ausgangsverbindungsbeispiel 3:
N,2-DimethyI-6-indolinsulfonamid
Figure imgf000034_0001
Zu einer Lösung von 0.500 g (1.46 mmol) l-Acetyl-2-methyl-6-mdohnsulfonyl- chloπd in 9 ml Methylenchloπd werden bei Raumtemperatur 1.19 ml einer 40%ιgen Losung von Methylamin m Wasser getropft Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit 5 ml Methylenchloπd verdünnt, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure und gesättigter Natnum- chloπdlόsung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natπumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 2.50 ml methanohscher HCl-Lösung gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, anschließend mit gesättigter Natπumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsaureethylester verrührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natπumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.282g (85%) eines roten Öls.
LC (Liquid Chromatography)-MS (Mass Spectroscopy) (Methode. SMKL-Nl). Retentionszeit: 2.48
MS(ESI)- 453 (2Mz+H), 268 (Mz+H+ACN), 227 (Mz+H). Ausgangsverbindungsbeispiel 4:
N-(2-MethoxyethyI)-2-methyl-6-indoIinsuifonamid
Figure imgf000035_0001
Zu einer Lösung von 0.500 g (1.46 mmol) l-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonyl- chlorid in 9 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (2.19 mmol) 2- Methoxyethylamin getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die organische Phase nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 2.50 ml methanolischer HCl-Lösung gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum ein- geengt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.276g (70%) eines roten Öls. LC-MS (Methode: SMKL-Nl): Retentionszeit: 2.73
MS(ESI): 541 (2Mz+H), 312 (Mz+H+ACN), 271 (Mz+H). Ausgangsverbindungsbeispiel 5:
2-Methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]-l-indolincarbonylchlorid
Figure imgf000036_0001
Zu einer Lösung von 0.300 g (1.33 mmol) N,2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (0.795 mmol) Chlor-amei- sensäuretrichloimethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.243 g (63%) Produkt.
Ausgangsverbindungsbeispiel 6:
6-{[(2-Methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-l-indolincarbonylchlorid
Figure imgf000036_0002
Zu einer Lösung von 15.0 g (55.5 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolin- sulfonamid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 8.03 ml (33.3 mmol) Chlor-ameisensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1 1.8 g (64%) Produkt. Ausgangsverbindungsbeispiel 7:
l-Acetyl-6-indolinsulfonylchlorid
Figure imgf000037_0001
Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236 hergestellt.
Ausgangsverbindungsbeispiel 8:
N,N-Dimethyl-6-indolinsulfonamid
Figure imgf000037_0002
Zu einer Lösung von 14.2 g (54.7 mmol) l-Acetyl-6-indolinsulfonylchlorid in 50 ml
Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 30 ml einer 40%igen Lösung von Dimethylamin in Wasser getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, IN Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält einen Feststoff.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 100 ml methanolischer HC1- Lösung gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung 8 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 7.73 g (62%) eines Feststoffes. MS(DCI): 453 (2Mz+H), 244 (Mz+NH4), 227 (Mz+H).
ΙH-NMR(DMSO): 7.20 (d, J=7Hz, 1H), 6.85 (dd, 3=1,1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=lHz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.50 (t, J=7Hz, 2H), 3.00 (t, J=7Hz, 2H), 2.57 (s, 6H).
Ausgangsverbindungsbeispiel 9:
N,N-Dimethvl-6-indolsulfonamid
Figure imgf000038_0001
Zu einer Lösung aus 3.20 g (14.1 mmol) N,N-Dimethyl-6-indolinsulfonamid in 100 ml Dioxan werden 4.82 g (21.2 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon gegeben. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wird über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan-Essigsäureethylester 2:1) gereinigt. Man erhält 2.35 g (74%) Produkt als weiße Kristalle.
LC-MS (Methode: SMKL-Nl-lLow Vol HC1): Retentionszeit: 3.52 MS(ESI): 449 (2Mz+H), 266 (Mz+H+ACN), 225 (Mz+H). Beispiele
Beispiel 1
2-Methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]-N-[4-(l-pyrroIidinyl)phenyl]-l-indolin- carboxamid
Figure imgf000039_0001
3.00 g (10.4 mmol) 2-Methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]-l-indolincarbonylchlorid werden in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 1.85 g (11.4 mmol) 4-
(l-Pyrrolidinyl)phenylamin und 4.34 ml (31.2 mmol) Triethylamin versetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 10%>iger Zitronensäure-Lösung versetzt und verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt, und es wird mit Essigsäureethylester nach- gewaschen. Die Mutterlauge wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Die vereinigten Fraktionen werden an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol-Aceton 10:1, 8:1, 6:1, 4:1, 2:1) vorgereinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 0.831 g (19%) Produkt. LC (Liquid Chromatography)-MS (Mass Spectroscopy) (Methode: SMKL-Nl-lLow
Vol HC1): Retentionszeit: 2.84
MS(EI): 829 (2Mz+H), 415 (Mz+H). ΙH-NMR(DMSO): 8.54 (s, IH), 8.30 (d, J=lHz, IH), 7.46-7.22 (m, 5H), 6.75-6.52 (m, 2H), 4.99-4.78 (m, IH), 3.45 (dd, J=10,18Hz, I H), 3.34-3.15 (m, 4H), 2.78 (d, J=18Hz, I H), 2.40 (d, J=5Hz, 3H), 2.08-1.85 (m, 4H). 1.25 (d, J=7Hz, 3H). Beispiel 2
6-{[(2-Methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-N-[4-(l-pyrrolidinyl)phenyl]-l- indolincarboxamid
Figure imgf000040_0001
3.86 g (11.6 mmol) 6-{[(2-Methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-l-indolin- carbonylchlorid werden in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 2.07 g (12.8 mmol) 4-(l-Pyrrolidinyl)phenylamin und 4.85 ml (34.8 mmol) Triefhylamin versetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Es fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit 10%oiger Zitronensäure-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Roh- produkt wird an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol-Aceton 10: 1, 8: 1, 6: 1, 4:1) vorgereinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 1.88 g (35%) Produkt. LC-MS (Methode: SMKL-Nl-lLow Vol HC1): Retentionszeit: 2.93 MS(EI): 917 (2Mz+H), 459 (Mz+H).
ΙH-NMR(DMSO): 8.51 (s, IH), 8.30 (d, J=lHz, IH), 7.65 (t. J=7Hz, IH), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.69-6.57 (m, 2H), 4.97-4.78 (m, IH), 3.45 (dd, J=10,18Hz, IH), 3.35-3.20 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (q, J=7Hz, 2H), 2.77 (d, J=18Hz, IH), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.25 (d, J=7Hz, 3H). Beispiel 3
N-(4-Ethoxyphenyl)-6-{[(2-methoxyethyl)amino)sulfonyl}-2-methyl-l-indolin- carboxatnid
Figure imgf000041_0001
5.00 g (18.5 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolinsulfonamid werden in 25 ml Essigsäureethylester vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 4.53 g (27.7 mmol) 4-Ethoxyphenylisocyanat in 20 ml Essigsäureethylester dazugetropft. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, 10%>iger Zitronensäure-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol-Aceton 10:1, 3:1) vorgereinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 1.57 g (20%>) Produkt.
LC-MS (Methode: SMKL-Nl-lLow Vol HC1): Retentionszeit: 3.98
MS(EI): 867 (2Mz+H), 434 (Mz+H). ΙH-NMR(DMSO): 8.60 (s, IH), 8.30 (d, J=lHz, IH), 7.65 (t, J=7Hz, IH), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.92-6.82 (m, 2H), 4.98-4.79 (m, IH), 4.00 (q, J-7Hz, 2H), 3.45 (dd, J=10,18Hz, IH), 3.30 (t, J=7Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (q, J=7Hz, 2H), 2.78 (d,
J=18Hz, IH), 1.32 (t, J=7Hz, 3H), 1.25 (d, J=7Hz, 3H).
Beispiel 18
N-[ 1 , 1 '-Biphenyl]-4-yl-2-methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]- 1 -indolincarboxamid
Figure imgf000042_0001
0.050 g (0.221 mmol) N,2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid werden in 2 ml Essigsäureethylester vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 0.065 g (0.331 mmol) [l,l'-Biphenyl]-4-yl-isocyanat dazugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es fallen Kristalle aus. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 0.067 g (72%) Produkt. LC-MS (Methode: SMKL-Nl): Retentionszeit: 4.65
MS(ESI): 843 (2Mz+H), 422 (Mz+H). ΙH-NMR(DMSO): 8.85 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.75-7.32 (m, 12H), 5.08-4.89 (m, IH), 3.50 (dd, J=10,18Hz, IH), 2.81 (d, J=18Hz, IH), 2.41 (d, J=7Hz, 3H), 1.28 (d, J=7Hz, 3H).
Beispiel 82
N-[ 1 , 1 '-Biphenyl]-4-yl-6-[(dimethylamino)sulfonyl]- 1 -indolcarboxamid
Figure imgf000043_0001
350 mg (1.56 mmol) N,N-Dimethyl-6-indolsulfonamid werden in 15 ml Dichlorethan gelöst und bei Raumtemperatur mit 356 mg (2.34 mmol) 1,5- Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt und anschließend 1 h auf 75 °C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, und es werden 457 mg (2.34 mmol) Biphenylisocyanat in 10 ml Dichlorethan dazugetropft. Die Lösung wird über Nacht auf 70 °C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt. Die Kristalle werden abgesaugt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach dem Einengen wird mit den Kristallen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril- Wasser Gradient) gereinigt. Man erhält 318 mg (48%) Produkt.
LC-MS (Methode: SMKL-Nl-lLow Vol HC1): Retentionszeit: 4.97 MS(ESI): 839 (2Mz+H), 461 (Mz+H+ACN), 420 (Mz+H). Allgemeine Arbeitsvorschriften:
Im folgenden werden allgemeine Arbeitsvorschπften zur Herstellung der Endprodukte (Allgemeine Arbeitsvorschπften B, D) sowie zur Herstellung der Zwischenpro- dukte (Allgemeine Arbeitsvorschπft A, C bis F) gegeben
Allgemeine Arbeitsvorschπft A
Umsetzung von l-AcetyI-2-(R )-6-indolinsulfonylchlorid mit sekundären und primären Aminen (HNR4R5) und anschließende Abspaltung der Acylschutz- gruppe
Figure imgf000044_0001
Zu einer Losung von 1 46 mmol l-Acetyl-2-(R1)-6-ιndohnsulfonylchloπd in 10 ml Methylenchloπd werden bei Raumtemperatur 2 19 mmol eines sekundären oder pπmaren Amms (HNR4R5) getropft Nach dem Ruhren über Nacht bei Raumtemperatur wird die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, IN Salzsaure und gesättigter Natπumchloπdlosung gewaschen Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natπumsulfat wird das Losungsmittel im Vakuum entfernt
Das Rohprodukt wird in 2 50 ml methanohscher HCl-Losung gelost und 5- 16h unter
Ruckfluß erhitzt Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, anschließend mit gesättigter Natπumhydrogencarbonat-Losung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natπumsulfat getrocknet Das Losungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hoch- Vakuum getrocknet Man erhalt rote Ole (im folgenden als Indohne A bezeichnet) Allgemeine Arbeitsvorschrift B:
Umsetzung mit Isocyanaten (R |3 -NCO, der allgemeinen Formel III)
Figure imgf000045_0001
Zu einer Lösung von 0.200 mmol der gemäß Arbeitsvorschrift A oder F hergestellten Indoline A oder F in 2 ml Essigsäureethylester werden mit einer automatischen Pipetiervorrichtung (Synthesizer) 0.300 mmol Isocyanat (R3-NCO) in 2 ml Essigsäureethylester pipettiert und anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer Spatelspitze Aminomethylpolystyrolharz wird weitere 18h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird gut geschüttelt und über 1.8g Extreluf®/1.8g Kieselgel filtriert. Es wird mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das reine Produkt gewonnen.
Allgemeine Arbeitsvorschrift C:
Umsetzung mit Diphosgen
Figure imgf000045_0002
Zu einer Lösung von 0.500 mmol der gemäß Arbeitsvorschrift A oder F hergestellten Indoline A oder F in 3 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 72 μl (0.299 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet (im folgenden als Indolin C bezeichnet).
Allgemeine Arbeitsvorschrift D:
Umsetzung mit primären und sekundären Aminen (HNR 2n R3 )x
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von 0.260 mmol primärem oder sekundärem Amin (HNR2R3) in 2.0 ml THF werden mit dem Synthesizer nacheinander 0.173 mmol Triethylamin in
0.5 ml THF und 0.173 mmol des gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C hergestellten Indolins C in 2.0 ml THF pipettiert. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze Aminomethylpolystyrolharz dazugegeben und weitere 4h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Spatelspitze Methylisocyanatpolystyrolharz dazugegeben und erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird über 3g Kieselgel filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das reine Produkt gewonnen.
Allgemeine Arbeitsvorschrift E:
Umsetzung von N-Formyl-5-chlorsulfonyl-indolin mit sekundären und pri- mären Aminen (HNR Γ R» 5 )
Figure imgf000046_0002
Eine Lösung von 15.4 mmol N-Formyl-5-chlorsulfonyl-indolm in 30 ml THF wird bei 0°C mit 18.5 mmol Trie hylamin und 18.5 mmol pπmarem oder sekundärem Amin (HNR4RD) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 150 ml Wasser/Essigsaureethylester gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wassπge Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10%-ιger Zitronensäure und gesättigter Natnumchloπd-Lösung gewaschen und über Natπumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt (im folgenden als Indolm E bezeichnet)
Allgemeine Arbeitsvorschπft F
Abspaltung der Formylgruppe
Figure imgf000047_0001
16.8 mmol des gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E hergestellten Indohns E werden in 50 ml HC1 gesättigtem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natπumhydrogen- carbonat-Losung auf pH8 eingestellt. Die organische Phase wird über Natπumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt Das Produkt wird als Indolin F bezeichnet.
Analog der oben aufgeführten Vorschπften sowie der zuvor bereits erwähnten Beispiele werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Beispiel 78
Figure imgf000067_0001
Schmelzpunkt: 124-126°C
Beispiel 79
Molekulargewicht: 407,50
Retentionszeit: 4,43
LC/MS-Methode: SMKL-Nl-lLow Vol HCL
MS (M+H): 408
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
In den Tabellen bedeutet -N- eine -NH-Gruppe
Beispiel 93
1 -( 1 , 1 '-Biphenyl-4-ylacetyl)-N,2-dimethyl-6-indolinsulfonamid
Figure imgf000071_0001
0,300 g (1,33 mmol) N,2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid und 0,367 g (1,59 mmol) l,l'-Biphenyl-4-ylacetylchlorid werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und werden bei Raumtemperatur mit 0,411 g (3,18 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit
Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 0,389 g (95 %) Produkt. LC-MS (Methode: SMKL-Nl-lLow Vol HCI): Retentionszeit: 4,78
MS(ESI): 841 (2Mz+H), 421 (Mz+H).
!H-NMR(DMSO): 8,45 (s, IH), 7.70-7,31 (m, 12H), 4,97-4,84 (m, IH), 4.08 (d, J=18Hz. I H), 390 (d, J=18Hz), 3,47 (dd, J=10.18Hz), IH). 2,80 (d, J=18Hz, IH), 2,49 (d, J=YHz. 3H), 1,30 (d, J=7Hz, 3H). Methode: SMKL-N1
Gerätetyp MS: Finnigan MAT 900S Ionisierung: ESI positiv
Gerätetyp HPUTSP : P4000,AS3000,UV3000HR Pumpenkopf: normal
Säule: Symmetry C 18
150 mm x 2,1 mm 5 μm
Lieferfirma: Waters
UV-Detektor DAD: 210 nm Ofentemp.: 40°C
Gradient: Time A:% B:% C:% D:% Flow
0 10, 0 45 45 0,6
4 90 5 5 0,6
9 90 5 5 0,6
9,5 10, 0 45 45 -- 0,8
1 1 ,5 10, 0 45 45 - 0,8
12 10, 0 45 45 0,6
A ChbCN
HCI Q,01 n HzO Methode: SMKL-N1-1 Low Vol HCI
Gerätetyp MS: Finnigan MAT 900S Ionisierung: ESI positiv
Gerätetyp HPLC: TSP : P4000,AS3000,UV3000HR Pumpenkopf: low volume
Säule: Symmetry C 18
150 mm x 2,1 mm 5 μm
Lieferfirma: Waters
UV-Detektor DAD : 210 nm Ofentemp.: 40°C
Gradient: Time A:% B:% C:% D:% Flow
0 10, 0 45 45 - 0,6
4 90 5 5 0,6
9 90 5 5 0,6
9,5 10, 0 45 45 0,8
11 ,5 10, 0 45 45 0,8
12 10, 0 45 45 - 0,6
A CHsCN
HCI Q,01 n
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000075_0001
worin eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist,
D N oder CH ist,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CιYY)Alkoxycarbonyl, Halogen. (Cι-C6)-Alkyl, (Cι-Cö)Alkoxy, Nitro, Halogen(Cι-Cö)-ilkyl und Cyano besteht. (Ci- C6)Alkanoyl, (C]-C6)Alkoxy, (Cι-C6)Alkoxycarbonyl,
Figure imgf000075_0002
kylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (Cι-C )Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C]-C6)-Alkyl. das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero- zvklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O. der ge°;e- benenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy,
(Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (C,-C6)Alkyl, Halogen(C,-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus
Halogen, (Cι-C6)Alkoxy und (Cι-C6)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (d- C6)Alkyl, (C ,-C6)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci- C6)Alkyl bedeuten,
oder
R3 (Cι-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (Cι-Cό)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht,
oder
R" (Cι-Cö)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen
Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
RJ eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000077_0001
R4 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder Cg-Cio-A y! ist > welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino, (Cι-C6)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, Tetrahydro- furyl, (C -C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (Q-
C6)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, ist, oder
R4 und RD gemeinsam eine (C -C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem
Stick-stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R1 1, worin Ru Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C6)alkylamino oder Di( - C6)alkylamino substituiert sein kann, (Cι-C6)Alkanoyl, (Ci- C6)Alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist.
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), worin
— eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist,
D N ist,
R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C j- ) Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (Cι-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen, (Cι-C6)- Alkyl,
(Cι-C6)Alkoxy, Nitro, Halogen(Cι-C6)alkyl und Cyano besteht, (C\- C6)Alkanoyl, (C,-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C,-C6)A1- kylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (Cι-C6)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)- Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein
Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O. der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy. (Cι-C6)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C„)Alkyl, Halogen(C,-C6)alkyl und Hydroxy(CιYY)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der For- mein -OR6, -NR7R8 und -CO-NR R10 besteht. worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (Cι-C6)Alkoxy und (C|-C6) Alkyl substituiert sein kann.
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C\- C6)Alkyl, (Cι-Cό)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C\— C6)Alkyl bedeuten,
oder
RJ (Cι-Cö)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-C1o)-Aryl, das gege- benenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (Cι-C6)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht,
oder
RJ (Cι-C6) Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O,
oder
RJ eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000079_0001
R4 Wasserstoff, (Cι-C6) Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino, (Ci- C6)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (C -C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C]-C6) Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, ist, oder
R4 und R3 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick-stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-Ru, worin R1 1 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C6)alkylamino oder Di(Cι- C6)alkylamino substituiert sein kann, (Cι-Cö)Alkanoyl, (Ci- C6)Alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der allgemeinen Formel (!'):
Figure imgf000080_0001
woπn
D N ist, R1 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (CιY-Y)Alkoxycarbonyl, Halogen, (Cι-Cö)-Alkyl,
(Cι-C6)Alkoxy, Nitro, Halogen(CιYY)alkyl und Cyano besteht, (Q- C6)Alkanoyl, (C,-C6)Alkoxy, (C,-C6)Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)A1- kylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (Cι-C6)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein
Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (CιYY)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)Alkyl, Halogen(Cι-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der For- mein -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R° Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (Cι-Cό)Alkoxy und (Cι-C6)Alkyl substituiert sein kann, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C\- C6) Alkyl, (Cι-Cö)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C\- C6)Alkyl bedeuten,
oder
RJ (Cι-C6)Alkyl ist. das substituiert ist durch (C6-Cιo)-Aryl, das gege- benenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C]-C6)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht.
oder
R3 (Cι-Cö)Alkyl ist. das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O,
oder
R eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000082_0001
R Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Ammo. Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamιno, (Cι-Cö)Alkoxy, Tnazolvl, Furyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Pyπolidino, gegebenenfalls mit (C|-C6)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφholino, Pyridyl, Tri- fluormethyl, (C]-C6)Alkoxy-carbonylamιno und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandιylgruppe bilden, die mit dem
Stick-stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-ghedπgen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R1 1, woπn R1 1 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkvl, das gegebenenfalls mit Ammo, Mono(Cι-C6)alkylamιno oder Dι(Cι-
C6)alkylamιno substituiert sein kann,
Figure imgf000083_0001
l, (Ci- C6)Alkoxycarbonyl, Pyπdyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch vertragliche Salze
Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), woπn
— eine Einfach- oder eine Doppelbindung ist,
Figure imgf000083_0002
R1 Wasserstoff oder (C,-C6) Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C|-C6) Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt w erden, die aus Halogen, (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgew ählt werden, die aus (C|YY)Alkoxycarbonyl, Halogen. (Cι-C< )- Alkyl,
Figure imgf000083_0003
Nitro. Halogen(Cι-C6)alkyl und Cya o besteht (C|- C6)Alkanoyl, (d-C6)Alkoxy, (C,-C6)Alkoxycarbonyl, (Cι-C6)A1- kylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (Cι-C6)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, (C,-C6)Alkyl, Halogen(Cι-C6)alkyl und Hydroxy(Cι-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (Cι~C6)Alkoxy und (CιY 6)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci-
C6) Alkyl, (Cι-C6)Alkanoyl sind, und
R und R gleich oder verschieden sind und Wτasserstoff oder (d- C6)Alkyl bedeuten,
oder
RJ (Cι-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-Cιo)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (Cι-C6)Alkoxy, Trifluoπnefhyl und
Phenyl besteht. oder
R3 (Cι-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-ghedπgen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O,
oder
R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000085_0001
R4 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl oder Cg-CiQ-Aryl ist, welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Ammo, Mono- oder Dι(Cι-C6)alkylammo, (Cι-C6)Alkoxy, Tπazolyl, Furyl, Tetrahydro- furyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (Ci- C6)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφholino, Pyπdyl, Tπ- fluormethyl, (Cι-C6)Alkoxycarbonylamιno und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R2 Wasserstoff, (C]-C6)Alkyl, ist, oder
R und R2 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandιylgruppe bilden, die mit dem
Stick-stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-ghedπgen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R1 1, woπn R1 1 Wasserstoff, (Cι-C6)Alkvl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C6)alkylamιno oder Dι(Cι-C(,)alkyl- amino substituiert sein kann, (C|-C6)Alkanoyl, (Ci-C )Alkoxy- carbonyl, Pyridyl oder Pvπmidinvl ist, und deren pharmazeutisch vertragliche Salze
5 Verbindungen nach Anspruch 1 oder 4 der allgemeinen Formel (I), woπn
-5
— eine Einfachbindung ist,
D CH ist,
0 Rl (C,-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus
(C6-Cιo)-Aryl und (Cι-Cö)Alkoxycarbonyl besteht,
R4 Wasserstoff, (Cι-C6) Alkyl oder Cg-Cjo-Aryl ist, welche gegebenenfalls substituiert sein können durch einen Substituenten, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (Cι-C6)Alkoxy und Tetrahydro furyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
RD Wasserstoff ist, oder
R und R^ gemeinsam eine (C2YY)Alkandιylgruppe bilden, die mit dem
Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-glιedπgen Ring bildet, in dem eine Methylengruppe ersetzt ist durch N-R1 1 worin R1 1 Wasserstoff oder (Cι-C6)Alkyl ist,
und deren pharmazeutisch \ ertragliche Salze
6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (!') die folgende Struktur aufweisen:
Figure imgf000087_0001
worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7, worin
R5 Wasserstoff oder Methyl ist. und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, worin
R4 Methyl, Methoxyethyl, Triazolylethyl, Benzyl, Cyclopropyl, Furylmethyl, Cyclopropylmethyl oder sek.-Butyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 worin R4 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an daß sie gebunden sind, Moφholino bilden, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (V) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 Wasserstoff oder (d-C3) Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C,-C3)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen, Phenyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C,-C4)Alkoxycarbonyl, Halogen, (Cι-C4)-Alkyl, (Cι-C4)Alkoxy, Nitro, Halogen(Cι~C4)alkyl und Cyano besteht, (Cι-C )Alkanoyl, (C,-C4)Alkoxy, (Cι-C4)Alkoxycarbonyl, (Cι-C3)Alkylthio, Hydroxy,
Carboxy, partiell fluoriertem (Cι-C )Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (Cι-C3)Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S. N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo,
Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C3)Alkyl, Halogen(C]-C;,)alkyl und Hydroxy(Cι-C )alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht, worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub- stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (Cι-C3)Alkoxy und (Cι-C )Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci- C3) Alkyl, (C,-C3)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cj- C )Alkyl bedeuten,
oder
R3 (Cι-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (Cι-C )Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht,
oder
R3 (Cι-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen
Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O,
oder
R eine Gruppe der folgenden Formel ist,
Figure imgf000089_0001
R→ Wasserstoff, (Cι-C3)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Amino, Mono- oder Di(Cι-C3)alkylamino, (Q- C3)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (Cι-C3) Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Moφholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (Cι-C4)Alkoxy-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (Cι-C3)Alkyl, ist, oder
R und R3 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick-stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R1 1, worin R1 1 Wasserstoff, (Cι-C3)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(Cι-C3)alkylamino oder Di(Cι-C3)alkyl- amino substituiert sein kann, (C]-C )Alkanoyl, (Cι-C3)Alkoxy- carbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 und deren pharmazeutisch verträglicher Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000090_0001
worin R1, R4 und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) Rj-NCO (III)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) umsetzt:
Figure imgf000091_0001
worin R , R , R und R3 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
oder
(B) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000091_0002
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
X Halogen, wie Chlor ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
HNR2R3 (V)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt,
oder (C) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000092_0001
worin — , R , R4 und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
R2R3CHCOY (VI)
worin Y eine elektronegative Gruppe wie Halogen bedeutet und worin R2 und R R ddiiee oobbeenn aannggeeggebene Bedeutung besitzen, zu Verbindungen der allge meinen Formel (Ia)
Figure imgf000092_0002
worin -~-, R , R2, RJ, R und RD die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in üblicher Weise in die pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
13. Verbindungen der Foπnel:
Figure imgf000093_0001
worin — , R1, R4, R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung als Arzneimittel.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (P) nach Anspruch 1, 2 oder 3 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
16. Verwendung von 6-(Aminosulfonyl)-l-indolincarboxamid-Derivaten oder 6- (Aminosulfonyl)-lH-indol-l-carboxamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
17. Verwendung von 6-(Aminosulfonyl)-l-indolincarboxamid- oder 6-(Amino- sulfonyl)-lH-indol-l-carboxamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Heφes-Infektionen bei Menschen oder Tieren.
18. Verwendung von 6-(Aminosulfonyl)-l-indolincarboxamid-Derivaten nach
Anspruch 14 oder 15.
19. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (V) nach Anspruch 1 , 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
20. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (V) nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
21. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (V) nach
Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Heφes-Viren.
22. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (V) nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Heφes Simplex- Viren.
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