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WO2000076485A1 - Preparation sensible a l'humidite du type a absorption percutanee - Google Patents

Preparation sensible a l'humidite du type a absorption percutanee Download PDF

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WO2000076485A1
WO2000076485A1 PCT/JP2000/003782 JP0003782W WO0076485A1 WO 2000076485 A1 WO2000076485 A1 WO 2000076485A1 JP 0003782 W JP0003782 W JP 0003782W WO 0076485 A1 WO0076485 A1 WO 0076485A1
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WO
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drug
preparation
percutaneous absorption
transdermal
preparation according
Prior art date
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Application number
PCT/JP2000/003782
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kaname Nakahara
Toshinobu Seki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toko Yakuhin Kogyo KK
Lintec Corp
Research Institute of TTS Technology
Original Assignee
Toko Yakuhin Kogyo KK
Lintec Corp
Research Institute of TTS Technology
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Filing date
Publication date
Application filed by Toko Yakuhin Kogyo KK, Lintec Corp, Research Institute of TTS Technology filed Critical Toko Yakuhin Kogyo KK
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Priority to JP2001502819A priority patent/JP4889172B2/ja
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption-type preparation, and more specifically, a permeation control membrane is drug-impermeable during storage, the drug is stably present in the drug storage layer, and the drug passes from the skin during application of the preparation.
  • the present invention relates to a reservoir type percutaneous absorption preparation which allows a drug to migrate to an adhesive layer by plasticizing a permeation control membrane due to vaporized water and allows percutaneous absorption.
  • the present invention is simple in use and manufacturing method. Furthermore, even when a drug is an unstable compound in an adhesive layer, the drug is stably stored by suppressing decomposition and deterioration of the drug during storage. In addition, it is an object of the present invention to provide a transdermally absorbable preparation that allows a drug to migrate to the pressure-sensitive adhesive layer and the skin and be transdermally absorbed when the preparation is applied.
  • a transdermal absorption-type preparation comprising a support, a drug storage layer, a permeation control membrane, an adhesive layer, and a release material, Make sure that the permeation control membrane is plasticized by the moisture that evaporates from the skin when the formulation is applied. It has been found that a percutaneous absorption-type preparation characterized by the above-mentioned problem is solved, and the present invention has been completed.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a percutaneous absorption preparation comprising a support, a drug storage layer, a permeation control membrane, an adhesive layer, and a release material, wherein the permeation control membrane is plasticized by water vaporized from the skin when the preparation is applied.
  • a percutaneous absorption-type preparation characterized in that:
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention is a percutaneous absorption preparation comprising a support, a drug storage layer, a permeation control membrane, an adhesive layer, and a release material, wherein the permeation control membrane is applied to the skin at the time of application of the preparation. It is characterized by being plasticized by the moisture that evaporates from.
  • ⁇ Plastification '' means ⁇ to make a material more likely to undergo plastic deformation and plastic flow due to external force ''. In this case, moisture is absorbed and the permeation control film undergoes plastic flow and is activated by moisture The permeated drug permeates, dissolves, disperses or diffuses into the permeation control membrane.
  • the permeation control membrane is provided between the drug storage layer and the adhesive layer. It is necessary to be plasticized by moisture evaporating from the skin at the time of application of the formulation, so that the drug or the drug and excipients penetrate, dissolve, disperse or diffuse into the permeation control membrane and become an adhesive Layer and the drug is transdermally absorbed.
  • the component of the permeation control membrane is not particularly limited as long as it is plasticized by the moisture volatilized from the skin and allows the drug to permeate during application of the preparation.
  • Examples of such a permeation control membrane include a water-soluble polymer, preferably a synthetic polymer such as polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone, a polysaccharide such as soluble starch, dextrin, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, and corn starch. And natural polymers such as sodium alginate, gum arabic, gelatin, and pullulan; inorganic polymers such as sodium polyphosphate and water glass; and polyvinyl alcohol is particularly preferable.
  • a water-soluble polymer preferably a synthetic polymer such as polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone, a polysaccharide such as soluble starch, dextrin, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, and corn starch.
  • natural polymers such as sodium alginate, gum arabic, gelatin, and pullulan
  • inorganic polymers such as sodium polyphosphate and water glass
  • polyvinyl alcohol is particularly preferable.
  • the drug storage layer is formed by a drug or a drug and an excipient.
  • the excipient is not particularly limited as long as it is generally used, but preferably includes a water-disintegrable substance.
  • water-disintegrable substance as used herein means “a substance that functions as an excipient when a drug reservoir is prepared and as a disintegrant in the presence of water when a drug is applied”.
  • water-disintegrable substances include, for example, glucose, lactose, sucrose, starch, soluble starch, sugars such as methylcellulose, polyethylene lendricols, polysorbates and the like.
  • the therapeutic drug used in the drug storage layer is not particularly limited as long as it can be absorbed percutaneously, but is preferably an amine-based therapeutic drug such as nicorandil, dopamine hydrochloride or eperisone hydrochloride.
  • therapeutic drugs include non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroid anti-inflammatory drugs, anti-arrhythmic drugs, anti-tumor drugs, sleeping pills, psychotropic drugs, local anesthetics, inotropic drugs, antibiotics, anti-tuberculosis drugs, Examples include analgesics, muscle relaxants, antiasthmatics, anticholinergics, vasodilators, antihypertensives, antihistamines, cholinergic drugs, and angiotensin converting enzyme inhibitors.
  • the therapeutic drug used in the percutaneous absorption preparation of the present invention needs to penetrate, dissolve, disperse, or diffuse into a permeation control membrane plasticized by water vaporized from the skin.
  • antioxidants such as BHT, BHA, guaiacol ester, nordihydro guaretic acid
  • absorption enhancers such as crotamiton, benzyl alcohol, phenol, getyl sebacate, isopropyl myristate, etc. May be.
  • the support in the transdermal absorption preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is a drug-impermeable and moisture-impermeable material, but the moisture permeability after heating at 40 ° C. and 24 hours (JISZ 0208 (According to “Moisture permeability test method of moisture-proof packaging material (cup method)”) is preferably 10 OgZm 2 or less.
  • Examples of such a support include films and sheets of polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, and the like; laminated sheets using two or more of these; and laminated sheets of the film or sheet and nonwoven fabric or woven fabric. And the like.
  • the adhesive is not particularly limited as long as it can be adhered to the skin and has moisture permeability, but the moisture permeability after 100 ° C. and 24 hours at 100 ° C. is 100 g Zm. Two or more are preferred.
  • an adhesive include an acrylic adhesive, a rubber-based adhesive, and a silicone-based adhesive.
  • Tackifiers isopropyl myristate, oleyl oleate, polybutene, isopolybutene, liquid paraffin, squalene, silicone oil, olive oil, soybean oil, softeners such as soybean oil, coconut oil, coconut oil, tallow, etc .; kaolin, talc, Additives such as bentonite, titanium oxide, calcium hydrogen carbonate, aluminum sulfate, gay acid anhydride, zinc oxide, silica, alumina, etc .; antioxidants such as BHT, BHA, guaiacol ester, nordihydroguaiaretic acid: crotamiton, Benzyl alcohol, ethanol, getyl sebacate, isomyristate An absorption aid such as propyl may be contained.
  • the release material in the transdermal preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is flexible and drug-impermeable, and examples thereof include those obtained by applying a silicone resin as a release agent to a film of polyethylene, polyester, or the like.
  • a silicone resin as a release agent to a film of polyethylene, polyester, or the like.
  • transdermal absorption preparation of the present invention one having the structure shown in FIGS. 1 (A) and 1 (B) can be exemplified.
  • 1 is a support
  • 2 is a drug storage layer
  • 3 is a transmission control membrane
  • 4 is an adhesive layer
  • 5 is a release material.
  • the support 1 is located above or outside the drug storage layer 2 and plays a role of holding the drug storage layer 2.
  • the permeation control membrane 3 is located below the drug storage layer 2 and plays a role in controlling the permeation of the drug into the adhesive layer 4.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 4 is located below the permeation control film 3 and serves to adhere the patch to the skin. When using the patch, remove the release material (release liner) 5 located below the adhesive layer 4 and attach it to the skin.
  • the drug contained in the drug storage layer 2 is transdermally absorbed through the permeation control membrane 3 and the adhesive layer 4.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view of the transdermal preparation of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of a transdermal absorption test of the transdermal preparation of the present invention.
  • acrylic adhesive PE-300, manufactured by Nippon Carbide Industries
  • cross-linking agent CK-101, manufactured by Nippon Carbide Industries
  • Ethyl acetate was added so that the solid weight became 40% by weight, and the mixture was sufficiently stirred with a disperser to prepare a homogeneous solution.
  • This solution is evenly coated on a release film consisting of a polyethylene terephthalate film having a thickness of 38 m, and dried in a dryer at 80 ° C for 4 minutes so that the coating amount is 5 OgZm 2.
  • An adhesive layer was formed.
  • Nicorandil (10 parts by weight) was dissolved in methanol (90 parts by weight) to prepare a nicorandil concentration of 10% (wZw). This solution was uniformly coated on a polyethylene terephthalate evening acetate film having a thickness of 50 / m, and dried for one minute at a dryer of 60 ° C, the drug in such a manner that the content of nicorandil is about 30 OmgZm 2
  • the storage layer was formed, and this was bonded to the previously prepared polyvinyl alcohol film, adhesive layer, and release material to prepare a transdermal preparation.
  • Example 1 In the preparation of the drug reservoir layer of Example 1, the same procedure as in Example 1 except for making the coating amount of nicorandil about 30 Omg / m 2 to be about 60 Omg, transdermal A formulation was made.
  • Example 4 Preparation of the drug storage layer of Example 1 was performed as follows. First, 4 parts by weight of a soluble starch as an excipient was dissolved in 100 parts by weight of purified water, 20 parts by weight of nicorandil was added, and 300 parts by weight of ethanol was added thereto and stirred. This solution was uniformly applied on a polyethylene terephthalate film and dried in a dryer at 110 ° C. for 3 minutes to form a drug storage layer. Except for this operation, the same operation as in Example 1 was performed to prepare a transdermal preparation so that the nicorandil content was about 300 mg / m 2 . (Example 4)
  • Example 1 Instead of nicorandil used in Example 1, the procedure of Example 1, except that use eperisone hydrochloride, percutaneous absorption in such a manner that the content of eperisone hydrochloride is about 3 0 0 mgZm 2 Mold formulations were made.
  • Example 1 Instead of nicorandil used in Example 1, the procedure of Example 1, except that use dopamine hydrochloride, transdermally as the content of dopamine hydrochloride is about 3 0 O mg / m 2 An absorption-type preparation was prepared.
  • Example 1 Preparation of the drug storage layer of Example 1 was performed as follows. Nicorandil (20 parts by weight) and soluble starch (80 parts by weight) as an excipient were mixed and dispersed, and applied uniformly on the permeation control membrane. Except for this operation, the same operation as in Example 1 was performed to prepare a transdermal preparation having a nicorandil content of about 30 OmgZm 2 .
  • Acrylic pressure-sensitive adhesive PE-300, manufactured by Nippon Carbide Industrial Co., Ltd.
  • crosslinking agent CK-101, manufactured by Nippon Carbide Industrial Co., Ltd.
  • nicorandil is further added.
  • 0.27 parts by weight was added, and ethyl acetate was added so that the solid weight% with respect to the total weight was 40% by weight, and the mixture was sufficiently stirred with a disper to prepare a uniform solution.
  • This solution was uniformly coated on a 38 m-thick polyethylene terephthalate release film, and dried in a dryer at 80 ° C for 4 minutes to give a coating amount of 50 g / m2.
  • Comparative Example 1 instead of nicorandil used in Comparative Example 1, the procedure of Comparative Example 1, except that use eperisone hydrochloride, through in such a manner that the content of eperisone hydrochloride is about 3 0 0 mg / m 2 A skin-absorbable preparation was prepared.
  • Comparative Example 3 (Comparative Example 3) Instead of nicorandil used in Comparative Example 1, the procedure of Comparative Example 1, except that use dopamine hydrochloride, transdermal preparation in such a manner that the content of dopamine hydrochloride is about 30 OmgZ m 2 was prepared.
  • transdermal absorbability was evaluated by the following method.
  • FIG. 2 shows the cumulative drug permeation up to 12 hours after the start of the permeation test.
  • ⁇ indicates the result of Example 1
  • ⁇ indicates the result of Example 2.
  • the method of use and the method of manufacture are simple, and furthermore, during storage, the drug is stably stored by suppressing the decomposition and deterioration of the drug, and the drug migrates to the adhesive layer and the skin when the drug is applied. It is possible to provide a percutaneously absorbable preparation which can be percutaneously absorbed.

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Description

明 細 書 水分感応性経皮吸収型製剤 技術分野
本発明は、 経皮吸収型製剤に関するもので、 より具体的には保存時においては 透過制御膜が薬物不透過性で、 薬物は薬物貯蔵層中で安定に存在し、 製剤適用時 に皮膚から揮散する水分により透過制御膜が可塑化することにより薬物が粘着剤 層に移行し、 経皮吸収させうるリザ一バー型経皮吸収型製剤に関する。 背景技術
従来の経皮吸収型製剤としては、 薬物貯蔵層と薬物の活性化剤を薬物不透過性 の膜によって分割し、 適用時に使用者が不透過性膜を破壊、 破裂させることによ り薬物が活性化剤により粘着剤層に移行し経皮吸収させるシステムが報告されて いる （特開平 1— 8 5 9 1 2 ) 。 しかし、 この場合使用者が適用時に破壊、 破裂 させるという作業を要するため、 患者のコンプライアンスの低下につながり、 ま た製造方法が煩雑であるという欠点がある。 また、 粘着剤層中に薬物を含有する 貼付剤の場合、 薬物が粘着剤層中で不安定な化合物であると徐々に分解、 劣化し 長期保存性に欠け、 薬物の含量低下、 ひいては治療効果の低減を招くという問題 があった。 発明の開示
本発明は、 使用方法及び製造方法が簡便で、 更には、 薬物が粘着剤層中で不安 定な化合物である場合でも、 保存時においては薬物の分解、 劣化を抑制して薬物 が安定に保存され、 製剤適用時に薬物が粘着剤層及び皮膚へ移行し経皮吸収させ うる経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、 前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 支持体、 薬 物貯蔵層、 透過制御膜、 粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、 前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により可塑化されるこ とを特徴とする経皮吸収型製剤が、 当該課題を解決することを見出し本発明を完 成させるに至った。
即ち、 本発明は以下の発明を包含する。
(1) 支持体、 薬物貯蔵層、 透過制御膜、 粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収 型製剤であって、 前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分によ り可塑化されることを特徴とする経皮吸収型製剤。
(2) 前記透過制御膜が水溶性ポリマーである前記 （1) 記載の経皮吸収型製剤
(3) 前記水溶性ポリマーがポリビニルアルコールである前記 （2) 記載の経皮 吸収型製剤。
(4) 薬物貯蔵層が薬物又は薬物及び賦形剤で形成される前記 （1) 記載の経皮 吸収型製剤。
(5) 前記薬物が水溶性である前記 （4) 記載の経皮吸収型製剤。
(6) 前記賦形剤が水崩壊性物質である前記 （4) 記載の経皮吸収型製剤。
(7) 前記支持体の透湿度が 40で、 24時間で 10 OgZm2以下である前記 （ 1) 記載の経皮吸収型製剤。
(8) 前記粘着剤の透湿度が 40で、 24時間で 10 OgZm2以上である前記 （ 1) 記載の経皮吸収型製剤。
(9) 治療用薬物がニコランジル、 塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾンである前記 (1) 記載の経皮吸収型製剤。
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の経皮吸収型製剤は、 支持体、 薬物貯蔵層、 透過制御膜、 粘着剤層及び 剥離材からなる経皮吸収型製剤であって、 前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮 膚から揮散する水分により可塑化されることを特徴とする。
「可塑化」 とは 「外力により物質が塑性変形、 塑性流動を起こしやすくなるよ うにすること」 であり、 この場合、 水分を吸収して透過制御膜が塑性流動を起こ し、 水分によって活性化された薬物が透過制御膜に浸透、 溶解、 分散又は拡散す ることである。
本発明の経皮吸収型製剤において透過制御膜は、 薬物貯蔵層と粘着剤層との間 に位置し、 製剤適用時に皮膚から揮散される水分により可塑化されることが必要 で、 これにより薬物、 又は、 薬物及び賦形剤は透過制御膜に浸透、 溶解、 分散又 は拡散し粘着剤層に移行し薬物が経皮吸収される。 透過制御膜としては、 皮膚か ら揮散する水分により可塑化され、 製剤適用時に薬物が透過するものであればそ の成分は特に限定されない。 このような透過制御膜としては水溶性ポリマーが挙 げられるが、 好ましくはポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン等の合成 高分子、 可溶性デンプン、 デキストリン、 セルロース、 メチルセルロース、 カル ボキシメチルセルロース等の多糖類、 コーンスターチ、 アルギン酸ナトリウム、 アラビアゴム、 ゼラチン、 プルラン等の天然高分子、 ポリリン酸ナトリウム、 水 ガラス等の無機高分子であり、 特にポリビニルアルコールが好ましい。
本発明の経皮吸収型製剤において薬物貯蔵層は、 薬物、 又は薬物及び賦形剤に より形成される。
賦形剤としては、 一般に使用されているものであれば特に限定されないが、 好 ましくは水崩壊性物質が挙げられる。 ここでいう 「水崩壊性物質」 とは 「薬物貯 蔵層作製時には賦形剤として、 製剤適用時には水分の存在下崩壊剤として機能す る物質」 のことである。 このような水崩壊性物質としては、 例えば、 ブドウ糖、 乳糖、 蔗糖、 デンプン、 可溶性デンプン、 メチルセルロース等の糖類、 ポリェチ レンダリコール類、 ポリソルべ一ト類等が挙げられる。
薬物貯蔵層に用いられる治療用薬物としては、 経皮吸収されるものであれば特 に限定されないが、 好ましくはニコランジル、 塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾン 等のアミン系治療用薬物である。
更に、 治療用薬物としては、 非ステロイド系抗炎症薬、 ステロイ ド系抗炎症薬 、 抗不整脈薬、 抗腫瘍薬、 睡眠薬、 向精神薬、 局所麻酔薬、 強心薬、 抗生物質、 抗結核薬、 鎮痛薬、 筋肉緩和剤、 抗喘息薬、 抗コリン作動薬、 血管拡張薬、 抗高 血圧薬、 抗ヒスタミン薬、 コリン作動薬、 アンジォテンシン転換酵素阻害薬等が 挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤において使用される治療用薬物は、 皮膚から揮散する 水分により可塑化された透過制御膜に浸透、 溶解、 分散又は拡散することが必要 である。 薬物貯蔵層中には、 必要に応じて、 カオリン、 タルク、 ベントナイ ト、 酸化チ タン、 炭酸水素カルシウム、 硫酸アルミニウム、 無水ケィ酸、 酸化亜鉛、 シリカ
、 アルミナ等の添加剤； B H T、 B H A、 グアヤコールエステル、 ノルジヒドロ グアヤレチック酸等の酸化防止剤； クロタミ トン、 ベンジルアルコール、 ェ夕ノ ール、 セバシン酸ジェチル、 ミリスチン酸イソプロピル等の吸収促進剤等を添加 してもよい。
薬物貯蔵層を本発明の経皮吸収型製剤中に保持するために、 薬物貯蔵層の上部 又は外部を支持体で覆う必要がある。
本発明の経皮吸収型製剤において支持体としては、 薬物不透過性、 不透湿性の ものであれば特に限定されないが、 4 0 °C、 2 4時間後の透湿度 （ J I S Z 0 2 0 8 「防湿包装材料の透湿度試験方法 （カップ法） 」 に準ずる） が 1 0 O gZm 2以下のものが好ましい。 このような支持体としては、 例えば、 ポリエチレンテ レフ夕レート、 ポリエチレン、 ポリプロピレン等のフィルムやシート、 これらの 2種以上を用いた積層シート、 更に前記フィルムやシートと不織布又は織布との 積層シート等が挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤において粘着剤としては、 皮膚貼付可能で、 透湿性で あればその成分は特に限定されないが、 4 0 °C、 2 4時間後の透湿度が 1 0 0 g Zm2以上のものが好ましい。 このような粘着剤としては、 例えば、 アクリル系粘 着剤、 ゴム系粘着剤又はシリコーン系粘着剤等が挙げられる。 粘着剤層には、 上 記粘着剤のほか、 必要に応じて、 ロジン系樹脂、 テルペン系樹脂、 芳香族炭化水 素樹脂、 脂肪族炭化水素樹脂、 石油樹脂、 エステルガム、 油脂性フエノール樹脂 等の粘着付与剤、 ミリスチン酸イソプロピル、 ォレイン酸ォレイル、 ポリブテン 、 イソポリブテン、 流動パラフィン、 スクワレン、 シリコーン油、 ォリーブ油、 大豆油、 ナ夕ネ油、 ヤシ油、 牛脂等の軟化剤；カオリン、 タルク、 ベントナイ ト 、 酸化チタン、 炭酸水素カルシウム、 硫酸アルミニウム、 無水ゲイ酸、 酸化亜鉛 、 シリカ、 アルミナ等の添加剤； B H T、 B H A、 グアヤコールエステル、 ノル ジヒドログアヤレチック酸等の酸化防止剤： クロタミ トン、 ベンジルアルコール 、 エタノール、 セバシン酸ジェチル、 ミリスチン酸イソプロピル等の吸収助剤を 含有させてもよい。 本発明の経皮吸収型製剤において剥離材としては、 柔軟で薬物不透過性のもの であれば特に限定されず、 例えば、 ポリエチレン、 ポリエステル等のフィルムに 剥離剤としてシリコーン樹脂を塗布したものが挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤の一態様として、 図 1 (A) 及び （B ) に示す構造を 有するものを例示することができる。
図 1 (A) 及び （B ) 中、 1は支持体であり、 2は薬物貯蔵層であり、 3は透 過制御膜であり、 4は粘着剤層であり、 5は剥離材である。
図 1に示す経皮吸収型製剤において、 支持体 1は薬物貯蔵層 2の上部又は外部 に位置し、 薬物貯蔵層 2を保持する役割を果たす。 透過制御膜 3は薬物貯蔵層 2 の下部に位置し、 薬物の粘着剤層 4への透過を制御する役割を果たす。 粘着剤層 4は透過制御膜 3の下部に位置し、 貼付剤を皮膚に接着させる役割を果たす。 貼 付剤を使用する際には、 粘着剤層 4の下部に位置する剥離材 （リリースライナー ) 5を除去し皮膚に貼付する。
薬物貯蔵層 2中に含有される薬物は透過制御膜 3及び粘着剤層 4を通じて経皮 吸収される。
本明細書は本願の優先権の基礎である特願平 1 1 1 6 5 6 9 3号の明細書に 記載される内容を包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 本発明の経皮吸収型製剤の断面図である。
なお、 図中の番号は次のものを示す。
1ー 支持体
2— 薬物貯蔵層
3— 透過制御膜
4ー 粘着剤層
5… 剥離材
図 2は、 本発明の経皮吸収型製剤の経皮吸収性試験の結果を示す図である。 発明を実施するための最良の形態 以下、 実施例及び比較例により本発明を更に具体的に説明するが、 本発明の範 囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
(実施例 1 )
アクリル系粘着剤 （PE— 300、 日本カーバイド工業製） 1 00重量部に対 し、 架橋剤 （CK— 10 1、 日本カーバイ ド工業製） 4. 0重量部を添加し、 前 記全重量に対する固形重量 が 40重量％となるように酢酸ェチルを添加し、 ディ スパーにて十分に撹拌し均一溶液を調製した。 この溶液を厚さ 38； mのポリエ チレンテレフ夕レートフィルムからなる剥離フィルム上に均一に塗布し、 80°C の乾燥機中にて 4分間乾燥させて、 塗布量が 5 OgZm2となるように粘着剤層を 形成した。 ついで、 透過制御膜である厚さ 2 5 mのポリビニルアルコールフィ ルムを粘着剤層上に貼合した。
ニコランジル 1 0重量部をメタノール 90重量部に溶解させニコランジル濃度 力 1 0% (wZw) となるように調製した。 この溶液を厚さ 50 /mのポリエチレン テレフ夕レートフィルム上に均一に塗布し、 60°Cの乾燥機中にて 1分間乾燥さ せ、 ニコランジルの含有量が約 30 OmgZm2となるように薬物貯蔵層を形成した これを先に作製したポリビニルアルコールフィルム、 粘着剤層及び剥離材と貼 合し、 経皮吸収型製剤を作製した。
(実施例 2)
実施例 1の薬物貯蔵層の作製において、 ニコランジルの塗布量を約 30 Omg/ m2から約 60 Omg となるように作製する点を除いて実施例 1と同様の操作を 行い、 経皮吸収型製剤を作製した。
(実施例 3)
実施例 1の薬物貯蔵層の作製を以下のとおり行った。 まず精製水 1 00重量部 に賦形剤として可溶性デンプン 4重量部を溶解させ、 ついでニコランジル 20重 量部を添加し、 ここにエタノール 300重量部を加え撹拌した。 この液をポリエ チレンテレフタレ一卜フィルム上に均一に塗布し、 1 1 0°Cの乾燥機中にて 3分 間乾燥させ薬物貯蔵層とした。 この操作を除いて実施例 1と同様の操作を行い、 ニコランジルの含有量が約 300mg/m2となるように経皮吸収型製剤を作製した (実施例 4 )
実施例 1において使用したニコランジルの代わりに、 塩酸エペリゾンを使用す る点を除いて実施例 1と同様の操作を行い、 塩酸エペリゾンの含有量が約 3 0 0 mgZm2となるように経皮吸収型製剤を作製した。
(実施例 5 )
実施例 1において使用したニコランジルの代わりに、 塩酸ドパミンを使用する 点を除いて実施例 1と同様の操作を行い、 塩酸ドパミンの含有量が約 3 0 O mg/ m2となるように経皮吸収型製剤を作製した。
(実施例 6 )
実施例 1の薬物貯蔵層の作製を以下のとおり行った。 ニコランジル 2 0重量部 と賦形剤として可溶性デンプン 8 0重量部を混合、 分散させ、 これを透過制御膜 上に均一に塗布した。 この操作を除いて実施例 1と同様の操作を行い、 ニコラン ジルの含有量が約 3 0 O mgZm2となるような経皮吸収型製剤を作製した。
(比較例 1 )
アクリル系粘着剤 （P E— 3 0 0、 日本カーバイ ド工業製） 1 0 0重量部に対 し、 架橋剤 （C K— 1 0 1、 日本カーバイド工業製） 4 . 0重量部、 さらにニコ ランジルを 0 . 2 7重量部添加し、 前記全重量に対する固形重量％が4 0重量％と なるように酢酸ェチルを添加し、 ディスパーにて十分に撹拌し均一溶液を調製し た。 この溶液を厚さ 3 8 mのポリエチレンテレフ夕レートフィルムからなる剥 離フィルム上に均一に塗布し、 8 0 °Cの乾燥機中にて 4分間乾燥させて、 塗布量 が 5 0 g/m2, ニコランジルの含有量が約 3 0 O mgZm2となるように粘着剤層を 形成した。 ついで、 厚さ 5 0 mのポリエチレンテレフ夕レートフィルムを貼合 し、 経皮吸収型製剤を作製した。
(比較例 2 )
比較例 1において使用したニコランジルの代わりに、 塩酸エペリゾンを使用す る点を除いて比較例 1と同様の操作を行い、 塩酸エペリゾンの含有量が約 3 0 0 mg/m2となるように経皮吸収型製剤を作製した。
(比較例 3 ) 比較例 1において使用したニコランジルの代わりに、 塩酸ドパミンを使用する 点を除いて比較例 1と同様の操作を行い、 塩酸ドパミンの含有量が約 30 OmgZ m2となるように経皮吸収型製剤を作製した。
(試験例 1 )
実施例 1〜 6及び比較例 1〜 3で得られた以下の表 1に示す組成を有する経皮 吸収型製剤を 25mmx 1 50mmに裁断しアルミニウム包材にて包装し、 実施例 1 〜3、 6及び比較例 1に関しては 23°Cの恒温槽 （湿度 65%) にて 8週間、 実 施例 4、 5比較例 2、 3に関しては 40°Cの恒温槽 （ドライ） にて 7日間保存し 、 製剤中の薬物残存量を HPLCで定量した。 経時安定性試験の結果を表 2に示 す。
Figure imgf000009_0001
(重量比） 表 2
薬物残存率 （％)
40 X 7日間 23°CX 8週間
1 99. 27
2 98. 78
3 99. 0 1
施
例 4 99. 90
5 99. 89
6 99. 30
1 1 2. 24
比
較 2 84. 30
例 3 79. 95 (試験例 2 )
実施例 1〜 3で得た経皮吸収型製剤を使用し、 下記の方法により経皮吸収性の 評価を行った。
8週令 （体重 1 7 0〜 1 9 0 g ) の雄性ウィスターラットを頸部屠殺した後、 腹部皮膚をバリカン及びシェーバーで除毛して摘出した。 真皮側の脂肪をハサミ で取り除いた後、 角質層側に前記実施例 1〜3で得た経皮吸収型製剤を貼付し、 あらかじめ 3 7 °Cに保った縦型拡散セル （セル容積 4 . 0 m l、 有効拡散面積 0 . 9 5 c m 2 ) に適用し、 真皮側に p H 7 . 4等張リン酸緩衝液を適用して透過 実験を行った。 実験中は真皮側セル中に入れたスターへッド型撹拌子をマグネテ イツクスターラーにより撹拌した。 経時的に一定量のサンプルを採取し、 あらか じめ内部標準物質を含有したァセトニ卜リルに加え、 H P L Cにより透過した薬 物を定量した。 透過試験開始後 1 2時間までの累積薬物透過量を図 2に示す。 図 2中、 〇は実施例 1の結果を、 口は実施例 2の結果を、 △は実施例 3の結果を表 す。
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書中にとり入れるものとする。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 使用方法及び製造方法が簡便で、 更には保存時においては薬 物の分解 ·劣化を抑制して薬物は安定に保存され、 製剤適用時に薬物が粘着剤層 および皮膚へ移行し経皮吸収させうる経皮吸収型製剤を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 支持体、 薬物貯蔵層、 透過制御膜、 粘着剤層及び剥離材からなる経皮吸収型 製剤であって、 前記透過制御膜が該製剤の適用時に皮膚から揮散する水分により 可塑化されることを特徴とする経皮吸収型製剤。
2 . 前記透過制御膜が水溶性ポリマーである請求の範囲第 1項記載の経皮吸収型 製剤。
3 . 前記水溶性ポリマーがポリビニルアルコールである請求の範囲第 2項記載の 経皮吸収型製剤。
4 . 前記薬物貯蔵層が薬物又は薬物及び賦形剤で形成される請求の範囲第 1項記 載の経皮吸収型製剤。
5 . 前記薬物が水溶性である請求の範囲第 4項記載の経皮吸収型製剤。
6 . 前記賦形剤が水崩壊性物質である請求の範囲第 4項記載の経皮吸収型製剤。
7 . 前記支持体の透湿度が 4 0で、 2 4時間で 1 0 O g/m2以下である請求の範 囲第 1項記載の経皮吸収型製剤。
8 . 前記粘着剤の透湿度が 4 0 ^、 2 4時間で 1 0 O gZm2以上である請求の範 囲第 1項記載の経皮吸収型製剤。
9 . 治療用薬物がニコランジル、 塩酸ドパミン又は塩酸エペリゾンである請求の 範囲第 1項記載の経皮吸収型製剤。
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