[go: up one dir, main page]

WO2000073270A1 - Remedies for periodontal diseases - Google Patents

Remedies for periodontal diseases Download PDF

Info

Publication number
WO2000073270A1
WO2000073270A1 PCT/JP2000/003483 JP0003483W WO0073270A1 WO 2000073270 A1 WO2000073270 A1 WO 2000073270A1 JP 0003483 W JP0003483 W JP 0003483W WO 0073270 A1 WO0073270 A1 WO 0073270A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
phenyl
oxy
amidino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2000/003483
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000073270A8 (en
Inventor
Kenji Matsushita
Takahisa Imamura
Ikuro Maruyama
Munehiro Tomikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU51028/00A priority Critical patent/AU5102800A/en
Publication of WO2000073270A1 publication Critical patent/WO2000073270A1/ja
Publication of WO2000073270A8 publication Critical patent/WO2000073270A8/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for periodontal disease, and more particularly to a prophylactic and / or therapeutic agent for periodontal disease which suppresses the growth of bacteria causing periodontal disease and suppresses inflammation caused by the bacteria.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for periodontal disease which suppresses the growth of bacteria causing periodontal disease and suppresses inflammation caused by the bacteria.
  • Periodontitis is gingival inflammation caused by mixed infections caused by gram-negative bacteria such as Porphyromonas gingivalis (P. gingival is) and Prevotel la intermedia (P. intermedia).
  • P. gingivalis is considered to be the most prominent causative agent of periodontal disease.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for periodontal disease that suppresses the growth of periodontal disease-causing bacteria and suppresses inflammation caused by the bacteria. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies on effective drugs for periodontal disease and found that A compound represented by the following general formula (1), which is known as a solid inhibitor, inhibits the growth of P. gingival is and P. intermedia, which are the causative agents of adult periodontal disease.
  • Cultured gingival fibroblasts In the present invention, they found that the production of endogenous pro-inflammatory substance inuichi leukin-6 (IL-6) induced by these bacteria was suppressed, and thus completed the present invention. That is, the present invention provides the following general formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group or an alkoxycarbonylalkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carboxyalkyl group, an alkoxycarbonylalkyl group, a carboxyalkoxy group or an alkoxycarbonylalkoxy group,
  • R 4 represents a hydrogen atom, an octogen atom, an amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
  • n indicates a number from 0 to 4,
  • X represents a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom or a carbonyl group
  • Y is a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group or ⁇ -hydrocarbon group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted substituent;
  • the present invention also provides use of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof as a preventive and / or therapeutic agent for periodontal disease.
  • the present invention provides a method for treating periodontal disease, which comprises administering the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is used as a blood coagulation inhibitor in Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 5-209496 and International Publication WO96 / 16940. Stated Although it is a known compound that has been known, it has never been known that such a compound has an action of suppressing the growth of periodontal disease-causing bacteria and suppressing the inflammation caused by the bacteria.
  • any of a straight-chain, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms can be mentioned, and specific examples are a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a butyl group, a secondary butyl group, a tertiary butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • the lower alkyl group may have a substituent.
  • the group that can be substituted with the lower alkyl group include a halogen atom, a carboxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a lower alkanoyl group, Lower alkoxy group, lower alkoxy carbonyl group, mono- or di-lower alkylamino group, aryl group, aralkyl group, aryloxy group, mercapto group, lower alkylthio group, lower alkyl carbonyl group, hydroxyl group, hydroxyl group, monol Alternatively, a di-lower alkylaminocarbonyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the lower alkoxy group include those having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, a secondary butoxy group and a tertiary butoxy group. And the like.
  • alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, and the like.
  • carboxyalkyl group examples include a carboxymethyl group, a carboxyethyl group, and a carboxypropyl group.
  • alkoxycarbonylalkyl group examples include a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group, and a methoxycarbonyl group.
  • examples thereof include a ruethyl group, an ethoxycarbonylethyl group, a methoxycarbonylpropyl group, and an ethoxycarbonylpropyl group.
  • Examples of the carboxyalkoxy group include a carboxymethoxy group, a carboxyethoxy group, and a carboxypropoxy group.
  • alkoxycarbonylalkoxy group examples include a methoxycarbonylmethoxy group, an ethoxycarbonylmethoxy group, a propoxycarbonylmethoxy group, a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonylethoxy group, and the like.
  • hydroxyalkyl group examples include a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, and a hydroxybutyl group.
  • alkylene group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group.
  • Mono or di-lower alkylaminocarbonyl groups include monoamino lower alkylaminocarbonyl groups such as methylaminocarbonyl group, ethylamino group, propylaminocarbonyl group, propylaminocarbonyl group, isopropylaminocarbonyl group, butylaminocarbonyl group, Examples thereof include a butylaminocarbonyl group, a pentylaminocarbonyl group, an isopentylaminocarbonyl group, a hexylaminocarbonyl group, and an isohexylaminocarbonyl group.
  • dialkylaminocarbonyl group examples include lower alkyl groups such as a dimethylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbonyl group, a diaminoamino group, a diisopropylaminocarbonyl group, a dibutylaminocarbonyl group, and a dipentylaminocarbonyl group.
  • Lower alkylsulfonyl groups include methylsulfonyl group, ethylsulfonyl
  • Mono- or di-lower alkylaminothiocarbonyl groups include mono-lower alkylaminothiocarbonyl groups such as methylaminothiocarbonyl group, ethylaminothiocarbonyl group, propylaminothiocarbonyl group, isopropylaminothiocarbonyl group, and butylamino. Examples thereof include a thiocarbonyl group, an isobutylaminothiocarbonyl group, a pentylaminothiocarbonyl group, an isopentylaminothiocarbonyl group, a hexylaminothiocarbonyl group, and an isohexylaminothiocarbonyl group.
  • dialkylaminothiocarbonyl group examples include dimethylaminothiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, dibutylpyraminothiocarbonyl, diisopropylaminothiocarbonyl, dibutylaminothiocarbonyl, dipentylaminothiocarbonyl, and dipentylaminothiocarbonyl.
  • Examples of the lower alkanoyl group include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a bivaloyl group, and a hexanoyl group. And a butyryl group, more preferably an acetyl group and a propionyl group.
  • the lower alkanoyl group may have a substituent.
  • Examples of groups that can be substituted with lower alkanoyl groups include octylogen, carboxyl, carbamoyl, amino, cyano, nitro, lower alkanoyl, A lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a mono- or di-lower alkylamino group, an aryl group, an aralkyloxy group, an aryloxy group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a lower alkylthiocarbonyl group, a hydroxyl group, a monomeric group, monono or Examples thereof include di-lower alkylaminocarboxy groups.
  • aryl group examples include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthryl group and the like, and the aryl group may have a substituent.
  • heteroaryl group examples include a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an isothiazolyl group, an isoxazolyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a quinazolinyl group, a quinolizinyl group, and a quinoxalinyl group.
  • benzimidazolyl group imidazopyridyl group, benzofuranyl group, naphthyridinyl group, 1,2-benzoisoxazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, oxazolopyridyl group, isothiazolopyridyl group, benzochedi group And a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyridyl group and the like.
  • the aryl group may have a substituent.
  • Examples of the group which can be substituted with the aryl or heteroaryl group include a norogen atom, a carboxyl group, an amino group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a mono- or di-alkoxy group.
  • Examples thereof include a lower alkylamino group, a lower alkanoyl group and a lower alkyl group which may have a substituent.
  • each substituent represented by Y is as follows.
  • a heterocyclic group containing 1 to 2 nitrogen atoms or oxygen atoms as a hetero atom is preferable.
  • Specific examples of such a heterocyclic group include pyrrolidine, piperidine, imidazoline, piperazine, tetrahydrofuran, hexahydropyrimidine, pyrrole, imidazole, pyrazine, Examples thereof include those in which a heterocycle such as pyrrolidinone, piberidinone, or morpholine is a substituent.
  • the bonding position is a carbon atom or a nitrogen atom, and the bonding position is preferably a carbon atom.
  • These heterocyclic groups may have a substituent, and the substituent may be a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a carbamoyl group, a monoalkylcarbamoyl group, a dialkyl carbamoyl group, a formimidoyl group, Canoimidoyl group, benzimidoyl group, carboxyl group, alkoxycarbyl group, carboxyalkyl group, alkylcarbonylalkyl group, aminoalkyl group, alkanoylamino group, alkanoylaminoalkyl group, imino group, alkoxycarbonilimino group, etc. Can be mentioned.
  • preferred heterocyclic groups include
  • R 8 and R 9 are each a hydrogen atom, an amidino group or a group R 10
  • Ri represents a lower alkyl group.
  • saturated or unsaturated 5- to 6-membered cyclic hydrocarbon group include a phenyl group, a cyclohexyl group, and a cyclopentyl group.
  • the cyclic hydrocarbon group has a substituent.
  • aminoalkyl group examples include an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group and the like.
  • Examples of the group which can be substituted for the amino group of the amino group or the aminoalkyl group include lower alkyl group, pyrrolidinyl group, virazyl group, rubamoyl group, monoalkyl rubamoyl group, dialkyl rubamoyl group, lower alkanoyl group, and formimide.
  • Examples include an yl group, an alkanoimidoyl group, a benzimidoyl group, and an alkoxycarbonyl group.
  • the alkyl group, alkoxy group, alkanol group and the like preferably have 1 to 6 carbon atoms.
  • the group represented by is preferably a group selected from benzofuranyl, benzimidazolyl, indolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, naphthyl and tetrahydronaphthyl.
  • 1 ⁇ to 1 4 are hydrogen atoms; eta is 0; X is oxygen atom; Alpha is one hydroxy group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, carboxyalkyl group Or an alkylene group or a group having 2 carbon atoms, which may be substituted with an alkoxycarbonylalkyl group, —CH 2 —N (R ”) 1 (where R 11 is a hydrogen atom or a group S ⁇ 2 —W 1 — R 12 (wherein, W 1 represents a single bond or a group _ N (R 13) i (wherein, R '3 represents a hydrogen atom, a force Rubamoiru group, a lower alkoxycarbonyl group, mono- or di-lower alkylaminocarbonyl group, a lower alkyl a sulfonyl group, mono- or di - lower alkylamino Chio carbonyl group, optionally having a
  • R 8 and R 9 are each a hydrogen atom, an amidino group or a group
  • R 1G represents a lower alkyl group.
  • R 1G represents a lower alkyl group.
  • a salt thereof wherein the group represented by is benzofuranyl, benzimidazolyl, indolyl, benzothienyl, benzothiazolyl, naphthyl or tetrahydronaphthyl;
  • the compound represented by the general formula (1) may have an asymmetric carbon atom. In such a case, an optical isomer or a stereoisomer based on the asymmetric carbon atom exists. Both optical isomers, stereoisomers and mixtures thereof are included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • Organic salts such as organic acid salts, malonates, succinates, glutarates, adipates, tartrates, maleates, malates, and mandelates.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof can exist not only in an unsolvated form but also as a hydrate or a solvate. Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof includes all crystal forms and hydrates or solvates thereof.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for periodontal disease of the present invention comprises the compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient. From the viewpoint of suppression, the following compounds 1 to 20 are particularly preferable.
  • the thus-obtained compound represented by the general formula (1) or a salt thereof inhibits the growth of P. gingivalis and P. intermedia which are the causative bacteria of adult periodontal disease. In addition, it suppresses the production of endogenous pro-inflammatory substance interleukin-6 (IL-6) induced by those bacteria in cultured gingival fibroblasts. Therefore, it is useful for various periodontal diseases and can be administered as a prophylactic and / or therapeutic agent for periodontal disease.
  • IL-6 interleukin-6
  • Dosage forms include ointments and periodontal pocket inserts called periodontal pockets, which are injected into the gap between the teeth and gums, periodontal packing agents, gargles, spray formulations, troches, toothpastes, gums, etc.
  • the periodontal filler is called dental cement or dental pasta, and is used for periodontal bandages. It is also conceivable to put the drug into the artificial root.
  • ointments, periodontal pocket inserts and periodontal packing agents are preferred, and ointments and periodontal pocket inserts are preferred.
  • Such a preparation can be produced by a known preparation technique.
  • the periodontal filler can be manufactured by a known technique of dental cement or dental paste.
  • the periodontal packing material is composed of “dispersion” and “liquid”, and when both are kneaded together immediately before use for treatment, a preparation having an appropriate hardness is obtained.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof is mixed in powder form as powder. Or dissolve or suspend in “liquid”.
  • the “dispersion” is composed of one or more substances selected from rosin, asbestos, calcium hydroxide, etc., mainly composed of zinc oxide, and the “liquid” is a vegetable oil such as olive oil or foliage oil, or other vegetable oil. It is composed of one or more substances selected from pharmaceutically acceptable solvents.
  • stabilizers, flavors and flavoring agents may be appropriately added.
  • known pharmaceutical additives can be arbitrarily added to the various dosage forms. Specific examples include, but are not limited to, the following. These substances can be used alone or in combination of two or more, and the kind thereof may be appropriately selected according to the drug and the dosage form.
  • Magnesium chloride triacetin, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, liquid paraffin, white petrolatum, glycerin, Eudragit L, sodium alginate, propylene glycol alginate Ester, tragacanth, xanthan gum, chitosan, polyethylene oxide, polyvinylpyrrolidone, polydalicholate, polylactic acid, polytetramethyldalicollide, polygetyldaricolide, poly ⁇ -force prolactone, poly (DL-decalactone), Poly (alkylene adipate), polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic acid Chill, dimethyl ⁇ amino acetate, such as collagen and ⁇ terrorism collagen and the like.
  • ibuprofen indomethacin, ketoprofen, mefenamic acid, antipyrine, tiaramid sulfate, prednisolone, dexamethasone, triamcinolone acetonide, prostaglandin,
  • Anti-inflammatory drugs such as cortisone; anti-plasmin drugs such as tranexamic acid and epsilon aminocaproic acid; plaque dissolving drugs such as dextranase and amylase; local anesthetics such as tetracaine hydrochloride and ethyl ethyl benzoate;
  • Antihistamines such as lamin and diphenhydramine;
  • Fungicides such as lorhexidine, silver protein, silver glycerin, phenol, benzolconidum chloride, and cetylpyridinium chloride, ampicillin, benzylperidiline, cephal
  • the daily dose of the agent for preventing and / or treating periodontal disease according to the present invention varies depending on the form of the administered drug, the age of the patient, the size of the affected area, the degree of the disease, and the like.
  • the compound to be shown is 0.001 g to 10 Omg, preferably 0.01 Zg to 10 mg, more preferably 0.1 g to 5 mg, which can be administered once or once to several times a day. I do.
  • the compound or a salt thereof according to the present invention inhibits the growth of P. gingival is and P. intermedia, which are the causative bacteria of adult periodontal disease, and induces gingival fibroblast inflammation by these bacteria.
  • P. gingival is and P. intermedia, which are the causative bacteria of adult periodontal disease, and induces gingival fibroblast inflammation by these bacteria.
  • a specific test shows that the suppression of the production of interleukin-6 (IL-6), an endogenous pro-inflammatory substance, occurs when the treatment is performed.
  • IL-6 interleukin-6
  • 0.1 ⁇ g of freeze-dried cells of P. gingivalis 381 and P. intermedia ATCC25611 were each suspended in ImL of sterilized GAM broth liquid medium. From each suspension, a small amount of bacterial solution was collected with a platinum loop, smeared on a Heige blood agar medium, and separated and cultured. Next, a single colony of each strain was inoculated into 3 mL of sterile GAM bouillon medium, and anaerobically cultivated (Model 1024; Forma Scientific, Mich., OH, USA).
  • the cells were inoculated on each GAM broth liquid medium containing 400, 800, 160 g / mL and cultured for 24 hours under the above anaerobic conditions. After the completion of the culture, the turbidity of the bacterial solution was measured using an OD660 body to determine the degree of bacterial growth. Table 1, compound 2 1 of IC 5 against P. gingivalis 381 and P. intermedia ATCC25611. (50% growth inhibitory concentration).
  • HGF cultured human gingival fibroblasts
  • FBS fetal calf serum
  • gingivalis 381 by the phenol-War Yuichi method was added to a final concentration of 0.4 / xg / mL, and the cells were further cultured for 12 hours. After the culture is completed, The culture supernatant was collected, and the IL-6 concentration in the supernatant was measured using a human IL-6 ELISA Kit (Gengyme, MA, USA). Table 2 shows the inhibitory effect of compound 21 on IL-6 production.
  • ADVANTAGE OF THE INVENTION According to the prophylactic and therapeutic agent for periodontal disease of the present invention, it is possible to inhibit the growth of periodontal disease-causing bacteria and suppress the inflammation caused by the bacteria. Various periodontal diseases such as inflammation) can be effectively prevented and Z or treated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書 歯周病治療薬 技術分野
本発明は、 歯周病の予防及びノ又は治療薬に関し、 さらに詳しくは、 歯周病の 原因菌の増殖を抑制し、 かつその細菌が引き起こす炎症を抑制する歯周病の予防 及び Z又は治療薬に関する。 背景技術
成人型歯周炎は、 グラム陰性菌である Porphyromonas gingivalis (P. gingival is) 及び Prevotel la intermedia (P. intermedia) などによる混合感 染で起こる歯肉の炎症である。 特に、 P. gingivalis は歯周病の最も有力な原因 菌と考えられている。
従って、 歯周病の予防及び治療としては、 原因菌の除去並びに原因菌により引 き起こされる歯肉の炎症の抑制が重要となるが、 従来は、 歯磨、 歯石や病的セメ ント質の除去、 及び歯周ポケットの搔爬などによる原因菌の除去がもっとも一般 的であった。
しかし、 このような機械的手段のみでは十分な予防治療効果は上げ難く、 原因 菌を根本的に除去し、 細菌により引き起こされる歯肉の炎症を抑制する薬物が求 められていた。
本発明は、 歯周病原因菌の増殖を抑制し、 且つその細菌が引き起こす炎症を抑 制する歯周病の予防及び/又は治療薬を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 歯周病に対して有効な薬物について鋭意検討した結果、 血液凝 固抑制剤として公知である後記一般式 （1) で表される化合物が、 成人型歯周病 の原因菌である P. gingival is や P. intermedia の増殖を抑制すること、 培養 歯肉線維芽細胞において、 それらの菌によって誘導される内因性炎症促進物質ィ ン夕一ロイキン— 6 (IL-6) の産生を抑制することを見出し、 本発明を完成した。 即ち、 本発明は、 下記一般式 （1)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、
R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 アル コキシカルボニル基、 カルポキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル 基を示し、
R3は水素原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアル キル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルコキシ基又はアルコ キシカルボニルアルコキシ基を示し、
R4は水素原子、 八ロゲン原子、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低 級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
nは 0〜4の数を示し、
Aは 1〜2個のヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシアルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換し ていてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基又は基一 B— N (R5) — （ここで、 Bは低級アルキレン基又はカルボ二ル基を示し、 R5は水素原子又は基— D— W — R6 (ここで、 Dは基一 C (=Z) 一 （ここで、 Zは酸素原子又は硫黄原子を 示す）、 基— C (=〇） — C ( =〇） —又はスルホ二ル基を示し、 Wは単結合又 は基一 N ( R 7) - (ここで、 R 7は水素原子、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アル キルスルホニル基、 モノー若しくはジ—低級アルキルアミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級ァ ルカノィル基を示す） を示し、 R 6 は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を有 していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換 基を有していてもよいへテロアリール基を示す）） を示し、
Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子又はカルボ二ル基を示し、
Yは置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基若 しくは澴状炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して いてもよいアミノアルキル基を示し、 式
Figure imgf000005_0001
で表される基は、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズィミダ ゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル、 テトラヒドロナフ チル及びインダニルより選ばれる基を示す〕 で表される化合物又はその塩を有効 成分とする歯周病の予防及び /又は治療薬を提供するものである。
また、 本発明は前記一般式 （1 ) で表される化合物又はその塩の歯周病の予防 及び Z又は治療薬としての使用を提供するものである。
さらに、 本発明は前記一般式 （1 ) で表される化合物又はその塩を投与するこ とを特徴とする歯周病の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （1 ) で表される化合物は、 特開平 5— 2 0 8 9 4 6号公報及 び国際公開 W〇 9 6 / 1 6 9 4 0号公報において、 血液凝固抑制剤として記載さ れている公知の化合物であるが、 斯かる化合物に歯周病原因菌の増殖を抑制し、 且つその細菌が引き起こす炎症を抑制する作用があることは全く知られていなか つた。
本発明の一般式 （ 1 ) 中、 ！^〜 6として示される各置換基は、 具体的には以 下のものを意味する。
低級アルキル基としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状又は環状のアルキル 基のいずれをも挙げることができ、 具体例としてはメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 第二級ブチル基、 第三級ブチル基、 ペンチル 基、 へキシル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク 口へキシル基等を挙げることができる。
なお、 低級アルキル基は置換基を有していてもよく、 低級アルキル基に置換し 得る基としては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノ基、 ァリール基、 ァラル キルォキシ基、 ァリールォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 低級ァ ルキチォカルボニル基、 水酸基、 力ルバモイル基、 モノー若しくはジー低級アル キルアミノカルボ二ル基等を挙げることができる。
低級アルコキシ基としては、 炭素数 1〜6のものを挙げることができ、 具体例 としてはメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ 基、 第二級ブトキシ基及び第三級ブトキシ基等を挙げることができる。
アルコキシカルボニル基としては、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボ二 ル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボ二ル基等を挙げることができる。 カルボキシアルキル基としては、 カルボキシメチル基、 カルボキシェチル基、 カルボキシプロピル基等を挙げることができる。
アルコキシカルボニルアルキル基としては、 メトキシカルボニルメチル基、 ェ トキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、 メトキシカルボ二 ルェチル基、 エトキシカルボニルェチル基、 メトキシカルボニルプロピル基、 ェ トキシカルボニルプロピル基等を挙げることができる。
カルボキシアルコキシ基としては、 カルボキシメトキシ基、 カルボキシェトキ シ基、 カルボキシプロポキシ基等を挙げることができる。
アルコキシカルボニルアルコキシ基としては、 メトキシカルボニルメトキシ基、 エトキシカルボニルメトキシ基、 プロポキシカルボニルメトキシ基、 メトキシカ ルポニルェトキシ基、 エトキシカルボニルェトキシ基等を挙げることができる。 ヒドロキシアルキル基としては、 ヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシプロピル基、 ヒドロキシブチル基等を挙げることができる。
炭素数 1〜4のアルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレ ン基、 テトラメチレン基等を挙げることができる。
モノー若しくはジー低級アルキルアミノカルボニル基としては、 モノー低級ァ ルキルアミノカルボニル基として、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノ力 ルポ二ル基、 プロピルアミノカルボニル基、 イソプロピルアミノカルボニル基、 プチルァミノカルボニル基、 イソプチルァミノカルボニル基、 ペンチルァミノ力 ルボニル基、 イソペンチルァミノカルボニル基、 へキシルァミノカルボニル基、 イソへキシルァミノカルボ二ル基等を挙げることができる。 また、 ジアルキルァ ミノカルボニル基として、 ジメチルァミノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボ ニル基、 ジブ口ピルアミノカルボニル基、 ジイソプロピルアミノカルボニル基、 ジブチルァミノカルボニル基、 ジペンチルァミノカルボニル基等の低級アルキル 基でジ置換された対称型のジアルキルァミノカルボニル基、 並びにェチルメチル ァミノカルボニル基、 メチルプロピルアミノカルボニル基、 ェチルプロピルアミ ノカルボニル基、 プチルメチルァミノカルボニル基、 プチルェチルァミノカルボ ニル基、 ブチルプロピルアミノカルボニル基等の相異なる低級アルキル基でジ置 換された非対称型のジアルキルァミノカルボ二ル基を挙げることができる。
低級アルキルスルホニル基としては、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル
0 基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 プチルスルホニル基、 イソプチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 イソペンチルスルホニル基、 へキシルプロピル基、 ィソへキシルプロピル基等を挙げることができる。
モノ—若しくはジー低級アルキルアミノチォカルボニル基としては、 モノー低 級アルキルアミノチォカルボニル基として、 メチルアミノチォカルボニル基、 ェ チルアミノチォカルボニル基、 プロピルアミノチォカルボニル基、 イソプロピル アミノチォカルボニル基、 ブチルアミノチォカルボニル基、 イソブチルアミノチ ォカルボニル基、 ペンチルアミノチォカルボニル基、 イソペンチルァミノチォカ ルボニル基、 へキシルアミノチォカルボニル基、 イソへキシルアミノチォカルボ 二ル基等を挙げることができる。 また、 ジアルキルアミノチォカルボニル基とし て、 ジメチルアミノチォカルボニル基、 ジェチルアミノチォカルボニル基、 ジブ 口ピルアミノチォカルポニル基、 ジイソプロピルアミノチォカルボニル基、 ジブ チルァミノチォカルボニル基、 ジペンチルァミノチォカルポニル基等の低級アル キル基でジ置換された対称型のジアルキルアミノチォカルボニル基、 ならびに、 ェテルメチルァミノチォカルポ二ル基、 メチルプロピルァミノチォカルボニル基、 ェチルプロピルアミノチォカルボニル基、 ブチルメチルアミノチォカルボニル基、 ブチルェチルァミノチォカルボニル基、 ブチルプロピルァミノチォカルボニル基 等の相異なる低級アルキル基でジ置換された非対称型のジアルキルアミノチォ力 ルポ二ル基を挙げることができる。
低級アルカノィル基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキ サノィル基等を挙げることができ、 好ましくは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基であり、 更に好ましくはァセチル基、 プロピオニル基である。 低級ァ ルカノィル基は置換基を有していてもよい。
なお、 低級アルカノィル基に置換し得る基としては、 八ロゲン原子、 カルボキ シル基、 力ルバモイル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ—若しくはジー低級アル キルアミノ基、 ァリール基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 メルカプ ト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキチォカルボニル基、 水酸基、 力ルバモイ ル基、 モノー若しくはジ—低級アルキルアミノカルボ二ル基等を挙げることがで さる。
ァリール基としては、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 アントリル基 等を挙げることができ、 ァリ一ル基は置換基を有していてもよい。
ヘテロァリール基としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリ ル基、 ピラゾリル基、 イソチアゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリ ミジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 キノリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 ベンズイミダゾリル基、 イミダゾピリジル 基、 ベンゾフラニル基、 ナフチリジニル基、 1， 2—べンゾイソキサゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ォキサゾロピリジル基、 イソチア ゾロピリジル基、 ベンゾチェ二ル基等を挙げることができ、 好ましくは、 フリル 基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピリジル基等を挙げることがで き、 ァリール基は置換基を有していてもよい。
なお、 これらのァリール基又はへテロアリール基に置換し得る基としては、 ノ ロゲン原子、 カルボキシル基、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ—若しくはジー低級アルキルァ ミノ基、 低級アルカノィル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基を挙げ ることができる。
また、 一般式 （1 ) 中、 Yで示される各置換基の具体例は以下の通りである。 飽和若しくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基としては、 1〜 2個の窒素原子又は 酸素原子をへテロ原子として含む複素環式基が好ましく、 このような複素環式基 の具体例としては、 ピロリジン、 ピぺリジン、 イミダゾリン、 ピぺラジン、 テト ラヒドロフラン、 へキサヒドロピリミジン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 ピラジン、 ピロリジノン、 ピベリジノン、 モルホリン等の複素澴が置換基となったものを挙 げることができ、 その結合位置は、 炭素原子又は窒素原子であり、 結合位置が炭 素原子のものが好ましい。 これらの複素環式基は、 置換基を有していてもよく、 置換基としては低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 力ルバモイル基、 モノア ルキルカルバモイル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 ホルムイミドイル基、 アル カノイミドイル基、 ベンズイミドイル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシアルキル基、 アルキルカルボニルアルキル基、 アミノアルキル 基、 アルカノィルァミノ基、 アルカノィルァミノアルキル基、 イミノ基、 アルコ キシカルボ二ルイミノ基等を挙げることができる。 さらに、 好ましい複素環式基 としては、 基
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 8及び R 9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基 ノ R 10
NH
(式中、 R ieは低級アルキル基を示す）） である 5〜 6員の複素環式基が挙げら れる。
飽和若しくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 フエニル基、 シク 口へキシル基、 シクロペンチル基などが具体的に挙げられ、 これらの環状炭化水 素基は置換基を有していてもよく、 低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 カル バモイル基、 モノアルキル力ルバモイル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 ホルム イミドイル基、 アルカノイミ ドイル基、 ベンズイミ ドイル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基、 アルキルカルボニルアルキル 基、 アミノアルキル基、 アルカノィルァミノ基、 アルカノィルァミノアルキル基、 ィミノ基、 アルコキシカルボ二ルイミノ基等で置換されてもよい。
アミノアルキル基としては、 アミノメチル基、 アミノエチル基、 アミノブロピ ル基等を挙げることができる。
アミノ基又はアミノアルキル基のアミノ部分に置換し得る基としては、 低級ァ ルキル基、 ピロリジニル基、 ビラジル基、 力ルバモイル基、 モノアルキル力ルバ モイル基、 ジアルキル力ルバモイル基、 低級アルカノィル基、 ホルムイミドイル 基、 アルカノイミドイル基、 ベンズイミドイル基、 アルコキシカルボ二ル基等を 挙げることができる。 なお、 ここで示したアルキル基、 アルコキシ基、 アルカノ ィル基等の炭素数は 1〜 6が好ましい。
また、 一般式 （1 ) 中、 式
Figure imgf000011_0001
で示される基としては、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベ ンゾチェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル及びテトラヒドロナフチルより選ば れる基が好ましい。
一般式 （ 1 ) で表される化合物中、 1^〜1 4が水素原子； ηが 0 ； Xが酸素原 子； Αが 1個のヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル 基、 カルボキシアルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換して いてもよい炭素数 2のアルキレン基又は基—C H2— N ( R ") 一 （ここで、 R 11 は水素原子又は基一 S〇2— W1— R 12 (ここで、 W1は単結合又は基 _ N ( R 13) 一 （ここで、 R '3は水素原子、 力ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アルキルスルホニル 基、 モノー若しくはジ—低級アルキルアミノチォカルボニル基、 置換基を有して いてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級アルカノィル基を 示す） を示し、 R 12は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低 級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有していても よいへテロアリール基を示す）） ； Yが基
Figure imgf000012_0001
(式中、 R8及び R9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基
Figure imgf000012_0002
(式中、 R 1Gは低級アルキル基を示す） を示す） ；式
Figure imgf000012_0003
で表される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル又はテトラヒドロナフチル；である化合物 又はその塩が好ましい。
一般式 （1 ) で表される化合物には、 不斉炭素原子が存在することがあり、 そ の場合、 不斉炭素原子に基づく光学異性体あるいは立体異性体が存在するが、 こ れらの光学異性体、 立体異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。 一般式 （1 ) で表される化合物の塩としては、 医薬的に許容し得る塩であれば 特に限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 燐 酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩類； メタンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタ ンスルホン酸塩、 p —トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類；並びに酢 酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 グルタル酸塩、 アジピン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩、 マンデル酸塩等の有機力 ルボン酸塩類が挙げられる。 また、 一般式 （ 1) で表される化合物又はその塩は、 非溶媒和型のみならず、 水和物若しくは溶媒和物としても存在することができる。 従って、 本発明の化合 物又はその塩は、 その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を包含するもので ある。
本発明の歯周病の予防及び Z又は治療薬は、 上述した一般式 （1) で表される 化合物又はその塩を有効成分とするものであるが、 歯周病原因菌の増殖抑制及び 炎症抑制の観点から、 特に以下の化合物 1〜20が好ましい。
2 - [4 - [((3 S) _ 1—ァセトイミドイル— 3 _ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 1)、
(+ ) — 2— [4一 [((3 S) — 1—ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— （7—アミジノ _ 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合 物 2)、
(2 S) 一 2— [4— [(( 3 S) — 1—ァセトイミドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] ー 3— （7—アミジノ一 2—ナフチル） プロピオン酸 (化合物 3)、
(2 R) - 2 - [4— [((3 R) 一 1一ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] _ 3— （7—アミジノー 2 _ナフチル） プロピオン酸 (化合物 4)、
2 - [4 - [(1一ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 5)、
(+ ) — 2— [4 - [( 1一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フ ェニル] 一 3— (7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 6)、
2 - [4 - [( 1 _ァセトイミドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] — 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン— 2—ィル） プロピオン酸 （化合物 7)、
2— [4— [((2 S) — 1—ァセトイミドイル— 2—ピロリジニル） メロキ シ] フエニル] 一 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオ ン酸 （化合物 8)、
(+ ) — 2— [4— [((2 S) — 1—ァセトイミドイル— 2—ピロリジニル） メトキシ] フエニル] — 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ ロピオン酸 （化合物 9)、
3— [4一 [((3 S) — 1—ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 4一 （5—アミジノベンゾ [b] チェン— 2—^ Γル） 酪酸 （化合物 1 〇）、
2 - [4- [((3 S) — 1—ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (6—アミジノ— 1—ェチルー 2—インドリル） プロピオン酸 (化合物 1 1)、
2 - [4— [((3 R) 一 1一ァセトイミドイル一 3 _ピロリジニル） ォキシ] フエニル] _ 3 _ (6 _アミジノー 1—ェチル _ 2—^ Γンドリル） プロピオン酸 (化合物 12)、
2 - [4 - [( 1 _ァセトイミ ドイル一 4—ピベリジニル） ォキシ] フエ二 ル] — 3— (6—アミジノ一 1—ェチル一 2—インドリル） プロピオン酸 （化合 物 1 3)、
N- [4— [(1—ァセトイミドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] —N' —メチルスルフアミド (化合物 14)、
ェチル N— [N- 4 - [( 1一ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [(7 _アミジノ— 2 _ナフチル） メチル] スルファモイ ル] 力ルバメート （化合物 1 5)、
4— [N- 4 - [( 1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] — N— [(7—アミジノ— 2 _ナフチル） メチル] スルファモイル] 安息香 酸 （化合物 1 6)、 N- [4— [( 1 —ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 N— [( 7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸 （化合物 1 7)、
ェチル N— [N— 〔4一 [( 1 一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [( 7—アミジノ _ 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート （化合物 1 8)、
N- [N— 4— [( 1 —ァセトイミドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] 一 N— [(7 _アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 一 N— エトキシカルボニルダリシン （化合物 1 9)、
N- [N- 4 - [( 1一ァセトイミドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン （化合物 2 0)。
そして、 更に好ましい化合物として以下の化合物 2 1〜2 6が挙げられる。
(2 S) - 2 - [4— [((3 S) 一 1 一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノ一 2—ナフチル） プロピオン酸 - 塩酸塩 · 5水和物 （化合物 2 1)、
(+ ) - 2 - [4— [( 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フ ェニル] 一 3— (7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 · 2塩酸塩 （化合 物 2 2)、
(+ ) — 2— [4— [((2 S) — 1—ァセ卜イミドイル一 2—ピロリジニル） メトキシ] フエニル] — 3— ( 5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ ロピオン酸 · 2塩酸塩 （化合物 2 3)、
N- [4一 [( 1一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] -N- [(7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸 ' 2塩酸 塩 （化合物 24)、
ェチル N— [N- [4一 [( 1一ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート · 2塩酸塩 （化合物 2 5)、
- [N— 4— [( 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] - - [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン · 2塩酸塩 （化合物 2 6)。
本発明の一般式 （1) で表される化合物又はその塩の合成方法は、 特開平 5— 2 0 8 946号公報及び国際公開 W〇 9 6/ 1 6 94 0号公報に記載されており、 これらの方法或いはそれに準ずる方法により製造することができる。
かくして得られた本発明の一般式 （1) で表される化合物又はその塩は、 試験 例に示されるように、 成人型歯周病の原因菌である P. gingivalis や P. intermedia の増殖を抑制し、 更に培養歯肉線維芽細胞において、 それらの菌に よって誘導される内因性炎症促進物質インターロイキン— 6 (IL-6) の産生を抑 制する。 従って、 各種歯周疾患に有用であり、 歯周病の予防及びノ又は治療薬と して投与することができる。
投与剤形としては、 歯周ポケッ卜と呼ばれる歯と歯肉との隙間へ投与する軟膏 剤や歯周ポケット挿入剤、 歯周包填剤、 含嗽剤、 スプレー製剤、 トローチ、 練り 歯磨き、 又はガムなどの各種口腔内投与製剤が挙げられる。 ここで、 歯周包填剤 とは、 歯科用セメント或いは歯科用パスタと呼ばれるもので、 歯周の包帯に用い る。 また、 薬剤を人工の歯根中に入れることも考えられる。 これらの内、 軟膏剤、 歯周ポケット挿入剤及び歯周包填剤が好ましく、 さらには、 軟膏剤及び歯周ボケ ッ卜挿入剤が好ましい。
斯かる製剤は公知の製剤技術により製造することができる。 尚、 歯周包填剤に ついては、 歯科用セメント或いは歯科用パス夕の公知技術により製造することが できる。 すなわち、 歯周包填剤は、 「散」 と 「液」 とからなり、 治療使用直前に、 これら両者を合わせて練合すると適切な硬度のパス夕状となる製剤とする。 本発 明の一般式 （1) で表される化合物又はその塩は、 粉末のままで 「散」 に混入さ せるか、 「液」 に溶解又は懸濁させる。 「散」 は、 酸化亜鉛を主成分とし、 ロジン， アスペスト、 水酸化カルシウム等から選ばれる 1乃至複数種の物質からなり、 「液」 はオリ一ブ油又はチヨウジ油等の植物油、 或いはその他の医薬学的に許容 できる溶剤から選ばれる 1乃至複数種の物質からなる。 これらの 「散」 と 「液」 には、 上記の物質の他に、 安定化剤、 香料、 矯味剤を適宜添加してもよい。
また、 上記各種剤形には適宜公知の製剤添加物を任意に添加することができる。 具体的には以下のものが挙げられるが、 これらに限定されるものではない。 また、 これらの物質は、 単独又は複数個を組み合わせて使用でき、 それらの種類は薬物 や剤形に応じて適宜選択すればよい。
塩化マグネシウム、 トリァセチン、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 酢 酸セルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 流動パラフ イン、 白色ワセリン、 グリセリン、 オイドラギッド L、 アルギン酸ナトリウム、 アルギン酸プロピレングリコールエステル、 トラガント、 キサンタンガム、 キト サン、 ポリエチレンォキシド、 ポリビニルピロリ ドン、 ポリダリコール酸、 ポリ 乳酸、 ポリテトラメチルダリコリド、 ポリジェチルダリコリ ド、 ポリ ε—力プロ ラクトン、 ポリ （D L—デカラクトン）、 ボリ （アルキレンアジべ一ト）、 ボリビ ニルアルコール、 ポリアクリル酸、 ポリメタアクリル酸、 メタアクリル酸ェチル、 ジメチルァミノアセテート、 コラーゲン及びァテロコラーゲンなどが挙げられる。 また、 本発明の一般式 （1 ) で表される化合物又はその塩とともに、 イブプロ フェン、 インドメ夕シン、 ケトプロフェン、 メフエナム酸、 アンチピリン、 硫酸 チアラミド、 プレドニゾロン、 デキサメサゾン、 トリアムシノロンァセトニド、 プロスタグランジン、 コルチゾンなどの抗炎症薬、 トラネキサム酸、 ィプシロン アミノカプロン酸などの抗プラスミン薬、 デキストラナーゼ、 アミラーゼなどの プラーク溶解薬、 塩酸テトラカイン、 ァミノ安息香酸ェチルなどの局所麻酔薬、 マレイン酸クロ口フエ二ラミン、 ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン薬、 ク ロルへキシジン、 プロテイン銀、 ョ一ドグリセリン、 フエノール、 塩化べンザル コニゥム、 塩化セチルピリジニゥムなどの殺菌剤、 アンピシリン、 ベンジルぺ二 シリン、 セファレキシン、 クリンダマイシン、 エリスロマイシン、 クロラムフエ 二コール、 硫酸フラジオマイシン、 オフロキサシン、 レボフロキサシン、 テトラ サイクリン、 ヒノキチオールなどの抗菌薬などを配合してもよい。
本発明の歯周病の予防及び Z又は治療剤の 1日あたりの投与量は、 投与する製 剤の形態、 患者の年齢、 患部の大小や疾患の程度等によって異なるが、 式 （1) で示される化合物として、 0. 00 1 g〜 10 Omg、 好ましくは 0. 0 1 Z g 〜10mg、 より好ましくは 0. 1 g〜5mg であり、 単回の投与或いは 1日 1 回〜数回投与する。 実施例
以下に、 本発明中の化合物又はその塩が、 成人型歯周病の原因菌である P. gingival is や P. intermedia の増殖を抑制すること及びそれらの菌で歯肉線維 芽細胞の炎症を誘発したときの内因性炎症促進物質であるインターロイキン— 6 (IL-6) の産生を抑制することを具体的な試験で示す。
試験例 1
P. gingivalis 381及び P. intermedia ATCC25611に対する増殖抑制作用
P. gingivalis 381及び P. intermedia ATCC25611の凍結乾燥菌体 0. l gを それぞれ滅菌済みの GAMブイヨン液体培地 ImL に懸濁した。 それぞれの懸濁 液から、 白金耳で菌液を微量採取し、 ヒッジ血液寒天培地に塗抹し、 分離培養し た。 次に、 各菌の単一コロニーを 3 mL の滅菌 GAMブイヨン培地に播種し、 嫌 気培養装置 （Model 1024； Forma Scientific, Mich. , OH, USA) を用いて、
5 %C02 ： 5 , H, ： 90 %, N2混合ガスによる嫌気条件下、 3 7°Cで、
24時間培養した。 分光光度計 （Spectronic 20A； 島津製作所） で OD 660 nm が 0. 5になるように GAMブイヨン液体培地で菌液の濁度を調製した後、 同菌液 1 O O iL を （2 S) - 2 - [4 - [((3 S) — 1一ァセトイミ ドイル—
3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 ·塩酸塩 · 5水和物 （化合物 2 1 ) を 0， 2 5 , 1 0 0 , 2 0 0 ,
4 0 0 , 8 0 0, 1 6 0 0 g/mL を含む各 GAMブイヨン液体培地に播種し、 上記の嫌気条件下で更に 2 4時間培養した。 培養終了後、 菌液の濁度を OD 6 6 0體で測定し、 菌の増殖の程度を判定した。 表 1に、 P. gingivalis 381及び P. intermedia ATCC25611 に対する化合物 2 1の I C5。 ( 5 0 %増殖抑制濃度） を示 す。
表 1
Figure imgf000019_0001
試験例 2
歯肉線維芽細胞における P. gingivalis 381 の LPS誘導の IL- 6産生に対する 抑制作用
IOO L の HGF (ヒト培養歯肉線維芽細胞） 懸濁液 [10% FBS (牛胎児血清；
GIBC0 Life Technologies Inc. , Y, USA) を含む DMEM (Dulbecco' s modified minimum essential medium； 日水製薬） 培地 lmL 中に、 5 X105個細胞を懸濁] を 96穴微量培養プレート（Nunc； Roskilde, Denmark)に播種し、 コンフルェント になるまで培養した。 その後、 培地を FBS を含まない DMEM培地に交換して 2 4 時間細胞を培養し、 さらに新鮮な O. I BS を含む DMEM培地 IOO L に交換した。 この培地に、 化合物 2 1を最終濃度で 0， 1， 10， 100 g/mL となるように加 え、 細胞を 30 分間インキュベートした。 その後、 P. gingivalis 381 からフエ ノール 'ウォー夕一法によって抽出した LPS (lipopolysaccharide) を最終濃度 で 0.4 /xg/mL となるように添加し、 さらに 12 時間培養した。 培養終了後、 培 養上清を回収し、 上清中の IL- 6 濃度をヒト IL- 6 ELISA Kit (Gengyme, MA, USA) により測定した。 表 2に、 IL- 6 産生に対する化合物 2 1の抑制作用を示す 表 2
Figure imgf000020_0001
試験例 3
歯肉線維芽細胞における P. gingival is 381 の乾燥菌体誘導の IL-6産生に対 する抑制作用
100 Lの HGF 懸濁液 （10% FBSを含む DMEM培地 ImL中に、 5X105個の歯肉線 維芽細胞を懸濁） を 96 穴微量培養プレートに播種し、 コンフルェントになるま で培養した。 その後、 培地を FBS を含まない DMEM培地に交換して 24時間細胞 を培養し、 さらに新鮮な 0.1¾FBS を含む DMEM培地 100 xL に交換した。 この培 地に、 化合物 2 1を最終濃度で 0， 1, 10, lOO^g/mL となるように加え、 細胞 を 30 分間インキュベートした。 その後、 P. gingival is 381 の乾燥菌体を最終 濃度で 4 ig/mL となるように添加し、 さらに 12時間培養した。 培養終了後、 培 養上清を回収し、 上清中の IL- 6 濃度をヒト IL-6 ELISA Kit により測定した。 表 3に、 IL-6産生に対する化合物 2 1の抑制作用を示す。 表 3
Figure imgf000021_0001
産業上の利用可能性
本発明の歯周病の予防及び治療薬によれば、 歯周病原因菌の増殖を阻害し、 か つその細菌が引き起こす炎症を抑制することができ、 歯槽膿漏症 （歯周症、 歯肉 炎） 等の各種歯周疾患を効果的に予防及び Z又は治療することことができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1)
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、
R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 アル コキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル 基 示し、
R3は水素原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアル キル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルコキシ基又はアルコ キシカルボニルアルコキシ基を示し、
R4は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低 級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
nは 0〜4の数を示し、
Aは 1〜 2個のヒドロキシアルキル基、 力ルポキシル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシアルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換し ていてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基又は基— B_N (R5) 一 （ここで、
Bは低級アルキレン基又はカルボ二ル基を示し、 R5は水素原子又は基 _D— W
-R6 (ここで、 Dは基— C (=Z) 一 （ここで、 Zは酸素原子又は硫黄原子を 示す）、 基— C (=〇） 一 C (=〇） —又はスルホ二ル基を示し、 Wは単結合又 は基一 N (R7) 一 （ここで、 R7は水素原子、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 モノ—若しくはジー低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アル キルスルホニル基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級ァ ルカノィル基を示す） を示し、 R 6は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を有し ていてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基 を有していてもよいへテロアリール基を示す）） を示し、
Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子又はカルボ二ル基を示し、
Yは置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基若 しくは環状炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して いてもよいアミノアルキル基を示し、 式
Figure imgf000023_0001
で表される基は、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズイミダ ゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル、 テトラヒドロナフ チル及びインダニルより選ばれる基を示す〕 で表される化合物又はその塩を有効 成分とする歯周病の予防及び Z又は治療薬。
2 . 式
Figure imgf000023_0002
で表される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル及びテトラヒドロナフチルより選ばれるも のである請求項 1記載の歯周病の予防及び Z又は治療薬。
3 . Yで示される飽和若しくは不飽和の 5〜 6員環の複素環式基が、 基 N-R8 又は N-R9
(式中、 Rs及び R 9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基
Figure imgf000024_0001
(式中、 R ieは低級アルキル基を示す）） である請求項 1又は 2記載の歯周病の 予防及び Z又は治療薬。
4 . ！^〜 4が水素原子； nが 0 ； Xが酸素原子； Aが 1個のヒドロキシアルキ ル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基若しく はアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数 2のアルキレン 基又は基— C H2— N ( R 11) 一 （ここで、 R 11は水素原子又は基— S〇2— W1— R 12 (ここで、 W1は単結合又は基— N ( R 13) - (ここで、 R 13は水素原子、 力 ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノ—若しくはジ一低級アルキル ァミノカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 モノ—若しくはジー低級アル キルアミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置 換基を有していてもよい低級アルカノィル基を示す） を示し、 R 12は水酸基、 低 級アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す）） ； Yが基
N-R8 又は
Figure imgf000024_0002
(式中、 R 8及び R 9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基
Figure imgf000025_0001
(式中、 Rlflは低級アルキル基を示す）） ；式
Figure imgf000025_0002
で表される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル及びテトラヒドロナフチルより選ばれる 基；である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の歯周病の予防及び Z又は治療薬。
5. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩が以下の化合物 1〜20より選ば れるものである請求項 1〜4のいずれか 1項記載の歯周病の予防及び Z又は治療 薬：
2— [4— [((3 S) 一 1一ァセトイミドイル _ 3 _ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— （7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 1)、
(+ ) — 2— [4— [((3 S) — 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合 物 2)、
(2 S) - 2 - [4— [((3 S) — 1一ァセトイミドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] — 3— (7—アミジノ— 2 _ナフチル） プロピオン酸 (化合物 3)、
( 2 R) - 2 - [4— [((3 R) _ 1—ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] _ 3— （7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 (化合物 4)、
2 - [4 - [( 1—ァセトイミドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル]
— 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 5)、 (+ ) — 2— [4— [( 1一ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フ ェニル] 一 3 _ (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 6)、
2 - [4 - [( 1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] - 3 - ( 5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオン酸 （化合物 7)、
2 - [4 - [((2 S) _ 1一ァセトイミ ドイル一 2—ピロリジニル） メロキ シ] フエニル] 一 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオ ン酸 （化合物 8)、
(+ ) - 2 - [4- [((2 S) — 1一ァセトイミドイル— 2—ピロリジニル） メトキシ] フエニル] 一 3_ (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—^ Γル） プ ロピオン酸 （化合物 9)、
3— [4— [((3 S) — 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —4一 （5—アミジノベンゾ [b] チェン— 2—ィル） 酪酸 （化合物 1 0)、
2 - [4- [((3 S) 一 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (6—アミジノー 1ーェチルー 2—インドリル） プロピオン酸 (化合物 1 1)、
2 - [4 - [((3 R) — 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (6—アミジノー 1—ェチルー 2—インドリル） プロピオン酸 (化合物 12)、
2— [4— [( 1 _ァセトイミ ドイル一 4—ピベリジニル） ォキシ] フエ二 ル] — 3— (6—アミジノ一 1—ェチルー 2 _インドリル） プロピオン酸 （化合 物 1 3)、
N- [4一 [( 1—ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] ' -N- [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] — N' —メチルスルフアミド (化合物 14)、 ェチル N— [N - 4 - [( 1一ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキ シ] フエニル] 一 N— [( 7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] カルバメート （化合物 1 5)、
4一 [N- 4 - [( 1一ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 安息香 酸 （化合物 16)、
N— [4 - [( 1 _ァセトイミドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [(7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルフスモイル酢酸 （化合物 17)、
ェチル N— [N— [4— [( 1一ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート （化合物 18)、
N- [N-4- [(1—ァセ卜イミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 一 N— エトキシカルボニルダリシン （化合物 19)、
N- [N— 4— [(1一ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン （化合物 20)。
6. —般式 （1) で表される化合物又はその塩が以下の化合物 2 1〜26より選 ばれるものである請求項 1〜4のいずれか 1項記載の歯周病の予防及び Z又は洽
( 2 S) - 2 - [4 - [(( 3 S) — 1一ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— （7 _アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 ' 塩酸塩 · 5水和物 （化合物 21)、
(+ ) - 2 - [4— [( 1一ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フ ェニル] 一 3— （7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 · 2塩酸塩 （化合 物 2 2)、
(十） — 2— [4— [((2 S) — 1 —ァセトイミ ドイル一 2—ピロリジニル） メトキシ] フエニル] 一 3— ( 5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ ロピオン酸 · 2塩酸塩 （化合物 2 3)、
N— [4一 [( 1 _ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] -N- [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸 ' 2塩酸 塩 （化合物 24)、
ェチル N— [N- [4 - [( 1 _ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [( 7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート · 2塩酸塩 （化合物 2 5)、
N- [N— 4— [( 1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン · 2塩酸塩 （化合物 2 6)。
7. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩が （2 S) - 2 - [4一 [((3 S) — 1—ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3—
(7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸又はその塩である請求項 1〜4の いずれか 1項記載の歯周病の予防及び/又は治療薬。
8. 剤形が、 口腔内投与製剤である請求項 1〜7のいずれか 1項記載の歯周病の 予防及び Z又は治療薬。
9. 口腔内投与製剤が軟膏剤、 歯周ポケット挿入剤、 歯周包填剤、 含嗽薬、 スプ レー製剤、 トローチ、 練り歯磨き及びガムより選ばれるものである請求項 8記載 の歯周病の予防及び Z又は治療薬。
10. 下記一般式 （1)
Figure imgf000029_0001
〔式中、 R 1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、
R 2は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 アル コキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル 基 ·≥:示し、
R3は水素原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアル キル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルコキシ基又はアルコ キシカルボニルアルコキシ基を示し、
R4は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低 級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
nは 0〜4の数を示し、
Aは 1〜 2個のヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシアルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換し ていてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基又は基—B— N ( R 5) - (ここで、
Bは低級アルキレン基又はカルボ二ル基を示し、 R 5は水素原子又は基— D— W 一 R 6 (ここで、 Dは基一 C (= Z ) - (ここで、 Zは酸素原子又は硫黄原子を 示す）、 基一 C (=〇） 一 C (=〇） —又はスルホ二ル基を示し、 Wは単結合又 は基一 N ( R7) - (ここで、 R 7は水素原子、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アル キルスルホニル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級ァ ルカノィル基を示す） を示し、 R6は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を有し ていてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基 を有していてもよいへテロアリール基を示す）） を示し、
Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子又はカルボ二ル基を示し、
Yは置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基若 しくは環状炭化水素基、 置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有して いてもよいアミノアルキル基を示し、 式
Figure imgf000030_0001
で表される基は、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズイミダ ゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル、 テトラヒドロナフ チル及びィンダニルより選ばれる基を示す〕 で表される化合物又はその塩の歯周 病の予防及び Z又は治療薬製造のための使用。
1 1. 式
Figure imgf000030_0002
で表される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル及びテトラヒドロナフテルより選ばれるも のである請求項 1 0記載の使用。
12. Yで示される飽和若しくは不飽和の 5〜6員環の複素環式基が、 基
N-R8 又は
Figure imgf000030_0003
(式中、 R 8及び R 9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基
Figure imgf000031_0001
(式中、 R1Dは低級アルキル基を示す）） である請求項 1 0又は 1 1記載の使用 ( 13. R R4が水素原子； nが 0 ； Xが酸素原子； Aが 1個のヒドロキシアルキ ル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基若しく はアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数 2のアルキレン 基又は基—CH2— N (R11) - (ここで、 R11は水素原子又は基一 S 02— W1— R12 (ここで、 W'は単結合又は基— N (R13) - (ここで、 R13は水素原子、 力 ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノー若しくはジ—低級アルキル アミノカルポニル基、 低級アルキルスルホニル基、 モノ—若しくはジー低級アル キルアミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置 換基を有していてもよい低級アルカノィル基を示す） を示し、 R12は水酸基、 低 級アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す）） ； Yが基
へ N-R8 又は
Figure imgf000031_0002
(式中、 R8及び R9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基
Figure imgf000031_0003
(式中、 R'°は低級アルキル基を示す)） ；式
Figure imgf000032_0001
で表される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル及びテトラヒドロナフチルより選ばれる 基；である請求項 1 0〜 1 2のいずれか 1項記載の使用。
14. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩が以下の化合物 1〜20より選ば れるものである請求項 1 0〜1 3のいずれか 1項記載の使用：
2— [4一 [((3 S) — 1一ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （7—アミジノ _ 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 1)、
(+ ) — 2— [4一 [((3 S) — 1—ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7 _アミジノー 2 _ナフチル） プロピオン酸 （化合 物 2)、
(2 S) - 2 - [4一 [((3 S) — 1一ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] — 3— （7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 (化合物 3)、
(2 R) 一 2— [4一 [((3 R) — 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— （7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 (化合物 4)、
2 - [4 - [( 1—ァセトイミドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] - 3 - (7—アミジノ _ 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 5)、
(+ ) 一 2— [4— [( 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フ ェニル] 一 3— （7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 6)、
2— [4— [( 1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオン酸 （化合物 7)、 2— [4— [((2 S) 一 1—ァセトイミ ドイル— 2—ピロリジニル） メロキ シ] フエニル] — 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン— 2—ィル） プロピオ ン酸 （化合物 8)、
(+ ) 一 2— [4— [((2 S) 一 1一ァセトイミドイル— 2—ピロリジニル） メトキシ] フエニル] 一 3 _ (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ ロピオン酸 （化合物 9)、
3 - [4— [((3 S) — 1—ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] —4— (5—アミジノベンゾ [b] チェン— 2—^ ίル） 酪酸 （化合物 1 0)、
2— [4— [((3 S) — 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (6—アミジノ _ 1—ェチル— 2 Γンドリル） プロピオン酸 (化合物 1 1)、
2 - [4 - [((3 R) — 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— (6—アミジノ _ 1—ェチル— 2—インドリル） プロピオン酸 (化合物 12)、
2— [4— [( 1一ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジニル） ォキシ] フエ二 ル] 一 3— （6—アミジノ— 1一ェチル _ 2—インドリル） プロピオン酸 （化合 物 1 3)、
N— [4一 [(1 _ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエニル] -N- [(7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] — N' —メチルスルフアミド (化合物 14)、
ェチル N— [N- 4 - [( 1 _ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキ シ] フエニル] —N— [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] カルバメ一ト （化合物 1 5)、
4一 [N— 4一 [( 1—ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] — N— [(7—アミジノ— 2 _ナフチル） メチル] スルファモイル] 安息香 酸 （化合物 1 6)、
- [4— [( 1 —ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] -N- [( 7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸 （化合物 1 7)、
ェチル N— [N- [4一 [( 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート （化合物 1 8)、
N— [N- 4 - [( 1一ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 一 N— エトキシカルボニルダリシン （化合物 1 9)、
N- [N- 4 - [( 1一ァセトイミドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノ一 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン （化合物 2 0)。
15. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩が以下の化合物 2 1〜2 6より選 ばれるものである請求項 1 0〜1 3のいずれか 1項記載の使用：
(2 S) - 2 - [4 - [(( 3 S) _ 1 一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] — 3— （7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 ' 塩酸塩 · 5水和物 （化合物 2 1)、
(+ ) — 2— [4 - [( 1—ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フ ェニル] 一 3— （7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 ' 2塩酸塩 （化合 物 2 2)、
(+ ) - 2 - [4— [((2 S) 一 1—ァセトイミドイル— 2—ピロリジニル） メトキシ] フエニル] _ 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プ ロピオン酸 · 2塩酸塩 （化合物 2 3)、
- [4— [( 1 —ァセトイミ ドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル]
-N- [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸 ' 2塩酸 塩 （化合物 24)、
ェチル N— [N- [4— [( 1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート · 2塩酸塩 （化合物 25)、
N- [N- 4 - [( 1 _ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] —N— [( 7—アミジノ _ 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン · 2塩酸塩 （化合物 26)。
16. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩が （2 S) - 2 - [4一 [((3 S) 一 1—ァセトイミドイル— 3 _ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3 _
(7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸又はその塩である請求項 1 0〜 1 3のいずれか 1項記載の使用。
17. 剤形が、 口腔内投与製剤である請求項 10〜16のいずれか 1項記載の使用。
18. 口腔内投与製剤が軟膏剤、 歯周ポケット挿入剤、 歯周包填剤、 含嗽薬、 スプ レー製剤、 トローチ、 練り歯磨き及びガムより選ばれるものである請求項 17記 載の使用。
19. 下記一般式 （1)
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R1は水素原子又は低級アルコキシ基を示し、
R2は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 アル コキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル 基を示し、
R3は水素原子、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアル キル基、 アルコキシカルボニルアルキル基、 カルボキシアルコキシ基又はアルコ キシカルボニルアルコキシ基を示し、
R 4は水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 シァノ基、 ニトロ基、 水酸基、 低 級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、
nは 0〜4の数を示し、
Aは 1〜 2個のヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシアルキル基若しくはアルコキシカルボニルアルキル基が置換し ていてもよい炭素数 1〜4のアルキレン基又は基一 B—N ( R 5) — （ここで、 Bは低級アルキレン基又はカルボ二ル基を示し、 R 5は水素原子又は基一 D— W 一 R 6 (ここで、 Dは基— C (= Z ) — （ここで、 Zは酸素原子又は硫黄原子を 示す）、 基一 C (=〇） - C (=〇） —又はスルホ二ル基を示し、 Wは単結合又 は基— N ( R7) 一 （ここで、 R7は水素原子、 力ルバモイル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 モノ—若しくはジー低級アルキルアミノカルボニル基、 低級アル キルスルホニル基、 モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置換基を有していてもよい低級ァ ルカノィル基を示す） を示し、 R 6は水酸基、 低級アルコキシ基、 置換基を有し ていてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基 を有していてもよいへテロァリ一ル基を示す）） を示し、
Xは単結合、 酸素原子、 硫黄原子又はカルボ二ル基を示し、
Yは置換基を有していてもよい飽和若しくは不飽和の 5〜 6員の複素環式基若 しくは環状炭化水素基、 置換基を有していてもよぃァミノ基又は置換基を有して いてもよいアミノアルキル基を示し、 式
Figure imgf000036_0001
で表される基は、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンズイミダ ゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル、 テトラヒドロナフ チル及びィンダニルより選ばれる基を示す〕 で表される化合物又はその塩を投与 することを特徴とする歯周病の処置方法。
20. 式
Figure imgf000037_0001
で表される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル及びテトラヒドロナフチルより選ばれるも のである請求項 1 9記載の方法。
2 1 . Yで示される飽和若しくは不飽和の 5〜 6員環の複素環式基が、 基
N-R8 又は
Figure imgf000037_0002
(式中、 R8及び R9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基
Figure imgf000037_0003
(式中、 R 1Gは低級アルキル基を示す）） である請求項 1 9又は 2 0記載の方法 c
22. R R4が水素原子； nが 0 ； Xが酸素原子； Aが 1個のヒドロキシアルキ ル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボキシアルキル基若しく はアルコキシカルボニルアルキル基が置換していてもよい炭素数 2のアルキレン 基又は基一 C H2— N ( R 11) 一 （ここで、 R 1' は水素原子又は基— S 02— W1—
R 12 (ここで、 W1は単結合又は基—N ( R 13) ― (ここで、 R 13は水素原子、 力 ルバモイル基、 低級アルコキシカルボニル基、 モノー若しくはジー低級アルキル ァミノカルボニル基、 低級アルキルスルホニル基、 モノ—若しくはジ—低級アル キルアミノチォカルボニル基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基又は置 換基を有していてもよい低級アルカノィル基を示す） を示し、 R12は水酸基、 低 級アルコキシ基、 置換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基又は置換基を有していてもよいへテロアリール基を示す）） ； Yが基
Figure imgf000038_0001
(式中、 R8及び R9はそれぞれ水素原子、 アミジノ基又は基
Figure imgf000038_0002
(式中、 R1Qは低級アルキル基を示す)） ；式
Figure imgf000038_0003
で表される基が、 ベンゾフラニル、 ベンズイミダゾリル、 インドリル、 ベンゾチ ェニル、 ベンゾチアゾリル、 ナフチル及びテトラヒドロナフチルより選ばれる 基；である請求項 1 9記載の方法。
23. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩が以下の化合物 1〜20より選ば れるものである請求項 1 9記載の方法：
2— [4一 [((3 S) — 1一ァセトイミドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— (7 _アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 1)、
(+ ) — 2— [4— [((3 S) _ 1—ァセトイミ ドイル一 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合 物 2)、
( 2 S) 一 2— [4— [(( 3 S) — 1—ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 7—アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 (化合物 3)、
( 2 R) 一 2— [4— [(( 3 R) — 1—ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3— (7—アミジノー 2 _ナフチル） プロピオン酸 (化合物 4)、
2 - [4 - [(1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — 3— (7 _アミジノ _ 2 _ナフチル） プロピオン酸 （化合物 5)、
(+ ) — 2— [4— [( 1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フ ェニル] — 3— (7 _アミジノ— 2—ナフチル） プロピオン酸 （化合物 6)、
2 - [4 - [( 1一ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] 一 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン— 2—ィル） プロピオン酸 （化合物 7)、
2 - [4— [((2 S) _ 1一ァセトイミ ドイル— 2—ピロリジニル） メロキ シ] フエニル] — 3— (5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） プロピオ ン酸 （化合物 8)、
(+ ) — 2— [4- [((2 S) — 1—ァセトイミドイル— 2—ピロリジニル） メトキシ] フエニル] — 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—^ Γル） プ ロピオン酸 （化合物 9)、
3— [4— [((3 S) — 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 4一 （5—アミジノベンゾ [b] チェン一 2—ィル） 酪酸 （化合物 1 0)、
2 - [4 - [((3 S) 一 1—ァセトイミ ドイル— 3 _ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3— （6—アミジノ一 1—ェチルー 2—インドリル） プロピオン酸 (化合物 1 1)、 2— [4— [((3 R) — 1 —ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] 一 3— （ 6—アミジノ— 1 —ェチル一 2—インドリル） プロピオン酸 (化合物 1 2)、
2 - [4 - [( 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピベリジニル） ォキシ] フエ二 ル] — 3— (6—アミジノ— 1 _ェチル _ 2—^ f ンドリル） プロピオン酸 （化合 物 1 3)、
N— [4— [( 1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] -N- [( 7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] 一 N' —メチルスルフアミ ド (化合物 1 4)、
ェチル N— [N— 4— [( 1 一ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキ シ] フエニル] — N— [(7 _アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] 力ルバメート （化合物 1 5)、
4一 [N- 4 - [( 1一ァセトイミドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] 一 N— [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 安息香 酸 （化合物 1 6)、
N— [4一 [( 1—ァセトイミドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] — N— [(7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸 （化合物 1 7)、
ェチル N— [N- [4 - [( 1—ァセトイミドイル一 4ーピペリジル） ォキ シ] フエニル] —N— [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート （化合物 1 8)、
N— [N— 4— [( 1—ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] 一 N— エトキシカルボニルダリシン （化合物 1 9)、
N— [N - 4 - [( 1—ァセトイミドイル一 4—ピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] 一 N— [( 7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン （化合物 20)。
24. 一般式 （1) で表される化合物又はその塩が以下の化合物 2 1〜2 6より選 ばれるものである請求項 1 9記載の方法：
( 2 S) 一 2— [4— [(( 3 S) 一 1一ァセトイミ ドイル— 3—ピロリジニ ル） ォキシ] フエニル] 一 3 _ (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 - 塩酸塩 · 5水和物 （化合物 2 1)、
(+ ) - 2 - [4— [( 1一ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フ ェニル] — 3— (7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸 · 2塩酸塩 （化合 物 22)、
(+ ) — 2— [4— [((2 S) — 1—ァセトイミドイル一 2 _ピロリジニル） メトキシ] フエニル] ー 3— （5—アミジノベンゾ [b] チェン— 2—ィル） プ ロピオン酸 · 2塩酸塩 （化合物 23)、
N- [4- [(1一ァセトイミドイル— 4—ピペリジル） ォキシ] フエニル] -N- [(7—アミジノ— 2—ナフチル） メチル] スルファモイル酢酸 ' 2塩酸 塩 （化合物 24)、
ェチル N— [N- [4 - [( 1 _ァセトイミ ドイル— 4ーピペリジル） ォキ シ] フエニル] 一 N— [(7—アミジノー 2—ナフチル） メチル] スルファモイ ル] グリシネート · 2塩酸塩 （化合物 25)、
N- [N- 4 - [(1 _ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジル） ォキシ] フエ二 ル] -N- [(7—アミジノ— 2 _ナフチル） メチル] スルファモイル] グリシ ン · 2塩酸塩 （化合物 26)。
25. 一般式 （ 1) で表される化合物又はその塩が （2 S) - 2 - [4 - [((3 S) 一 1一ァセトイミドイル— 3—ピロリジニル） ォキシ] フエニル] — 3—
(7—アミジノー 2—ナフチル） プロピオン酸又はその塩である請求項 1 9記載 の方法。
26. 投与剤形が、 口腔内投与製剤である請求項 1 9~ 2 5のいずれか 1項記載の 方法。
27. 投与剤形が、 軟膏剤、 歯周ポケッ ト挿入剤、、 歯周包填剤、 含嗽薬、 スプレー 製剤、 トローチ、 練り歯磨き及びガムより選ばれるものである請求項 1 9〜2 5 のいずれか 1項記載の方法。
PCT/JP2000/003483 1999-05-31 2000-05-31 Remedies for periodontal diseases Ceased WO2000073270A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU51028/00A AU5102800A (en) 1999-05-31 2000-05-31 Remedies for periodontal diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11/151721 1999-05-31
JP15172199 1999-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000073270A1 true WO2000073270A1 (en) 2000-12-07
WO2000073270A8 WO2000073270A8 (en) 2001-03-01

Family

ID=15524843

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/003483 Ceased WO2000073270A1 (en) 1999-05-31 2000-05-31 Remedies for periodontal diseases

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU5102800A (ja)
WO (1) WO2000073270A1 (ja)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5238030A (en) * 1975-07-04 1977-03-24 Gaba Ag Mouth and tooth reparing agent
JPH06345360A (ja) * 1993-06-02 1994-12-20 Fujita Corp 仮設昇降装置
JPH07267839A (ja) * 1994-03-30 1995-10-17 Sunstar Inc 口腔粘膜付着性軟膏組成物
JPH0820532A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗膵炎剤
US5576343A (en) * 1991-10-31 1996-11-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
WO1999024407A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5238030A (en) * 1975-07-04 1977-03-24 Gaba Ag Mouth and tooth reparing agent
US5576343A (en) * 1991-10-31 1996-11-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic amidine derivatives and salts thereof
JPH06345360A (ja) * 1993-06-02 1994-12-20 Fujita Corp 仮設昇降装置
JPH07267839A (ja) * 1994-03-30 1995-10-17 Sunstar Inc 口腔粘膜付着性軟膏組成物
JPH0820532A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗膵炎剤
WO1999024407A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU5102800A (en) 2000-12-18
WO2000073270A8 (en) 2001-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6518230B2 (ja) 炎症、自己免疫疾患、および疼痛を治療する方法
EP2651419B1 (en) A composition comprising an antibiotic and a dispersant
DE69939532D1 (de) Gamma-aminobuttersäurederivate enthaltende, feste arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
PT1311269E (pt) Método de utilização de dicetopiperazinas e composição que contém as mesmas
AU2003225617A1 (en) Thiadiazolylpiperazine derivatives useful for treating or preventing pain
EP1560589A1 (en) Novel complexes of fatty acid esters of polyhydroxyalkanes and pyridine carboxy derivatives
US4310517A (en) Tumor-resolving and histolytic medicaments and their use
CA1332572C (en) Method and agents for preventing staining of teeth
US5128122A (en) Method and agents for preventing staining of teeth
NZ503396A (en) o(phenyl or benzyl)methyl]-1-(substituted phenyl, thiophene, furan or piperidinyl)-cyclohexanol derivatives and medicaments
KR20180093932A (ko) 창상 치료제
WO2020117755A1 (en) Compositions and methods for treating biofilms
WO1998003202A1 (en) Sorbefacients
US20080241081A1 (en) Amide compound or salt thereof, and biofilm remover containing the same
WO2000073270A1 (en) Remedies for periodontal diseases
RU94031479A (ru) Новое применение производных аминокислот, способ лечения, фармацевтическая композиция
EP1110556A1 (en) Preventives/remedies for multiple organ failure
CA2382654A1 (en) Novel a-500359 derivatives
ATE269352T1 (de) 4-benzylaminochinoline konjugate mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung
JPWO2003094889A1 (ja) 凍結乾燥物
HUP0203790A2 (hu) (6-Metoxi-2-naftil)-ecetsav prodrugokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazása gyulladás kezelésére
JPWO2000073270A1 (ja) 歯周病治療薬
US7153826B2 (en) Treatment of rosacea
JP2024029252A (ja) 口腔用組成物
JPWO1999043327A1 (ja) 相乗作用のある抗菌剤組成物、それを含有する医薬および消化器疾患治療剤、それらの製造法、ならびにそれに関連する製剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: C1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: C1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

CFP Corrected version of a pamphlet front page

Free format text: UNDER (57) ADD ABSTRACT IN JAPANESE

ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2000 621337

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase